Возможности коррекции метаболизма лекарственных средств у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом с помощью ТЭС-терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Кузнецов, Константин Александрович

• Кузнецов, Константин Александрович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кузнецов, Константин Александрович

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Раздел I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Метаболизм лекарственных средств и его значение в рациональной фармакотерапии пациентов.

1.1 Метаболизм, как значимый аспект фармакокинетики лекарственных средств.

1.2 Микросомальная система оксидаз со смешанной функцией и ее роль в биотрансформации лекарственных средств.

1.3 Цитохром Р-450 - основа первой фазы метаболизма.

1.4 Клиническое значение внепеченочных путей метаболизма.

Глава 2. Межлекарственное взаимодействие и его роль в рациональной фармакотерапии пациентов.

2.1 Виды межлекарственного взаимодействия.

2.2 Межлекарственное взаимодействие на уровне метаболизма в печени

2.3 Роль межлекарственного взаимодействия в развитии нежелательных лекарственных реакций.

2.4 Клиническое значение межлекарственного взаимодействия в терапии сахарного диабета 2 типа.

Глава 3. Жировой гепатоз при сахарном диабете, как значимый фактор, влияющий на метаболизм и межлекарственное взаимодействие.

3.1 Этиология и патогенез жирового гепатоза.

3.2 Особенности генеза жирового гепатоза при сахарном диабете типа 2.

3.3 Влияние жирового гепатоза на метаболизм и риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Глава 4. Возможности современной медицины в коррекции метаболизма лекарственных средств на уровне их биотрансформации в печени - фактор определяющий эффективность терапии нежелательных лекарственных реакций.

4.1 Понятие о нежелательных лекарственных реакциях. Этиология. Классификация.

4.2 Принципы купирования и предупреждения нежелательных лекарственных реакций.

4.3 ТЭС-терапия, как метод терапии диффузных заболеваний печени. Перспективы применения для коррекции метаболизма.

Раздел II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. Дизайн исследования.

1.1 Условия проведения исследования.

1.2 Характеристика исследуемых групп.

1.3 Критерии установки диагноза жирового гепатоза, сахарного диабета типа 2, гипертонической болезни и хронического пиелонефрита.

1.4 Критерии включения в исследование.

1.5 Общий дизайн и схема исследования.

1.6 Описание методики проведения исследуемого лечения.

1.7 Данные о лекарственных препаратах, использованных в исследовании

1.8 Статистическая обработка результатов.

Глава 2. Методы исследования.

2.1 Оценка функциональной активности цитохрома Р-450 СУРЗА4.

2.2 Оценка функционального состояния печени при жировом гепатозе.

2.3 Состояние углеводного обмена.

2.4 Состояние липидного обмена.

2.5 Диагностика и показатели динамики выраженности артериальной гипертен-зии.

2.6 Оценка функционального состояния почек при сахарном диабете.

Раздел III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ.

3.1 Модификация методики количественного определения функционального состояния системы цитохрома Р-450 СУРЗА4.

3.2 Влияние ТЭС-терапии на функциональное состояние системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 у больных гипертонической болезнью (без нарушений углеводного обмена, патологии печени и почек).

3.3 Влияние ТЭС-терапии на функциональное состояние системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 у больных с жировым гепатозом на фоне сахарного диабета типа 2.

3.4 Влияние ТЭС-терапии на функциональное состояние системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 в условиях конкурентного ингибирования фермента при применении верапамила у больных с жировым гепатозом на фоне сахарного диабета типа 2.

3.5 Влияние ТЭС-терапии на фармакокинетическое взаимодействие конкурентного (верапамил) и неконкурентного (ципрофлоксацин) ингибиторов активности СУРЗА4.

Раздел IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности коррекции метаболизма лекарственных средств у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом с помощью ТЭС-терапии»

Актуальность проблемы.

Высокая социальная значимость сахарного диабета типа 2 обусловлена развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, приводящих к полной потере трудоспособности и преждевременной смертности, в то время как непосредственно от сахарного диабета (диабетической комы) умирает не более 1-4% пациентов (Строков И.А., Гурфинкель Ю.И., Дрепа О.И. и др., 2004).

Основными причинами смерти при сахарном диабете типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные развитием микро- и мак-роангиопатий (Granger С., Califf R., Young S. et al, 1993).

