Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Широкова, Елена Николаевна

• Широкова, Елена Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Широкова, Елена Николаевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Холестаз: определение, классификация

1.2. Этиология и механизмы развития холестаза

1.3. Общая характеристика гепатобилиарных транспортных белков

1.4. Молекулярные механизмы холестаза.

1.5. Регуляция генов, участвующих в гепатобилиарном транспорте и метаболизме при холестазе

1.6. Основные характеристики холестатических заболеваний печени

1.6.1. Клинико-лабораторные проявления холестаза

1.6.2. Клинические особенности первичного билиарного цирроза и холестатической формы алкогольной болезни печени

1.6.3. Перекрестный синдром

1.6.3.1 Определение, классификация, эпидемиология

1.6.3.2. Этиология и патогенез перекрестных синдромов

1.6.3.3. Цитокины й механизмы иммунного повреждения печени.

1.6.3.4. Цитокиновый статус больных при аутоиммунном повреждении печени

1.6.3.5. Динамика уровня цитокинов на фоне лечения

1.6.3.6. Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ

1.7. Цели фармакотерапии холестаза

1.8. Роль УДХК в лечении холестатических заболеваний печени

1.9. Принципы терапии перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика

2.2. Клинико-лабораторные показатели контрольной группы при исследовании белков-транспортеров

2.3. Клинико-лабораторные показатели группы сравнения при исследовании белков-транспортеров

2.4. Содержание цитокинов IL-4, IL-10, IL-12, TNFa, IFNy в сыворотке крови пациентов контрольной группы

2.5. Характеристика группы сравнения для больных с ПС

Глава 3. Клинико-лабораторные варианты холестаза у пациентов с различными заболеваниями печени

Глава 4. Клиническая характеристика больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом.

4.1 Исходные клинико-лабораторные и морфологические показатели у изучаемых пациентов

4.2. Динамика клинико-лабораторных и морфологических показателей у обследуемых пациентов на фоне лечения УДХК

Глава 5. Характеристика уровня желчных кислот в сыворотке крови и показателей ОАТР2 и BSEP в ткани печени у больных с холестатической формой АБП и ПБЦ

5.1.Характеристика уровня желчных кислот в сыворотке крови больных с холестатической формой АБП и ПБЦ

5.2. Динамика содержания ЖК в сыворотке крови у пациентов с холестатической формой АБП и ПБЦ на фоне 24-недельной терапии УДХК

5.3. Характеристика исходных показателей ОАТР2 и BSEP в ткани печени у больных холестатической формой АБП и ПБЦ.

5.4. Динамика показателей ОАТР2 и BSEP в ткани печени обследуемых пациентов на фоне лечения УДХК

Глава 6. Корреляционный анализ клинико-лабораторных данных, уровня желчных кислот в сыворотке крови и показателей ОАТР2 и BSEP в ткани печени у больных с холестатической формой АБП и с ПБЦ

Глава 7. Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ

7.1. Общая характеристика больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ

7.2. Сравнительный анализ двух вариантов перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ

7.3. Эффективность терапии у больных с перекрестным синдромом.

7.4. Прогностическая модель выживаемости больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ

Глава 8. Характеристика цитокинового профиля сыворотки крови больных с перекрестным синдромом1 АИГ/ПБЦ

8.1. Содержание цитокинов IL-4, IL-10, IL-12, TNFa, IFNy

8.2. Сравнительный анализ цитокинового профиля у больных с разными вариантами перекрестного синдрома

8.3. Корреляционный анализ клинико-лабораторных, морфологических показателей и уровня цитокинов у больных с ПС

8.3.1. Цитокиновый профиль и основные клинико-лабораторные признаки перекрестного синдрома

8.3.2. Основные проявления перекрестного синдрома в зависимости от содержания цитокинов в сыворотке крови

8.4. Динамика клинико-лабораторных показателей и концентрации цитокинов на фоне терапии у больных перекрестным синдромом

8.5. Динамика клинико-лабораторных показателей и концентрации цитокинов на фоне терапии у больных с разными вариантами ПС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика»

По современным представлениям, под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи [2, 24, 114, 191, 207]. Внутрипеченочный холестаз может быть одним из синдромов хронических заболеваний печени (гепатиты, циррозы различной этиологии, метаболические расстройства, опухолевые процессы печени, первичный билиарный цирроз) или самостоятельным процессом (лекарственный холестаз, доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, холестаз беременных) [33].

В патогенезе холестаза важную роль играет нарушение функций базола-теральной и каналикулярной мембран гепатоцита. В основе этого явления могут лежать такие нарушения гепатобилиарного транспорта, как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обуславливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции. Гепатоцеллюлярная аккумуляция токсических холефильных соединений вызывает множественные нарушения экспрессии гепатоцеллюлярных переносчиков. Недостаток специфических компонентов желчи, вызываемый дисфункцией белков-переносчиков, раскрывает токсический потенциал других компонентов желчи [105].

На современном этапе наибольший интерес представляет дальнейшее изучение молекулярных механизмов гепатобилиарного транспорта при холе-статических заболеваниях печени у человека, так как большинство из того, что мы знали ранее о нарушении транспортных систем печени, получено путем изучения животных моделей холестаза [206]. По данным Zollner G. и соавт. [204] на ранних стадиях холестатических заболеваний печени происходит координированное угнетение активности базолатеральных и каналикулярных транспортных систем. Н. Kojima и соавт. установлено, что экспрессия и локализация всех переносчиков остается неизмененной при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) 1-Й стадии [109]. У больных ПБЦ III-IV стадии было обнаружено подавление экспрессии базолатеральных транспортных систем, при этом каналикулярные экспортирующие помпы желчных кислот и билирубина оставались неизмененными [205].

В связи с разноречивостью и немногочисленностью данных о функционировании транспортных систем печени у человека при холестазе особенно актуальны изучение состояния гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем при интра- и экстралобулярном холестазе и оценка клинической информативности состояния этих систем в сопоставлении с эффективностью лечения у больных с холестатическими заболеваниями печени.

К препаратам, воздействующим на определенные звенья патогенеза хо-лестаза, относится урсодезоксихолевая кислота (УДХК). УДХК защищает поврежденные холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот, стимулирует билиарную секрецию и метаболизм желчных кислот, угнетает апопотоз гепатоцитов [9, 115, 153, 154, 190].

В работе Marschall H.U. и соавт. [132] показано, что УДХК стимулирует экспрессию транспортеров каналикулярного и базолатерального экспорта желчных кислот подобно каналикулярной фосфолипидной флиппазе. У пациентов, получающих УДХК, отмечено нарастание экспрессии базолатерального транспортера ОАТР2 и каналикулярного транспортера MRP2 и обнаружена прямая корреляционная зависимость между их экспрессией и уровнем УДХК [205].

В настоящее время УДХК считается препаратом выбора для лечения ПБЦ. Применение УДХК в дозе 13-15 мг/кг в день у больных ПБЦ способствует снижению уровня основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также приводит к снижению титра АМА [60, 77, 150]. Данные об эффективности УДХК в отношении летальности больных и замедления прогрессирования заболевания довольно противоречивы. Ряд авторов отмечают, что УДХК замедляет прогрессирование заболевания и способствует увеличению продолжительности жизни больных ПБЦ без трансплантации печени [140]. Вместе с тем, другие исследователи скептически оценивают влияние УДХК на выживаемость больных ПБЦ и предотвращение осложнений цирроза [148].

