Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, доктор медицинских наук Голованова, Елена Владимировна

• Голованова, Елена Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Голованова, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность проблемы

1.2. Патогенез внутрипеченочного холестаза

1.3. Клинические проявления внутрипеченочного холестаза

1.4. Лабораторная диагностика внутрипеченочного холестаза

1.5. Особенности клинико-биохимических проявлений внутрипеченочного холестаза при ХЗП различной этиологии

1.6. Свертывающая система крови при внутрипеченочном холестазе

1.7. Фосфорно-кальциевый обмен при внутрипеченочном холестазе

1.8. Качество жизни больных ХЗП различной этиологии с внутрипеченочным холестазом

1.9. Лечение больных с внутрипеченочным холестазом при ХЗП различной этиологии

1.9.1. Лечение больных с внутрипеченочным холестазом различной этиологии урсодеоксихолевой кислотой

1.9.2.Лечение больных с внутрипеченочным холестазом различной этиологии адеметионином

1.9.3. Гепатосан и энтеросан — новые препараты для лечения ХЗП

1.9.4.Лечение больных с внутрипеченочным холестазом аутоиммунного генеза будезонидом

1.9.5. Лечение больных с «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Частота выявления внутрипеченочного холестаза и особенности его клинических проявлений при ХЗП различной этиологии

3.2. Уровни холемии и различия в спектре сывороточных желчных кислот при внутрипеченочном холестазе различной этиологии

3.3. Комплексная оценка степени повышения ферментов и билирубина при внутрипеченочном холестазе различной этиологии

3.4. Влияние внутрипеченочного холестаза различной этиологии на характер дислипидемий

3.5. Влияние внутрипеченочного холестаза различной этиологии на плазменное звено свертывающей системы крови

3.6. Влияние внутрипеченочного холестаза различной этиологии на фосфорно - кальциевый гомеостаз

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ

4.1. Результаты лечения больных первичным билиарным циррозом

4.2. Результаты лечения больных алкогольной болезнью печени с внутрипеченочным холестазом

4.3. Результаты лечения больных вирусно-алкогольными заболеваниями печени с внутрипеченочным холестазом

4.4. Результаты лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени»

Синдром внутрипеченочного холестаза (ВПХ), развивающийся при поражениях печени любой этиологии, привлекает внимание гепатологов вследствие постоянного роста заболеваемости хроническими заболеваниями печени (ХЗП), индуцированных алкоголем, вирусами, медикаментами, нарушениями обмена [1,2,6,40,41,58]. Усовершенствование лабораторных методов диагностики, а также привлечение новейших медицинских технологий позволяет диагностировать наличие ВПХ на самых ранних («бессимптомных») стадиях, что также приводит к увеличению частоты выявления ВПХ [1,2,40].

Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев), развивающийся при действии лекарственных препаратов, инфекционных агентов, генетических, аутоиммунных и метаболических факторов может сопровождаться ВПХ [2,40,58]. Основными патогенетическими факторами развития ВПХ являются нарушения работы специальных транспортных систем под влиянием повреждающих агентов, а также нарушения липидного состава, проницаемости мембран и целостности структур цитоскелета и канальцев.

Затруднение оттока желчи по желчным ходам сопровождается поступлением в кровь значительного количества ЖК, холестерина, билирубина и других компонентов желчи, что приводит к возникновению зуда, желтухи, развитию астенического синдрома (нарушение сна, раздражительность, слабость), снижению иммунитета, формированию затяжных и хронических форм болезни, снижению качества жизни (КЖ) и ухудшению прогноза [2,40,58].

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В основе ВПХ лежат нарушения синтеза, секреции или оттока желчи, развивающиеся в ситуациях, когда обтурация желчевыводящих путей отсутствует, но имеется повреждение на любом участке от базолатеральной мембраны гепатоцита до Фатерова соска различными факторами (токсическими, лекарственными, инфекционными, генетическими, аутоиммунными, метаболическими и др.), нарушающими работу мембранных транспортеров [2,25,26,27,33,40,83].

Клиницистам хорошо известны трудности, возникающие при дифференциальном диагнозе ВПХ, т.к. клинико-биохимические признаки холестаза различного генеза весьма схожи [1,5,58]. Внутрипеченочный холестаз, проявляющий себя гиперферментемией, гипербилирубинемией, повышением уровня желчных кислот и липидов, нарушениями гемокоагуляции и фосфорно-кальциевого гомеостаза, не только резко утяжеляет состояние больного и ухудшает прогноз исхода заболевания, но и требует значительного увеличения объемов проводимого лечения.

Между тем, не смотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, касающиеся диагностики и лечения ВПХ [41,46,49,51,58,78,86,87,118], остается ряд нерешенных вопросов, что диктует необходимость продолжения изучения этой проблемы. Так, отсутствует сравнительная характеристика клинических проявлений холестаза при хронических заболеваниях печени алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической этиологии. Отсутствует комплексная оценка повышения активности ферментов: щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП). Отсутствует сравнительная характеристика содержания и спектра сывороточных ЖК, недостаточно изучен характер дислипидемий при ВПХ различного генеза.

Отсутствие комплексной оценки взаимосвязей маркеров холестаза между собой, с показателями клинико-биохимической активности воспаления и белково-синтетической функции печени не позволяет определить их значение для проведения дифференциального диагноза ВПХ различной этиологии, оценки тяжести и прогноза. Отсутствие понятия степени тяжести ВПХ не позволяет полноценно и дифференцированно оценивать состояние больного, риск развития осложнений и прогрессирования печеночной недостаточности (ПН).

Известно, что наличие холестаза вследствие дефицита ЖК в кишечнике осложняется нарушением всасывания, дефицитом жирорастворимых витаминов (D, К) и расстройством минерального обмена [2,8,40,58]. Однако, в литературе отсутствуют систематизированные представления о влиянии ВПХ и его тяжести на свертывающую систему крови и фосфорно — кальциевый обмен.

Представляется недостаточно изученным качество жизни (КЖ) больных при ХЗП различной этиологии с холестазом и возможность использования параметров КЖ для оценки эффективности лечения.

Существующие терапевтические подходы, направленные на коррекцию клинических и биохимических изменений при холестазе, требуют осмысления, т.к. имеется потребность в разработке оптимальных схем (алгоритмов) лечения, определяемых как нозологической формой, так и тяжестью заболевания.

В связи с вышеизложенным, научная проблема данного исследования является весьма актуальной. Низкая научно-диагностическая ценность лабораторных маркеров холестаза, невозможность использования их уровней с целью уточнения происхождения и оценки тяжести ВПХ, не соответствует современным требованиям дифференцированного подхода к лечению.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование диагностики внутрипеченочного холестаза путем изучения особенностей клинико-биохимической картины при хронических заболеваниях печени различной этиологии с холестазом и разработка дифференцированного подхода к лечению.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту развития и особенности клинических проявлений синдрома ВПХ при ХЗП различной этиологии: аутоиммунной, алкогольной, вирусной, медикаментозной, метаболической.

2. Выявить различия в содержании и спектре сывороточных ЖК у больных с ВПХ различной этиологии, уточнить возможность их использования для дифференциального диагноза, установить взаимосвязи с показателями воспаления и белково-синтетической функции печени.

3. Дать комплексную оценку степени повышения активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы, соотношению их уровней при ВПХ различной этиологии, возможности их использования для дифференциальной диагностики и оценки тяжести ВПХ.

4. Систематизировать представления о характере дислипидемий при ВПХ различной этиологии и соотношении концентраций липидов с другими показателями холестаза с целью использования для оценки тяжести и прогноза заболевания.

5. Разработать определение степени тяжести холестаза и классификацию ВПХ с учетом выраженности изменений биохимических показателей и их взаимосвязей.

6. Уточнить влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии.

7. Уточнить влияние ВПХ на фосфорно-кальциевый обмен у больных ХЗП различной этиологии.

8. Сравнить эффективность комбинированного лечения и монотерапии больных с ВПХ различной этиологии.

9. Разработать алгоритмы обследования, дифференциальной диагностики и лечения ВПХ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На большом клиническом материале определены частота развития и особенности клинических проявлений ВПХ различной этиологии (аутоиммунной, алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической).