На всех стадиях болезни трудно обойтись монотерапией и приходится одновременно назначать большое количество лекарственных препаратов, что затрудняет учет результатов межлекарственного взаимодействия, что сопровождается неточностями в выборе доз и режимов дозирования лекарственных средств, повышает риск нежелательных лекарственных реакций (Col N., Fanale J.E., Kronholm P., 1990; Scheen A.J., 2005).

Серьезным осложнением сахарного диабета типа 2 являются также гнойно-воспалительные заболевания. Так, число гнойно-воспалительных осложнений и летальность от них у больных сахарным диабетом более чем в 3 раза превышает таковые у лиц, не страдающих этим заболеванием. Сроки лечения у таких больных увеличиваются в 2 раза и более (Стручков В.И., Гости те в В.К., Стручков 10.В., 1984).

Высокая летальность среди пациентов, страдающих осложнениями сахарного диабета типа 2 делает проблему индивидуализации комплексной терапии сахарного диабета типа 2 актуальной проблемой клинической фармакологии. Среди причин летальности высокий процент составляет летальность от нежелательных лекарственных реакций (Scheen A.J., 2005).

На долю нежелательных реакций лекарственных средств приходится около 5% случаев госпитализации всех больных в стационар (Einarsson T.R., 1993), нежелательные лекарственные реакции регистрируются у 10-20% людей находящихся в стационаре (Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., 1995), смертность от нежелательных реакций лекарственных средств составляет около 0,1% в терапевтических и около 0,01% в хирургических стационарах (Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S., 1997). Риск развития нежелательных лекарственных реакций повышается у пациентов с хронической патологией в связи с длительной многокомпонентной терапией и нарушениями функционирования органов и систем. Таким образом, пациенты с осложнениями сахарного диабета типа 2 имеют очень высокий риск нежелательных лекарственных реакций (Кукес В.Г., 2006).

Изменение фармакокинетики лекарственных средств может повышать риск нежелательных лекарственных реакций.

Поскольку печень является основным органом, осуществляющим метаболизм ксенобиотиков (в том числе, лекарственных средств), изменения в ее функциональном состоянии являются важным фактором нарушения метаболизма лекарственных средств, в том числе, применяемых для лечения осложнений сахарного диабета, и, соответственно, изменять их фармакокине-тику.

Состояние жировой дегенерации печени является весьма распространенным у больных сахарного диабета типа 2 (Flegal K.M., Carrol M.D., Kuczmarski R.J. et al., 1998). У данных больных состояние жирового гепатоза встречается в 4-5 раз чаще, чем в остальной популяции (Bellentani S., Saccoc-cio G, Masutti F. et al., 2000). Как показано в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета у животных с жировым гепатозом отмечается значительное снижение метаболической активности печени (Leclercq I., Horsmans Y., Desager J.P. et al., 1998), Аналогичные данные получены при изучении активности метаболизирующих систем на модели жирового гепатоза в культуре гепатоцитов человека (Teresa Donato М., Lahoz A., Jimenez N., 2006).

Жировой гепатоз - распространенная дисфункция печени у больных сахарного диабета типа 2, которая может изменять кинетику лекарственных средств и быть причиной нежелательных лекарственных реакций. Однако нет данных клинического исследования изменения активности системы биотрансформации в печени при жировом гепатозе, и поэтому врачи не имеют рекомендаций по изменению дозирования лекарственных средств.

Индивидуализация терапии осложнений сахарного диабета через широкое внедрение в клиническую практику методов оценки активности системы биотрансформации для коррекции дозирования - один из путей оптимизации терапии осложнений сахарного диабета, особенно при жировом гепатозе, позволяющий снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций.

В условиях многокомпонентной лекарственной терапии осложнений сахарного диабета типа 2 для купирования нежелательных лекарственных реакций немедикаментозный метод, обладающий еще и гипогликемически-ми, антигипертензивными, репаративными эффектами был бы предпочтительнее, если он влияет на активность системы биотрансформации, особенно у больных с жировым гепатозом.

Метод транскраниальной электростимуляции эндорфинергических структур головного мозга (ТЭС-терапия) полностью соответствует указанным требованиям. Метод и приборы для его реализации (электростимулятор транскраниальный импульсный «Трансаир-03») зарегистрирован в Российской Федерации, внесен в Государственный реестр изделий медицинского назначения и медицинской техники и разрешен к клиническому применению Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 09 июня 2005 года (Регистрационное удостоверение № ФС 0226 2005/1739-05, действительно до 09 июня 2010 года). Имеется сертификат соответствия № РОСС RU.ME01.1303272 системы сертификации ГОСТ Р Госстандарта России с 11.07.2005 года.