До настоящего времени остаются нерешенными многие вопросы этиологии, патогенеза, течения и лечения аутоиммунных холестатических заболеваний печени, нет однозначного определения перекрестного синдрома (ПС). Имеющиеся в литературе сведения о перекрестных синдромах довольно отрывисты и противоречивы. Нет единой точки зрения, следует ли назначать этим пациентам монотерапию УДХК, либо кортикостероиды и/или цитостатики. Между тем, сталкиваясь с такими заболеваниями, врач должен принять ответственное решение о выборе метода лечения. Термин «перекрестный синдром» означает сочетание у одного пациента признаков двух различных аутоиммунных заболеваний печени [9, 10, 16]. Среди всех больных с аутоиммунными заболеваниями печени доля пациентов с признаками ПС составляет 10-15% [16, 45, 55, 102,114]. Распространенность аутоиммунных болезней печени варьирует от 50 до 200 случаев на 1 млн населения. Следует учитывать, что истинная распространенность этой патологии, вероятно, выше, особенно в России. Это связано со значительным числом больных с бессимптомным или малосим-птомным течением болезни, недостаточными диагностическими возможностями в большинстве медицинских учреждений, отсутствием статистического учета аутоиммунных болезней печени.

Синдром перекреста аутоиммунных заболеваний печени - иммунопатологическое заболевание. Непосредственное повреждение гепатоцитов и внут-рипеченочных желчных протоков осуществляется Т-лимфоцитами, дифферен-цировку которых в Thl и Th2 и последующий тип иммунного ответа определяют цитокины [8, 9, 16, 19]. Цитокины - биологически активные медиаторы, регулирующие межклеточные взаимодействия и принимающие непосредственное участие в развитии иммунного ответа. В работах Царегородцевой Т.М., Головановой Е.В. и соавт. [5, 30, 31] изучался цитокиновый статус у больных ПБЦ. Было показано, что цитокины играют важную роль в развитии и поддержании хронического воспаления при ПБЦ, а содержание цитокинов отражает степень активности и прогрессирования заболевания, имеет прогностическое значение. Однако среди больных с ПС такие работы не проводились. Представляется актуальным исследование корреляции уровня цитокинов сыворотки крови с различными клиническими, лабораторными и гистологическими показателями, отражающими эффективность лечения и улучшение жизненного прогноза у больных с перекрестным синдромом.

Таким образом, на современном этапе необходимо дальнейшее совершенствование методов диагностики холестатических заболеваний печени, в связи с чем целесообразно выявление клинических эквивалентов тех молекулярных механизмов функционирования гепатобилиарных транспортных систем, которые уже изучены на животных моделях холестаза. В будущих научных исследованиях следует также сосредоточить внимание на влиянии состояния транспортных систем печени, цитокинового профиля на эффективность лечения и прогноз жизни у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Изучение многочисленных проблем, связанных с нарушением механизмов желчеобразования при развитии внутрипеченочного холестаза, способствует решению практических задач, стоящих перед гепатологией.

Цель и задачи исследования были сформулированы, исходя из спорных и нерешенных вопросов в изучаемой области внутренних болезней.

Цель работы: изучить механизмы холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени, сформулировать дифференциально-диагностические критерии различных вариантов перекрестного синдрома, разработать рациональную методологию ведения пациентов с синдромом холестаза.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинико-лабораторные варианты холестаза. при хронических диффузных заболеваниях печени.

2. Изучить состояние гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем печени при холестазе. и

3. Оценить клиническую информативность состояния гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем в сопоставлении с эффективностью терапии у больных первичным билиарным циррозом и холестати-ческой формой алкогольной болезни печени.

4. Дать развернутое описание клинических вариантов сочетанной патологии - аутоиммунного гепатита / первичного билиарного цирроза (перекрестного синдрома). Определить и сравнить жизненный прогноз пациентов с разными вариантами перекрестного синдрома.

5. Обосновать клиническую значимость показателей сывороточной концентрации цитокинов при синдроме перекреста аутоиммунных заболеваний печени.

6. Обосновать место урсодезоксихолевой кислоты в терапии синдрома холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени на основании изучения динамики клинико-морфологических параметров, концентрации желчных кислот, цитокинов и транспортных белков.

Научная новизна

В работе исследованы показатели гепатобилиарных транспортеров (ОАТР2 и BSEP) в ткани печени у пациентов с внутрипеченочным холестазом и их динамика на фоне терапии УДХК.

Проведен анализ связи между уровнем желчных кислот в сыворотке крови, содержанием белков-переносчиков ОАТР2 и В SEP в ткани печени и основными клинико-морфологическими параметрами у больных с холестати-ческими заболеваниями печени.

Охарактеризованы основные лабораторные типы холестаза и выявлено их соотношение с этиологией холестаза и его клиническими проявлениями.

Дана подробная сравнительная характеристика двух вариантов4 перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ.

Определены факторы, определяющие эффективность терапии и выживаемость больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ.

Изучен цитокиновый профиль (IL-4, IL-10, IL-12, TNFa, IFNy) больных с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ и его динамика на фоне терапии, проанализированы особенности цитокинового профиля в зависимости от варианта ПС.

Проведен анализ связи концентрации цитокинов (IL-4, IL-10, IL-12, TNFa, IFNy) в сыворотке крови с основными клинико-лабораторными и морфологическими показателями пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ.

Практическая значимость

Выявленная корреляция уровня желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови, содержания ОАТР2 и BSEP в ткани печени с традиционными маркерами холестаза, а также их динамика на фоне лечения УДХК позволяет использо-' вать эти показатели как для диагностики холестатических заболеваний печени, так и для оценки эффективности лечения пациентов.

Обнаружена достоверная прямая связь концентрации цитокинов IL-12 и TNFa с уровнем билирубина в сыворотке крови у больных перекрестным син-, дромом АИГ/ПБЦ. Это дает основание применять данные показатели для оценки жизненного прогноза этих пациентов. Исследование уровня IL-12, TNFa, IFNy в динамике может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии у больных перекрестным синдромом, поскольку эти параметры коррелируют со снижением уровня маркеров цитолиза, холестаза и мезенхимального воспаления на фоне лечения.

Установлена достоверная прямая связь индекса гистологической активности с уровнем IFNy в сыворотке крови больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Следовательно, уровень IFNy может служить дополнительным критерием активности воспалительного процесса в печени и применяться при невозможности проведения биопсии печени.

В работе выделены два варианта перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ. Разработаны рекомендации по лечению пациентов в зависимости от варианта ПС АИГ/ПБЦ.

Установлены факторы, определяющие ответ на терапию и жизненный прогноз пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Доказано, что уровень билирубина в сыворотке крови — это основной прогностический маркер при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ.

Обосновано, что выживаемость больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, рассчитанная по методу Каплана - Мейера, достоверно превосходит выживаемость, прогнозируемую по модели Мэйо. Этот факт дает основание считать, что терапия больных ПС с включением в схему УДХК улучшает выживаемость этих пациентов.

Установлено, что УДХК наиболее эффективна на ранних стадиях ПБЦ, что диктует необходимость ранней диагностики заболевания и своевременного назначения адекватной дозы УДХК пациентам с ПБЦ.