Впервые дана комплексная оценка изменениям уровней и различиям в спектре сывороточных ЖК при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели — коэффициенты биотрансформации желчных кислот (Кбтжк) — отражающие соотношения первичных и вторичных ЖК.

Впервые на большом клиническом материале дана комплексная оценка уровней повышения ферментов (ЩФ, ГГТТТ, ЛАП), а также характера дислипидемий при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели — коэффициенты ферментной активности холестаза (КФАх)5 основанные на соотношениях уровней ферментов при ВПХ различной этиологии.

Предложены новые показатели — фермент-холемические коэффициенты (КфХ), отражающие соотношения уровней ферментов холестаза и сывороточных ЖК, а также холе-липидемические коэффициенты (КхлХ основанные на соотношениях уровней сывороточных ЖК и липидов. Значения КфХ и Кхл позволяют прогнозировать прогрессирование печеночной недостаточности при ВПХ различного генеза.

Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза» (СТВПХ). Определены показатели для оценки СТВПХ, для которых методами статистической обработки обоснованы уровни лабораторных параметров, позволившие выделить степени тяжести ВПХ: нулевую, легкую, среднюю и тяжелую.

Уточнено влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии. Установлено, что ВПХ при алкогольных, вирусных и сочетанных (вирус+алкоголь) поражениях печени сопровождается выраженной гипокоагуляцией, что подтверждается достоверным снижением протромбинового индекса (ПТИ) по мере нарастания холемии. Наряду с этим, при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), перекрестном синдроме (ПС) ПБЦ и аутоиммунного гепатита (АИГ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ) выявлена склонность к гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии.

Установлено, что нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза при ВПХ проявляется прежде всего гипокальциемией, а также снижением кальция и фосфора в суточной моче, максимально выраженными при алкогольных, вирусных и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (ВАЗП). Показано, что тяжесть этих нарушений достоверно прогрессирует с нарастанием СТВПХ и не коррелирует со сроками существования ВПХ.

Впервые проведено лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ урсодеоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с будезонидом (БЗ), а также больных ПБЦ - урсодеоксихолевой кислотой в сочетании с гепатосаном и энтеросаном. Установлено положительное влияние данных комбинаций препаратов на снижение СТВПХ. Показаны преимущества и универсальность комбинированной терапии (УДХК + адеметионин), сопровождающейся в короткие сроки эффективным снижением тяжести ВПХ при ХЗП различной этиологии.

Выявлено ухудшение КЖ при ВПХ различной этиологии за счет снижения физической активности (ФА), физической работоспособности (ФР), общего здоровья (03), психического здоровья (ПЗ), энергичности (Э), подавленного эмоционального состояния (ЭС), наличия кожного зуда (КЗ). Установлено положительное влияние терапии на эти показатели, что позволяет оценивать эффективность лечения.

С использованием предложенных коэффициентов и статистически обоснованных уровней лабораторных показателей разработаны классификация

ВПХ по степени тяжести, алгоритмы обследования, диагностики и лечения больных ХЗП с холестазом. дифференциальной

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Применение сравнительной характеристики клинических проявлений ВПХ при ХЗП различной этиологии, разработанных дифференциально-диагностических алгоритмов и классификации ВПХ по степени тяжести позволяет врачу клинической практики осуществлять дифференцированную диагностику заболевания и оценку состояния больного.

Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии предложены коэффициенты соотношений маркеров ВПХ: КФХ и Кхл

Выявленные отличия в состоянии свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии необходимо учитывать в определении риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных вмешательств.

Установлена эффективность и универсальность комбинированной терапии при лечении ВПХ средней и тяжелой степени. Показаны эффективность лечения больных ПБЦ гепатосаном и энтеросаном в сочетании с УДХК и преимущества лечения больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ комбинацией БЗ и УДХК.

Разработаны алгоритмы обследования и лечения больных с ВПХ, позволяющие практическому врачу осуществлять дифференцированный комплексный подход к ведению данной категории пациентов.

Установлено снижение КЖ у больных с ХЗП различной этиологии с ВПХ, показана целесообразность использования показателей КЖ для оценки эффективности лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии, позволяющее оценивать тяжесть нарушений гомеостаза и токсического действия ЖК и других компонентов желчи на функциональное состояние печени, частоту и степень развития осложнений. Выделены следующие степени тяжести ВПХ: нулевая, легкая, средняя, тяжелая.

2. Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: коэффициентов биотрансформации желчных кислот (соотношение уровней первичных и вторичных ЖК - КНгжкi =ТХК/Т ДХК, КБгжк2 =ГХК/ГДХК, КБтжкз=ХК/ДХК), коэффициентов ферментной активности холестаза (соотношение уровней ферментов - КФах1=ГГТП/ЩФ, КФЛх2=ГГТП/ЛАП, Кфахз=ЩФ/ЛАП), а также дифференциально-диагностических алгоритмов, основанных на значениях этих коэффициентов, повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза.

3. Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: фермент-холемических коэффициентов (соотношение уровней ферментов и ЖК - Кфх1=ЩФ/ЖК, Кфх2=ГТТПУЖК, КФХз=ЛАП/ЖК) и холе-липидемических коэффициентов (соотношение уровней ЖК и липидов - КХл1=ЖК/ХС, КХЛ2=ЖК/ТГ, Кхлз=ЖК/ЛПНП, Кхл4=ЖК/ЛПВП) повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза, позволяя оценивать прогрессирование печеночной недостаточности у больных с ВПХ.

4. При ВПХ частота развития и тяжесть коагулопатий и фосфорно-кальциевого дисбаланса прогрессируют по мере нарастания СТВПХ.

5. Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с адеметионином (в суточной дозе 800мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) является универсальной для лечения больных с ВПХ любого генеза и способствует в срок 28 дней максимальному снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.

6. Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8г и энтеросаном в суточной дозе 0,6г, применяемая в течение 20 дней, является эффективной для лечения больных ПБЦ и приводит к снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.

7. Комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 1315 мг/кг, применяемая в течение 6 месяцев, является средством выбора для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита, сопровождаясь более чем в 90% случаев переходом ВПХ тяжелой степени в среднюю и легкую при минимальном количестве побочных эффектов.

8. Применение предложенного алгоритма лечения позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению больных ХЗП с ВПХ.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме исследования опубликовано 32 научные работы за период 20012008 гг., из которых 15 в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Основные положения, выводы и рекомендации по обследованию и лечению больных с внутрипеченочным холестазом при ХЗП различной этиологии используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) Департамента Здравоохранения г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования представлены и обсуждены на клинических конференциях (2003 - 2007 гг.), научных сессиях и съездах (2003 - 2008 гг.) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии; Славяно-Балтийских гастроэнтерологических форумах (2005 — 2008 гг., Санкт-Петербург); пленумах научного общества гастроэнтерологов России (2004 -2008 гг.); национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2004 - 2008 гг.), научно-клинических конференциях для практических врачей г. Москвы (2003 -2007 гг.), IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006г.), очередном съезде азиатско-тихоокеанского общества по изучению печени (APASL - ноябрь 2007).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 62 отечественных и 213 зарубежных литературных источника. Работа иллюстрирована 45 рисунками, 57 таблицами. В диссертации приведено 4 клинических наблюдения.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Голованова, Елена Владимировна

выводы

1. Внутрипеченочный холестаз наблюдается у 78,1±7,7% больных с лекарственными, у 21,8±1,3% с вирусными (при HBV-инфекции у 26,9±1,6%, при HCV-инфекции у 19,6±1,3%), у 21,6±1,3% с алкогольными, у 17,9±3,5% с метаболическими поражениями печени и у 27,2±1,5% с сочетанными (вирус+алкоголь) поражениями печени.

2. Установлены различия в чувствительности и специфичности клинических симптомов ВПХ при ХЗП различного генеза. Так, желтуха наиболее часто выявляется при первичном склерозирующем холангите (чувствительность 44%, специфичность 65%), алкогольных (50%, 71%), вирусных (25%, 62%) и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (45%, 66%), кожный зуд - при первичном билиарном циррозе (88%, 78%) и лекарственном гепатите (40%, 74%). Сочетание желтухи (54%, 66%) и кожного зуда (42%, 64%) характерно для «перекреста» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита.

3. Для характеристики степени нарушения гомеостаза, выраженности токсического действия компонентов желчи на функциональное состояние печени и развитие осложнений, введено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии.

