Значение фармакокинетического типирования изофермента СУР2С9 и оптимизации фармакотерапии сахарного диабета типа 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Ледяев, Яков Михайлович

• Ледяев, Яков Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ледяев, Яков Михайлович

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 11 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ^.

1;1„ Роль системы бйотрансформации лекарственных средств в печени в оптимизации: проводимой фармакотерапии» у больных сахарным диабетом типа 2.

1.1.1. Значение функционального состояния системы биотрансформации, лекарственных средств в печени для индивидуализации фармакотерапии.

1.1.2. Влияние длительного течения сахарного диабета; типа 2 на а емкость ферментов биотрансформации лекарственных средств в печени;.

1.1.3. Взаимосвязь функциональной, активности системы; биотрансформации лекарственных средств- и частоты развития нежелательных реакций при межлекарственном взаимодействии на фоне длительной терапии у больных сахарным диабетом типа 2.24'

1.2. Фармакокинетическое типирование и фармакогенетические исследования1 аллелей цитохрома Р450 — новое направление в оптимизации фармакотерапии сахарного диабета; типа 2.

1.2.1. Проблемы адекватного гликемического контроля при сахарном диабете типа 2.:.

1.2.2. Использование результатов; фармакогенетических исследований^ фармакокинетического типирования для индивидуализации фармакотерапии сахарного диабета типа 2.

1.2.3. Роль учета этнических аспектов популяции региона в повышении эффективности фармакотерапии, снижении уровня нежелательных, реакций при назначении лекарственных средств и затрат на лечение пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.1.1. Условия проведения исследования.

2.1.2. Характеристика исследуемых групп.

2.1.3. Критерии-постановки диагноза сахарного диабета типа 2 и гипертонической болезни.

2.1.4. Критерии включения в исследование.

2.1.5. Критерии исключения из исследования.

2.1.6.Общий дизайн и схема исследования.

2.1.7.Характеристика лекарственных препаратов, использованных в исследовании.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Фармакокинетическое типирование изоферента СУР2С9.

2.2.2. Оценка состояния углеводного обмена.

2.2.3. Оценка функционального состояния печени.

2.2.4. Оценка функционального состояния почек при сахарном диабете.

2.2.5. Диагностика и показатели динамики выраженности артериальной гипертензии.

2.2.6. Стандартизация по водно-солевой нагрузке.

2.2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты фармакокинетического типирования изофермента СУР2С9 у коренных жителей г.Волгограда, страдающих сахарным диабетом типа 2 или без него и гипертонической болезнью.

3.2. Результаты фармакокинетического типирования изофермента СУР2С9 у коренных жителей Республики Калмыкия страдающих сахарным диабетом типа 2 или без него и гипертонической болезнью.

3.3. Изучение влияния длительной терапии производными сульфо-нилмочевины на активность изофермента CYP2C9 у коренных жителей г.Волгограда.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение фармакокинетического типирования изофермента СУР2С9 и оптимизации фармакотерапии сахарного диабета типа 2»

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет типа 2 является одним из наиболее социально значимых заболеваний, часто приводящий1 к развитию тяжелых инвалиди-зирующих осложнений, полной потере трудоспособности и- преждевременной смертности.- При этом, непосредственно от сахарного диабета умирает не более 1-4% пациентов, а основной причиной смерти при сахарном диабете типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения,.обусловленные развитием микро- и макроангиопатий. В целом, примерно у 60% пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2 развивается хотя бы одно осложнение (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009).

Это объясняет трудность использования монотерапии в лечении сахарного диабета типа 2 и вынуждает одновременно назначать большое количество лекарственных препаратов, что затрудняет учет результатов межлекарственного взаимодействия и сопровождается неточностями в выборе доз и режимов дозирования лекарственных средств, повышая риск развития нежелательных побочных реакций (Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А., 2008; Scheen A.J., 2005). Однако, даже при использовании комбинированной терапии, примерно у половины пациентов не удается достигнуть компенсации сахарного диабета типа 2 (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009).

