Возможности коррекции неоптимального ответа на терапию первичного билиарного холангита. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Абсандзе Кетеван Гелаевна
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 142
Оглавление диссертации кандидат наук Абсандзе Кетеван Гелаевна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Первичный билиарный холангит - современное состояние проблемы (обзор литературы)
1.1. Определение и эпидемиология первичного билиарного холангита
1.2. Современный взгляд на патофизиологию первичного билиарного холангита
1.3. Клинические проявления и фенотипические особенности первичного билиарного холангита
1.3.1. Особенности течения первичного билиарного холангита в зависимости от пола и возраста
1.3.2. Внепеченочные проявления и иммунноопосредованные болезни при первичном билиарном холангите
1.3.3. Особенности первичного билиарного холангита с признаками аутоиммунного гепатита
1.4. Критерии диагностики первичного билиарного холангита
1.5. Урсодезоксихолевая кислота как препарат первой линии для лечения пациентов с первичным билиарным холангитом
1.5.1. Патогенетические особенности влияния урсодезоксихолевой кислоты на течение первичного билиарного холангита
1.5.2. Критерии эффективности терапии первичного билиарного холангита
1.6. Прогностические модели для первичного билиарного холангита
1.7. Новые подходы и альтернативные методы лечения первичного билиарного холангита
Заключение
37
ГЛАВА 2. Материал и методы исследований
2.1. Клиническая характеристика пациентов
2.2. Основные методы исследований, использованные в работе
2.3. Дизайн исследования
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Частота неоптимального ответа на лечение урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом
3.2. Клинические особенности у пациентов с первичным билиарным холангитом и неоптимальным ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой
3.3 Факторы риска неоптимального ответа на терапию урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом
3.3.1. Модифицируемые факторы риска неоптимального ответа на терапию урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом
3.3.2. Немодифициируемые факторы риска неоптимального ответа на терапию урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом
3.3.2.1. Клинические особенности у пациентов с первичным билиарным холангитом и неоптимальным ответом в зависимости от пола
3.3.2.2. Клинические особенности у пациентов с первичным билиарным холангитом и неоптимальным ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой в зависимости от возраста
3.3.2.3. Клинические особенности у женщин с первичным билиарным холангитом и неоптимальным ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой в зависимости от дебюта заболевания в период фертильности, перименопаузальный период и в постменопаузе
3.3.2.4. Клинические особенности у пациентов с первичным билиарным холангитом с сопутствующими иммуноопосредованными заболеваниями и неоптимальным ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой
3.3.2.5. Клинические особенности у пациентов с первичным билиарным холангитом с резистентностью к терапии урсодезоксихолевой кислотой
3.4. Клинические наблюдения
3.4.1. Клиническое наблюдение 1. Длительное бессимптомное течение первичного билиарного холангита с исходом в цирроз печени
3.4.2. Клиническое наблюдение 2. Особенности клинического течения первичного билиарного холангита до и после коррекции дозы урсодезоксихолевой кислоты
3.4.3. Клиническое наблюдение 3. Клинические особенности течения первичного билиарного холангита у пациентки на фоне приема эстрогенов
3.5. Алгоритм диагностики и мониторирования терапии первичного билиарного
холангита
Обсуждение результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список условных обозначений и сокращений
Список литературы
Список иллюстративного материала
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Нарушение минеральной плотности костной ткани при первичном билиарном циррозе2019 год, кандидат наук Прашнова Мария Константиновна
Дифференциальная диагностика и принципы этиопатогенетического лечения заболеваний печени и желчных путей у новорожденных и детей раннего возраста2008 год, доктор медицинских наук Дегтярева, Анна Владимировна
Билиарный сладж: факторы риска, диагностика, лечение, прогноз2017 год, кандидат наук Новоженова, Елена Вячеславовна
Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика2009 год, доктор медицинских наук Широкова, Елена Николаевна
Особенности клиники, диагностики и лечения заболеваний гепатобилиарной системы во время беременности2019 год, доктор наук Успенская Юлия Борисовна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности коррекции неоптимального ответа на терапию первичного билиарного холангита.»
ВВЕДЕНИЕ Актуальность
Первичный билиарный холангит (ПБХ) представляет собой хроническое холестатическое заболевание печени аутоиммунной природы, протекающее с поражением внутридольковых и септальных желчных протоков, негнойным деструктивным холангитом, при котором обнаруживаются специфические антимитохондриальные антитела АМА-М2 [1,3,7]. ПБХ - редкая патология, которая встречается преимущественно у женщин в постменопаузальном периоде. В 30% случаев сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная склеродермия, аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка, синдром Рейно, синдром Шегрена, фиброзирующий альвеолит, красный плоский лишай [26]. Достоверный механизм развития заболевания не известен. Существуют данные о возможности развития ПБХ у генетически предрасположенных лиц под влиянием факторов внешней среды, таких как курение, лекарственные препараты, воздействие вирусных и инфекционных агентов [5,10,12]. Для ПБХ свойственно вялотекущее и длительное бессимптомное течение. При наличии уже заметных изменений в структуре печени, у 50-60% пациентов на момент постановки диагноза выраженные симптомы заболевания могут отсутствовать [18,28]. Естественное течение ПБХ приводит к циррозу печени, печеночной недостаточности, необходимости трансплантации [4,8,9]. В настоящее время урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является препаратом первой линии для лечения пациентов с ПБХ, с наиболее достоверным клиническим эффектом.
Оптимальная доза УДХК составляет 13-15 мг/кг в сутки (уровень доказательств - I, сила рекомендаций-1), назначается для длительного приема [13,30]. Среди разработанных критериев для оценки эффективности УДХК наиболее широко используются Парижские критерии II [22,33], в соответствии с которыми неоптимальным считается ответ, если ЩФ > 1,5 ВГН, или АСТ > 1,5 ВГН, или билирубин > 1 мг/дл) [31]. Прием УДХК на ранних сроках заболевания значительно улучшает состояние пациента и повышает выживаемость без трансплантации печени (на ранних стадиях болезни на фоне приема УДХК необходимость в ней возникает у 6 % пациентов, а через 20 лет - у 22 %). У пациентов с 3-4 стадией ПБХ относительный риск развития декомпенсации печени составляет 2,2. [23].
Степень разработанности темы
Несмотря на доказанный эффект терапии УДХК, в реальной клинической практике часто встречаются случаи неполного ответа или его отсутствия на терапию препаратами УДХК. 10-летняя выживаемость у получавших УДХК больных ПБХ близка к 80 %, однако большое число пациентов (45%) не дают оптимального ответа на лечение УДХК [8]. До настоящего времени не выявлено точных причин отсутствия полного ответа и резистентности к терапии. Известно, что значимым прогностическим фактором недостаточного биохимического ответа на терапию является молодой возраст и далеко зашедшая стадия ПБХ к моменту постановки диагноза. До настоящего времени в России не проводилось научно обоснованного анализа частоты и причин неоптимального ответа на лечение пациентов ПБХ с применением УДХК, не исследовались факторы риска резистентности и пути их коррекции. Все это определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования
Повышение эффективности терапии больных первичным билиарным холангитом, не достигших оптимального ответа на терапию урсодезоксихолевой кислотой.
Задачи исследования
1. Определить частоту неоптимального ответа на лечение урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом.
2. Оценить клинико-лабораторные особенности больных первичным билиарным холангитом с неоптимальным ответом на лечение урсодезоксихолевой кислотой и выделить прогностические факторы риска неоптимального ответа к терапии урсодезоксихолевой кислотой.
3. Определить частоту и характер модифицируемых и немодифицируемых факторов риска неоптимального ответа на лечение урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом.
4. Расширить алгоритм диагностики и наблюдения за пациентами с первичным билиарным холангитом.
Научная новизна
Впервые в российской популяции у больных ПБХ определена частота неоптимального ответа на лечение УДХК, причины недостаточной
эффективности терапии, выделены модифицируемые и
немодифицируемые факторы риска неоптимального ответа, определена их структура.