Нормализация уровня ЖК, маркеров холестаза в сыворотке крови, а также показателей транспортера ОАТР2 в ткани печени у больных холестати-ческой формой алкогольной болезни печени (АБП) на фоне комбинированной терапии с включением в схему УДХК позволяет рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации могут быть применены терапевтами, гастроэнтерологами и гепатологами как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения пациентов. Для практического применения предложено учитывать особенности ведения больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ в зависимости от его варианта, а также прогнозировать ответ на терапию и выживаемость этих больных в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови.

Результаты диссертации внедрены в практику работы стационара и ам-булаторно-поликлинического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ММА им. И.М. Сеченова. Материалы исследования используются при проведении занятий со студентами III курса лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова в рамках электива по предмету «Пропедевтика внутренних болезней», при чтении лекций и проведении практических занятий для слушателей курса функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины ФППОВ.

Получен патент на изобретение № 2310856 «Способ выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза». Патентообладатель ГОУВПО ММА им. И.М. Сеченова. Приоритет изобретения 25.05.2006.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Широкова, Елена Николаевна

ВЫВОДЫ

1. У больных с хроническими диффузными заболеваниями печени могут встречаться различные типы холестаза. У 95% пациентов с ПБЦ I-II стадии наблюдается холестаз с преимущественным повышением уровня ЩФ и ГГТП, клинически сопровождаемый кожным зудом, а у больных ПБЦ III стадии в 60% случаев отмечается холестаз с равновыраженным повышением уровня ЩФ, ГГТП, ОБ и клиникой кожного зуда и желтухи. У пациентов с холестатической формой АБП преобладают типы холестаза с преимущественным повышением сывороточного билирубина и с преимущественным повышением ГГТП в сыворотке крови, которые манифестируют желтухой и кожным зудом.

2. Снижение активности гепатобилиарного транспортера ОАТР2 в ткани печени на фоне практически неизмененной активности белка-переносчика BSEP у пациентов с холестатической формой АБП и у больных ПБЦ, с одной стороны, указывает на повреждение базолатеральных переносчиков органических анионов в острую фазу алкогольного воздействия у пациентов с АБП, а с другой стороны, отражает защитный механизм, ограничивающий накопление токсических компонентов желчи в печени при холестазе за счет подавления базолатеральных транспортных систем и поддержания на исходном уровне каналикулярных экспортирующих помп.

3. Нормализация активности ОАТР2 в ткани печени у пациентов с холестатической формой АБП, а также повышение активности BSEP в ткани печени у больных с ПБЦ на фоне терапии УДХК демонстрируют способность данного препарата стимулировать экспрессию базолатеральных транспортеров ЖК и каналикулярных экспортирующих насосов, ограничивая тем самым накопление токсических компонентов желчи в гепатоците при холестазе, и свидетельствуют о высокой эффективности данного препарата при холестатиче-ских заболеваниях печени.

4. Выявленная обратная взаимосвязь сывороточного уровня маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП, ОБ, ЖК) с активностью ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП, обратная корреляция сывороточного уровня ЩФ и ЖК с активностью ОАТР2 и BSEP в ткани печени у пациентов с ПБЦ и динамика этих показателей на фоне лечения УДХК свидетельствуют о высокой клинической информативности состояния гепатобилиарных транспортных систем и позволяют использовать их для оценки эффективности терапии при холестатических заболеваниях печени.

5. Синдром перекреста аутоиммунного гепатита с первичным билиар-ным циррозом (АИГ/ПБЦ) может протекать в двух вариантах: с преобладанием морфологических признаков, свойственных АИГ (I вариант) или ПБЦ (II вариант). Для I варианта характерна большая выраженность клинической симптоматики (лихорадка, желтуха), более высокие уровни сывороточных тран-саминаз (р=0,0001), общего билирубина (р=0,005) и индекса гистологической активности (р=0,006). Чаще всего I вариант перекрестного синдрома манифестирует кожным зудом либо желтухой, в то время как при II варианте чаще отмечается бессимптомное начало заболевания (р=0,003).

6. У больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, резистентных к лечению, уровни сывороточного билирубина (р=0,035), щелочной фосфатазы (р=0,014) и индекс Мэйо (р=0,016) оказываются достоверно выше, чем у пациентов, ответивших на терапию. Проведенный регрессионный анализ показал, что уровень билирубина в сыворотке крови служит достоверным прогностическим маркером и может использоваться для прогнозирования ответа на терапию. По исходному уровню сывороточных трансаминаз, ГГТП, IgG, IgM, альбумина, ПИ, гистологической активности и индексу фиброза вышеуказанные группы достоверно не отличаются друг от друга (р>0,05).

7. У больных со II вариантом ПС, получавших монотерапию УДХК и резистентных к лечению, отмечаются достоверно более высокие уровень сывороточного билирубина (р=0,007) и индекс Мэйо (р=0,039), а также более выраженный фиброз по шкале METAVIR (р=0,048). У больных с I вариантом ПС, получавших комбинированную терапию иммуносупрессантами и УДХК, достоверные различия в зависимости от наличия или отсутствия ответа на терапию не выявлены.

8. По результатам исследования прогностической модели выживаемость пациентов с ПС зависит от уровня билирубина в сыворотке крови (р=0,008) и от ответа на терапию (р=0,021). Достоверной связи между выживаемостью и вариантом ПС не установлено (р=0,140). Прогноз выживаемости лучше у больных с уровнем сывороточного билирубина ниже 6 мг/дл, что позволяет считать его основным прогностическим маркером при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ. Кумулятивная выживаемость больных ПС, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, достоверно превосходит выживаемость, прогнозируемую по модели Мэйо (р=0,018). Этот факт дает основание считать, что как монотерапия УДХК, так и комбинированная терапия (УДХК + иммуносупрессанты) улучшают выживаемость больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ.

9. Положительная динамика клинико-лабораторных и морфологических показателей на фоне терапии УДХК у пациентов с холестатической формой АБП и у больных с ранними стадиями ПБЦ свидетельствует о высокой эффективности препарата при данных заболеваниях печени. Достоверное снижение уровня маркеров холестаза, цитолиза, мезехимального воспаления и индекса Мэйо у больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ на фоне монотерапии УДХК (II вариант ПС) и на фоне комбинированной терапии (I вариант ПС) подтверждает эффективность этого препарата при данной патологии.

10. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ позволяет оценить активность заболевания, эффективность терапии и прогноз выживаемости пациентов. Набор информативных тестов включает определение концентрации IL-10, IL-12, TNFa, IFNy. При сравнении цитокинового профиля у больных с разными вариантами перекрестного синдрома достоверных различий не выявлено. У пациентов с I вариантом ПС отмечена тенденция к более высокому уровню провоспалительных цитокинов (IL-12, TNFa, IFNy), что коррелирует с более высоким уровнем трансаминаз, билирубина и индексом гистологической активности у этих больных (р>0,05).

11. Уровень провоспалительных цитокинов (IL-12, TNFa, IFNy) у больных перекрестным синдромом достоверно выше по сравнению с соответствующими показателями здоровых лиц контрольной группы и пациентов с ПБЦ, что отражает более высокую активность иммунокомпетентных клеток при ПС. Уровень IL-10 у больных с I вариантом ПС ниже, чем у здоровых лиц и пациентов с ПБЦ (р=0,01), что говорит о преобладании в данном случае Thl-звена иммунного ответа. Уровень IL-4 у пациентов с ПС существенно не отличается от показателей в контрольной группе здоровых лиц и у больных ПБЦ.