Разработаны следующие степени тяжести ВПХ: ® нулевая — уровни маркеров холестаза не изменены;

• легкая — уровень ЩФ <300 ед/л, ГГТП < 300 ед/л, ЛАП < 60 ед/л, желчных кислот < 40 мкмоль/л, холестерина < 6 ммоль/л, билирубина < 80 мкмоль/л; средняя - уровень ЩФ 300 - 600 ед/л, ГГТП 300 - 600 ед/л, ЛАП 60 - 90 ед/л, желчных кислот 40 - 80 мкмоль/л, холестерина 6-8 ммоль/л, билирубина 80 - 150 мкмоль/л;

• тяжелая - уровень ЩФ >600 ед/л, ГГТП > 600 ед/л, ЛАП > 90 ед/л, желчных кислот > 80 мкмоль/л, холестерина > 8 ммоль/л, билирубина > 150 мкмоль/л.

4. Наличие ВПХ у больных с алкогольными, вирусными и сочетанными (вирус+алкоголь) поражениями печени приводит к развитию гипокоагуляции, прогрессирующей (р<0,05) по мере нарастания степени тяжести ВПХ, а у больных с первичным билиарным циррозом, «перекрестом» и первичным склерозирующим холангитом - гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии.

5. Установлено, что при ВПХ нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза проявляется гипокальциемией, гипокальциурией и гипофосфатурией, достоверно прогрессирующими по мере нарастания степени тяжести ВПХ и не коррелирующими со сроками существования холестаза.

6. При проведении дифференциальной диагностики происхождения ВПХ возможно использование следующих коэффициентов:

• биотрансформации желчных кислот (Кбтжк i ,2,3) ~ соотношение уровней первичных и вторичных желчных кислот: о Кьтжю (ТХК/ТДХЮ - для «перекреста», АБП, ВЗП и ВАЗП < 1,0; для

ПБЦ = 1,0 - 3,0; для ПСХ > 3,0; о КБТжк2 (ТХК/ТДХЮ - для ПСХ, «перекреста» и АБП < 1,0; для ПБЦ и

ВАЗП = 1,0 - 3,0; для ВЗП > 3,0; о КБТЖкз ГХК/ДХЮ для ПБЦ, АБП и ВЗП < 5,0; для «перекреста» и ВАЗП = 5,0-7,0; для ПСХ >7,0.

• ферментной активности холестаза (Кфдх 1,2,3) ~ соотношение уровней ферментов: о При КфАх1 (ТТТП/ЩФ) < 1,0:

КфАХ9 (ТТТП/ЛАШ - для ПСХ, «перекреста», АБП, ЛГ и НАСГ < 2,5; для ПБЦ, ВЗП и ВАЗП > 2,5; КФАХз (ЩФ/ЛАШ - для ПСХ, «перекреста», ЛГ и НАСГ < 4,0; для ПБЦ, АБП, ВЗП и ВАЗП > 4,0. о При Кст^ОТТП/ЩФ) > 1,0:

КФах2- Для ПБЦ и ЛГ < 4,0; для ПСХ, «перекреста», АБП, ВЗП, ВАЗП и НАСГ > 4,0; Кфдхз— Для ПСХ, ВЗП, ВАЗП и ЛГ < 2,5; для ПБЦ, «перекреста», АБП и НАСТ > 2,5.

7. Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии возможно использование следующих коэффициентов:

• фермент-холемических (КФХ1;2,з) — соотношение уровней ферментов и желчных кислот: КФХ1 (ЩФ/ЖК), КФХ2 (ГТТП/ЖК), КФХЗ (ЛАПУЖК);

• холе-липидемических (Кх л 1,2,3,4) - соотношение уровней желчных кислот и липидов: Кхл1 (ЖК/ХС), КХЛ2 (ЖК/ТГ), Кхлз (ЖК/ЛПНП), Кхл4 (ЖК/ЛПВП). На прогрессирование печеночной недостаточности указывают следующие изменения:

- снижение КФХ1 < 3,0; КФХ2 <3,0; КФХЗ < 1,0;

- возрастание Kxjh > 8,0; КХЛ2 > 30,0; К^з >10,0; Кхж > 50,0.

8. Для лечения больных с ВПХ любого генеза универсальной является комбинация УДХК (в суточной дозе 13-15 мг/кг) с адеметионином (в суточной дозе 800 мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) курсом 28 дней.

9. Для лечения больных первичным билиарным циррозом эффективна комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8 г и энтеросаном в суточной дозе 0,6 г курсом 20 дней.

10. Для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита средством выбора является комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг курсом 6 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью дифференцированного подхода к оценке состояния больных предлагается определять степень тяжести ВПХ по разработанным показателям и значениям в соответствии с предложенной классификацией ВПХ.

2. Обследование больных с ВПХ различной этиологии предлагается проводить по разработанному алгоритму с указанием при формулировке диагноза степени тяжести ВПХ и наличия осложнений.

3. Исходя из предложенных показателей и рассчитанных для них значений, для уточнения этиологии ВПХ предлагается использовать коэффициенты: КБТЖк, КФАХ

4. С целью повышения качества ведения больных предлагается в соответствии с разработанным алгоритмом проводить диагностику осложнений ВПХ. Выявленные коагулопатии необходимо учитывать в виду риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных пособий.

5. Для оценки прогрессирования ПН при ХЗП с ВПХ в качестве дополнительных критериев рекомендуется осуществлять мониторинг предложенных для этих целей коэффициентов: КФХ, КХЛ

6. При ВПХ средней и тяжелой степени рекомендуется проведение комбинированной терапии УДХК и адеметионином.

7. Лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ рекомендуется проводить комбинацией будезонида и УДХК.

8. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения при ВПХ рекомендуется исследование параметров КЖ.

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному консультанту доктору медицинских наук, профессору Леониду Борисовичу Лазебнику за неоценимую помощь и поддержку во время работы над диссертацией.

Автор благодарит коллектив отдела научных и клинических лабораторных исследований, а также сотрудников отделений хронических заболеваний печени ЦНИИГ за содействие в выполнении данного труда.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Голованова, Елена Владимировна, 2008 год

1. Авезов С.А. Холестазный синдром (пато- и морфогенез, клиника, диагностика и лечение): Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. — Душанбе. — 2006.-44 с.

2. Бабак О.Я. Синдром холестаза: что нужно знать каждому врачу. // Украинский терапевтический журнал. 2005. - №3. - С. 4 — 22.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед. — 2001. 289 с.

4. Бацков С. С. Гептрал в гепатологической практике. // Terra medica. — 1997.-№4.-С. 38-39.

5. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига: Звайгзне. - 1984.-405 с.

6. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени как причина внутрипеченочного холестаза. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005. №6. — С. 2 - 6.

7. Бюрроуз Э. Первичный билиарный цирроз. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - № 4. - С. 61 -62.

8. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера, Дж. Уилсона, Дж. Мартина, Д. Каспера, С. Хаузера и Д. Лонго. В двух томах. Пер. с англ. М., Практика - Мак-Гроу — Хилл (совместное издание). - 2002. — 1760 с.

9. Голованова Е.В. Диагностическое и прогностическое значение антимитохондриальных антител и цитокинов при первичном билиарном циррозе. Дис. канд. мед. наук. Москва. - 2003. - 167 с.

10. Голованова Е.В. Лечение первичного билиарного цирроза с позиций доказательной медицины. // Гепатология. 2006. - №3. - С. 43-49.

11. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. и др. Исследование профиля цитокинов при первичном билиарном циррозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. №3. — С. 133.

12. Голованова Е.В. Перекрестный синдром: первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит. // Материалы VII съезда НОГР -Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007.- №1. -С.162-163.

13. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения Гептрала в лечении диффузных заболеваний печени // Терапевтический архив. -1998. -№10.- С. 82-86.

14. Горбаков В.В., Калинин А.В., Галик В.П., Каршиева А.В. Гептрал — новое средство лечения диффузных болезней печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. №4. -С. 98-101.

15. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Внутрипеченочный холестаз: диагностика и лечение. // Южно-российский медицинский журнал. — 2000. №1-2.

16. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Саяпина Е.С. и соавт. Концентрация первичных желчных кислот в сыворотке крови больных ПБЦ. // Фальк — симпозиум № 92. Новые направления в гепатологии. Тезисы стендовых докладов. 1996. - С. 95.