Впервые в российской популяции выделены и охарактеризованы отдельные фенотипы больных ПБХ с немодифицируемыми факторами риска неоптимального ответа на лечение УДХК, описан особый фенотип больных ПБХ (истинных «неответчиков»), резистентных к терапии.
Теоретическая и практическая значимость
Целенаправленное выявление и устранение таких модифицируемых факторов риска неоптимального ответа на прием УДХК как неоправданно низкая дозировка и нарушение непрерывности приема УДХК, позволит повысить эффективность терапии больных ПБХ.
Выделение группы пациентов с ПБХ и «частичным» ответом на лечение УДХК (ЩФ 1,5-1,67 х ВГН) позволит корректировать дозу УДХК с целью достижения полного ответа на терапию.
Использование в клинической практике усовершенствованного в ходе исследования алгоритма позволит врачам различных специальностей (врачи общей практики, гастроэнтерологи, эндокринологи, дерматологи, ревматологи, гинекологи, аллергологи, инфекционисты) проводить активный скрининг с целью ранней диагностики ПБХ, более точно маршрутизировать пациентов с ПБХ, что позволит сократить число больных, резистентных к терапии и количество неблагоприятных исходов заболевания.
Своевременное определение у пациентов с ПБХ немодифицируемых факторов риска неоптимального ответа на лечение УДХК позволит переходить к терапии второй линии в более ранние сроки, повысит эффективность терапии, уменьшить прямые и непрямые медицинские затраты.
Методология и методы исследования
Работа представлена в виде прикладного научного исследования, по результатам которой выявлена группа риска по развитию неоптимального ответа на лечение УДХК пациентов с ПБХ, что повысит эффективность раннего выявления и терапии. Для проведения данной работы были использованы различные методы исследования: лабораторные (клинический и биохимический анализ крови, коагулограмма, определение anti -HCV, HBs-Ag, RW, HIV, АМА-М2, ANA, IgG), инструментальные (УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, эластометрия печени), морфологические (биопсия печени по показаниям). В ходе работы также проводилась современная статистическая обработка данных.
В ходе исследования проверялась гипотеза о том, что неоптимальный ответ на терапию ПБХ с применением УДХК может быть обусловлен причинами, ряд которых может быть устранен, что поможет существенно улучшить прогноз ПБХ.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Частота неоптимального ответа на лечение урсодезоксихолевой кислотой больных первичным билиарным холангитом согласно общепринятым «Парижским критериям II» составляет 78 %. В 69 % случаев неоптимальный ответ обусловлен модифицируемыми факторами риска поздней диагностикой, неоправданно низкой дозировкой и нарушением непрерывности приема УДХК, их коррекция позволит повысить эффективность терапии ПБХ.
2. Наиболее значимые немодифицируемые прогностические факторы риска неоптимального ответа на терапию урсодезоксихолевой кислотой у больных ПБХ это - возраст моложе 60 лет, тяжелая стадия фиброза и выраженный холестаз до начала терапии.
3. Выделены особые клинические фенотипы первичного билиарного холангита - это «первичный билиарный холангит у мужчин», «первичный билиарный холангит у женщин с дебютом заболевания в перименопаузальный период», а также «первичный билиарный холангит у женщин, имеющих в анамнезе гормональную терапию и /или раннюю менопаузу» для которых наиболее характерно отсутствие оптимального ответа на терапию урсодезоксихолевой кислотой.
Достоверность и обоснованность результатов исследования
Достоверность и обоснованность результатов исследования была обеспечена благодаря соблюдению нормативных схем клинического исследования, принципов клинической практики и доказательной медицины, качественным и подборным анализом первичного материала и медицинской документации, применением современных методов исследования, а также использованием современного статистического анализа данных. Представленные результаты и итоги исследования оригинальны и не противоречат современным представлениями о данной проблеме.
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в личном участии на всех этапах исследования: от определения цели и задач исследования, сбора и анализа данных. Систематическая и последующая статистическая обработка полученных результатов проведена самостоятельно диссертантом.
Внедрение в клиническую практику
Результаты исследования были успешно включены в клиническую практику отделения заболеваний печени МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ. Материалы исследования использованы в разработке образовательных программ дополнительного последипломного образования, непрерывного медицинского образования Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова ДЗМ.
Апробация результатов диссертации
По результатам исследования, было опубликовано 6 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК, 2 тезиса в рамках материалов научных конференций общероссийского и международного уровня.
Основные положения доложены на следующих конференциях: Логиновские чтения в рамках ХХХ российского национального конгресса «Человек и лекарство» 13 апреля 2023 г., на конференции «Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии» 11 апреля 2023 г., на симпозиуме молодых ученых в рамках 46-ой научной сессии ЦНИИГ «Генетика в гастроэнтерологии: возможности и перспективы» 27-28 февраля 2020 г.
Апробация диссертации проведена на заседании проблемно-плановой
комиссии по специальности «Гастроэнтерология» Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Московский клинический научно-практический центр имени А.С Логинова Департамента здравоохранения города Москвы» 1 июня 2023 г.
Структура и объем диссертации
Структура диссертации включает в себя введение, 3 главы, посвященные обзору литературы, материалам и методам, результатам собственных данных, обсуждение полученных результатов, 3 клинических наблюдения, выводы, практические рекомендации, список использованных источников литературы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включает также 20 рисунков и 34 таблицы. Список использованной литературы включает 132 источника (9 -отечественных и 123 - зарубежных).
Этическая экспертиза
Обследование участников, предусмотренное протоколом исследования, проводилось только после подписания ими письменного добровольного информированного согласия. Проведение исследования и форма информированного согласия участников были одобрены Локальным этическим комитетом ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ (протокол заседания Локального этического комитета № 9 от 25.09.2023 г.).
ГЛАВА I. ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ХОЛАНГИТ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
d.d. Определение и эпидемиология первичного билиарного холангита
Первичный билиарный холангит — это хроническое, заболевание аутоиммунной природы, представленное характерным поражением внутридольковых и септальных желчных протоков, которое при своем естественном течении приводит к циррозу печени (ЦП), печеночной недостаточности, смерти больного или трансплантации печени [2,5,6]. Для ПБХ в 90% случаев характерно наличие специфических антимитохондрильных антител (АМА-М2), реже антинуклераных антител (ANA), антител к gp 210 и spl00. [2,3] Наиболее распространен ПБХ среди женщин старше 50 лет; мужчины болеют значительно реже в соотношении 10:1 [2].
Заболеваемость ПБХ по различным данным составляет 0,3 - 5,8, а распространенность — 1,9 - 40,2 на 100 000 [31]. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБХ, в 1000 раз больше, чем в общей популяции [26]. Средняя продолжительности жизни без лечения у пациентов с симптомами ПБХ составляет 7,5 лет, у пациентов без симптомов - 16 лет [54]. Совокупная пятилетняя частота декомпенсации печени, гепатоцеллюлярной карциномы, смерти или трансплантации печени у пациентов с ПБХ составила на период анализа литературы 6,95% (2,07-11,83%), 1,54% (0,9-2,19%) и 4,02% (2,49-5,54) соответственно [2, 27]. С каждым годом увеличивается число подтвержденных случаев ПБХ, что связано с улучшением выявления вялотекущих и бессимптомных случаев в результате расширения знаний об этиологии заболевания и повышения качества диагностики. Возможные триггеры ПБХ плохо изучены, считается, что
факторы окружающей могут среды играть важную роль в его возникновения [26, 27, 111].
d.e . Современный взгляд на патофизиологию ПБХ
Как и упоминалось ранее, ПБХ является многофакторным заболеванием [112]. В основе патогенеза развития ПБХ лежат два взаимосвязанных процесса, вызывающих повреждение печени и проявляющихся клиническими признаками ПБХ.
Первый процесс включает в себя хроническую деструкцию мелких желчных протоков, вызванную активированными лимфоцитами. В основе прогрессирующего поражения лежит взаимодействие иммунного механизма и холестаза, которое запускает взаимосвязанные процессы прогрессирования холестаза и фиброза печени [31, 41, 103]. Определяющая роль в утрате иммунологической" толерантности к эпителию желчных протоков отводится воспалительному ответу, опосредованному Т-хелперами 1-го типа [103, 106]. Клетки желчных протоков у пациентов с ПБХ экспрессируют повышенное количество антигенов комплекса гистосовместимости 1 класса (НЬА-А, НЬА-В, НЬА-С) и 2 класса (HLA-DR) [49, 57, 104].