12. Концентрация IL-12 и TNFa в сыворотке крови больных перекрестным синдромом имеет достоверную прямую связь с уровнем сывороточного билирубина, что позволяет использовать эти показатели для оценки жизненного прогноза пациентов. Концентрация IFNy в сыворотке крови- имеет достоверную прямую связь с индексом гистологической активности, поэтому данный маркер можно использовать у больных с противопоказаниями к проведению биопсии печени. Уровень сывороточной концентрация IL-10 коррелирует с выраженностью синдрома мезенхимального воспаления (уровнем у-глобулинов) и синдрома холестаза (активностью ГГТП и ЩФ). Достоверной связи между уровнем IL-4 и клинико-лабораторными и морфологическими показателями у пациентов с ПС не выявлено. Снижение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, у-глобулинов, IgG на фоне терапии сопровождается достоверным уменьшением уровня провоспалительных цитокинов IL-12, TNFa, IFNy, что позволяет использовать исследование уровня цитокинов в динамике для оценки эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наибольшая эффективность УДХК на ранних стадиях ПБЦ (положительная динамика клинико-лабораторных маркеров холестаза) диктует необходимость ранней диагностики заболевания и своевременного назначения адекватной дозы УДХК пациентам с ПБЦ.

2. Нормализация уровня маркеров холестаза (ЖК, ГГТП, ЩФ, ОБ), а также нормализация показателей транспортера ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП на фоне комбинированной терапии с включением в схему УДХК позволяет рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов.

3. Выявленная корреляция сывороточного уровня ЖК, активности гепа-тобилиарных транспортеров ОАТР2 и BSEP в ткани печени с традиционными маркерами холестаза, а также их динамика на фоне лечения УДХК позволяют использовать эти показатели как для диагностики холестатических заболеваний печени, так и для оценки эффективности лечения пациентов.

4. Для назначения адекватной терапии следует выделять два варианта синдрома перекреста аутоиммунного гепатита с первичным билиарным циррозом (АИГ/ПБЦ): с преобладанием морфологических признаков, свойственных АИГ (I вариант) или ПБЦ (II вариант). Для I варианта характерны большая выраженность клинической симптоматики (лихорадка, желтуха), более высокие уровни сывороточных трансаминаз, общего билирубина и индекса гистологической активности. Чаще всего I вариант перекрестного синдрома манифестирует кожным зудом либо желтухой, в то время как при II варианте чаще отмечается бессимптомное начало заболевания.

5. Факторами, определяющими ответ на терапию у больных ПС АИГ/ПБЦ, служат уровень сывороточного билирубина <6N, щелочной фосфа-тазы <4N, индекс Мэйо <6. Регрессионный коэффициент для уровня сывороточного билирубина и константа, рассчитанные на основании данной работы, позволяют прогнозировать вероятность хорошего ответа на терапию у таких больных. Уровень сывороточного билирубина служит достоверным предиктором ответа на терапию и выживаемости пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ.

6. Адекватная терапия, назначаемая больным перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, позволяет получить полный терапевтический ответ у 60% пациентов, частичный - у 26% больных. При I варианте перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ следует назначать комбинированную терапию (УДХК + иммуносу-прессанты), при II - монотерапию УДХК.

7. Уровень IFNy служит дополнительным критерием активности воспалительного процесса в печени, что можно учитывать при невозможности проведения биопсии печени у пациентов с ПС, так как индекс гистологической активности имеет достоверную прямую связь с уровнем концентрации IFNy в сыворотке крови.

• * > » г

8. Для оценки жизненного прогноза пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ целесообразно использовать определение сывороточной концентрации цитокинов IL-12 и TNFa, которая коррелирует с уровнем билирубина в сыворотке крови. Исследование уровня IL-12, TNFa, IFNy в динамике можно использовать для оценки эффективности проводимой терапии у больных ПС, поскольку динамика этих параметров отражает снижение уровня маркеров цитолиза, холестаза и мезенхимального воспаления на фоне лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Широкова, Елена Николаевна, 2009 год

1. Астахин А.В., Левитан Б.Н., Дудина О.С. и соавт. Регуляторные цитокины в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. -Т.12, №5.-С. 80.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд. - M.iOOO "Изд. дом «М-Вести», 2005.-536 с.

3. Бюрроуз Э. Первичный билиарный цирроз // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2001. № 4 - С. 61.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. -216 с.

5. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Гудкова Р.Б. Исследование профиля цитокинов при первичном били7; арном циррозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003.-№ 3.-С. 133.

6. Ивашкин В.Т. Лечение первичного билиарного цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол, колопроктол. 1993. - Т.1, №2. — С. 22-26.

7. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн., гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т.8, №5. - С. 57-60.

8. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. - №3 — С. 4-12.

9. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: М-Вести, 2001. - 102 с.

10. Ю.Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Перекрестные синдромы как атипичные проявления аутоиммунного гепатита // Клин, перспективы гастроэн-терол., гепатол. 2003. - № 1. - С. 20-25.

11. Ивашкин В.Т., Маевская М.А. Алкогольно-вирусные заболевания печени. М.: Литтерра, 2007. - 160с.

12. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю. Заболевания печени, протекающие с синдромом внутрипеченочного холестаза // Consilium 2002. — №11. -С. 44-45.

13. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов — им-муноцитокинов в клинической практике // Рос. мед. журн. 1997. — Т.6, №1. С. 59-61.

14. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. Клинико-фармакологические аспекты полиморфизма генов-транспортеров органических анионов //. Молекулярная медицина. 2006. - №1. - С. 31-35.

15. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных',. ■ * путей. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 264 с.

16. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис, 2005. - 174 с.

17. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1998. Т.8, № 5. - С.7-13.

18. Мазак Я. Урсодезоксихолевая кислота в лечении алкогольных поражений печени // Рос. гастроэнтерол. журн. 1998. - №1. - С.56 - 60.

19. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология. М.: Лого-сфера, 2007. - 568 с.

20. Плюснин С.В. Диагностика хронических диффузных заболеваний, опухолевых и лекарственных поражений печени с использованием комплексных показателей желчи и сыворотки крови: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1996. - 44 с.

21. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005. - 768 с.

22. Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Рус. мед. журн. 2001. - Т.З, №2. — С. 6-8.

23. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Издательство Медиа Сфера, 2003. - 305 с.

24. Решетняк В.И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза, и. лечение первичного билиарного цирроза: Автореф. дис. . докт. мед. наук.-М., 1996.-45 с.

25. Саблин О.А., Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Ратников В.А. Функциональная диагностика в гастроэнтерологии: Учебно-методическое пособие. — Санкт-Петербург, 2002. С. 12-15.

26. Ткачев А.В., Шавкута Г.В., Аванян Н.Л., Ковалев Н.А. Опыт применения урсодезоксихолевой кислоты при холестатическом синдроме // Рос. гастроэнтерол. журн. 1998. - №3. - С. 50-55.

27. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. -430 с.

28. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. — М.: Анахарсис, 2003. 94 с.