Пероральные сахароснижающие средства - производные сульфо-нилмочевины занимают первое место по назначаемости и продажам как в целом по России, так и Волгоградской области в частности (Шведова A.M., 2007; Бутранова О.И., 2009). Однако, на фоне применения данных лекарственных средств достаточно высок уровень развития гипогликеми-ческих реакций, в особенности у лиц пожилого возраста (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009). Таким образом, становится достаточно актуальной проблема поиска путей оптимизации как гипогликемической терапии сахарного диабета типа 2, так и терапии сопутствующих заболеваний.

Изофермент 2С9 цитохрома Р450 ответственен за биотрансформацию около сотни различных лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахарос-нижающие средства производные сульфонилмочевины, (Kirchheiner J., Brockmoller J., 2005). Фармакотерапия,больных СД2 обычно представлена одновременным назначением большого* числа лекарственных средств (учитывая* терапию осложнений СД2 и сопутствующих заболеваний). Среди этих препаратов пациенты принимают как субстраты, так и индукторы и ингибиторы активности CYP2C9, что существенно влияет на результирующую емкость фермента биотрансформации. Отсутствие четкого контроля результатов межлекарственного взаимодействия на систему изоферментов цитохрома Р450 является одной из причин развития нежелательных побочных реакций. По данным фармакоэпидемиологических исследований, из всех нежелательных побочных реакций развивающихся, при применении лекарственных средств в целом, значима доля таких субстратов изофермента CYP2C9 как варфарин (8,2%) и гипогликемических средств (10,7%) (Classen D.C., Jaser L., Budnitz D.S. et al., 2010). Определение уровня активности изофермента CYP2C9 поможет оптимизировать как гипогликемическую терапию сахарного диабета типа 2 производными сульфонилмочевины, так и фармакотерапию сопутствующих заболеваний.

Активность изофермента CYP2C9 может определяться при помощи фармакокинетического и фармакогенетического типирования. Использование генотипирования пациентов позволяет установить аллели генов, кодирующих изофермент CYP2C9 у конкретного паципента, а последующее фенотипирование показывает скорость биотрансформации, которую обеспечивает изофермент с известным генотипом (Кукес В.Г., 2009; Lundbland M.S., 2005). При этом, фенотипирование является прямым методом определения активности изоферментов цитохрома Р450, позволяющим оценить не только роль генотипа, но ещё и сопутствующих заболеваний и лекарственной терапии на скорость биотрансформации лекарственных средств (Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А., 2008; Ionescu С., Caira M.R., 2005).

Оптимизация фармакотерапии через широкое внедрение в клиническую практику методов оценки активности изофермента CYP2C9 y пациентов с сахарным диабетом типа 2 для коррекции дозирования лекарственных средств - один из путей оптимизации терапии данной нозологии и-снижения риска развития нежелательных побочных реакций на применение лекарственных средств.

Все вышесказанное послужило основой к выполнению настоящей работы.

Цель исследования.

Определить роль и значимость фармакокинетических исследований изофермента 2С9 цитохрома Р450 для оптимизации фармакотерапии сахарного диабета типа 2 пероральными сахароснижающими препаратами. Основные задачи исследования:

1. Изучить распределение фенотипов изофермента CYP2C9 среди коренных жителей г.Волгограда, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью.

2. Изучить влияние длительной терапии производными сульфонил-мочевины на емкость изофермента CYP2C9 у коренных жителей г.Волгограда, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью.

3. Изучить распределение фенотипов изофермента CYP2C9 среди коренных Республики Калмыкия, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью .

4. Выявить этнические особенности в распределении фенотипов изофермента CYP2C9 среди коренных жителей г.Волгограда и коренных жителей Республики Калмыкия, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью.

5. Оценить по результатам фенотипирования изофермента СУР2С9 вероятность сцепления в генетическом детерминировании развития сахарного диабета типа 2 и емкости изофермента СУР2С9. Научная новизна:

1. Впервые было изучено распределение фенотипов изофермента СУР2С9 среди коренных жителей г.Волгограда и Республики Калмыкия, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью.

2. Впервые изучено влияние длительной терапии производными суль-фонилмочевины на емкость изоферментов СУР2С9 у пациентов страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью.