Второй процесс обусловлен повреждением гепатоцитов в зонах печени, где изначально был нарушен отток желчи вследствие повреждения мелких желчных протоков, в результате чего происходит задержка желчных кислот и билирубина, которые у здорового человека вне патологии секретируются в желчь. Холестаз, обусловленный ПБХ, сопровождается тремя провоспалительными изменениями: а) снижением образования транспортеров АЕ2, SLC9A3 и инозитол-1,4,5-трифосфат-связанных рецепторов; б) снижением концентрации бикарбоната в желчи; в) уменьшением активности ЩФ [31].
Генетический аспект играет немаловажную роль в течении заболевания [113]. Это положение подтверждает более высокую конкордантность у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, повышенный титр АМА-М2 у родственников с бессимптомным течением ПБХ и высокая частота заболеваемости у братьев и сестер пациентов с ПБХ, а также и у других членов их семьи [14, 26]. В последнее время проведенные генетические исследования значительно расширили представления о разновидности генов, лежащих в основе развития ПБХ. Самая высокая конкордантность при ПБХ наблюдается среди монозиготных близнецов (63% по сравнению с риском развития у дизиготных близнецов, который близким к таковому у обычной популяции <0,5%) [27]. Повышенный риск развития других аутоиммунных состояний у пациентов с ПБХ и членов их семей также указывает на генетическую природу заболевания, которая накладывается на генетические факторы, лежащие в основе другого аутоиммунного заболевания. Риск экспрессии АМА-М2 и развития заболевания также выше у родственников первой линии родства. У значительного числа пациентов с ПБХ имеются родственники с этим же заболеванием на момент постановки диагноза [24, 35, 43]. Относительный риск заболевания у братьев и сестер был равен 10,5 по данным Великобритании и 10,7 в США [51]. Таким образом, исходя из представленных эпидемиологических исследований, можно полагать, что ПБХ - это наследственное заболевание, так как для него свойственно наличие семейных форм заболевания, конкордантность у монозиготных близнецов по ПБХ, а также высокая частота ассоциации с аутоиммунными заболеваниями с галотипами главного комплекса гистосовместимости (НЪА) — ^А-В8, HLADR3, HLA-DR4, HLA-DR2 [105].
Преобладание среди пациентов с ПБХ женщин, объясняет необходимость изучения связи между гормональным статусом и течением заболевания, т.к. вероятно, именно половые гормоны играют немаловажную роль в патофизиологии ПБХ.
Эстроген-опосредованная модуляция иммунного ответа может осуществляться на разных уровнях, включая регуляцию возврата лимфоцитов к органу-мишени и презентацию антигена, таким образом потенциально влияя как на органную специфичность аутоиммунитета, так и на нарушение толерантности [44].
Эстрогены также способны напрямую модулировать как провоспалительную, так и противовоспалительную активность CD4 Т-клеток и, следовательно, способны влиять на исход иммунного ответа, опосредованного CD4 Т-клетками. Половые гормоны могут оказывать активирующее действие на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники из-за их способности модулировать реакции на стресс [20]. На основании этих наблюдений очевидно, что половые гормоны, особенно эстрогены, могут играть центральную роль в балансе Т-хелперов 1 / Т-хелперов 2 в очагах воспаления, таким образом определяя каким будет иммунный ответ [12]. Другие клинические данные указывают на более высокую частоту приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ) среди пациенток с ПБХ, но исследования не позволяют сделать вывод о том, является ли это фактором риска или же следствием заболевания [50, 67].
Существуют клинические наблюдения о наступлении ремиссии ПБХ во время беременности и обострении в послеродовом периоде, возможно из-за снижения уровня прогестерона в крови [20, 98].
Интерес представляет гипотеза, объясняющая факт более высокой распространенности аутоиммунных заболеваний у лиц женского пола благодаря сохранению частей генома плода у женщин. Такое явление известно как фетальный микрохимеризм плода. Сохранение в материнской крови фетальных клеток даже в течение десятилетий после беременности создает микрохимерный статус, при котором фетальные клетки являются полуаллогенными к материнской иммунной системе. Во многих исследованиях пытались связать присутствие микрохимерных клеток плода с повышенным риском развития аутоиммунитета у женщин. Микрохимерные клетки действительно были обнаружены в мононуклеарных
клетках периферической крови пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как склеродермия, что позволяет предположить, что неаутогенные клетки могут вызвать реакцию типа трансплантат против хозяина у этих пациентов. Тем не менее, в последующих исследованиях пока не удалось подтвердить эти результаты [77, 56, 133].
Рассматривается также возможность участия в патогенезе ПБХ витамина D, который оказывает свое действие не только на костную ткань, но обладает также иммуномодулирующими свойствами. Тяжелый дефицит витамина D оказывает негативное влияние на акушерские исходы у женщин с положительными антителами к щитовидной железе, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, которые часто встречаются у пациенток с ПБХ [100]. Рецепторы эстрогена были обнаружены у пациентов с ПБХ, ПСХ и алкогольным циррозом, но не выявлялись в печени здоровых людей. Одним из наиболее распространенных примеров эпигенетического контроля является инактивация X хромосомы у особей женского пола [75,88]. Как известно, женщины несут в себе две копии Х-хромосомы, и для предотвращения аберрантных профилей экспрессии генов происходит инактивация Х-хромосомы, что означает, что одна ее копия удаляется случайным образом во время эмбриогенеза. Это объясняет мозаицизм - клеточную гетерогенность. Мутации в Х-хромосоме, которая несет в себе множество генов, участвующих в иммунном ответе, могут увеличить биологическое разнообразие, поскольку разные аллели могут иметь разные биологические роли, и эта гетерогенность может быть преимуществом при иммунном ответе на новые патогены. Однако инактивация Х-хромосомы также может быть неслучайной ("перекрестная" инактивация Х-хромосомы), что означает, что хромосома, подлежащая «заглушке», отбирается специально [96]. Данный сдвиг встречается в разных тканях и чаще у пожилых людей, что считается физиологическим феноменом. Вариации инактивации Х хромосомы были обнаружены при различных аутоиммунных заболеваниях, включая ПБХ [107,108]. Понимание
уникальных эпигенетических особенностей Х-хромосомы позволит лучше изучить предрасположенность к ПБХ среди женщин. Было предложено несколько теорий, поддерживающих предположение, что перекрестная инактивация Х- хромосомы участвует в аутоиммунных процессах с разной степенью активности у разных людей и при различных заболеваниях [108].
d.g. Клинические проявления и фенотипические особенности первичного
билиарного холангита
Клиническая картина ПБХ зависит от стадии заболевания, имеет свои особенности в зависимости от возраста, пола, гормонального статуса пациента. ПБХ в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50-60% пациентов на момент постановки диагноза еще нет клинических проявлений). Слабость и кожный зуд являются наиболее частыми ранними жалобами, присутствующими у 21% и 19% пациентов соответственно [3]. Незначительно выраженные симптомы развиваются у большинства больных в течение 2- 4 лет с начала заболевания, в то же время примерно треть больных не имеет клинических проявлений на протяжении многих лет. Часто длительная гиперпигментация кожных покровов остается единственным клиническим проявлением ПБХ [84]. Слабость отмечается у 78% пациентов и является важной причиной снижения трудоспособности. Выраженность слабости не зависит от степени изменений в печени, и в настоящее время нет эффективных методов ее лечения [9]. Появление зуда (в 20-70% случаев), как правило, опережает желтуху на месяцы или годы. Зуд может быть локализованным или общим, обычно более выражен по ночам и часто усиливается при соприкосновении с шерстью и другими тканями, а также в тепле. Причины зуда изучены недостаточно, однако важную
роль в его развитии могут играть эндогенные опиоиды [79]. Тяжесть в правом подреберье присутствует примерно у 10% пациентов (таблица 1).