17. Губергриц Н.Б. Адеметионин: от фармакологии к клинической эффективности (обзор литературы) // Сучасна гастроентеролпя. 2004. -№4 (18).-С. 74-81.

18. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. EULAR Publishers, Basle, Switzerland. 1996.-140 с.

19. Дедов И. И, Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Остеопороз, патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения. Метод, пособие для врачей. — Москва. — 2002. — 59 с.

20. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: М-Вести. 2001.- 102 с.

21. Кан В.В. Первичный склерозирующий холангит. Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. Москва. - 1996. — 19 с.

22. Каплан М.М., Гершвин М.Е. Первичный билиарный цирроз // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. - №23 (304). - С. 1747 - 1752.

23. Кузнецова Е.Л, Широкова Е.Н, Ивашкин В.Т. Новые данные о молекулярных механизмах гепатобилиарного транспорта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2006. №6. -С. 9- 15.

24. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. Клинико морфологические аспекты полиморфизма генов-транспортеров органических анионов. — М.: Изд-во «Медицина». Серия «Молекулярная медицина». - 2006. — С. 31 — 35.

25. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. // Изд-во "Гэотар-Мед". Москва. - 2001. - 256 с.

26. Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. Медицинские лабораторные анализы. М.: «Триада X». - 2000. - 310 с.

27. Макаров В.А., Горбунова Н.А. Гемостаз и реология крови. М.: «Триада-Фарм».- 2003.- 104 с.

28. Макаров В.К., Хомерики С.Г. Липиды сыворотки крови как биохимические проявления алкогольного, вирусного и сочетанного вирусно-алкогольного поражения печени // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - №5. - С. 17 - 19.

29. Маличенко С.Б. Роль кальция и витамина D в развитии патологии сердечно — сосудистой и костной системы // Лечащий врач. — 2000. №5 -6.-С. 18-23.

30. Минушкин О.Н. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта. Патофизиология, диагностика и лечебные подходы. Москва. - 2004. -23 с.

31. Назаренко Г.И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: «Медицина». — 2000. — 541 с.

32. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы: обзор литературы. // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №3. — С. 42 - 47.

33. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Лекарственные поражения печени // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. Под ред. В .Т. Ивашкина.- М.: Изд. дом "М-Вести". 2002. - С. 122-131.

34. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Спб.: Нева, М.: Олма-Пресс. — 2002. - 320 с.

35. Питер Р. Мак Нелли. Секреты гастроэнтерологии.— М.: ЗАО «Изд во БИНОМ», С-Петербург: Невский диалект. - 1999.— 1022 с.

36. Подымова С. Д. Болезни печени.— Москва: Медицина. 1998.— С. 246264.

37. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение адеметионином // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - №15 (2).- С. 67 70.

38. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата «Гептрал» у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клиническая медицина. 1998. - №10. - С. 45 - 48.

39. Прока Н.В. Первичный билиарный цирроз печени (клиника, диагностика, лечение). Дисс. . канд. мед. наук. -М.- 1984. 128 с.

40. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е. А., Дрондина А.К. Клиническая эффективность гептрала у детей, больных гепатитами и с токсическими поражениями печени. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1997.- №3. С. 52-55.

41. Решетняк В.И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза и лечение больных первичным билиарным циррозом печени: Дисс. .д-ра мед. наук. М.- 1996. - 280 с.

42. Ройтман Е.В., Фиров Н.Н., Дементьева М.Г. и соавт. Термины, понятия и подходы к исследованиям реологии в клинике. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №3. - С. 5 - 12.

43. Руководство по гематологии, т. 1 и 2. Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина. 1985. - 280 с.

44. Ульрих Лейшнер. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис. - 2005. - 174 с.

45. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени. // Фарматека. — 2003. -№10.-С. 94-103.

46. Флеркемайер В. Холестатические заболевания печени. Практическое руководство. — Dr. Falk Farma GmbH.- 2006. 96 с.

47. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. М.: Медицина. - 1998 - 304 с.

48. Хазанов А.И., Румянцев О.Н., Калинин А.В., Скворцов С.В., Васильев А.П., Ивлев А.С., Горбаков В.В. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2000. — №1.

49. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения. М.: «Бином», Спб.: «Невский диалект». 1997. — С. 165-195.

50. Хили П.М., Джекобсон Э.Дж. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: алгоритмический подход.- М.: «Бином». — 2003. — 278 с.

51. Чиркин А.А. Клинический анализ лабораторных данных. М: Мед. литература. - 2004. — 380 с.

52. Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №3. — С. 2 — 6.

53. Шерлок LLL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ.-М.: Гэотар Медицина.- 1999. 859 с.

54. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения. // Consilium Medicum. 2007. - №7. - С. 18 -23.

55. Шустова С.Г. Особенности спектра желчных кислот при физиологических условиях, развитии холелитиаза и желчнокаменной болезни. Автореф. дис. . канд. биол. наук. — Москва. — 1995. — 33с.

56. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - №1. — С. 84 - 88.

57. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению. // Практикующий врач.- 1998. №13. - С. 20-23.

58. Altuntas Y., Ozturk В., Erdem L. et al. Phenytoin-induced toxic cholestatic hepatitis in a patient with skin lesions: case report. // South. Med. J. — 2003. -Vol. 96.-P. 201-203.

59. Angulo P., Jorgensen R.A., Keach J.C. et al. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. // Hepatol. 2000. - Vol. 31 (2). - P. 318 - 323.

60. Angulo P., Jorgensen R.A., Lindor K.D. Incomplete response toursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: is a double dosage worthwhile?//Am. J. Gastroenterol.-2001.-Vol. 96 (ll).-P. 3152-3157.

61. Avezov S.A., Mansurov F.Kh. Efficacy of combined administration of ursodeoxycholic acid and hepthral in the treatment of primary biliary cirrhosis. // Klin. Med. (Mosk). 2004. - Vol. 82 (3). - P. 55-58.

62. Banks A.T., Zimmerman H.J., Ishak K.G., Harter J.G. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 820 -827.

63. Bateson M.C., Gedling P. Ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis. A 10-year British single-center population-based audit of efficacy and survival. // Postgraduate Med. J. 1998. - Vol. 874 (74). - P. 482 - 485.

64. Ben-Ari Z., Panagou M., Patch D., Bates S., Osman E., Pasi J., Burroughs A. Hypercoagulability in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis evaluated by thrombelastography. // J. Hepatol. — 1997. -Vol. 26.-P. 554-559.

65. Bergasa N.V., Mc Gee M., Ginsburg I.H., Engler D. Gapabentin in patients with pruritus of cholestasis: A double blind, randomized, placebo — controlled trial // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 1317 - 1323.

66. Berk P.D., Jansen P.L.M. Hepatic transporters, hepatic transport and its disease // Semin. Liverdi. 2000. - Vol. 20. - P. 247 - 408.

67. Beuers U., Rust C. Overlap syndromes. //Semin Liver Dis. 2005 - 25.(3). - P. 311-320.

68. Beuers U. Autoimmune liver diseases. // APASL STC. 2007. Proceeding. — P. 111-114.

69. Beuers U. Molecalar basis for rational therapeutic use of ursodeoxycholic acid // Czech and Slovak Gastroenterol, and Hepatol. 2006. - Vol. 60 (Suppl. 1). -P. 37-38.

70. Bjornsson E., Lindqvist-Ottosson J., Asztely M., Olsson R. Dominant strictures in patients with primary sclerosing cholangitis. // Am. J. Gastroenterol. — 2004. Vol. 99(3).-P. 502-508.

71. Boberg K.M., Egeland Т., Schrumpf E. Long-term effect of corticosteroid treatment in primary sclerosing cholangitis patients.// Scand. J. Gastroenterol.-2003. Vol. 38 (9). - P. 991 - 995.

72. Bochkis I., Rubins N., White P., Kaesther K. FoxA2 regulates bile acid metabolism and prevents er ctress in the liver // Hepatology. — 2007. — Vol.46 (Suppl.IV). P. 331. -A. 211.

73. Boner A.L., Peroni D., Bodini A., Delaini G., Piacentini G. Azithromycin may reduce cholestasis in primary sclerosing cholangitis: a case report and serendipitous observation. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2007. Vol. 20 (4).-P. 847- 849.