В работах Лебедева В.П., Биличенко С.В., Малыгина A.B. (2004), Петрова В.И., Роговой Н.В., Лукасик О.В. (2006) показано наличие у ТЭС-терапии гипогликемического эффекта.

В работах Лебедева В.П., Рычковой C.B., Мелиховой М.В. (1999) и Ту-маренко A.B. (2006) показано наличие у ТЭС-терапии репаративного эффекта в отношении гепатоцитов, что является предпосылкой для более широкого внедрения данного метода в практику для терапии нарушений функций печени, и как возможного метода лечения нежелательных лекарственных реакций.

Все вышесказанное послужило основой к выполнению настоящей работы.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения больных сахарным диабетом типа 2 с помощью ТЭС-терапии, назначаемой для коррекции метаболизма лекарственных средств, предварительно изучив влияние ТЭС на фармакокинетиче-ское взаимодействие лекарственных препаратов с участием изофермента ци-тохрома Р-450 CYP3A4 в условиях жирового гепатоза.

Основные задачи исследования:

1. Модифицировать методику определения активности цитохрома CYP3A4 с использованием MEGX-теста для хроматографической системы Shimadzu (Япония) с диодно-матричным детектором и оценить ее достоверность;

2. Оценить влияние жирового гепатоза на функциональное состояние изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом типа 2;

3. Оценить влияние ТЭС-терапии на активность изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом и жировым гепато-зом;

4. Изучить влияние ТЭС-терапии на функциональное состояние изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 в условиях его конкурентной блокады верапамилом у больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом;

5. Изучить влияние ТЭС-терапии на функциональное состояние изо-фермента системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 на фоне одновременного применения ее конкурентного (верапамил) и неконкурентного (ципрофлоксацин) антагонистов у больных с сахарным диабетом типа 2, жировым гепатозом, артериальной гипертензией и хроническим пиелонефритом;

6. Оценить влияние ТЭС-терапии на функциональную активность ге-патоцитов, показатели углеводного обмена, суточного мониторирования АД у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом.

Научная новизна:

1. Впервые изучена активность системы цитохрома СУРЗА4 у пациентов с жировым гепатозом и сахарным диабетом типа 2.

2. Впервые изучено влияние ТЭС-терапии на активность изофермента системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом;

3. Впервые изучена эффективность применения ТЭС-терапии у больных сахарным диабетом для коррекции метаболических нарушений, связанных с совместным приемом нескольких лекарственных средств.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Модифицированная хроматографическая методика количественного определения концентрации метаболита лидокаина - моноэтилглицинксили-дида в плазме крови позволяет использовать ее для оценки метаболизирую-щей функции изоформы цитохрома Р-450 СУРЗА4.

Полученные результаты позволяют считать включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом целесообразным для повышения эффективности терапии жирового гепа-тоза и коррекции метаболизма лекарственных средств.

Результаты исследования ТЭС-терапии для коррекции метаболизма в печени в условиях жирового гепатоза при сахарного диабета типа 2 используются в лечебной практике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета.

Результаты работы, доказывающие эффективность применения ТЭС-терапии для коррекции метаболизма в печени в условиях жирового гепатоза при сахарного диабета типа 2 включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии, фармакологии и биофармации ФУВ, пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей и студентов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Модифицированная методика количественного определения концентрации метаболита лидокаина МЕвХ в плазме крови больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом, с использование высокоэффективной жидкостной хроматографии с диодно-матричным детектором позволяет достоверно определять концентрацию метаболита лидокаина в плазме крови.

2. ТЭС-терапи достоверно повышает активность изофермента цито-хрома Р-450 СУРЗА4 и улучшает функциональное состояние гепатоцитов у больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом.

3. ТЭС-терапия корригирует метаболизм лидокаина, повышая активность изофермента цитохрома Р-450 СУРЗ А4, в условиях конкурентной и неконкурентной блокады этой ферментной системы у больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них одна статья в издании, рекомендованном ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2006-2008 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов в 2006-2008 гг.