Классический вариант течения ПБХ характеризуется выраженной распространённостью среди женщин, при этом у большей части (~53%) пациенток имеется наряду с ПБХ еще одно или несколько сопутствующих иммуно-опосредованных заболеваний [39]. Установлено, что у значительного числа пациентов с ПБХ определяются аутоантитела к компоненту Е2 фермента пируватдегидрогеназы, которые обнаруживаются на внутренней оболочке мембраны митохондрий [41]. Эти антитела к митохондриям (АМА-М2) обнаруживаются у больных ПБХ в высоком титре, и являются чувствительными и специфичными для диагностики и прогнозирования заболевания [33].
Таблица 1. Частота клинических признаков у пациентов с ПБХ [39]
Симптом или признак Частота (%)
Слабость 21-85
Кожный зуд 19-55
Гиперпигментация 25
Гепатомегалия 25
Спленомегалия 15
Ксантелазмы 10
Желтуха 3-10
Боль в правом подреберье 8
Бессимптомно 25-61
АМА-позитивный вариант ПБХ широко распространен (85,4%) [19]. АМА-негативный вариант ПБХ (14, 6%) характеризуется меньшей биохимической,
иммунологической активностью, частотой системных проявлений, что, однако, не влияет на сроки прогрессирования фиброза печени [19].
Другие аутоантитела также часто встречаются у пациентов с ПБХ, включая антиядерные антитела с высокоспецифичной реактивностью. [29, 79]. Долгое время оставалась малоизученной группа пациентов с ПБХ с наличием антител к антигену gp 210 [30]. Мета-анализ, включающий 737 пациентов, показал, что антитела к gp 210 очень высокоспецифичны для ПБХ. Этот тип антител, с интегральным гликопротеином ядерных пор, типичен для антинуклеарных антител [67]. Наличие антител к gp 210 является важным диагностическим маркером ПБХ [28,79]. Исследования подтверждают, что наличие антител к gp 210 тесно связано с неблагоприятным прогнозом при ПБХ. Имеются исследования, показывающие, что печеночная недостаточность при ПБХ характеризуется наличием антител к gp210, но на другие виды осложнений такая закономерность не распространяется [11, 113].
d.g.d. Особенности течения первичного билиарного холангита в зависимости
от пола и возраста
Классическая форма ПБХ встречается преимущественно у женщин. В связи с тем, что у мужчин это заболевание встречается значительно реже, исследований, посвященных изучению этой категории пациентов не так много.
В исследовании Mosaab Abdulkarim [101] с соавторами был проведен сравнительный анализ клинических проявлений, течения и исходов ПБХ у мужчин (n=49) и женщин (n=98). Показано, что у мужчин отмечается более длительный промежуток времени от начала проявления симптомов, связанных с ПБХ и/или первых сообщений о повышении биохимических показателей холестаза до момента постановки диагноза (36 vs 12 месяцев, p = 0.02), а также значительно реже выявлялись ПБХ-ассоциированные симптомы (34 vs 71%, p < 0.01). Пациентам мужского пола значительно чаще проводилась биопсия печени. Показано, что у женщин средние показатели утомляемости при ПБХ на 32% выше чем у мужчин
(р<0.0001). Увеличение выраженности слабости у женщин (г=0,58; р<0.0001) напрямую коррелировало с высоким уровнем вегетативной симптоматики (р< 0.0001) [101]. В работе Rubel LR с соавторами было показано, что зуд реже встречается у мужчин, чем у женщин (45% vs 68%), и поэтому было выдвинуто предположение, что женские половые гормоны ассоциированы с кожным зудом, поскольку у женщин с ПБХ в анамнезе имелись более частые упоминания о зуде, в начальный период приема оральных контрацептивов, а также во время беременности [98]. Фактически, единственным статистически значимым результатом касательно клинических признаков была пигментация кожных покровов, встречавшаяся у женщин чаще чем у мужчин (55% vs 35%) [101]. Желтушность склер чаще встречалась у мужчин (13%), чем у женщин (11%). Однако, следует отметить, что 64% мужчин и 51,5% женщин не имели симптомов на момент постановки диагноза. У мужчин были выявлены более высокие уровни АЛТ и ГГТП, а по результатам биопсии у мужчин по сравнению с женщинами (36% VS 28%) чаще определялась III и IV стадия ПБХ. [101].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Клинико-морфологические характеристики и особенности сочетанного течения первичного склерозирующего холангита и воспалительных заболеваний кишечника2022 год, кандидат наук Пазенко Екатерина Владимировна
Клинико-морфологические характеристики и особенности сочетанного течения первичного склерозирующего холангита и воспалительных заболеваний кишечника2023 год, кандидат наук Пазенко Екатерина Владимировна
Дифференциальная диагностика и прогноз течения аутоиммунных заболеваний печени2014 год, кандидат наук Райхельсон, Карина Леонидовна
Сравнительный анализ клинического течения, клинико-иммунологических показателей, эффективности терапии и жизненного прогноза больных аутоиммунным гепатитом и перекрестными синдромами АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ2013 год, кандидат наук ИВАШКИН, КОНСТАНТИН ВЛАДИМИРОВИЧ
Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени2008 год, доктор медицинских наук Голованова, Елена Владимировна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абсандзе Кетеван Гелаевна, 2024 год
Список литературы
1. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. - 2-е изд. / Гл.9 Первичный билиарный цирроз Е.Н.Широкова стр.165
2. Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. // «Медицинское информационное агенство». - 2019. - Гл.9. - С. 648-655.
3. Голованова, Е.В. Внутрипеченочный холестаз / Е.В. Голованова // М. - 2011.
- Гл.9. - С. 18-22.
4. Ильинский, И.М. Первичный билиарный холангит / И.М. Ильинский, О.М. Цирульникова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021.
- Т.23 - N0 1. - С. 162-170.
5. Полунина Т.Е. Холестатические заболевания печени: алгоритмы диагностики и лечения / Т.Е. Полунина // РМЖ. - 2021. - N0 6. - С. 81- 87.
6. Решетняк, В.И. Механизмы желчеобразования и первичный билиарный цирроз / В. И. Решетняк // Красная площадь. - 2019. - С. 63-65.
7. Широкова Е.Н. Результаты неинтервенционного наблюдательного исследования применения урсодезоксихолевой кислоты у больных первичным билиарным циррозом / Е. Н. Широкова, А. Ф. Шептулина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2016- N0. 26. - С. 36 - 44.
8. Шифф, Р. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / ЮР. Шифф, МФ. Соррел, УСю Мэддрей. // ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - Гл.З. - С. 85-102.
9. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени перекрестный синдром / У. Лейшнер // Пер. с нем. А. Шептуллин. - Анахарсис. - 2005. - С. 56-65.
10. Amano, K. Chemical xenobiotics and mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis: identification of antibodies against a common environmental, cosmetic, and food additive, 2-octynoic acid / PS Leung, R. Rieger, C. Quan C [et al.] // Immunology. - 2005. - Vol. 174. - P. 5874 - 588З.
11. Itoh, S. Autoantibodies against a 210 kDa glycoprotein of the nuclear pore complex as a prognostic marker in patients with primary biliary cirrhosis / S. Itoh, T. Ichida, T. Yoshida [et al.] // Gastroenterology Hepatology. - 1998. - Vol. 1З. - No З. - P. 257- 265.
12. Ban, Y. The regulatory T cell gene FOXP3 and genetic susceptibility to thyroid autoimmunity: an association analysis in Caucasian and Japanese cohorts / Y. Ban, T. Tozaki, T. Tobe [et al.] // Autoimmunity. - 2007.- Vol. 28. - P. 201-207.
13. Lens, S. Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid / S. Lens, M. Leoz, L.Nazal [et al.] // Liver International. - 2013. - Vol. 34. - P. 197-203.
14. Bianchi, I. Genetics and epigenetics of primary biliary cirrhosis / I. Bianci, M. Carbone, A. Lleo [et al.] // Seminars in liver disease. - 2014. -Vol.34. - P. 255264.
15. Biro, E. Association of systemic and thyroid autoimmune diseases / E. Biro, Z. Szekanecz, L.Czirjak [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2006. -Vol.25. - P. 240245.