74. Borg P.C.J., Schalm S.W., Hansen B.E., Buuren H.R. Prognosis of ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results ofа 10 year cohort study involving 297 patients // Am. J. Gastroenterol. — 2006. -Vol. 101.-P. 2044-2050.

75. Bove K.E., Heubi J.E., Balistreri W.F., Setchell K.D. Bile acid synthetic defects and liver disease: a comprehensive review.// Pediatr. Dev. Pathol. — 2004. Vol. 7 (4). - P. 315-34.

76. Boyer J.L. Advancing the Bile-ology of cholestasic liver disease // Hepatology. 2001. - Vol. 33 (Suppl.3). - P. 758 - 759.

77. Bray G.P., Tredger G.M., Willams R. S adenosylmethionine protecs against acetaminophen hepatotoxicity in two mouse models // Hepatology. — 1992. — Vol. 15.-P. 297-301.

78. Browning J., Combes В., Mayo M.J. Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in patients with primary biliary cirrhosis. //Am. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 12. - P. 2736 - 2741.

79. Burak K., Angulo P., Pasha T.M., Egan K., Petz J., Lindor K.D. Incidence and risk factors for cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. // Am. J. Gastroenterol. 2004. - 99 (3). - P. 523-526.

80. Card T.R., Solaymani-Dodaran M., West J. Incidence and mortality of primary sclerosing cholangitis in the UK: a population-based cohort study // Gut. -2007. Vol. 56 (Suppl. III). - A. 270.

81. Carey I. Drug induced cholestatic. // Czech, and Slovak. Gastroenterol, and Hepatol. - 2006. - Vol. 60 (Suppl. 1). - P. 35 - 37.

82. Castiella A., Lucena M.I., Zapata E., Garcia-Bengoechea M., Andrade RJ. Autoimmune hepatitis triggered by drugs // Gut. 2007. - Vol. 56 (Suppl. III). - A. 270.

83. Cauch-Dudek K., Abbey S., Stewart D.E. et al. Fatigue in primary biliary cirrhosis. // Gut. 1998. - Vol. 43 (Suppl. 5). - P. 705 - 710.

84. Chan C.W., Gunsar F., Feudjo M., Rigamonti C., Vlachogiannakos J., Carpenter J., Burroughs A.K. Long- term ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis: A follow-up to 12 years // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005. Vol. 21. - P. 217 - 226.

85. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L., Rosmorduc O., Poupon R. Long-term outcome and response to therapy of primary biliary cirrosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome // J. Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P. 400 - 406.

86. Chen W., Liu J., Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. // Cochrane Database Syst. Rev. -2003. Vol. 2. - CD003181.

87. Chitturi S., Farrell G.C. Drug-induced cholestasis. // Semin. Gastrointest. Dis. -2001.- Vol. 122.-P. 113-124.

88. Chow K.M, Chan Y. Y., Choi P.C., Szeto C.C. Cholestasis in an elderly patient with pneumonia. // Intern. Med. J. 2007. - Vol. 37 (12). - P. 832-833.

89. Cijevschi C., Mihai C., Zbranca E., Gogalniceanu P. Osteoporosis in liver cirrhosis. // Rom. J. Gastroenterol.- 2005. Vol. 14 (4). - P. 337 - 341.

90. Copaci J., Micu 1., Uscatescu V., Voiculescu M. Significance of antiphospholipidic antibodies in HCV chronic hepatitis // Gut. — 2007. — Vol. 56 (Suppl.III). A.270.

91. Cui Y., Konig J., Nies A.T. Detection of the human organic anion transporters SLC21A6 (OATP2) and SLC21A8 (OATP8) in liver and hepatocellular carcinoma // Lab. Invest. 2003. - Vol. 83 (Suppl.4). - P. 527 - 528.

92. Culafic D., Perisic M., Boricic I., Culafic-Vojinovic V., Vukcevic M. Primary amyloidosis presenting with cholestasis and hyperkinetic portal hypertension. // J Gastrointestin. Liver Dis. 2007. - Vol. 16 (2). - P. 201-204.

93. Dahlan Y., Smith L., Simmonds D., Jewell L.D., Wanless I., Heathcote E.J., Bain V.G. Pediatric-onset primary biliary cirrhosis. // Gastroenterology. -2003. Vol. 125. (Suppl. 5). - P. 1476 - 1479.

94. De Faria E.C., Gebrin A.C., Nadruz Junior W., Castilho L.N. Phospholipid transfer protein activity in two cholestatic patients. // San Paulo Med. J. 2004. -Vol. 122 (4).-P. 175-177.

95. De Leve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease. // Gastroenterol. Clin. N. Am. 1995. - Vol. 24. - P. 787-810.

96. Denninger M.H. Liver diseases and hemostasis. // Pathol. Biol. (Paris). 1999. -Vol. 47 (9).-P. 1006-1015.

97. Deo A. K, Bandiera S. M. Biotransformation of lithocholic acid by rat hepatic microsomes: metabolite analysis by LC/MS. // Drug. Metab. Dispos. 2007. — Vol. 36.-P. 442-451.

98. Dienes H.P., Erberich H., Dries V. et al. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes. // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol. 6.- N 2. - P. 349 - 362.

99. Dohmen К/, Mizuta Т., Nakamuta M., Shimohashi N., Ishibashi H., Yamamoto K. Fenofibrate for patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis.//Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. (Suppl.2). - P. 264-268.

100. Dunn J.M, Mcnair A. Prolonged cholestasis following successful removal of common bile duct stones: beware patients on estrogen therapy. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13 (46). - P. 6277 - 6280.

101. Elferink R. Oude. Cholestasis. // Gut. 2003. - Vol. 52 (Suppl.II). - P. 42 -48.

102. Erlinger S. Drug-induced cholestasis. // J Hepatol. 1997. - Vol. 26 (Suppl. 1). -P. 1-4.

103. Fernandes S.S., Carvalho J.R., Pinho R.T., Leite S., Pinto J., Afonso M., Tente D., Nogueira R., Fraga J.C. Nonalcoholic steatohepatitis features in autoimmune liver diseases // Gut. — 2007. Vol. 56 (Suppl.III). - A.271.

104. Feudjo M. et al. Bilirubin and albumin relationships in primary biliary cirrhosis: effect of UDSA. // J. of Hepatol. Abstr. of the 36lh Annual Meeting of the eur. ass. for the study of the liver. 2001. - P/C09/12.

105. Fickert P., Trauner M., Fuchsbichler A., Stumptner C., Zatloukal K., Denk H. Bile acid-induced Mallory body formation in drug-primed mouse liver. // Am J. Pathol. 2002. - Vol. 161 (6). - P. 2019-26.

106. Fischler В., Bodin K., Stjernman H., Olin M., Hansson M., Sjovall J., Bjorkhem I. Cholestatic liver disease in adults may be due to an inherited defect in bile acid biosynthesis. // J. Intern. Med. 2007. - Vol. 262 (2). - P. 254-262.

107. Floreani A., Baragiotta A., Leone M.G., Baldo V., Naccarato R. Primary biliary cirrhosis and hepatitis С virus infection.// Am. J. Gastroenterol. — 2003. Vol. 98 (12). - P. 2757-2762.

108. Floreani A., Mega A., Camozzi V., Baldo V., Plebani M., Burra P., Luisetto G. Is osteoporosis a peculiar association with primary biliary cirrhosis? // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol.l 1 (34). - P. 5347-5350.

109. Floreani A., Rizzotto E.R., Ferrara F., Carderi I., Caroli D., Blasone L., Baldo V. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome // Am. J. Gatroenterol. 2005. - Vol.100. - P. 1516- 1522.

110. Frezza M., Terpin M. The use of S Adenosil-L-Methionin in the treatment of cholestatic disorders: A meta-analysis of clinical trials // Drug Invest. — 1992. — Vol. 4 (Suppl. 4). - P. 101 - 108.

111. Fry S.W., Seeff L.B. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory drugs. // Gastroenterol. Clin. N Am. 1995. - Vol. 24. - P. 875-905.

112. Gheorghe L., Iacob S., Bolog N., Stoicescu A., Parvulescu I., Popescu I. Overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis complicated by hepatocellular carcinoma. // Rom. J. Gastroenterol. 2004. — Vol. 13 (l).-P. 33-38.