29. Царегородцева Т.М. и соавт. Прогностическое значение интерлейки-нов при хронических заболеваниях печени // Рос. гастроэнтерол. журн.-2001.-№2.-С. 156-157.

30. Шапиро И .Я., Сек Ок Сун Б. Молекулярные механизмы повреждения при аутоиммунном гепатите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопротол. 2001. - Т. 11, № 12. - С. 20.

31. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей: Прак-тич. рук.: Пер. с англ. / Под. ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с

32. Шишкин С.С., Калинин В.Н. Молекулярные аспекты биохимической и молекулярной генетики. М.: ВИНИТИ, 1992. - 215 с.

33. Шульпекова Ю.О. Цитокиновый профиль сыворотки больных хроническими вирусным гепатитом С: Дисс. . канд. мед. наук. М., 2001. - 170 с.

34. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Медицинская иммунология. 1999. - Т.1, № 1-2. - С. . 37-46.

35. Ярилин А.А. Никонова М.Ф. Ярилина А.А. и соавт. Апоптоз, роль в.л, патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология. 2000. - Т.2, № 1.-С. 7-17.

36. Adams D.H., Shields P.L. Lymphocyte recruitment and activation in primary biliary cirrhosis. In: Neuberger J (Hrsg). Primary biliary cirrhosis. West and Studios Ltd. -Eastbourne, England, 1999. P. 15-26.

37. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. // J Hepatol. 1999. - №31. - P. 929-938.

38. Banchereu J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity // Nature. 1998. - №392. - P. 245-252.

39. Baragiotta A, James O.F.W., Craig W, et al. Autoimmune hepatitis: clinical spectrum of disease defined by revised International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG) scoring system // J Hepatol. 2002. -№35(suppl 1).-P. 261.

40. Berg PA, Klein R. Autoimmune hepatitis and overlap syndrome: diagnosis // Schweiz Rundch Med Prax. 2002. -Vol. 91(34). -P. 1339-1346.

41. Berk P. D. Jansen P. L. M. Hepatic transporters, hepatic transport and its diseases// Semin. Liver Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 247-408

42. Beuers U. Hepatic overlap syndromes // J Hepatol. 2005. - Vol. 42(Suppl 1).-P. 93-100.

43. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol 2006.-Vol. 3(6). - P. 318-328.

44. Boberg CK.M., Aadland Т., Jahnsen J. et al. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis in a Norwegian population // Scan. J. Gastroenterol. 1998. -Vol.33.-P. 99-103.

45. Boyer J.L. Advancing the Bile-ology of cholestatic liver disease // Hepatology. 2001. - Vol.33 (3). - P. 758-759.

46. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostasis// Science. 1996. - Vol.272. - P. 60-66.

47. Byrne J.A., Strautnieks S.S., Mieli-Vergani G.et al. The human bile salt export pump: characterization of substrate specificity and identification of inhibitors // Gastroenterology. -2002. Vol. 123(5). - P. 1649-1658.

48. Cai S., Wang L., Ballatori N., Boyer L. Bile salt export pump is highly conserved during vertebrate evolution and its expression is inhibited by PFIC type II mutations // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2001:-Vol. 281(2).-P. 316-322.

49. Carpenter HA, Czaja AJ. The role of histologic evalution in the diagnosis and management of autoimmune hepatitis and its variants // Clin. Liver Dis. 2002. -Vol. 6(3). - P. 397-417.

50. Chan C.W., Gunsar F., Feudjo M et al. Long-term ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis: a follow-up to 12 years // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 21(3). - P. 217-226.

51. Chazouilleres O. The variant forms cholestatic disease involving small bile ducts in aduls // J Hepatol. 2000. -Vol. 32(suppl.2). - P. 16-18.

52. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis -autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // J Hepatol. 1998. - Vol.28. - P. 296-301.

53. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome // J Hepatol. 2006. - Vol. 44(2). - P. 400-406.

54. Chiang J.Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors,. and mechanisms // J Hepatol. 2004. - Vol. 40(3). -r P. 539-551.

55. Colombato L.A., Alvarez F., Cote I. et al. Autoimmune cholangiopathy: the result of consecutive primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis? // J.Gastroenterol. 1994. -Vol. 107. - P. 1839-1843.

56. Combes В., Luketic V.A., Peters M.G. Prolonged follow-up of patients in the U.S. multicenter trial of ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99(2). - P. 264-268.

57. Corpechot C., Carrat F., Bonnand A.M. et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 2000. -Vol. 32(6). - P. 1196-1199.

58. Corpechot C., Carrat F., Bahr A. et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128(2). - P. 297-303.

59. Cui Y., Konig J., Nies A.T. Detection of the human organic anion transporters SLC21A6 (OATP2) and SLC21A8 (OATP8) in liver and hepatocellular carcinoma // Labor. Invest. 2003. - Vol. 83(4). - P. 527528.

60. Czaja A.J. The variant forms of autoimmune hepatitis // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. - P. 588-598.

61. Czaja A.J. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease // Hepatology. 1998. - Vol.8(2). - P. 360-365.

62. Czaja A.J. Autoimmune liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. 1999. -Vol. 15.-P. 240-248.

63. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injuiy // Hepatology. 2001. - Vol. 34(10). - P. 659-665.

64. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis// Handbook of Liver Disease. 2004. -p. 59-85.

65. Czaja A.J. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: A foray across diagnostic boundaries // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44.-P. 251-252.

66. Czaja AJ, Cookson S, Constaritini PK, Clare M, Underhill J A, Donaldson PT. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. 1999. Vol. 117. - P. 645-652.

67. Czaja A.J., Freese D.K. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis // Hepatology. 2002. - Vol. 36(2). - P. 479-496.

68. Czaja AJ, Kruger M, Santrach PJ, Moore SB, Manns MP. Genetic distinctions between types 1 and 2 autoimmune hepatitis// Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 92. - P. 2197-2200.

69. Czaja AJ, Manns MP, McFarkane IG et al. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges // Hepatology. 2000. - Vol. 31. -P. 1194-1200.

70. Czaja AJ, Strettell MD, Thomson LJ, et al. Associations between alleles of the major histocompatibility complex and type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology. 1997.-Vol. 25.-P. 317-323.

71. De Carli M., D^Elios M.M., Zancuoghi G. et.al. Human Thl and Tn2 cells: functional properties, regulation of development and role in autoimmunity // Autoimmunity. 1994. - Vol. 18. - P. 301-308.

72. Dickson E.R., Grambsch P.M., Fleming T.R. et al. Prognosis in primary < biliary cirrhosis: model for decision making // Hepatology. 1989. -Vol. 10(1). - P.1-7.

73. Dienes HP, Erberich H., Dries V., Schirmacher P., Lohse A. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol.6 (2). -P. 349-362.

74. Donaldson P Т., Genetics of autoimmune liver desease. In: Immunology and liver. / Edited by Manns M.P., Paumgartner G., Leuschner U. Hrsg: (Kluwer, Dordrecht, Boston, Lonlon), 2000. - P. 115-132.

75. Eriksson L.S., Olsson R., Glauman H. et al. Ursodeoxycholic acid treatment in patients with primary biliary cirrhosis: a Swedish multicenter, double-blind, randomized controlled study // Scan. J. Gastroenterol. -1997.-Vol. 32(2).-P. 179-186.

76. Faust TW. Recurrent primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis after transplantation // Liver Transpl. -2001. -Vol. 7(11). P. 99-108.