16. Boberg, K.M. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue / K.M. Boberg, R.W. Chapman, G.M. Hirschfield [et al.] // Hepatology. - 2011. -Vol. 54. - P. 374 - 385.
17. Bogdanos, D.P. Disease- specific cross-reactivity between mimicking peptides of heat shock protein of Mycobacterium gordonae and dominant epitope of E2 subunit of pyruvate dehydrogenase is common in Spanish but not British patients with primary biliary cirrhosis / D.P. Bogdanos, A. Pares, H. Baum [et al.] // Autoimmunity. - 2004. - Vol. 22. - P. 353-362.
18. Bogdanos, D.P. Primary biliary cirrhosis following Lactobacillus vaccination for recurrent vaginitis / D.P. Bogdanos, T. Pusl, C.Rust. [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 49. - P. 466-473.
19. Bogdanos, D.P. Bacteria and primary biliary cirrhosis. / D.P. Bogdanos, D. Vergani // Clinical reviews in allergy & immunology. - 2009. - Vol. 36. - P. 30-39.
20. Bouman, A. Sex hormones and the immune response in humans. / A.Bouman, MJ. Heineman, MM. Faas // Sex hormones and the immune response in humans. Human reproduction update. - 2005. - Vol. 11. - P. 411-423.
21. Broome, U. Induced expression of heat-shock protein on biliary epithelium in patients with primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis / U. Broome, A. Scheynius, R. Hultcrantz [et al.] // Hepatology. - 1993. - Vol. 18. - P. 298-303.
22.Carbone, M. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis / M. Carbone, SJ. Sharp, S. Flack [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 63. - P. 930-950.
23.Cheung, A. Age, bilirubin and albumin, regardless of sex, are the strongest independent predictors of biochemical response and transplantation-free survival in patients with primary biliary cirrhosis/ A. Cheung, WJ. Lammers, GM. Hirschfield // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 798-799.
24. Chuang, YH. Increased killing activity and decreased cytokine production in NK cells in patients with primary biliary cirrhosis / YH. Chuang, ZX. Lian, K. Tsuneyama [et al.] // Autoimmunity. - 2006. - Vol. 26 - P. 232- 240.
25. Corpechot, C. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis / C. Corpechot, F. Carrat, AM. Bonnand [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 2. - P. 1196-1199.
26. Corpechot, C. Geotherapeutics of PBC; bright and sunny around the world but still cloudy and foggy in the United Kingdom. Outcomes in the UK is different to the rest of Europe / C. Coprechot, R. Poupon // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 963 - 965.
27. Corpechot, C. Demographic, lifestyle, medical and familial factors associated with primary biliary cirrhosis. / C. Corpechot, Y. Chrétien, O. Chazouillères O. // Hepatology. - 2010. - Vol. 53 - P. 162-169.
28. Bogdanos, D.P. Disease-specific autoantibodies in primary biliary cirrhosis / D.P. Bogdanos, L. Komorowski // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2011. - Vol. 412.- P. 502-512.
29. Huang, C. Early Prognostic Utility of Gp210 Antibody-Positive Rate in Primary Biliary Cholangitis: A Meta-Analysis. / C. Huang, W. Han, C. Wang [et al.] // Disease Markers. -2019. - Vol. 2019.
30. Boonstra K. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: A systematic review / K. Boonstra, U. Beuers, C.Y. Ponsioen // Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - No 5. - P. 1181-1188.
31. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis / European Association for the Study of the Liver // Hepatology. -2017. -Vol. 67. - No 10. - P.145-172.
32. Chalifoux, S. Extrahepatic Manifestations of Primary Biliary Cholangitis / SL. Chalifoux, PG Konyn, G. Choi [et al.] // Gut Liver. - 2017. - Vol.11. - No 6. - P. 771- 780.
33. Gatselis, NK. Factors Associated with Progression and Outcomes of Early Stage Primary Biliary Cholangitis // NK. Gatselis, JC. Goet, K. Zachou [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2020. - Vol. 18. - No 3. - P.684 -692.
34. Fallah, M. Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma: a nationwide cohort study / M. Fallah, X. Liu, J. Ji [et al.] // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2014. - Vol. 25.
- No 10. - P. 2025 - 2030.
35. Jones, DE. Familial primary biliary cirrhosis reassessed: a geographically-based population study. // DE. Jones, FE. Watt, JV. Metcalf [et al.] // Hepatology. - 1999
- Vol.30. - No 3. - P. 402 - 407.
36. Floreani, A. A 35-year follow-up of a large cohort of patients with primary biliary cirrhosis seen at a single centre. / A. Floreani, D. Caroli, A.Variola [et al.] // Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. - 2011. - Vol. 31. - No 3. - P. 361-368.
37. Follansbee, WP. Cardiac and skeletal muscle disease in systemic sclerosis (scleroderma): a high risk association / WP. Follansbee, TR. Zerbe, TA Jr. Medsger [et al.] // American heart journal. - 1993. - Vol. 125. - No 1.- P. 194 - 203.
38. Fredrickson, JK. Aromatic-degrading Sphingomonas isolates from the deep subsurface / JK. Fredrickson, DL. Balkwill, GR. Drake GR [et al.] // Applied and environmental microbiology. - 1995. - Vol.61, No 5 - P. 1917.
39. Gatselis, NK. Geoepidemiology, clinical manifestations and outcome of primary biliary cholangitis in Greece / NK. Gatselis, K. Zachou, K. Lygoura [et al.] // European journal of internal medicine. - 2017. - Vol.42. - P. 81-88. 34
40. Borg, PC. Prognosis of ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients // PC. Borg, SW. Schalm, BE. Hansen [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2006.
- Vol.101, No. 9 - P. 2044 - 2050.
41. Gershwin, ME. Identification and specificity of a cDNA encoding the 70 kd mitochondrial antigen recognized in primary biliary cirrhosis / ME. Gershwin, IR. Mackay, A. Sturgess [et al.] // Journal of immunology. -2005. - Vol. 138, No. 10. - P. 3525 - 3531.
42. Gershwin, ME. Risk factors and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled interview-based study of 1032 patients / ME. Gershwin, C. Selmi, HJ. Worman [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, No. 5 - P. 1194 - 1202.
43. Gilburd, B. Antimitochondrial (pyruvate dehydrogenase) antibodies in leprosy /B. Gilburd, L. Ziporen, D. Zharhary [et al.] // Journal of clinical immunology. - 1994.
- Vol.14, No. 1. - P. 14 - 19.
44. Hammond, KJ. Natural killer T cells: natural or unnatural regulators of autoimmunity? / KJ. Hammond, M. Kronenberg // Current opinion in immunology. - 2003. - Vol.15, No. 6. - P. 683 - 689.
45. Harada, K. Incidence of and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: national data from Japan / K. Harada, J. Hirohara, Y. Ueno [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol.57. - P. 1942-1949.
46. Harms, MH. Major hepatic Complications in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cholangitis: risk factors and time trends in incidence and outcome / MH. Harms, WJ. Lammers, D. Thorburn [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2018. - Vol.113, No.2 - P. 254 - 264.
47. Hirschfield, GM. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid / GM. Hirschfield, A. Mason, V. Luketic [et al.] // Gastroenterology. - 2015.- Vol.148, No. 4 - P. 751761.
48. Hirschfield, GM. BSG and UKPBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines / GM. Hirschfield, JK. Dyson, GJM. Alexander [et al.] // Gut. - 2018. - Vol.67, No.9 - P. 1568-1594.
49. Chen, L. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs / L. Chen, H. Deng, H. Cui [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol.9. - P. 7204
- 7218.
50. Invernizzi, P. Tamoxifen in treatment of primary biliary cirrhosis / P. Invernizzi, D. Alvaro, A. Crosignani [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 1175-1176.
51. Invernizzi, P. The genetic basis of primary biliary cirrhosis: premises, not promises / P. Invernizzi, ME. Gershwin. // Gastroenterology. - 2008. -Vol.135. -P. 1044-1047.
52. Haruta, I. Involvement of commensal bacteria may lead to dysregulated inflammatory and autoimmune responses in a mouse model for chronic nonsuppurative destructive cholangitis / I. Haruta, K. Kikuchi, M.Nakamura [et al.] // Journal of clinical immunology. - 2012.- Vol.135, No. 5. - P.1026-1037.