113. Giovannini I., Chiarla C., Giuliante F., Vellone M., Ardito F., Nuzzo G. Sepsis-induced cholestasis. // Hepatology. 2008. - Vol. 47(1). - P. 361.

114. Goldblatt J., Taylor P.J., Lipman T. et al. The true impact of fatigue in primary biliary cirrhosis: a population study. // Gastroenterol. 2002. — Vol. 122 (Suppl.5). - P. 1235- 1241.

115. Gong Y., Christensen E., Gluud C. Azathioprine for primary biliary cirrhosis. // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. - Vol. 18 (3).- CD006000.

116. Gossard A.A., Lindor K.D. Development of autoimmune hepatitis in primary biliary cirrhosis. //Liver Int. 2007. - Vol. 27 (8). - P. 1086 - 90.

117. Grieco A., Forgione A., Giorgi A. et al. Propafenone-related cholestatic hepatitis in an elderly patient. // Ital. Heart. J. 2002. - Vol 3. - P. 431-434.

118. Grieco A., Miele L., Giorgi A. et al. Acute cholestatic hepatitis associated with celecoxib. // Ann. Pharmacother. 2002. - Vol. 36. - P. 1887-1889.

119. Hardison W.G.M. Hepatic taurine concentration and dietary taurine as regulations of bile acid conjugation with taurine // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 75.-P. 71-75.

120. Harnois D.M., Angulo P., Jorgensen R.A., La Russo N.f., Lindor K.D. High-dose ursodeoxycholic acid as a therapy for patients with primary biliary cirrhosis // AM. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 1558 - 1562.

121. Hempfling W., Grunhage F., Dilger K., Reichel C., Beuers U., Sauerbruch T. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis. // Hepatology. — 2003. Vol. 38. (Suppl.l). -P. - 196-202.

122. Heubi J.E., Setchell K.D., Bove K.E. Inborn errors of bile acid metabolism.//Semin. Liver Dis. 2007. - Vol. 27 (3). - P. 282-294.

123. Heurgue A., Bernard-Chabert В., Diebold M., Vitry F., Louvet H., Geoffroy P., Cadiot G., Thiefin G. Drug-induced autoimmune hepatitis: a frequent disorder // Gut. 2007. - Vol. 56 (Suppl. III). - A. 271.

124. Ho C.Y., Kuo Т.Н., Chen T.S., Tsay S.H., Chang F.Y., Lee S.D. Fenofibrate-induced acute cholestatic hepatitis. //J. Chin. Med. Assoc. 2004. — Vol. 67 (5).-P. 245-247.

125. Hoogstraten H.J.F., Smet M.B.M., Renooij W. et al. A randomized trial in primary biliary cirrhosis comparing ursodeoxycholic acid in daily doses of either 10 mg/kg or 20 mg/kg. // Aliment. Pharmacol, and Therapeut. 1998. -Vol. 12 (10).-P. 965-971.

126. Horikawa M., Kato Y., Tyson C.A., Sugiyama Y. Potential cholestatic activity of various therapeutic agents assessed by bile canalicular membrane vesicles isolated from rats and humans. // Metab. Pharmacokinet. 2004. - Vol. 18 (1). -P. 16-22.

127. Houten S.M., Auwerx J. The enterohepatic nuclear receptors are major regulators of the enterohepatic circulation of bile salts. // Ann. Med. 2004. — Vol. 36 (7).-P. 482-491.

128. Houwen R.HJ. Diagnosis and therapy of low GTT cholestasis // Czech, and Slovak. Gastroenterol, and Hepatol. 2006. - Vol. 60 (Suppl. 1). - P. 74 - 75.

129. Hull K., Horenstein R., Naglieri R., Munir K., Ghany M., Celi F.S. Two cases of thyroid storm-associated cholestatic jaundice // Endocr. Pract. 2007. - Vol. 13 (5).-P. 476-80.

130. Iwasaki S., Akisawa N., Saibara Т., Onishi S. Fibrate for treatment of primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Res. 2007. - Vol. 37 (Suppl. 3). - P. 515-517.

131. Izquierdo M.T., Almenar L., Zorio E., Martinez-Dolz L. Viral hepatitis C-related fibrosing cholestatic hepatitis after cardiac transplantation // Med. Clin. (Bare).-2007-Vol. 129 (3).-P. 117-118.

132. Jakab S.S., West A.B., Meighan D.M., Brown R.S. Mycophenolate mofetil for drug-induced vanishing bile duct syndrome. // World J. Gastroenterol. 2007. -Vol. 13 (45).-P. 6087-6089.

133. Jirsa M. Cholestatic syndromes in adults // Czech, and Slovak. Gastroenterol, and Hepatol. 2006. - Vol. 60 (Suppl. 1). - P. 33 - 35.

134. Johnson К., Kotiesh A., Boitnott J. K., Torbenson M. Histology of symptomatic acute hepatitis с infection in immunocompetent adults // Am. J. Surg. Pathol.-2007.-Vol. 31 (11).-P. 1754-1758.

135. Jones E.A., Molenaar H.A., Oosting J. Ondansetron and pruritus in chronic liver disease: a controlled study. // Hepatogastroenterology. — 2007. — Vol. 54 (76).-P. 1196-1199.

136. Jorgensen S.P., Ott P., Agnholt J., Vilstrup H., BorreM., Dahlerup J.F. Vitamin D deficiency is frequent in liver cirrhosis // Gut. 2007. - Vol. 56 (Suppl.III). -A.168.

137. Jover R., Ponsoda X., Fabra R. et al. S — Adenosil-L-Methionine prevents intracellular glutathione depletion by GSH-depleting drugs in rat and human hepatocytes // Drug. Invest. 1992. - Vol. 4 (Suppl. 5). - P. - 46 - 53.

138. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 38 (Suppl. 2).-P. 44-48.

139. Karamouti M., Gerovasilis F., Georgadakis G. Obstetric cholestasis characterized by extremely elevated serum transaminases. // Int. J Gynaecol. Obstet. 2007. - Vol. 98 (2). - P. 157-158.

140. Kayacetin E., Koklu S., Temucin T. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis with unusual initial presentation as fulminant hepatic failure. // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36 (6). - P. 419-422.

141. Keitel V., Burdelski M., Warkulat U et al. Expression and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. 2005. - Vol. 42 (Suppl.4). - P. 977 - 978.

142. Keitel V., Haussinger D., Kubitz R. The membrane-bound bile salt receptor TGR5 is expressed in non-parenchymal cells of rat liver // Hepatology. — 2007. Vol.46 (Suppl.IV). - P. 331 - 332. -A. 212.

143. Khurana S., Singh P. Rifampicin is safe for treatment of pruritus due to chronic cholestasis: A meta — analysis of prospective randomized controlled trials // Liver Int. - 2006. - Vol. 26. - P. 943 - 948.

144. Kleiner D.E. Drug induce liver disease // DDV 2007. Session handout book. P. 32-35.

145. Kojima H., Nies A.T., Konig J. Et al. Changes in the expression and localization of hepatocellular transporters and radixin in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 2003. - Vol. 39 (5). - P. 693 - 702.

146. Kojima H., Sakurai S., Yoshiji H., Uemura M., Yoshikawa M., Fukui H. The role of radixin in altered localization of canalicular conjugate export pump Mrp2 in cholestatic rat liver. // Hepatol. Res. 2008. - Vol. 38 (2). - P. 202210.

147. Koklu S., Koksal A.S., Asil M., Kiyici H., Coban S., Arhan M. Probable sulbactam/ampicillin-associated prolonged cholestasis. //Ann Pharmacother. -2004. Vol. 38 (12). - P. - 2055-2058.

148. Kowdley K.V. Lipids and lipid-activated vitamins in chronic cholestatic diseases. // Clin. Liver Dis. 1998. - Vol. 2 (2). - P. 373-389.

149. Krawitt E.L. Autoimmune hepatitis variant syndromes // Czech, and Slovak. Gastroenterol, and Hepatol. 2006. - Vol. 60 (Suppl. 1). - P. 16 - 17.

150. Kubitz R., Keitel V., Scheuring S., Kohrer K., Haussinger D. Benign recurrent intrahepatic cholestasis associated with mutations of the bile salt export pump. // J Clin. Gastroenterol. 2006 - Vol. 40 (2). - P. 171-175.