3. Впервые оценены этнические особенности распределения фенотипов изофермента СУР2С9 среди коренных жителей г.Волгограда и Республики Калмыкия, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью.

4. Впервые предложено использовать результаты фенотипирования изофермента СУР2С9 в коррекции фармакотерапии пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Результаты диссертационного исследования послужили обоснованием внедрения в практику работы врача-эндокринолога г.Волгограда методики фармакокинетического типирования активности СУР2С9 с целью оптимизации фармакотерапии СД2. Результаты диссертационного исследования имеют существенную научную ценность, так как определяют причины высокой частоты встречаемости в г.Волгограде нежелательных лекарственных реакций при применении производных сульфонилмочеви-ны у больных сахарным диабетом типа 2.

Результаты» работы включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, используются* на семинарских занятиях для практических врачей и курсантов ФУВ. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Фармакокинетическое фенотипирование изофермента СУР2С9 среди больных, страдающих сахарным дииабетом типа 2 - новый путь оптимизации фармакотерапии данной группы пациентов.

2. Длительная фармакотерапия производными сульфонилмочевины сопровождается значительным снижением емкости изофермента СУР2С9 у больных сахарным диабетом типа 2, что требует проведения терапевтического мониторинга и коррекции фармакотерапии.

3. По результатам фармакокинетического типирования не выявлено сцепления в генетическом детерминировании развития сахарного диабета типа 2 и емкости изофермента СУР2С9 в печени. Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них пять-статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на Всероссийской научно-практической* конференции молодых ученых и специалистов, г.Москва, 2008, IV международной научной конференции молодых ученых-медиков, г.Курск, 2010, на VI съезде «Российского общества медицинских генетиков», г.Ростов-на-Дону, 2010, II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, г. Москва, 2010 ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2010 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов в 2008-2010 годах.

Структура и объем работы.

Материалы диссертации изложены на 153 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 188 источников: 45 отечественных и 143 - зарубежных. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 48 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ледяев, Яков Михайлович

выводы

1. Проведенное фенотипирование изофермента СУР2С9 среди коренных жителей г.Волгограда, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью (п=108) выявило следующее распределение фенотипов:' 70 человек (64,8%) с «быстрым» фенотипом СУР2С9* 1/* 1-СУР2С9* 1/*2-СУР2С9*2/*2, 25 человек (23,2%) с «медленным» фенотипом СУР2С9*1/*3, 9 человек (8,3%) с «медленным» фенотипом СУР2С9*2/*3 и 4 человека (3,7%) с «медленным» фенотипом СУР2С9*3/*3.

2. Среди коренных жителей г.Волгограда, страдающих сахарным диабетом типа 2 наблюдается высокая встречаемость медленных фенотипов СУР2С9*1/*3 (на 85,6%, р<0,05), СУР2С9*2/*3 (в 3,07 раза, р<0,05) и СУР2С9*3/*3 (в 4,1 раза, р<0,05) по сравнению с коренными жителями г.Волгограда, стардающими гипертонической болезнью без сахарного диабета типа 2, что свидетельствует о снижении активности изофермента СУР2С9 в исследуемой популяции и требует коррекции доз назначаемых пероральных сахароснижающих средств.

3. У коренных жителей г.Волгограда, страдающих сахарным диабетом типа 2, находящихся на длительной терапии производными сульфонил-мочевины значимо снижается емкость изофермента СУР2С9, что выражается в высокой встречаемости медленных фенотипов СУР2С9*1/*3 (33,3%), СУР2С9*2/*3 (18,5%) и СУР2С9*3/*3 (6,2%) и требует коррекции фармакотерапии.

4. Проведенное фенотипирование изофермента СУР2С9 среди коренных жителей Республики Калмыкия, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью (п=89) выявило следующее распределение фенотипов: 61 человек (68,6%) человек с фенотипом СУР2С9* 1/* 1-СУР2С9* 1/*2-СУР2С9*2/*2, 19 человек (21,3%) с «медленным» фенотипом СУР2С9*1/*3 и 9 человек (10,1) с «медленным» фенотипом СУР2С9*3/*3.