53. Jepsen, P. Worldwide incidence of autoimmune liver disease / P. Jepsen, L. Gronbaek, H. Vilstrup H [et al.] // Digestive diseases (Basel, Switzerland) - 2015.
- Vol. 33. - P.2-12.
54. Jorgensen, R. Results of long-term ursodiol treatment for patients with primary biliary cirrhosis / R. Jorgensen, P. Angulo, ER. Dickson [et al.] //The American journal of gastroenterology. -2002. - Vol. 97, No.10. - P. 2647-2650.
55.Joshita, S. AST/platelet ratio index associates with progression to hepatic failure and correlates with histological fibrosis stage in Japanese patients with primary biliary cirrhosis / S. Joshita, T. Umemura, M. Ota [et al.] // Hepatology. -2014. -Vol. 61. - P. 1443-1445.
56. Kanda, N. Estrogen enhancement of anti-double-stranded DNA antibody and immunoglobulin G production in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus / N. Kanda, T. Tsuchida T, K. Tamaki //Arthritis & Rheumatism. -1999. -Vol. 42, No. 2 - P. 328-337.
57. Kita, H. Identification of HLA-A2-restricted CD8(+) cytotoxic T cell responses in primary biliary cirrhosis: T cell activation is augmented by immune complexes cross-presented by dendritic cells // Y. Kita, ZX. Lian, J. Van de Water [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2002. -Vol. 195, No.1- P. 113-123.
58. Klein, R. Sera from patients with tuberculosis recognize the M2a-epitope (E2-subunit of pyruvate dehydrogenase) specific for primary biliary cirrhosis / R. Klein, M. Wiebel, S. Engelhart [et al.] // Clinical and experimental immunology. - 1993. - Vol. 92, No.2 - P. 308-316.
59. Kleiner, DE. Granulomas in the liver / DE. Kleiner // Seminars in diagnostic Pathology. - 2006.- Vol. 23. - P. 161-169.
60. Kuiper, EMM. Dutch PBC Study Group. Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid
// EMM. Kuiper, BE. Hansen, RA. de Vries // Gastroenterology. - 2009.-Vol.136, No.4 - P. 1281-1287.
61. Kumagi, T. Baseline ductopenia and treatment response predict long-term histological progression in primary biliary cirrhosis / T. Kumagi, M. Guindi, SE. Fischer [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2010. -Vol. 105, No.10 - P. 2186 - 2194.
62. Lammers, WJ. How the concept of biochemical response influenced the management of PBC over time / WJ. Lammers, M. Leeman, CIJ. Ponsioen [et al.] // The Netherlands journal of medicine. - 2016. - Vol. 74, No.6 - P. 240 - 246.
63. Lammers, WJ. Global PBC Study Group. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147, No. 6 - P. 1338 - 1349.
64. de Ledinghen, V. Transient elastography for the diagnosis of liver fibrosis / V. de Ledinghen, J. Vergniol // Expert review of medical devices. - 2010. - Vol. 7,6 - P. 811 - 823.
65. Lefkowitch, JH. Hepatic granulomas. / JH. Lefkowitch. // Hepatology. - 1999. -Vol. 30. - P. 40 - 45.
66. Liu, H. PBC screen: an IgG/IgA dual isotype ELISA detecting multiple mitochondrial and nuclear autoantibodies specific for primary biliary cirrhosis/ H. Liu, G.L. Norman, Z. Shums // Journal of Autoimmunity. - 2010. - Vol. 35, No. 4. - P. 436-442.
67. Lleo, A. Is autoimmunity a matter of sex? / A. Lleo, PM. Battezzati, C. Selmi [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2008. - Vol. 7. - P. 626-630.
68. Long, SA. Immunoreactivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis / SA. Long, C. Quan, J. Van de Water [et al.] // Immunology. - 2001.- Vol. 167. -P. 2956-2963.
69. Lucey, MR. Primary biliary cirrhosis in men / MR. Lucey, JM. Neuberger, R. Williams // Gut. - 1986. - Vol. 27, No.11. - P. 1373-1376.
70. Marasini, B. Rheumatic disorders and primary biliary cirrhosis: an appraisal of 170 Italian patients / B. Marasini, M. Gagetta, V. Rossi [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. - 2001. - Vol. 60, No. 11 - P. 1046 - 1049.
71. Martinez, OM. Cytokine patterns and cytotoxic mediators in primary biliary cirrhosis / OM. Martinez, JC. Villanueva, ME. Gershwin [et al.] // Hepatology. -1995. - Vol. 21. - P. 113 -119.
72. Gerrussi, A. Measurement of Gamma Glutamyl Transferase to Determine Risk of Liver Transplantation or Death in Patients With Primary Biliary Cholangitis/ A. Gerrussi, DP. Bernasconi, SE. O'Donnel [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2021. - Vol. 19, No.8 - P. 1688 - 1697.
73. Mert, A. The etiology of hepatic granulomas /A. Mert, R.Ozars, M. Bilir [et al.] // Clinical Gastroenterology. - 2001.- Vol. 32. - P. 275 - 276.
74.Hu, SL. Meta-analysis assessment of GP210 and SP100 for the diagnosis of primary biliary cirrhosis / SL. Hu, FR. Zhao, Q. Hu [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 10.
75. Moritoki, Y. AMA production in primary biliary cirrhosis is promoted by the TLR9 ligand CpG and suppressed by potassium channel blockers / Y. Moritoki, ZX. Lian, H. Wulff [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - P. 314-322.
76.Muratori, P. Clinical and serological profile of primary biliary cirrhosis in men / P. Muratori, A. Granito, G. Pappas [et al.] // QJM: monthly journal of the Association of Physicians. - 2007.- Vol. 100. - P. 534-535.
77. Nagano, T. Cytokine profile in the liver of primary biliary cirrhosis. / T. Nagano, K. Yamamoto, S. Matsumoto [et al.] // Journal of clinical immunology. -1999. - Vol. 19. - P. 422- 427.
78. Nelson, JL. Microchimerism and HLA-compatible relationships of pregnancy in scleroderma / JL. Nelson, DE. Furst, S. Maloney [et al.] // Lancet. - 1998. - Vol. 351 - P. 559-562.
79. Neuberger, J. Recurrent primary biliary cirrhosis / J. Neuberger // Liver transplantation: official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. - 2003. - Vol. 72. - P. 539-546.
80. O'Donohue, J. Mycobacterial DNA not detected in liver sections from patients with primary biliary cirrhosis / J. O'Donohue, H. Fidler, M. Garcia-Barcelo [et al.] // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - P. 433-438.
81. O'Donohue, J. Antibodies to atypical mycobacteria in primary biliary cirrhosis / J. O'Donohue, B. McFarlane, A. Bomford [et al.] // Hepatology. - 1994. - Vol. 21.-P. 887-889
82. Papadimitraki, ED. Toll like receptors and autoimmunity: a critical appraisal / ED. Papadimitraki, GK. Bertsias, DT. Boumpas [et al.] // Autoimmunity. - 2007.- Vol. 29. - P. 310-318.
83. Papageorgiou, A. Predicting the outcome of Sjogren's syndrome-associated non-Hodgkin's lymphoma patients / A. Papageorgiou, DC. Ziogas, CP. Mavragani [et al.] // Predicting the outcome of Sjogren's syndrome-associated non-Hodgkin's lymphoma patients. // PLoS One. - 2015.
84. Pares, A. Natural history of primary biliary cirrhosis. / A. Pares, J. Rodes. // Clinics in liver disease. - 2003. - Vol. 7. - P. 779-794.
85. Parés, A. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid / A. Pares, L. Caballería, J. Rodés // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, No. 3. - P. 715- 720.
86. Parikh-Patel, A. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States/ A. Parikh-Patel, EB. Gold, H. Worman [et al.] // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. - P. 16-21.
87. Patanwala, I. A validated clinical tool for the prediction of varices in PBC: the Newcastle Varices in PBC Score/ I. Patanwala, P. McMeekin, R. Walters [et al.] // Hepatology. - 2013.- Vol. 59. - P. 327-335.