151. Kullak-Ublick G.A., Stieger В., Meier P.J. Enterohepanic bile salt transporters in normal physiology and liver disease // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126 (l).-P. 322-342.

152. Kurtz U., Teupser D., Hoffmeister A., Mossner J., Wittenburg H. Confirmation of the genes encoding the biliary cholesterol transporter ABCG5/ABCG8 AS Gallstone susceptibility (LITH) genes // Hepatology. — 2007. — Vol.46 (Suppl.IV). P. 312. - A. 169.

153. Lata S., Chudy B. Acute cholestatic hepatitis caused by simvastatine in a 67-year-old patient. // Przegl Lek. 2006. - Vol. 63 (Suppl. 7). - P. 97-98.

154. Leuschner U. et al. Effects of ursodeoxycholic acid after 4 to 12 years of therapy in early and late stages of primary biliary cirrhosis. // J. Hepatology. — 1994. — Vol. 21. P.624-633.

155. Leuschner U., Manns M.P., Eisebitt R. Ursodeoxycholic acid in the therapy for primary biliary cirrhosis: Effects on progression and prognosis // J. Gastroenterology. 2005. - Vol. 43. - P. 1051 - 1059.

156. Leuschnetr U. Overlap Syndrom.- Dr. Falk Farma GmbH.- 2006. 47 p.

157. Levy C., Lindor K.D. Treatment Options for Primary Biliary Cirrhosis and Primary Sclerosing Cholangitis. // Curr. Treat. Options Gastroenterol. — 2003. -Vol.6. (2).-P. 93-103.

158. Levy C., Lindor K.D. Management of osteoporosis, fat-soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis. // Clin. Liver Dis. 2003. - Vol. 7 (4). - P. 901-910.

159. Li Т., Chiang J. A novel role of transforming growth factor p 1 in transcriptional repression of the cholesterol 7 a-Hydroxylase gene in human hepatocites // Hepatology. 2007. - Vol.46. - P. 312 - 313. -A. 170.

160. Li Т., Chiang J.Y. A novel role of transforming growth factor betal in transcriptional repression of human cholesterol 7alpha-hydroxylase gene. // Gastroenterology. -2007. Vol. 133 (5). - P. 1660-1669.

161. Lindor K. D. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. // Gastroenterology. 1994. - Vol.106. - P. 1284-1290.

162. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Thermeau T.M. et al. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. // Mayo Clinic Proccedigs. 1997. - Vol. 72 (Suppl. 12). - P. 1137 - 1140.

163. Liu C.J,. Chien R.N., Huang S.F., Chiang J.M. Severe intrahepatic cholestasis in an elderly patient with primary amyloidosis and colon adenocarcinoma. // Chang. Gung. Med. J. 2004. - Vol. 27 (1). - P. 74-79.

164. Lloyd D.A., Zabron A.A., Gabe S.M. Chronic cholestasis in patients receiving home parenteral nutrition: prevalence and predisposing factors. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. - Vol.14.

165. Lo Sasso G., Petruzzelli M., Moschetta A. A translational view on the biliary lipid secretory network. // Biochim. Biophys. Acta. 2007. —Vol. 23.

166. Mambelli E., Mancini E., Casanova S., Di Felice A., Santoro A. Severe ticlopidine-induced cholestatic syndrome. // Blood Purif. — 2007. Vol. 25 (56). -P.441-445.

167. Marks V., Cantor Th., Mesko D., Pullman R., Nosalova G. Differential diagnosis by laboratory medicine. A quick reference for fhysicians. Spinger Verlag Brlin Heidelberg - New York. - 2002. - 1098 p.

168. Mazur W., Machniak M., Mazurek U, Jurzak M., Wilczok Т., Gonciarz Z. Interferon versus interferon and UDCA combined therapy in chronic hepatitis C. // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol. 7 (Suppl. 1). - P. 157-164.

169. Meier Y., Pauli-Magnus C., Zanger U. et al. Inter-individual variability of canalicular ATP-binding-cassete (ABC)-transporter expression in human liver // Hepatology. 2006. - Vol. 44 (Suppl. 1). - P. 62 - 74.

170. Mikhail N.E. Methimazole-induced cholestatic jaundice. // South. Med. J. 2004. Vol. 97 (2). - P. 178-182.

171. Mitchell S.A., Bansi D.S., Hunt N., von Bergmann, Fleming K.A., Chapman R.W. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis. // Gastroenterol. 2001. - Vol. 121. - P. 900 - 907.

172. Mohi-ud-din R., Lewis J.H. Drug- and chemical-induced cholestasis. // Clin Liver Dis. 2004. - Vol. 8 (1). - P. 95-132.

173. Moseley R.H. Sepsis and cholestasis. // Clin. Liver Dis. 2004. Vol. 8 (1). - P. 83-94.

174. Noe J., Kullak-Ublik G.A., Jochum W. Et al. Impraired expression and function of the bile salt export pump due to three novel ABCB11 mutations in the intrahepatic cholestasis // J. Hepatol. 2005. - Vol. 43 (3). - P. 536 - 543.

175. O'Keeffe C., Baird A.W., Nolan N., Mc Cormick P.A. Cholestatic pruritus -the role of cutaneous mast cells and nerves. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. Vol. 19 (12). - P. 1293-1300.

176. Palmeira C.M., Rolo A.P. Mitochondrially-mediated toxicity of bile acids. // Toxicology. 2004. - Vol. 203 (1-3). - P. 1-15.

177. Papadopoulos V., Filippou D., Manolis E., Mimidis K. Haemostasis impairment in patients with obstructive jaundice. // J Gastrointestin. Liver Dis. 2007. - Vol. 16 (2). - P. 177-186.

178. Papadopoulos V., Filippou D., Manolis E., Mimidis K. Haemostasis impairment in patients with obstructive jaundice // J Gastrointestin. — 2007 — P 111.

179. Papatheodoridis G.V., Hadziyannis E.S., Deutsch M. et al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: final results of a 12-year, prospective, randomized, controlled trial. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97 (8). - P. 2063-2070.

180. Pares A., Caballeria L., Rodes J. et al. Long-term ursodeoxycholic acid treatment delays progression of mild primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. -2001.-Vol. 34 (Suppl. 10). P. 187- 188.

181. Parra J.L., Reddy K.R. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs. // Clin. Liver Dis. 2003. - Vol. 7.-P. 415-433.

182. Pellicoro A., Faber K.N. The function and regulation of proteins involved in bile salt biosynthesis and transport. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 26 (Suppl. 2).-P. 149-160.

183. Pihusch R., Rank A., Gohring M., Hiller E., Beuers U. Platelet function rather than plasmatic coagulation explains hypercoagulable state in cholestatic liver disease // J. Hepatol. 2002 - Vol. 37. - P. 548 - 555.

184. Pihusch R., Rank A., Gohring P., Pihusch M., Hiller E., Beuers U. Platelet function rather than plasmatic coagulation explains hypercoagulable state in cholestatic liver disease. // J Hepatol. 2002. -P. 85.

185. Poupon R. Autoimmune overlapping syndromes. // Clin. Liver Dis. — 2003. — Vol. 7 (4).-P. 865-878.

186. Poupon R. Molecular mechanisms of bile formation and cholestatic diseases // Bull. Acad. Natl. Med. 2003. - Vol. 187 (7). - P. 1261-1274.

187. Poupon R., Chazouilleres O., Corpechot C., Chretien Y. Development of autoimmune hepatitis in patients with typical primary biliary cirrhosis // Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P. 85 - 90.

188. Poupon R., Chignard N., Rosmorduc O., Barbu V., Housset C. Biliary function and its regulation.//Med. Sci. (Paris). 2004. - Vol. 20 (12). - P. 1096-1099.

189. Poupon R.E. "Overlap' syndromes. Autoimmune hepatitis — primary biliary cirrhosis; autoimmune hepatitis — primary sklerosing cholangitis // Presse Med. 2001. Vol. 30 (1). - P. 25 - 27.

190. Poupon R.E., Bonnand A.M., Chretien Y. et al. Ten year survival in ursodeoxy-cholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. - P. 1668- 1671.

191. Poupon R.E., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R., Chwalow J. Quality of life in patients with primary biliary cirrhosis. // Hepatology. — 2004. Vol. 40 (2).-P. 489-494.