13

Структура и объем работы.

Материалы диссертации изложены на 197 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы (I раздел), материалов и методов (II раздел), результатов собственных исследований (III раздел), их обсуждения (IV раздел), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 133 источников 54 отечественных авторов и 79 - иностранных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 73 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кузнецов, Константин Александрович

ВЫВОДЫ

1. Модифицированная нами методика количественного определения концентрации МЕСХ в плазме крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием диодно-матричного детектора, позволяет получать достоверные результаты с высокой воспроизводимостью данных (для минимальной и максимальной концентраций МЕОХ внутридневная ошибка составила 6,3% и 3,03%о соответственно, а междневная ошибка - 7,4%> и 3,9%).

2. Впервые показано, что у больных с жировым гепатозом, развившимся на фоне сахарного диабета типа 2, снижена активность изофермента системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 на 22,77%) (р<0,05) по сравнению с нормальными значениями.

3. ТЭС-терапия повышает на 19,9%) (р<0,05) уровень активности изофермента системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 у больных с жировым гепатозом, развившимся на фоне сахарного диабета типа 2, что сопровождается ускорением метаболизма лидокаина (концентрация МЕвХ в плазме крови повышается на 10,56±1,2 нг/мл, р<0,05).

4. ТЭС-терапия препятствует снижению скорости метаболизма лидокаина при конкурентной блокаде СУРЗА4 верапамилом (Изоптин 8Я), повышая активность изофермента системы цитохрома Р-450 СУРЗА4 на 29%» (р<0,05) у больных СД типа 2 и жировым гепатозом, с сопутствующей артериальной ги-пертензией.

5. ТЭС-терапия препятствует снижению метаболизма лидокаина, развивающемуся при одновременном назначении конкурентного антагониста вера-памила (Изоптин и неконкурентного антагониста ципрофлоксацина (Ци-пробай) изофермента системы цитохрома Р-450 СУРЗА4, повышая активность изофермента цитохрома Р-450 СУРЗА4 на 43,5%о (р<0,05) у больных с СД типа 2 и жировым гепатозом с сопутствующей артериальной гипертензией и хроническим пиелонефритом.

6. Корригирующее влияние ТЭС-терапии на метаболизм лекарственных средств у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом, сопровож

171 дается повышением функциональной активности печени (АлАТ снижается на 18,6%, АсАТ - на 21,1%, уровень общего билирубина - на 22,2%, р<0,05), ги-погликемическими эффектами (уровень гликемии натощак снижается на 34,25%, р<0,05), улучшением суточного профиля АД (снижение среднесуточного систолического АД на 8,2% и среднесуточного диастолического АД на 10,06%, р<0,05).

172

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать применение адаптированной методики количественного определения концентрации MEGX в плазме крови для хроматографиче-ских систем с диодно-матричными детекторами.

2. Рекомендовать включение ТЭС-терапии в комбинированное лечение больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом для оптимизации терапии жирового гепатоза.

3. Рекомендовать применение ТЭС-терапии для коррекции метаболизма лекарственных средств на уровне их биотрансформации в печени, как метод профилактики и лечения нежелательных лекарственных реакций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кузнецов, Константин Александрович, 2009 год

1. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (второй пересмотр ВНОК). 2004 г.

2. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М.: Наука.-1994.-С. 47.

3. Айрапетов JI.H., Зайчик А.Н., Трухманов Н.С. Об изменении уровня бета-эндорфина в мозге и спинномозговой жидкости при транскраниальной электроаналгезии. // Физиол. журнал СССР. 1985. - Т.71., №1. - С. 56 -64.

4. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2. // Consilium medicum. 2003. - Т.5., №9. - С. 484486.

5. Бабкина Н.В., Шлозников Б.М. Изучение влияния транскраниальной чре-скожной электростимуляции на состояние мембран гепатоцитов в эксперименте. М.:Медицина - 1999. - С. 38.

6. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ (фар-макотерапевтические аспекты). М.: Медицина. - 1991.

7. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармаологию. М: МИА. - 2002.

8. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления (методические рекомендации). // Кардиология. 1997. - №6. -С. 96- 104.

9. Гусев Н.Б. Внутриклеточные Са-связывающие белки. 4.1. Классификация и структура. 4.2. Структура и механизм функционирования // Соросовский Образовательный Журнал. 1998. - №5. - С.2-16

10. Дедов И.И., Шестакова М.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М. - 2006.