88. Watt, F.E. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a population-based cohort study / F.E. Watt, O.F.W. James, D.E.J. Jones
// QJM: monthly journal of the Association of Physicians. - 2004. -Vol. 97, No. 7. - P. 397-406.
89. Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action. // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2012. - Vol. 36. - P. 3-12.
90. Lindor, KD. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / KD. Lindor, CL. Bowlus, J. Boyer [et al.] // Hepatology. - 2019.- Vol. 69, N 1. - P. 394-419.
91. Selmi, C. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment / C. Selmi, MJ. Mayo, N. Bach [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol.127, No. 2. - P. 485- 492.
92. Prince, MI. The epidemiology of primary biliary cirrhosis / MI. Prince, OF. James. // Clinics in liver disease. - 2003. - Vol. 7. - P. 795-819.
93. Prince, MI. Case-control studies of risk factors for primary biliary / MI. Prince, SJ. Ducker, OF. James // Case-control studies of risk factors for primary biliary. / Gut. - 2010. - Vol. 12. - P. 508-512.
94. Schalm, SW. Prognosis of ursodeoxycholic Acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients / SW. Schalm, BE. Hansen, HR. van Buuren HR // The American journal of gastroenterology. - 2006. - Vol.101.- P. 2044 - 2050.
95. Denton, CP. Renal complications and scleroderma renal crisis / CP. Denton, G. Lapadula, L. Mouthon [et al.] // Rheumatology (Oxford) -2009. -Vol. 48. - P. 32-35.
96. Rieger, R. The X and why of xenobiotics in primary biliary cirrhosis / R. Rieger, ME. Gershwin // Journal Autoimmunity. - 2007. - Vol. 28.- P. 76-84.
97. Rubel, LR. Does primary biliary cirrhosis in men differ from primary biliary cirrhosis in women? / LR. Rubel, L. Rabin, LB. Seeff [et al.] // Hepatology. - 1984.
- Vol. 4. - P. 671-677.
98. Rubtsov, AV. Genetic and hormonal factors in female-biased autoimmunity / AV. Rubtsova, K. Rubtsova, JW. Kappler // Autoimmunity Reviews. - 2010. - Vol. 9.
- P.494-498.
99. Selmi, C. Genetics and geoepidemiology of primary biliary cirrhosis: following the footprints to disease etiology / C. Selmi, P.Invernizzi, M. Zuin [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - P. 1044-1047.
100. Selmi, C. Primary biliary cirrhosis and Sjögren's syndrome: autoimmune epithelitis / C. Selmi, PL. Meroni, ME. Gershwin // Journal Autoimmunity. - 2012.
- Vol. 39. - P. 34-42.
101. Abdulkarim, M. Sex differences in clinical presentation and prognosis in patients with primary biliary cholangitis / M. Abdulkarim, R. Zenouzi, M. Sebode // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2019. - Vol. 54. - P. 1391- 1396.
102. Sharma, R. Novel animal models for Sjogren's syndrome: expression and transfer of salivary gland dysfunction from regulatory T cell-deficient mice / R. Sharma, L. Zheung, X. Guo // Journal Autoimmunity. - 2006. - Vol. 27. - P. 289296.
103. Sharma, R. Large functional repertoire of regulatory T-cell suppressible autoimmune T cells in scurfy mice / R. Sharma, WN. Jarjour, L. Zheng [et al.] // Journal Autoimmunity. - 2007. - Vol. 29. - P. 10-19.
104. Shimoda, S. HLA DRB4 0101- restricted immunodominant T cell autoepitope of pyruvate dehydrogenase complex in primary biliary cirrhosis: evidence of molecular mimicry in human autoimmune diseases / S. Shimoda, M. Nakamura, H. Ishibashi // The Journal of experimental medicine. - 1995. - Vol. 181. - P.1835 - 1845.
105. Shimoda, S. Molecular mimicry of mitochondrial and nuclear autoantigens in primary biliary cirrhosis / S. Shimoda, M. Nakamura, H. Ishibashi. [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124. - P. 1915-1925.
106. Shimoda, S. Autoreactive T- cell responses in primary biliary cirrhosis are proinflammatory whereas those of controls are regulatory / S. Shimoda, F. Ishikawa, T. Kamihira [et al.] // Gastroenterology. - 2006. -Vol. 131. - P. 606-618.
107. Shimoda, S. CD4 T-cell autoreactivity to the mitochondrial autoantigen PDC-E2 in AMA-negative primary biliary cirrhosis / S. Shimoda, H. Miyakawa, M. Nakamura M [et al.] // Journal Autoimmunity. - 2008. - Vol. 31. - P. 110-115.
108. Silveira, MG. Thyroid dysfunction in primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and non-alcoholic fatty liver disease / MG. Silveira, FD. Mendes, NN. Diehl [et al.] // Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. -2009. - Vol. 29. - P. 10941100.
109. Silverman, L. Histogenesis of the multinucleated giant cell / L. Silverman, RG. Shoter // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 1963. - Vol. 12. - P. 985-990.
110. Takeshita, Y. Slowly progressive insulin-dependent diabetes in a patient with primary biliary cirrhosis with portal hypertension-type progression. / Y. Takeshita, T. Takamura, O.Inoue [et al.] // Internal medicine (Tokyo, Japan) -2012. - Vol. 51. - P. 79-82.
111.Smyk, DS. Urinary tract infection as a risk factor for autoimmune liver disease: from bench to bedside / DS. Smyk, DP. Bogdanos, S.Kriese [et al.] // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2012. - Vol. 36. - P. 110-121.
112. Takeuchi, M. Proposal of the genus Sphingomonas sensu stricto and three new genera, Sphingobium, Novosphingobium and Sphingopyxis, on the basis of phylogenetic and chemotaxonomic analyses. / M. Takeuchi, K. Hamana, A. Hiraishi [et al.] // International journal of systematic and evolutionary microbiology. -2001. - Vol. 51. - P. 1405-1417.
113. Hirschfield, GM. The immunobiology and pathophysiology of primary biliary cirrhosis / GM. Hirschfield, ME. Gershwin // Annual review of pathology. - 2013. - Vol.8. - P. 303-330.
114. Yang, F. The risk predictive values of UK-PBC and GLOBE scoring system in Chinese patients with primary biliary cholangitis: the additional effect of anti-gp210 / F. Yang, Y. Yang, Q. Wang [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2017. - Vol. 45, No. 5. - P. 733-743.
115. Trauner, M. Long-term efficacy and safety of obeticholic acid for patients with primary biliary cholangitis: 3-year results of an international open-label
extension study/ M. Trauner, F. Nevens, ML. Shiffman [et al.] // Lancet Gastroenterology Hepatology. - 2009. - Vol. 4. - No. 6. - P. 445-453.
116. Qian, J. D. Treatment of primary biliary cholangitis with ursodeoxycholic acid, prednisolone and immunosuppressants in patients not responding to ursodeoxycholic acid alone and the prognostic indicators. / J.D. Qian, T.T. Yao, Y. Wang [et al.] // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2020. -Vol. 44, No. 6. - P. 874-884.
117. Trivedi, PJ. Risk stratification in autoimmune cholestatic liver diseases: opportunities for clinicians and trialists / PJ. Trivedi, C. Corpechot, A. Pares [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 63. - P. 644-659.
118. Carbone, M. Sex and age are determinants of the clinical phenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid / M. Carbone, GF. Mells, G. Pells [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144. - P. 560-569.
119. Trivedi, PJ. Optimising risk stratification in primary biliary cirrhosis: AST/platelet ratio index predicts outcome independent of ursodeoxycholic acid response /PJ. Trivedi, T. Bruns, A. Cheung [et al.] // Journal Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - P. 1249-1258.
120. Trivedi, PJ. Risk stratification in autoimmune cholestatic liver diseases: opportunities for clinicians and trialists / PJ. Trivedi, C. Corpechot, A. Pares [et al.] // Journal Hepatology. - 2016. - Vol. 63. - P. 644 - 659.
121. Aguilar, M. T. Update on Emerging Treatment Options for Primary Biliary / M. T. Aguilar, D. M. Chascsa // Hepatic medicine: evidence and research.