5. Среди коренных жителей Республики Калмыкия, страдающих сахарным диабетом типа 2 выявлена высокая встречаемость медленных фенотипов CYP2C9*l/*3 (на 30,6%, р<0,05) и CYP2C9*3/*3 (10,1%, р<0,05) по сравнению с коренными жителями Республики Калмыкия, стардаю-щими гипертонической болезнью без сахарного диабета типа 2, что свидетельствует о снижении активности изофермента CYP2C9 в исследуемой популяции и требует коррекции доз назначаемых пероральных сахарос-нижающих средств.

6. Отсутствие медленного фенотипа СУР2С9*2/*3 среди коренных жителей республики Калмыкия является этнической особенностью этой группы.

7. Отсутствует сцепление в генетическом детерминировании развития сахарного диабета типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью и емкостью изофермента CYP2C9, что подтверждается отсутствием достоверных отличий у этих пациентов и здоровых европейцев в концентрациях лозартана (523,4±121,3 нг/мл и 469,4± 145,6 нг/мл, р>0,05 для коренных жителей г.Волгограда и 405,1±154,7 нг/мл и 469,4±145,6 нг/мл, р>0,05 для коренных жителей Республики Калмыкия) и его метаболита ЕХР3147 (514,8±111,2 нг/мл и 397,2±280,7 нг/мл, р>0,05 для коренных жителей г.Волгограда и 313,2±228,4 нг/мл и 397,2±280,7 нг/мл, р>0,05 для коренных жителей Республики Калмыкия).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать широкое внедрение в клиническую практику методики количественного определения концентраций лозартана и его метаболита для оценки емкости изофермента СУР2С9 при индивидуальном дозировании лекарственных средств.

2. Рекомендовать проведение фенотипирования изофермента СУР2С9 для прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций на применение лекарственных средств в ходе фармакотерапии сахарного диабета типа 2.

3. Рекомендовать проведение мониторирования активности изофермента СУР2С9 при длительном назначении производных сульфонилмо-чевины больным сахарным диабетом типа 2.

4. Рекомендовать использовать результаты фенотипирования активности СУР2С9 среди коренных жителей г.Волгограда и Республики Калмыкия при разработке региональных формуляров и протоколов ведения больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ледяев, Яков Михайлович, 2011 год

1. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2. // Consilium Medicum. 2003. -Том 05.-N9.-C. 15-23.

2. Анциферов М.Б., Волкова А.К. Пероральные сахароснижающие препараты в лечении сахарного диабета типа 2. // Медицинский совет. 2007. - №2. - С. 42-50.

3. Бутранова О.И. Оптимизация фармакоэкономических показателей лечения сахарного диабета типа 2 с помощью ТЭС-терапии. // Ав-тореф. дисс. .канд. мед. наук. Волгоград, 2009.

4. Бутрова С.А. Эффективность глюкофажа в профилактике сахарного диабета типа 2 (по результатам исследования DPP) // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.50. - №4. - С.7-11.

5. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления (методические рекомендации). // Кардиология. -1997. -№6.-С. 96- 104.

6. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России. // Сахарный диабет. 2000 г. -№3. - С. 56-59.

7. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова СВ. Эпидемиология сахарного диабета. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М: Универсум Паблишинг, 2003.- С.75-93

8. Дедов И.И., Шестакова М.В. // Проблема контроля качества диабе-тологической помощи в России по данным на январь 2007 г. // Сахарный диабет. 2008. - №3. - С. 55-57.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Изд. 3-е, доп. — М., 2009.

10. Дедов И.И., Шеетакова M.B. Значимость результатов исследования ADVANCE для контроля сахарного диабета в России. // Сахарный диабет. 2009 г. - №2. - С 4-5.

11. Дедов И:И., Шеетакова М.В. Сахарный диабет: руководство для , врачей. М., 2003.

12. Зилов-A.B. Производные сульфонилмочевины. Полвека,в лечении* СД 2 типа. // Трудный пациент. 2007. - №3. - С. 37-41.

13. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.JI. Суточное монито-рирование артериального давления: методические аспекты и клиническое применение М.: Медицина, 1997.

14. Калашникова М. Ф., Новикова М. С. Как и когда начинать комбинированную терапию сахарного диабета 2-го типа (консенсус ADA и EASD, 2008). // Лечащий врач. 2009. - №3. - С. 27-36.

15. Катцунг Г. Б. Базисная и клиническая фармакология. СПб.: Изд-во «Невский диалект», 2008.

16. Кузнецов К.А. Возможности коррекции метаболизма лекарственных средств у .больных сахарным диабетом типа 2 и жировым ге-патозом с помощью ТЭС-терапии. // Автореф. дисс. .канд. биол. наук. Волгоград, 2009.

17. Кукес B.F. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009

18. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных. • средств: клинико-фармакологические аспекты. -М.: Изд-во «Реафарм», 2004.

19. Кукес B.F., Грачев C.B., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

20. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В. Сычев Д.А., Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. академика РАМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-корр. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея-М, 2001.

21. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -М.: Медицина, 1981.

22. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 2002.

23. Майоров А.Ю., Науменкова И.В. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа. // Русский Медицинский Журнал.-2001. №9. - С. 1105-1111.

24. Манушарова P.A. Методы терапии сахарного диабета. // Медицинский совет. 2008. - №7-8. - С. 53-62.

25. Мисникова И.В., Древаль A.B., Ковалева Ю.А. Гликированный гемоглобин — основной параметр в контроле сахарного диабета. // Сахарный диабет. 2008 г. - №4. - С. 38-40.

26. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина C.B., Щукина В.Н. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция. // «Consilium Medicum». 2004. - Том 6. - №9. - С. 31-38.

27. Мухин H.A. Нефрология. Национальное руководство. М., ГЭО-ТАР-Медиа, - 2009.

28. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2. // Consilium medicum. 2003. - Том 5. - №9. -С. 504-509.

29. Недосугова Л.В. Препараты сульфанилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа // Русский медицинский журнал. 2005 г. - том 13.-№20.

30. Никонова Т.В. Современный алгоритм лечения сахарного диабета типа 2. Кому и как назначать комбинированные сахароснижающие препараты. // Consilium Medicum. 2008. - том 10. - №9. - С. 35-44.

31. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Фисенко В.П. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. М.: АстраФармСер-вис, 2004.

32. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н. Суточное монитори-рование артериального давления в клинической практике // Consilium Medicum. Приложение "Артериальная гипертензия". -2001.- №2. С.3-14.

33. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа-сфера, 2002.

34. Рогова Н.В. Оптимизация и коррекция терапии нарушений углеводного обмена с помощью воздействия на эндорфинергические и серотонинергические структуры мозга. // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. Волгоград, 2009.

35. Середин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М., 2004.

36. Смирнова О. М. Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2. // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т51. - №3. - С. 7-10.

37. Суханов Я.В. Фармакокинетика препаратов эналаприла и лозарта-на и их активных метаболитов. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. -Москва, 2005.

38. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие / Под ред. академика

39. РАМН В.Г. Кукеса и академика РАМН Н.П. Бочкова.- М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2007.- 248 с.

40. Трусов В.В., Маризии С.А., Шмыкова Н.Е., Аксенов К.В. Результаты скрининга сахарного диабета типа 2 в Удмуртской Республике. // Проблемы эндокринологии. 2004. - Том 50. - №3. - С. 16-18.

41. Шамхалова М.Ш., Чугунова JI.A. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом: диагностика, профилактика, лечение. // Сахарный диабет. 2001. - №3. - С. 24-31.

42. Шведова A.M. Фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономиче-ская оценка пероральной сахароснижающей терапии сахарного диабета 2-го типа в амбулаторной практике. // Международный эндокринологический журнал. 2007. - №4. - С. 18-26.

43. Шестакова М.В. Можно ли избежать полипрагмазии при инсулин-независимом сахарном диабете? // Сахарный диабет. 1999. — №1. -С. 28-31.

44. Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Максимова В.П. Распространенность сахарного диабета типа 2 (по данным скрининга) // Сахарный диабет. 2005. - №2. - С. 7-9.

45. Alagiakrishnan К., Mereu L. Approach to managing hypoglycemia in elderly patients with-diabetes. // Postgrad. Med. 2010. - Vol. 122. - P. 129-137.

46. Aronson J. K. Meyler's Side Effects of Endocrine and Metabolic Drugs Elsevier B.V. - Amsterdam, The Netherlands, 2009.

47. Ashcroft F.M., Gribble F.M. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42.-P. 903-919.

48. Avan G., Balant L.P., Bechtel P.R. Relevance of induction of human drug-metabolizing enzymes: Pharmacological and toxicological Implications, Specificity and Variability on Drug Metabolism. Luxembourg, 1995.

49. Babaoglu M.O., Yasar U., Sandberg M., Eliasson E., Dahl M.L., Kayaalp S.O., Bozkurt A. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol. 60. — P.337-342.

50. Beijer H.J., de Blaey C.J. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. // Pharm. World Sei. 2002. - Vol. 24. - P. 46-54.

51. Ben-Ami H., Nagachandran P., Mendelson A., Edoute Y. Drug-induced hypoglycemic coma in 102 diabetic patients. // Arch. Intern. Med. -1999.-Vol. 159.-P. 281-284.

52. Brandolese R., Scordo M.G., Spina E., Gusella M., Padrini R. Severe Phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3 // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. -Vol. 70. - P. 391-394.

53. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. Goodman & Gilman'sThe pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. McGraw-Hill International Ltd. (Medical Publishing Division). - New York, 2006.

54. Campbell I. W. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes // Br. J. Cardiol. 2000. - Vol. 7. - P. 625-631.

55. Caraco Y., Muszkat M., Wood A.J. Phenytoin metabolic ratio: a putative marker of CYP2C9 activity in vivo. // Pharmacogenetics. 2001. -Vol. 11.-P. 587-596.

56. Chalker J., Dukes M.N.G., Leuwer M., Aronson J.K., Lunde P.K.M., Mcinnes G., Schaffner A., Thelle D., Velo G.P., Vrhovac B. Meyler's Side Effects Of Drugs. Elsevier, 2000.

57. Christensen M., Andersson K., Dalen P., Mirghani R.A., Muirhead G.J., Nordmark A., Tybring G., Wahlberg A., Ya§ar U., Bertilsson L. The

58. Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes. Ii Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 73. - P. 517-528.

59. Classen D.C., Jaser L., Budnitz D.S. Adverse drug events among hospitalized Medicare patients: epidemiology and national estimates from- a new approach to surveillance. // Jt. Comm: JLQual. Patient?Saf. 2010. -Vol. 36.- P. 12-21.

60. Col N., Fanale* J.E., Kronholm P. The role of medication, noncompliance and adverse drug reactions in hospitalizations of the elderly. // Arch. Intern. Med. 1990. - Vol. 150. - P. 841-845.

61. Colagiuri F. Diabetes: a pandemic, a development issue or both? // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010. - Vol. 8. - P. 305-309.

62. Curtis J., Wilson C. Preventing type 2 diabetes mellitus. // J. Am. Board. Fam. Pract. 2005. - Vol. 18. - P. 37-43.

63. Daly A.K., King B.P. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. // Pharmacogenetics. 2003. - Vol. 13. - P. 247-252.

64. DeFronzo R., Goodman A. the Multicenter Metformin Study Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. //N. Engl. J; Med. 1995. - Vol. 333: - P. 541-549.

65. Del Prato S., Felton A.M., Munro N., Nesto R., Zimmet P., Zinman B. Improving glucose management: ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. // Int. J. Clin. Practice. 2005. - Vol. 59.-P. 1345-1355.

66. Donahue B.S., Skottner-Lundin A., Morgan E.T. Growth hormone-dependent and -independent regulation of cytochrome P-450 isozyme expression in streptozotocin-diabetic rats. // Endocrinology. 1991. -Vol. 128.-P. 2065-2076.