11. Деримедведь JI.B., Перцев Е.М., Шуванова Е.В. и др. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. X.: Изд-во «Мегаполис». -2001.

12. Зайнагутдинова С.Н. Механизмы действия наркотических анальгетиков. // Тезисы доклада научной конференции «Студенческая наука 2002». - Москва. - 2002. - С. 42.

13. Зайцев C.B., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид -морфиновые рецепторы. М.: Изд-во МГУ. - 1993. - С. 52-66.

14. Зонис Б.Я. Антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом// Русский медицинский журнал. 1998. - Том 6, №9. - С. 24-27

15. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирова-ние артериального давления: методические аспекты и клиническое применение М.: Медицина. - 1997. - 32с.

16. Катцунг Г. Бертрам. Базисная и клиническая фармакология. СПб.: Изд-во «Невский диалект». - 1998.

17. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. Киев: Высшая школа. -1999.

18. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2006.

19. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. -М.: Реафарм. 2004.

20. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Клиническая фармакокинетика. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г. М.: ГЭОТ АР-Медиа. - 2004.

21. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др. Метаболизм лекарственных препаратов. М.: Палея-М. - 2001.

22. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -М.: Медицина. 1981.

23. Лебедев В.П. Транскраниальная электростимуляция: новый подход. // Транскраниальная электростимуляция. Сб. научн. ст. - Санкт - Петербург. - 1998. - С. 22-39.

24. Лебедев В.П., Биличенко C.B., Малыгин A.B., и др. Транскраниальная электростимуляция нормализует уровень сахара крови при аллоксановом диабете у крыс. // Рос. физиолог, журнал им. И.М.Сеченова. 2004. -90(11).-С. 1426-1429.

25. Лебедев В.П., Кацнельсон Я.С., Барановский А.Л. и др. A.c. №1074543 (СССР). Способ общего электрообезболивания. // Опубл. в Б.И. 1984. -№7. - С. 24.

26. Левтов В.А., Шуваева В.Н. Влияние транскраниальной электростимуляции на реологические свойства крови. В сб.: «Транскраниальная электростимуляция. Экспериментально-клинические исследования». Том 1. Ред. Дворецкий Д.П. Спб., 1998. С. 196-198.

27. Лопаткин H.A. Клинические рекомендации. Урология. М.: ГЭОТАР-Медиа.-2007.-368с.

28. Лоуренс Д.Н., Бепнит П.Н. Клиническая фармакология. М.: Медицина. -1993.

29. S3. Лужников Е.А. Неотложная клиническая токсикология. М.: Медпракти-ка. - 2007.

30. Марков Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек. // Вестник РАМН. 1996. - №7. - С.73-78.

31. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина. - 1987.

32. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение. // Лечащий врач 2008. -№2. - С. 29-32.

33. Недоспасов А.А. Биогенный N0 в конкурентных отношениях. // Биохимия. 1998. - Т.63, №.7. - С.881-904.

34. Озеров А.А., Рогова Н.В., Смирнова Л.А. и др. Препаративный синтез гидрохлорида М-(2,6-диметилфенил)-2-(этиламино)ацетамида (MEGX). // Бюллетень ВНЦ РАМН и АВО. 2007. - №2. - С.5-7.

35. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Фисенко В.П. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. М.: АстраФармСервис. - 2004.

36. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Хабриев Р.У. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств. М.: Русский врач. - 2005.

37. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., и др. Суточное мониториро-вание артериального давления в клинической практике // Consilium Medicum. Приложение "Артериальная гипертензия". 2001. - №2. - С.З-14.

38. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: Медиасфера. 2002.

39. Рогова Н.В., Бутранова О.И. Фармакоэпидемиологическое исследование терапии СД типа 2 в лечебных учреждениях г. Волгограда // Вестник Вол-ГМУ. 2007. - №4. - С. 25-29.

40. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. // Биохимия. 1998. - №62. - С. 929-947.

41. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. // Терапевтический архив. -1984. -№11. С.49-52.

42. Смолярчук Е.А. Значение функциональной активности CYP3A4 в метаболизме б локаторов медленных кальциевых каналов. // Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. Москва. - 2002. - 25с.