77. Geubel A.P., Baggenstoss A.H., Summerskill W.H. Responses to treatment can differentiate chronic active liver disease with cholangitic features from the primary biliary cirrhosis syndrome // Gastroenterology. -1976. Vol. 71. - P. 444-449.

78. Gluud C., Brok J., Gong Y et al. Hepatology may have problems with putative surrogate outcome measures // J. Hepatol. 2007. - Vol. 46. - P. 734-742.

79. Gluud C., Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. The Cochrane database of systematic reviews 2001, Issue 4. Art.No.: CD000551. D01:10.1002/14651858.CD000551.

80. Gordon SC. Diagnostic criteria, clinical manifestations and natural history of autoimmune hepatitis. In: Autoimmune Liver Disease. / Edited by Krawitt EL, Wiesner EH, Nishoka M. Elsevier: (Amsterdam), 1998. - P. 343-360.

81. Goulis J., Leandro G., Burroughs A.K. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis // Lancet. 1999. - Vol. 354(9184). - P. 1053-1060.

82. Gunsar F., Akara U.S., Ersoz G. et al. Clinical and biochemical features and therapy responses in primary biliary cirrhosis and primary biliary cin'hosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome // Hepato-Gastroenterol. 2002. - Vol. 49. - P. 1195-2000.

83. Hagmann W., Schubert J., Konig J., Keppler D. Reconstitution of transport-active multidrug resistance protein 2 (MRP2; ABCC2) in proteoliposomes//Biol. Chem. 2002. - Vol. 383.-P. 1001-1009.

84. Harada K., Van de Water J., Leung P.S., et al. In situ nucleic acid hydridization of cytikines in primary biliary cirrhosis: Predominance of the Thl subset // J.Hepatol. 1997. - Vol. 25. - P. 791-796.

85. Haydon GH, Neuberger J. PBC: an infectious disease? // Gut. 2000. Vol. 47.-P. 586-588.

86. Heathcote E.J. Management of primary biliary cirrhosis. // Hepatology. — 2000.-Vol. 31(4).-P. 1005-1013.

87. Heathcote E.J. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary , cirrhosis: an evalution of a modified scoring system. // Am. J. Gastroenterology. 2002. - Vol. 97(5). - P. 1090-1092.

88. Heathcote J. Overlap syndromes and changing diagnosis. In: Immunology and liver. / Edited by Manns M.P., Paumgartner G., Leuschner U. Hrsg: (Kluwer, Dordrecht, Boston, Lonlon), 2000. - P. 288-295.

89. Heathcote J. Variant syndromes of autoimmune hepatitis // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol. 6(3). - P. 381-396.

90. Heathcote J. Diagnosis of primary biliary liver diseases, overlap syndromes and changing diagnosis. In: Dienes H.-P., Leuschner U., Lohse A.W., Manns M.P., editors. Autoimmune liver diseases. Dordrecht: Springer; 2005, p. 171-179.

91. Jazrawi R.P., de Caestecker J.S., Goggin P.M. et al. Kinetics of hepatic bile acid handling in cholestatic liver disease: effect of ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106 (1). - P. 134-142.

92. Jones D.E. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis // Clin. Liver Dis. -2008.-Vol. 12 (2).-P. 305-321.

93. Joplin R.E., Neuberger J.M. Immunopatology of primary biliary cirrhosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol.11. -P. 587-595.

94. Joshi S., Cauch-Dudek K., Wanless I.R. et al. Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis: response to therapy with ursodeoxycholic acid // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 409-413.

95. Kaplan M.M., Gershwin M.E. Primary biliary cirrhosis. // N. Engl. J. Med.-2005.-Vol. 353(12).-P. 1261-1273.

96. Karpen S.J. Nuclear receptor regulation of hepatic function // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36(6). - P. 832-850.

97. Keitel V., Burdelski M., Warskulat U. et. al. Expression and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. 2005. - Vol.42(4). - P. 977-978.

98. Keitel V., Kartenbeck J., Nies A. T. et al. Impaired protein maturation, of the conjugate export pump multidrug resistance protein 2 as a consequence of a deletion mutation in Dubin-Johnson syndrome // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1317-1328.

99. Kerkar N., Hadzic N., Davies ET. et al. De-novo autoimmune hepatitis after transplantation // Lancet. 1998. - Vol. 353. - P. 409-413.

100. Kis J, Csepregi A, Strassburg CP, et al. Antimitochondrial antibodies against dihydrolipoamide acyltransferases (PDC-E2 and BCKADCE2) in immunofluorescent AMA-negative rheumatoid arthritis sera // J. Hepatol. 2002.- Vol. 36(suppl 1). -P.153.

101. Kojima H. , Nies A.T., Konig J. et al., Changes in the expression and localization of hepatocellular transporters and radixin in primary biliary cirrhosis // J.Hepatol. 2003. - Vol. 39(5). - P. 693-702.

102. Konstantinos N. L., Gores G. J., Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid "mechanims of action and clinical use in hepatobiliary disorders" // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35. - P. 134-146.

103. Kullak-Ublick G. A., Beuers U., Paumgartner G. et al. Hepatobiliary transport // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32 (Suppl 1). - P. 3-18.

104. Kullak-Ublick G.A., Stieger В., Hagenbuch B. Hepatic transport of bile salts // Semin. Liver. Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 273-292.

105. Kullak-Ublick G.A., Stieger В., Meier P.J. Enterohepatic bile salt tranporters in normal physiology and liver disease // Gastroenterology. -2004. -Vol. 126(1). P. 322-342.

106. Kuntz E., Kuntz H. Hepatology Principles and Practice, 2nd ed. -Springer Verlag Berlin, Heiderberg, 2006. 906p.

107. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid "mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders" // J. Hepatol.-2001.-Vol. 35.-P. 134-146.

108. Lee J.M., Boyer J.L. Molecular alterations in hepatocyte transport mechanisms in acquired cholestatic liver disorders// Semin. Liver Dis. -2000. Vol. 20. - P. 373-384.

109. Lee J.M., Trauner M., Soroka C.J. et al. Expression of the bile salt export pump is maintained after chronic cholestasis in the rat // Gastroenterology. -2000. — Vol. 118(1).— P. 163-172.

110. Leuschner U., Manns M.P., Eisebitt R. Ursodeoxycholic acid in the therapy for primary biliary cirrhosis: effects on progression and prognosis //Z. Gastroenterol.-2005.-Vol. 43.-P. 1051-1059.

111. Leist M., Gantner F., Bohlinger I. et al. Murine hepatocyte apoptosis induced un vitro and in vivo by TNF-alpha requires transcriptional arrest 11 J. Immunol.-1994.-Vol. 153.-P. 1778-1788.

112. Li C.P., Tong M.J., Hwang S.J. et al. Autoimmune cholangitis with features of autoimmune hepatitis: Successful treatment with immunosuppressive agents and ursodeoxycholic acid // J.Gastroenterol. Hepatol. 2000. -Vol. 15. - P. 95-98.

113. Lindor K.D., Dickson E.R. Primary biliary cirrhosis // Schiff s disease of the liver. 8th ed. Lippincott-Raven, 1999. - P.679-692.

114. Lindor K.D., Lacerda, M.A., Jorgensen R.A. et.al. Relationship between biliary and serum bile acids and response to ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 1998. — Vol. 93.-P. 1498-1504.