67. Enriquez A., Leclercq I., Farrell G.C. Altered expression of hepatic CYP2E1 and CYP4A in obese, diabetic ob/ob mice, and fa/fa Zucker rats. // Biochem Biophys Res Commun. 1999. - Vol. 255. - P. 300306.

68. Ernst F.R., Grizzle A.J. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model. // J. Am. Pharm. Assoc. (Wash). 2001. -Vol. 41.-P. 192-199.

69. Evans D.A.P. Genetic Factors in Drug Therapy. Clinical and Molecular Pharmacogenetics. Cambridge, 1993.

70. Evans D.A.P., Manley K.A., McKusick V.A. Genetic control of isonia-zid metabolism in man. // Br. Med. J. 1960. - Vol. 2. - P. 485-490.

71. Flockhart D.A. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana, 2009.

72. Frier B.M., Fisher M. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. John Wiley & Sons Ltd, The Atrium, Chichester, 2007.

73. Frye R.F. Probing the world of cytochrome P450 enzymes. // Mol. In-terv. — 2004. — Vol. 4. — P. 157-162.

74. Gardiner S.J., Begg E.J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice. // Pharmacol Rev. 2006. - Vol. 58. - P. 521-590.

75. Garrod A.E. Inborn factors in disease. London, 1931.

76. Garrod A.E. The incidence of alcaptonuria: a study in chemical individuality. //Lancet. 1902. - P. 1616-1620.

77. George J., Murray M., Byth K., Farrell G.C. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease. // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 120-128.

78. Gerich J. Physiology of glucagon. // Int. Rev. Physiol. 1981. - Vol. 24.-P. 243-275.

79. Gibson G.P., Skett P. Introduction to drug metabolism. 3rd edition. -Nelson Thornes Publishers, 2001.

80. Gonzalez M.J., McKenzie P.I., Kimura S.', Nebert D.W. Isolation* and characterization of mouse full-length cDNA and genomic clones of 3-methyl-cholantrene-inducible cytochrome PI-450 and P3-450 // Gene. -1984. Vol. 29. - P. 281-292.

81. Groop L.C. Sulfonylureas in NIDDM. // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15.-P. 737-754.

82. Guengerich F.P. Cytochrome P450s and Other Enzymes in Drug Metabolism and' Toxicity. // The AAPS Journal. 2006. - Vol. 8 - P. 101111.

83. Guthrie D. W. Management of diabetes mellitus : a guide to the pattern approach. New York, 2009.

84. Hazin R., Abuzetun J.Y., Suker M., Porter J. Rhabdomyolysis induced by simvastatin-fluconazole combination. // J. Natl. Med. Assoc. 2008. -Vol. 100.-P. 444-446.

85. Holstein A., Egberts E.H. Risk of hypoglycaemia with oral antidiabetic agents in patients with type 2 diabetes. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. - Vol. 111. - P. 405-414.

86. Holstein A., Hammer C., Hahn M., Kulamadayil N.S., Kovacs P. Severe sulfonylurea-induced hypoglycemia: a problem of uncritical prescription and deficiencies of diabetes care in geriatric patients. // Expert Opin. Drug Saf. 2010. - Vol. 9. - P. 675-681.

87. Holstein A., Plaschke A., Egberts E-H. Lower incidence of severe hypoglycemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001. - Vol. 17. -P. 467-473.

88. Ingelman-Sundberg M., Rodriguez-Antona C. Pharmacogenetics of drug-metabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2005. - Vol. 360.-P. 1563-1570.

89. Kalow W. Pharmacogenetics. Heredity and the Response to Drugs. -Philadelphia, 1962.

90. Kalow W., Meyer U.A., Tyndale R.F. Pharmacogenomics, 2nd edition. -New York, 2005.

91. Kalra B.S. Cytochrome P450 enzyme isoforms and their therapeutic implications: An update. // Indian. J. Med. Sci. 2007. - Vol. 61. - P. 102-116.

92. Kim K.A., Park J.Y. Inhibitory effect of glyburide on human cytochrome p450 isoforms in human liver microsomes. // Drug Metab. Dispos. -2003.-Vol. 31.-P. 1090-1092.