43. Строков И.А., Гурфинкель Ю.И., Дрепа О.И. и др. Влияние танакана на микроциркуляцию, состояние периферических нервов и сетчатки у больных у больных сахарным диабетом типа 2. // Проблемы эндокринологии. -2004. т.50., №5 - С. 18-23

44. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Руководство по гнойной хирургии. -М.: Медицина, 1984

45. Тумаренко A.B. Применение транскраниальной электростимуляции в лечении больных хроническими диффузными заболеваниями печени. // Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. Волгоград. - 2006. - 26с.

46. Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. М.:Мир. - 1995.

47. Шарапов В.И. Метаболизм ксенобиотиков в печени и коррекция его изменений в постгипоксическом периоде // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Новосибирск. 1993.

48. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic Fatty Liver Disease. // Gastroenterology. 2002; 123. - P. 1702-1704

49. Andreeva M., Niedmann P.-D., Shiitz E., Wieland E., Armstrong V.W., Oel-lerich M. Determination of MEGX by HPLC with fluorescence detection. // Clin Chem.- 1997 Jun; 43(6 Pt 1). -P.1081-1083

50. Bakris G.L., Gaxiola E., Messerli F.H. Clinical outcomes in the diabetes cohort of the INternational VErapamil SR-Trandolapril study. // Hypertension. 2004 Nov;44(5). -P.637-42.

51. Bates D.W., Cullen D.J., Laird N. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implications for prevention. ADE Prevention Study Group. // JAMA. 1995 Jul 5;274(1) - P.29-34.

52. Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K., Grunfeld C., Feingold K.R. The acute phase response is associated with retinoid X receptor repression in rodent liver. // J Biol Chem. 2000 May 26; 275. - P. 16390-16399.

53. Beijer H.J., de Blaey C.J. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. // Pharm World Sci. 2002 Apr;24(2). - P.46-54.

54. Bellentani S., Saccoccio G., Masutti F., Croce L.S., Brandi G., Sasso F., Cris-tanili C., Tiribelli G. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. // Ann Intern Med. 2000 Jan 18; 132(2) - P.l 12-7.

55. Chen Y., Potter J.M., Ravenseroft P.J. High-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determination of monoethylglycin-exylidide and lignocaine // J Chromatogr. 1992 Feb 14;574(2). - P.361-4.

56. Choudhury J., Sanyal A.J. Clinical aspects of fatty liver disease. // Semin Liver Dis. 2004 Nov;24(4). P.349-62.

57. Christoffersen P., Petersen P., 1978 Morphological features in non-cirrhotic livers from patients with chronic alcoholism, diabetes mellitus or adipositas. A comparative study. // Acta Pathol Microbiol Scand A. 1978 Nov;86A(6). -P.495-8.

58. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. // JAMA. 1997 Jan 22-29;277(4). - P.301-6.

59. Col N., Fanale J.E., Kronholm P. The role of medication noncompliance and adverse drug reactions in hospitalizations of the elderly. // Arch Intern Med. -1990 Apr;150(4) -P.841-5.

60. Cox S.K., Hamner T., Bartges J. Monoethylglycinexylidide and lidocaine determination in porcine microsomal preparations. // J Pharm Biomed Anal. 2005 Apr 1;37(4). - P.801-4.

61. Donahue B.S., Skottner-Lundin A., Morgan E.T. Growth hormone-dependent and -independent regulation of cytochrome P-450 isozyme expression in strepto-zotocin-diabetic rats. // Endocrinology. 1991. - 128. - P.2065-2076.

62. Dubey R.K., Singh J. Localization and characterization of drug-metabolizing enzymes along the villus-crypt surface of the rat small intestine~I. Monooxy-genases. // Biochem Pharmacol. 1988 Jan 15;37(2) - P.169-76.

63. Dukes M.N.G., Aronson J.K. Meyler's Side Effects of Drugs, 14th Edition. -2000. Elsevier Science B.V., Amsterdam/New York.

64. Edwards I.R., Aronson J.K. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management // Lancet. 2000, 7, 356(9237). - P.1255-1259.

65. Einarson T.R. Drug-related hospital admissions. // Ann. Pharmacother. 1993; 27-P.832-40.

66. Enriquez A., Leclercq I., Farrell G.C., Robertson G. Altered expression of hepatic CYP2E1 and CYP4A in obese, diabetic ob/ob mice, and fa/fa Zucker rats. // Biochem Biophys Res Commun. 1999. - 255. - P.300-306.