115. Lindor K.D., Poupon R., Poupon R. et al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis // Lancet. 2000. - Vol. 355(9204). - P. 657-658.

116. Lindor K.D., Talwalkar J.A., editors. Cholestatic liver disease. New Jersey: Humana Press, 2008, - 188 p.

117. Lohr H., Fleuscher В., Gerken G. et al. Autoreactive liver infiltrating T cells in primary biliary cirrhosis recognize inner mitichondrial epitomes and the pyruvate dehydrogenase comlex // J.Hepatol. -1993. -Vol. 18. — P. 322-327.

118. Ma Y, Underhill J, Bogdanos DP, Cheeseman P, Mieli-Vergani G, Vergani D. Reactivity to soluble liver antigen is associated with HLA Al-B8-DR3 in patients with autoimmune liver disease // J. Hepatol. 2002. -Vol. 36(suppl 1).-P. 264.

119. Mabee C., Brown G.R., Thiele D.L., Soluble fas expression in increased in autoimmune hepatitis. // J.Hepatol. 1998. - Vol. 28. - P. 403A.

120. Mabee C., Thiele D.L., Mechanisms of autoimmune liver disease // Clin. Liver Dis. 2000. -Vol. 4. - P. 431 -445.

121. Maher J.J. Cytokines: overview. // Semin. Liver Dis. 1999. — Vol. 19(2).-P. 109-115.

122. Manns M.P. Autoimmune hepatitis // In: Schiffs diseases of the liver. 8th ed. Lippincott-Raven. - 1999. - P. 919-935.

123. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Fickert P. et. al. Rifampicin and Ursodeoxycholic acid in Cholestatic Liver Disease // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129(2).-P. 476-485.

124. Martinez O.M., Villanueva J.C., Gershvin M.E. et al. Cytokine patterns and cytotoxic mediators in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 1995. -Vol. 21.-P. 113-119.

125. McFarlane IG. Relationship between autoimmune markers and different clinical syndromes in autoimmune hepatitis // Gut. -1998. -Vol. 42.-P. 599-602.

126. Medina J.F., Martinez A., Vazquez J.J. et al. Decreased anion exchanger 2 immunoreactivity in the liver of patients with primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1997. - Vol. 25(1). - P. 12-17.

127. Meier P.J. Stieger B. Bile salt transporters // Ann. Rev. Physiol. 2002. -Vol. 64.-P. 635-661.

128. Meier Y. , Pauli-Magnus C., Zanger U. et al. lnterindividual variability of canalicular ATP-binding-cassette (ABC)-transporter expression in human liver // Hepatology. 2006. - Vol. 44 (1). - P. 62 - 74.

129. Meyer zum Buchenfelde K.H., Hoofnagle J., Manns M.P. Immunology and liver // Dordrecht: Kluwer Academic Publishers. 1993. - P. 277-283.

130. Michieletti P., Wanless I.R., Katz A. et al. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis // Gut. 1994. - Vol. 35. - P. 260-265.

131. Miloshevski M., Serafimovski V., Trajanovski M. et al. Long-term ursodeoxycholic acid therapy in the patients with primary biliary cirrhosis // J.Hepatol.- 2000.-Vol.32 (supl.2). P. 157A.

132. Muratori L., Cassani F., Pappas G., Guidi M., Mele L., Lorenza V., Lenzi M., Bianchi FB., Muraturi P. The hepatitic/cholestatic «overlap» syndrome: an Italian experience // Autoimmunity. 2002. - Vol. 35(8). -P. 565-568.

133. Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. 1997. - Vol. 88. - P. 355365.

134. Nissenbaum M., Chedid A., Mendenhal C. Prognostic significance of cholestatic alcoholic hepatitis // Dig. Dis. Sci. 1990. - Vol. 35. - P. 891896.

135. Noe J., Kullak-Ublick G.A., Jochum W., Stieger B. et.al. Impaired expression and function of the bile salt export pump due to three novel ABCB11 mutations in intrahepatic cholestasis // J. Hepatol. 2005. -Vol. 43(3).-P. 536-543.

136. Obermayer-Straub P., Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmune hepatitis // Hepatology. 2000. - Vol. 32(1). - P. 181-197.

137. Olivera-Martinez MA, Escudero O, Zepeda-Gomez S, Gallegos-Orozo JF. Hepatic overlap syndromes: different diseases or different presentations? // J. Hepatol. 2002. - Vol. 35(suppl 1). - P. 263.

138. Onishi S., Saibara Т., Nakata S. et al. Cytotoxic activity of spleenderived T lymphocytes against autologous biliary epithelial cells in autopsy patients with primary biliary cirrhosis // Liver. 1993. - Vol. 13. - P.234-242.

139. Papatheodoridis G.V., Deutsch M., Hadziyannis E. at al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: final results of a 12-year prspective rendomised controlled trial // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32(suppl.2). -P. 40A.

140. Parent R., Beretta L. Proteomics in the study of liver pathology // J. Hepatol.-2005.-Vol. 43(1).-P. 177-183.

141. Pares A., Caballeria L., Rodes J. Excellent long-term survival in patients with in primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. ~ P. 715720.

142. Parziale A, Durazzo M, Solerio E, et al. Inheritance of low IL-10 and TNF-alpha producing genotypes is associated with a higher risk of liver failure in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36(suppl.l). -P. 153.

143. Paumgartner G., Beuers U. Mechanisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease // Clin. Liver Dis.-2004.-Vol. 8. P.67— 81.

144. Paumgartner G., Pusl T. Medical treatment of cholestatic liver disease // Clin. Liver Dis. 2008. - Vol. 12. - P. 53-81.

145. Poupon R.E. Management of primary biliary cirrhosis resistant to UDCA therapy // J. Hepatol. 2000. -Vol.32 (suppl.2). - P. 19-20.

146. Poupon R.E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: lessons from the past issues for the future// J. Hepatol. — 2000. - Vol. 32. -P. 685-688.

147. Poupon R.E. «Overlap» syndromes. Autoimmune hepatitis primary biliary liver cirrhosis; autoimmune hepatitis - primary sclerosing cholangitis // Presse Med. - 2001. - Vol. 30 (1). - P. 25-27.

148. Poupon R.E., Balkau В., Eschwege E. et al. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group//N. Engl. J. Med. 1991.-Vol. 324(22).-P. 1548-1554.

149. Poupon R.E., Bonnard A.M., Chretien Y. et al. Ten-year survival in ursodeoxycholic acid treated patients with primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 1999. -Vol.29. - P. 1668-1671.

150. Poupon R.E.,Chazouilleres O., Poupon R. Chronic Cholestatic diseases // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32 (Suppl 1). - P. 129-140.

151. Poupon R.E., Chretien Y, Poupon R. et al. Serum bile acids in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid therapy // Hepatology -1993. Vol. 17(4). -P. 599-604.

152. Poupon R.E., Lindor K.D., Cauch-Dudek K. et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113(3). - P. 884-890.

153. Poupon R.E, Lindor K.D., Pares A.M. et al. Combined analysis of the effect of treatmet with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 2003. - Vol. 39(1). - P. 12-16.