192. Poupon R.E., Lindor K.D., Cauch-Dudek K. et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. // Gastroenterol. 1997. - Vol. 113 (3). - P. 884 - 890.

193. Prince M.I., Chetwynd A., Craig W.L., Metcalf J.V., James O.F. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, andsymptom progression in a large population based cohort. // Gut. 2004.- Vol. 53 (6).-P. 865-870.

194. Pusl Т., Vennegeerts Т., Wimmer R., Denk G.U., Beuers U., Rust C. Tauroursodeoxycholic acid reduces bile acid-induced apoptosis by modulation of AP-1. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. - Vol. 367 (1). - P. 208212.

195. Rannard A., Buck D., Jones D.E., James O.F., Jacoby A. Assessing quality of life in primary biliary cirrhosis. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 2.-P. 164-174.

196. Rannard D., Buck D., Jones D.E.J, et al. Evalution of measures used to assess quality of life (QOL) in primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. — 2001. — Vol. 34 (Suppl. 1). — P. 190.

197. Reddy A., Prince M., James O.F., Jain S., Bassendine M.F. Tamoxifen: a novel treatment for primary biliary cirrhosis? // Liver Int. 2004. - Vol. 24 (3). - P. 194-197.

198. Rost D., Rudolph G., Kloeters-Plachky P., Stiehl A. Effect of high-dose ursodeoxycholic acid on its biliary enrichment in primary sclerosing cholangitis. // Hepatology. 2004. - Vol. 40 (3). - P. 693-698.

199. Saich R., Chapman R. Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis and overlap syndromes in inflammatory bowel disease. // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 14 (3). - P. 331-337.

200. Sanchez-Osorio M., Duarte-Rojo A., Martinez-Benitez В., Torre A., Uribe M. Anabolic-androgenic steroids and liver injury. // Liver Int. 2007 — Vol. 27.

201. Sander L.E., Koch A., Gartung C., Winograd R., Donner A., Wellmann A., Trautwein C., Geier A. Lessons from a patient with an unusual hepatic overlap syndrome. //Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 4 (11). -P. 635-640.

202. Scalori A., Heneghan M.A., Hadzic N.D., Vergani D. Outcome and survival in childhood onset autoimmune sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis; A 13 years follow-up study // Hepatology. 2007. - Vol.46 (Suppl.IV). - P. 555.-A. 715.

203. Scotto G. The ursodeoxycholic acid for the treatment of HCV infections. // Infez. Med. 1997.-Vol. 5 (3).-P. 168-173.

204. Searashi Y., Matsudaira H., Takagi I. Drug-induced cholestasis. // Nippon Rinsho. 2007. - Vol. 65 (Suppl. 8). - P. 532-537.

205. Segal H., Cottam S., Potter D., Hunt B.J. Coagulation and fibrinolysis in primary biliary cirrhosis compared with other liver disease and during orthotopic liver transplantation. // Hepatology. 1997. - Vol. 25 (3). - P. 683688.

206. Semuchiniene Т., Liakina V., Barakauskiene A., Speiciene D., Irnius A., Valantinas J. Bile ducts damage and hepatitis С vims genotypes // Czech, and Slovak. Gastroenterol, and Hepatol. 2006. - Vol. 60 (Suppl. 1). - P. 113.

207. Shaukat A., Tsai H.T., Rutherford R., Anania F.A. Epstein-Barr virus induced hepatitis: An important cause of cholestasis. // Hepatol. Res. 2005. - Vol. 18 (33).-P. 24-26.

208. Sheen-Chen S.M., Hung K.S., Но H.T., Chen W.J., Eng H.L. Effect of glutamine and bile acid on hepatocyte apoptosis after bile duct ligation in the rat. // World J. Surg. 2004. - Vol. 28 (5). - P. 457-460.

209. Soden J.S., Devereaux M.W., Haas J.E., Gumpricht E., Dahl R., Gralla J, Traber M.G., Sokol RJ. Subcutaneous vitamin E ameliorates liver injury in an in vivo model of steatocholestasis.// Hepatology. 2007. - Vol. 46 (2). — P. 485-495.

210. Solaymani-Dodaran M., Aithal G.P, Card Т., West J. Risk of cardiovascular and cerebrovascular events in primary biliary cirrhosis: a population based cohort study // Gut. 2007. - Vol. 56 (Suppl III). - A. 11.

211. Song K.H., Ellis E., Strom S., Chiang J.Y. Hepatocyte growth factor signaling pathway inhibits cholesterol 7alpha-hydroxylase and bile acid synthesis in human hepatocytes. // Hepatology 2007. - Vol. 46 (6). - P. 1993 - 2002.

212. Sotoudehmanesh R., Anvari В., Shahraeeni S., Khatibian M., Mikaeli J., Ansari R., Asle Soleimani H. Methotrexate-induced hepatotoxicity in rheumatoid arthriti // Gut. 2007. - Vol. 56 (Suppl III). - A. 269.

213. Takahashi H., Tatewaki W., Wada K., Niwano H., Shibata A. Fibrinolysis and fibrinogenolysis in liver disease. // Am. J. Hematol. 1990 - Vol. 34 (4). - P. 241-245.

214. Talwalkar J.A., Keach J.C., Angulo P. et al. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evaluation of a modified scoring system. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97 (5). - P. 1191 - 1197.

215. Tanasescu C. Correlation between cholestasis and infection. // Rom. J. Gastroenterol. -2004. Vol. 13 (1). - P. 23-27.

216. Thompson R. Pediatric cholestatic liver disease // Czech, and Slovak. Gastroenterol, and Hepatol. 2006. - Vol. 60 (Suppl. 1). - P. 31 - 33.

217. Vere C.C., Gofita E., Fortofoiu C., Streba L.A., Genunche A. Antiviral therapy effects upon hepatitis С cholestatic syndrome. // Rom. J. Morphol. Embryol. -2007. Vol. 48 (l).-P. 51-54.

218. Villami A.G. et al. Overlap-syndromes PBC/AIH: prevalence, long term evolution and prognostic factors // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. P. 163.

219. Ware J.E., Sherbourne C. The MOS 36-item short-form health survey (SF-. 36), I: conceptual framework and item selection. // Med. Care. 1992. — Vol. 20.-P. 473-483.

220. Watanabe N., Takashimizu S, Kojima S., Kagawa Т., Nishizaki Y., Mine Т., Matsuzaki S. Clinical and pathological features of a prolonged type of acute intrahepatic cholestasis // Hepatol. Res. 2007. - Vol. 37 (8). - P. 598-607.

221. Weinreb M., Pollak R.D., Ackerman Z. Experimental cholestatic liver disease through bile-duct ligation in rats results in skeletal fragility and impaired osteoblastogenesis. // J Hepatol. 2004. - Vol. 40 (3). - P. 385-390.

222. Wu X.Z., Chen D., Zhao L.S., Yu X.H., Wei M., Zhao Y., Fang Q., Xu Q. Early diagnosis of bacterial and fungal infection in chronic cholestatic hepatitis B. // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10 (15). - P. 2228-2231.

223. Yamada K., Fukao Т., Suzuki H., Inoue R., Kondo Т., Kondo N. Vitamin K-deficient intracranial hemorrhage as the first symptom of cytomegalovirus hepatitis with cholestasis. // Tohoku. J Exp. Med. 2007. - Vol. 212 (3). - P. 335-339.

224. Yasuzaki H., Koide Т., Tokoro C., Ogawa M., Kawana I., Umemura S. Analysis of factors for predicting amiodarone hepatotoxity // Gut. — 2007. — Vol. 56 (Suppl. III). A. 269.

225. Yeung E., Wong F.S., Wanless I.R., Shiota K., Guindi M., Joshi S., Gardiner G. Ramipril-associated hepatotoxicity.// Arch. Pathol. Lab. Med. — 2003. — Vol. 127 (11).-P. 1493 1497.

226. Younossi Z.M., Kiwi M.L., Boparai N. et al. Cholestatic liver diseases and health-related quality of life. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95 (2). - P. 497 - 502

227. Youself I.M., Mighault D., Tuchweber B. Effect of complete sulfation of bile acids on bile formation: Role of conjugation and number of sulfate groups // Hepatology. 1992. - Vol. 15. - P. 438 - 445.

228. Zimmerman H. J. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure. // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 767-773.