67. Exton J.H. Mechanisms of hormonal regulation of hepatic glucose metabolism.// Diabetes Metab Rev. 1987 Jan;3(l) - P. 163-83.

68. Flegal K.M., Carrol M.D., Kuczmarski R.J., Johnson C.L. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994 // Int J Obes Relat Metab Disord. 1998 Jan;22(l). - P.39-47.

69. Fryer R.M., Hsu A.K. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias: mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels. // J Pharmacol Exp Ther. 2000 Aug;294(2). - P.451-7.

70. Gerich J. Physiology of glucagon. // Int Rev Physiol. 1981;24. -P.243-75.

71. Gonzalez M.J., McKenzie P.I., Kimura S. Isolation and characterization of mouse full-length cDNA and genomic clones of 3-methyl-cholantrene-inducible cytochrome Pr450 and P3-450 // Gene. 1984; 29. - P.281-92.

72. Gu K., Cowie C.C., Harris M. Mortality in adults with and without diabetes in a national cohort of the U.S. population, 1971-1993. // Diabetes Care. 1998 Jul;21(7).-P. 1138-45.

73. Handschin C., Meyer U.A. Induction of Drug Metabolism: The Role of Nuclear Receptors. Pharmacological Reviews 55:649-673, 2003

74. Imaoka S., Terano Y., Funae Y. Changes in the amount of cytochrome P450s in rat hepatic microsomes with starvation.// Arch Biochem Biophys. 1990 Apr;278(l).- P. 168-78.

75. Konstandi M., Marselos M., Radon-Camus A.M., Johnson E., Lang E.A. The role of stress in the regulation of drug metabolizing enzymes in mice.// Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998 Oct-Dec;23(4). - P.483-90.

76. Krssak M., Roden M. The role of lipid accumulation in liver and muscle for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus in humans. // Rev Endocr Metab Disord. 2004 May;5(2). - P. 127-34.

77. Kushida K., Oka K., Suganuma T. Simultaneous determination of lidocaine and its principal metabolites by liquid chromatography on silica gel, with aqueous eluent. // Clin Chem. 1984 May;30(5). - P.637-40.

78. Kvasz M., Allen I.E., Gordon M.J., Ro E.Y., Estok R., Olkin I., Ross S.D. Adverse drug reactions in hospitalized patients: A critique of a meta-analysis. // MedGenMed. 2000 Apr 27;2(2):E3

79. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. // JAMA. 1998 Apr 15;279(15) - P.1200-5.

80. Lewis D.F., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfarb P.S. Cytochrome P-450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries. Drug metabolism and drug interactions. 1999. V.15, 1. -P.1-51

81. Lohr J.W., Willsky G.R., Acara M.A. Renal Drug Metabolism. // Pharmacological Reviews. V.50, issue 1. - P. 107-142

82. MacKichan J.J. Protein binding drug displacement interactions fact or fiction?// Clin Pharmacokinet. 1989 Feb;16(2):65-73.

83. Marsman W.A., Wiesner R.H., Rodriguez L., Batts K.P., Porayko M.A., Hay J.E., Gores G.J., Krom R.A. Use of fatty donor liver is associated with diminished early patient and graft survival.// Transplantation 1996. 62. - P. 12461251.

84. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Gramlich T., Boparai N., Liu Y.C., McCullough A.J. Nonalcoholic fatty liver disease:a spectrum of clinical and pathological severity. // Gastroenterology 1999;116. -P.1413-1419.

85. Michalets E.L. Pharmacotherapy. 1998; 18(1): 84-112

86. Morgan E.T., Sewer M.B., Iber H. Physiological and pathophysiological regulation of cytochrome P450// Drug Metab Dispos. 1998 Dec;26(12) - P.1232-40.

87. Morgan E.T. Regulation of cytochromes P450 during inflammation and infection. // Drug Metab Rev. 1997 Nov;29(4) - P. 1129-88

88. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature // DNA 1987; 6: 1-11.

89. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution and regulation. // Annu Rev Biochem 1987; 56 - P. 945-93.