154. Ratter F., Gassner C., Shatrov V., Lehmann V. Modulation of tumor necrosis factor a- mediated cytotoxicity by changes of the cellular methylation state: mechanism and in vivo relevance // Intern. Immunol. — 1999.-Vol. 11(4). P.519-527.

155. Ratziu V., Samuel D., Sebagh M. et al. Long-term follow up after liver transplantation for autoimmune hepatitis: evidence of reccurence of primary disease // J. Hepatol. 1999.-;Vol. 30. - P. 121-141.

156. Ray W., Ronald Dikson E. Timing of liver transplantation // Semin. liver dis. 2000. -Vol.20 (4). - P. 451- 463.

157. Repa J.J., Turley S.D., Lobaccaro J.A., Medina J., Li L., Lustig K., Shan B. Regulation of absorbtion and ABC 1-mediated efflux of cholesterol by RXR heterodimers // Science. 2000. - Vol. 289. - P. 1524-1529.

158. Robe A, Palmer J, Kirby J, Jones D. Characterization of liver infiltrating T-cell antigen specificity in a mouse model of primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36(suppl 1). - P. 153.

159. Roberts S.K., Therneau T.M., Czaja A.J. Prognosis of histological in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. 1996. -Vol.110. -P. 848-857.

160. Roda E., Azzaroli F., Nigro G., Piazza F., Jaboli F., Ferrara F. et al. Improved liver tests and greater biliary enrichment with high doseursodeoxycholic acid in early stage primary biliary cirrhosis // Dig. Liver Dis. 2002. - Vol. 34. -P. 523-527.

161. Sacchetti L., Castaldo G., Salvatore F. Electrophoretic behavior and partial characterization of disease-associated serum forms of gammaglutamyltransferase // Electrophoresis. 1998. - Vol. 10(8-9). - P. 619 -627.

162. Sauer P., Stiehl A., Fitscher B. A. Downregulation of ileal bile acids absorption in bile-duct-ligated rats // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33. - P. 28.

163. Schweiz R. Autoimmune hepatitis and overlap syndrome: therapy // Med. Prax. -2002.-Vol. 91(34).-P. 1347-1351.

164. Selmi C., Zuin M., Bowlus C.L., Gershwin M.E. Anti-mitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis // Clin. Liver Dis. 2008. -Vol. 12.-P. 173-187.

165. Shindo M., Mullin G.T., Brun-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis and chronac hepatitis В // Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol. 105. - P. 254259.

166. Silveira M.G., Talwalkar J.A., Angulo P. et al. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: long term outcomes // Am. J. Gastroenterol. -2007. Vol. 102(6). - P. 1244-1250.

167. Simpson K. J., Lucacs N.W., Collrtti L. et al. Cytocines and the liver // J. Hepatol. -1997. Vol. 27(6). - P. 1120-1132.

168. Sinai C.J., Tohkin M., Miyata M., Ward J.M., Lambert G., Gonzalez F.J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis// Cell. 2000. - Vol. 102. - P. 731-744.

169. Strassburg CP, Obermayer-Straub P, Manns MP. Autoimmunity in liver diseases // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2000. - Vol. 18. - P. 127-139.

170. Suzuki H., Sugiyama Y. Transport of drugs across the hepatic sinusoidal membrane: Sinusoidal drug influx and efflux in the liver // Sem. Liver Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 251 -263.

171. Svegliati-Baroni G., Ridolfi F., Hannivoort R et al. Bile acids induce hepatic stellate cell proliferation via activation of the epidermal growth factor receptor // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128(4). - P. 1042-1055.

172. Talwalkar J. A., Keach J.C., Angulo P., Lindor K. D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evalution of a modified scoring system // Am. J.Gastroenterol. 2001. - Vol. 97(5). - P. 1191-1197.

173. Talwalkar J. A., Lindor K.D. Primary biliary cirrhosis // Lancet. -2003.-Vol. 362.-P. 53-61.

174. Tanaka A, Quaranta S, Mattalia A, et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P. 826-829.

175. Tilmann H.L., Jackel E., Manns M. Liver transplantation in autoimmune liver disease selection of patients // Hepatogastroenterol. -1999. - Vol. 36(11-12). - P. 3053-3059.

176. Trauner M., Boyer J.L. Bile salt transporters: molecular characterization, function, and regulation physiological reviews // J. Hepatol. 2003. - Vol. 83(2).-P. 633-671.

177. Trauner M., Graziadei I.W. Review article: mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. - P. 979-995.

178. Trauner M., Meier P. J., Boyer J. L. Molecular regulation of hepatocellular transport systems in cholestasis // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31.-P. 165-178.

179. Trauner M., Wagner M., Fickert P., Zollner G. Molecular regulation of hepatobiliary transport systems: clinical implications for understanding and treating cholestasis // J. Clin. Gastroenterol. 2005. - Vol. 39(4). -P. 111-124.

180. Van Hoogstraten H.J.F., Hansen B.E. Prognostic factors and long-term effects of ursodeoxycholic acid on liver biochemical parameters in patients with primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1999. -Vol.31. - P. 256262.

181. Van de Water J., Ansari A., Prindiville T. et al. Heterogeneity of autireactive T cell clones specific for the E2 component of the pyruvate dehydrogenase complex in primary biliary cirrhosis // J. Exp. Ed. 1995. -Vol. 181.-P. 723-733.

182. Vergany D., Mieli-Vergani G. The role of T cells in autoimmune hepatitis. In: Immunology and liver. / Edited by Manns M.P., Paumgartner G., Leuschner U. Hrsg: (Kluwer, Dordrecht, Boston, Lonlon), 2000. -P.133-136.

183. Vergany D., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis and ESC connection // Clin. Liver Dis. 2008. -Vol. 12. - P. 187-203.

184. Vierling J.M. Future treatment options in PBC // Semin. Liver Dis. -2005. Vol. 25(3). - P. 347-363.

185. Villami A.G. et al. Overlap-syndrome PBC/AIH: prevalence, long term evolution and prognostic factors // J. Hepatol. 2004. - Vol.40. - P. 163.

186. Vos T.A., Ros J.E., Havinga R. et al. Regulation of hepatic transport systems involved in bile secretion during liver regeneration in rats // Hepatology. 1999.-Vol. 29(6).-P. 1833-1839.

187. Wang L., Soroka C. J., Boyer J. L. The role of bile salt export pump mutations in progressive familial intrahepatic cholestasis type II // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110(7). - P. 965-972.

188. Zein Nyizar N., Czaja A.J., Sievers C. Natura and behavior of serum cytokines in type 1 autoimmune hepatitis // Dig. Dis. Sci. 2000. - Vol. 45(5).-P. 1028-1035.

189. Zollner G., Fickert P., Zenz R. et.al. Hepatobiliary transporter expression in percutaneous liver biopsies of patients with cholestatic liver diseases // Hepatology. 2001. -Vol. 33. - P. 633-646.

190. Zollner G., Fickert P., Silbsert D. et al. Adaptive changes in hepatobiliary transporter expression in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38. - P. 717-727.

191. Zollner G., Marschall H.U., Wagner et al. Role of nuclear receptors in the adaptive response to bile acids and cholestasis pathogenetic and'' therapeutic considerations // Mol. Pharm. 2006. - Vol. 3(3). - P. 231251.

192. Zollner G., Trauner M. Mechanisms of cholestasis // Clin. Liver Dis. -2008.-Vol. 12(1).-P. 1-26.