- 2020. - Vol. 12. - P. 69-77.
122. Van den Hoogen, F. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative / F. Van den Hoogen, D. Khanna, J. Fransen [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. - 2013. - Vol.72, No.11. - P. 1747 - 1755.
123. Van de Water, J. Molecular mimicry and primary biliary cirrhosis: premises not promises / J. Van de Water, H. Ishibashi, RL. Coppel [et al.] // Hepatology. -2001. - Vol. 33.- P. 771 - 775.
124. Vergani, D. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group / D. Vergani, F. Alvarez, FB. Bianchi [et al.] // Journal Hepatology. - 2004.
- Vol. 41.- P. 677 - 683.
125. Vilagut, L. Cross-reactivity of anti-Mycobacterium gordonae antibodies with the major mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis / L. Vilagut, J. Vila, O. Viñas [et al.] // Journal Hepatology. - 1994. - Vol. 21.- P. 673 - 677.
126. Vilagut, L. Antibodies to mycobacterial 65-kD heat shock protein cross-react with the main mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis / L. Vilagut, A. Parés, O. Viñas [et al.] // European journal of clinical investigation. - 1997. - Vol. 27. - P. 667-672.
127. Voulgarelis, M. Prognosis and outcome of non-Hodgkin lymphoma in primary Sjögren syndrome / M. Voulgarelis, PD. Ziakas, A. Papageorgiou [et al.] // Medicine. - 2012. - Vol. 91. - P. 1-9.
128. West, SG. Association of myositis and myocarditis in progressive systemic sclerosis / SG. West, PJ. Killian, OJ. Lawless // Arthritis and rheumatism. - 1981. - Vol. 24. - P. 662-668.
129. Williams, GT. Granulomatous inflammation-a review / GT. Williams, WJ. Williams // Journal of clinical pathology. - Vol. 36. - P. 723-733.
130. Yasoshima, M. Increased expression of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in pathologic biliary epithelial cells: in situ and culture study / M. Yasoshima, N. Kono, H. Sugawara [et al.] // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 1998. - Vol. 78. - P. 89-100.
131. Zumla, A. Granulomatous infections: etiology and classification / A. Zumla, DG. James // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 1996. - Vol. 23. - P. 146 - 158.
132. Floreani, A. A 35-year follow-up of a large cohort of patients with primary biliary cirrhosis seen at a single centre / A. Floreani, D. Caroli, A. Variola [et al.] // Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. - 2011. - Vol. 31. - P. 361 - 368.
СПИСОК ИЛЛЮСТРИРОВАННОГО МАТЕРИАЛА
РИСУНКИ.
Рисунок 1. ПБХ на стадии негнойного деструктивного холангита.
Рисунок 2. Вторая стадия ПБХ.
Рисунок 3. Третья стадия ПБХ.
Рисунок 4. Четвертая стадия ПБХ
Рисунок 5. Первый этап исследования Рисунок 6. Второй этап исследования
Рисунок 7. Пациенты с ПБХ с оптимальным и неоптимальным ответом на лечение УДХК
Рисунок 8. Наиболее значимые факторы риска неоптимального ответа на терапию УДХК.
Рисунок 9. Модифициируемые и немодифициируемые факторы риска НО на лечение УДХК у пациентов с ПБХ
Рисунок 10. Модифицируемые факторы неоптимального ответа на терапию УДХК у пациентов с ПБХ
Рисунок 11. Изменения показателей уровня щелочной фосфатазы после повышения дозы УДХК у пациентов с частичным ответом
Рисунок 12. Распространенность тяжелой стадии фиброза ^3-Р4) у мужчин и женщин
Рисунок 13. Соотношение пациентов с ПБХ и неоптимальным ответом на лечение УДХК в группах до и после 60 лет
Рисунок 14. Цирроз печени в исходе ПБХ
Рисунок 15. Цирроз печени в исходе ПБХ.
Рисунок 16. Цирроз печени в исходе ПБХ.
Рисунок 17. ПБХ на стадии негнойного деструктивного холангита с минимальной биохимической активностью
Рисунок 18. ПБХ на стадии негнойного деструктивного холангита с минимальной биохимической активностью
Рисунок 19. ПБХ на стадии негнойного деструктивного холангита с минимальной биохимической активностью
Рисунок 20. Алгоритм диагностики и мониторирования терапии первичного билиарного холангита
ТАБЛИЦЫ.
Таблица 1. Частота клинических признаков у пациентов с первичным билиарным холангитом
Таблица 2. Распространенность иммунноопосредованных заболеваний среди пациентов с ПБХ
Таблица 3. Диагностические критерии первичного билиарного холангита и аутоиммунного гепатита
Таблица 4. Критерии эффективности терапии урсодезоксихолевой кислотой Таблица 5. Классификация тяжести циррозов печени по Сhild-Pugh
Таблица 6. Классификация пациентов согласно ВОЗ
Таблица 7. Клиническая характеристика больных с первичным билиарным холангитом
Таблица 8. Частота клинических признаков и симптомов у пациентов с первичным билиарным холангитом
Таблица 9. Частота иммунноопосредованных заболеваний у пациентов с первичным билиарным холангитом
Таблица 10. Стадии фиброза печени по шкале МЕТАУЖ
Таблица 11. Сравнительная оценка больных ПБХ с неоптимальным и оптимальным ответом на лечение УДХК по полу и возрасту
Таблица 12. Сравнительная оценка лабораторных и клинических данных пациентов с ПБХ в зависимости от ответа на лечение УДХК
Таблица 13. Сравнительная оценка стадии фиброза по данным эластометрии печени пациентов с ПБХ в дебюте терапии УДХК в группах с оптимальным и неоптимальным ответом на лечение
Таблица 14. Сравнительная оценка по частоте неоптимального ответа на терапию УДХК пациенток с ПБХ в зависимости от фазы гормонального (менструального) цикла в дебюте заболевания
Таблица 15. Сравнительная оценка частоты сопутствующих иммуноопосредованных заболеваний у пациентов с ПБХ в зависимости от ответа на терапию УДХК
Таблица 16. Частота неоптимального ответа больных первичным билиарным холангитом в ответ на терапию УДХК в зависимости от характера нарушения приема УДХК
Таблица 17. Вероятность неоптимального ответа у пациентов с ПБХ на терапию УДХК
Таблица 18. Вероятность неоптимального ответа на терапию УДХК связанная с клиническими симптомами ПБХ
Таблица 19. Факторы риска неоптимального ответа у пациентов с ПБХ на терапию УДХК, связанные с нарушение приема УДХК
Таблица 20. Общая характеристика группы больных с частичным ответом на лечение УДХК
Таблица 21. Результаты коррекции дозы УДХК у пациентов с частичным ответом на терапию через 6 месяцев
Таблица 22. Оценка эффективности смены терапии у пациентов с частичным ответом на терапию УДХК
Таблица 23. Риск неоптимального ответа на терапию УДХК у мужчин с ПБХ
Таблица 24. Сравнительная характеристика пациентов с ПБХ и неоптимальным ответом на терапию УДХК в зависимости от пола
Таблица 25. Риск неоптимального ответа на терапию УДХК у пациентов с ПБХ в возрастной группе до 60 лет
Таблица 26. Таблица 26. Сравнительная характеристика пациентов с ПБХ и неоптимальным ответом на терапию УДХК в зависимости от возраста
Таблица 27. Риск неоптимального ответа на терапию УДХК у больных ПБХ с дебютом заболевания в менопаузальный период
Таблица 30. Распространенность иммунноопосредованных заболеваний, сочетающихся с первичным билиарным холангитом
Таблица 31. Характеристика больных ПБХ с неоптимальным ответом на урсодезоксихолевую кислоту сочетающегося с иммунноопосредованными заболеваниями и без них
Таблица 32. Относительный риск неоптимального ответа на терапию УДХК, связанный с сопутствующими иммуноопосредованными заболеваниями
Таблица 33. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с ПБХ, резистентных к терапии УДХК
Таблица 34. Средние показатели холестаза у пациенток с ПБХ, резистентных к терапии УДХК
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.