90. Nebert D.W., Nelson D.R., Adesnik M. The P450 superfamily: updating listing of all genes and recommended nomenclature for the chromosomal loci. DNA 1989; 8:1-13

91. O'Neal C.L., Poklis A. Sensitive HPLC for simultaneous quantification of lido-caine and its metabolites monoethylglycinexylidide and glycinexylidide in serum. // Clin Chem. 1996 Feb;42(2):330-1.

92. Oellerich M., Burdelski M., Lautz H.U., Schulz M., Schmidt F.V., Herrmann H. Lidocaine metabolite formation as a measure of liver function in patients with cirrhosis//Therapeutic Drug Monitoring. 1990; 12:219-26

93. Pacifici G.M., Eligi M., Giuliani L. (+) and (-) terbutaline are sulphated at a higher rate in human intestine than in liver // Eur J Clin Pharmacol. 1993;45(5):483-7.

94. Page C., Curtis M., Sutter M. Pharmacology. 2002. - Edinburgh: Mosby

95. Paine M.F., Shen D.D., Kunze K.L. First-pass metabolism of midazolam by the human intestine.// Clin Pharmacol Ther. 1996 Jul;60(l): 14-24.

96. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. The role of cytochrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic human drug toxicity.// Pharmacol Ther. 1995;68(3):385-424.

97. Pascussi J.M., Drocourt L., Gerbal-Chaloin S. Dual effect of dexamethasone on CYP3A4 gene expression in human hepatocytes. Sequential role of glucocorticoid receptor and pregnane X receptor // Eur J Biochem, 2001 268:6346-6358.

98. Pea F., Furlanut M. Pharmacokinetic aspects of treating infections in the intensive care unit: focus on drug interactions. // Clin Pharmacokinet. 2001;40(ll):833-68.

99. Pirmohamed M., James S., Meakin S. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients.// BMJ. 2004 Jul 3;329(7456):15-9.

100. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Pharmacology. 1999

101. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Pharmacology. 2003

102. Rawlins M.D., Thompson J.W. Mechanisms of adverse drug reactions.- Textbook of adverse drug reactions. Oxford: Oxford University Press. - 1991. -P. 18-45

103. Richmond W. Preparation and properties of a cholesterol oxidase from Nocardia sp. and its application to the enzymatic assay of total cholesterol in serum.// Clin Chem. 1973 Dec;19(12):1350-6.

104. Riddick D.S., Lee C., Bhathena A. Transcriptional suppression of cytochrome P450 genes by endogenous and exogenous chemicals.// Drug Metab Dispos. 2004 Apr;32(4):367-75.

105. Roden M. Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes pathogenesis and clinical relevance. Nature Clinical Practice. Endocrinology and Metabolism 2006: 6

106. Roeschlau P., Bernt E., Gruber W. Enzymatic determination of total cholesterol in serum. // Z Klin Chem Klin Biochem. 1974 May; 12(5):226.

107. Sanson L.N., Evans A.M. What is the true clinical significance of plasma protein binding displacement interactions? // Drug Saf. 1995. - 12(4) - P.227-233

108. Scheen A.J. Drug interaction of clinical importance with antihyperglycaemic agents: an update. // Drug Saf. 2005; 28(7). - P.601-631

109. Schenkman J.B. Induction of diabetes and evaluation of diabetic state on P450 expression.//Methods Enzymol. 1991;206:325-31.

110. Todo S., Demetris A.J., Makowka L., Teperman L., Podesta L., Shaver T., Tzakis A., Starzl T.E. Primary nonfunction of hepatic allografts with preexisting fatty infiltration // Transplantation 47:909-905.

111. Van Ness M.M., Diehl A.M. Is liver biopsy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes? // Ann Intern Med. 1989 Sep 15;111(6):473-8

112. Watanabe Y. Roles of aminoacids residues around heme of the formations of high valent intermediates // 11th Int. Symp. Microsomes and Drug Oxid. Los Angeles, CA. - 1996. - P.84

113. Wolf R., Smith G., Smith R.L. 2000.

114. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. 1999. - P. 153-169

115. Wu C.Y., Benet L.Z., Hebert M.F. Differentiation of adsorption and first-pass gut and hepatic metabolism in humans: studies with cyclosporine. // Clinical Pharmacology and Therapy. 1995; 58 - P. 492-97

116. Yajima Y., Ohta K., Narui T. Ultrasonographical diagnosis of fatty liver: significance of the liver-kidney contrast // Tohoku J Exp Med. 1983 Jan; 139(1) -P.43-50.