93. Kimmel B., Inzucchi E.M. Oral Agents for Type 2 Diabetes: An Update // Clin. Diabetes. 2005. - Vol. 23. - P. 64 - 76.

94. Kimura M., Ieiri I., Mamiya K., Urae A., Higuchi S. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population. // Ther Drug Monit. 1998. - Vol. 20. - P. 243-247.

95. Kirchheiner J., Seeringer A. Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. // Biochim. Biophys. Acta. 2007. - Vol. 1770. - P. 489-494.

96. Konstandi M., Marselos M., Radon-Camus A.M., Johnson E., Lang M.A. The role of stress in the regulation of drug metabolizing enzymes in mice.// Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 23. - P. 483-490.

97. Kvasz M., Allen I.E., Gordon M.J. et al. Adverse drug reactions in hospitalized patients: A critique of a meta-analysis. // MedGenMed. -2000.-Vol. 27.

98. Lapple F., von Richter O., Fromm M.F., Richter T., Thon K.P., Wisser H., Griese E-U., Eichelbuam M., Kivisto K.T. Differential expression and function of CYP2C isoforms in human intestine and liver. // Pharmacogenetics. 2003. - Vol. 13. - P. 565-575.

99. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. // JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 1200-1205.

100. Lee C.R., Pieper J. A., Frye R.F., Hinderliter A.L., Blaisdell J.A., Goldstein J.A. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1/*1, *l/*2, and *l/*3 genotypes. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -2003.-Vol. 58.-P. 791-794.

101. Lee C.R., Pieper J.A., Frye R.F., Hinderliter A.L., Blaisdell J.A., Goldstein J.A. Tolbutamide, flurbiprofen, and losartan as probes of CYP2G9 activity in humans. // J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 43. -P. 84-91.

102. Levy R.H. Thummel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Metabolic drug interactions. Philadelphia, 2000.

103. Lewis D.F.V. Guide to Cytochromes P450 Structure and Function. -London, 2001.

104. Lewis D.F.W., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Cytochrome P-450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries. // Drug metabolism and drug interactions. 1999. -Vol.15.-P. 1-51

105. Lin J.H., Lu A.Y. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development. // Pharmacological reviews. 1997. - Vol. 49. - P.403-449.

106. Lin Y.Y., Hsu C.W., Sheu W.H., Chu S.J., Wu C.P., Tsai S.H. Risk Factors for Recurrent Hypoglycemia in Hospitalized Diabetic Patients Admitted for Severe Hypoglycemia. // Yonsei Med J. 2010. - Vol. 51. -P. 367-374.

107. Lumholtz B., Siersbaek-Nielsen K., Skovsted L., Kampmann J., Hansen J.M. Sulfamethizole-induced inhibition of diphenlhydantoin, tolbutamide, and" warfarin metabolism. // Clin Pharmacol Ther. 1975. - Vol. 17.-P. 731-4.

108. Lundbland'M.S. Interindividual reaction in drug metabolism with focus on polymorphic cythocrome 450 2C9. Stockholm, 2005.

109. Marsh S., McLeod H.L. Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice. // Hum Mol Genet. 2006. - Vol. 15. - P. 89-93.

110. Martinez C., Blanco G., Ladero J.M., Garcia-Martin E., Taxonera C., Gamito F.G., Diaz-Rubio M., Agundez J.A. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. // Br. J. Pharmacol. — 2004. Vol. 141. - P. 205-208.

111. Morgan E.T. Regulation of cytochromes P450 during inflammation and infection. // Drug Metab Rev. 1997. - Vol. 29. - P. 1129-1188.

112. Morin S., Loriot M.A., Poirier J.M., Tenneze L., Beaune P.H., Funck-Brentano C., Jaillon P., Becquemont L. Is diclofenac a valuable CYP2C9 probe in humans? // Eur J Clin Pharmacol. 2001. - Vol. 56. -P. 793-797.

113. Mosby's Medical Dictionary, 8th edition. Elsevier, 2009.

114. Motulsky A.G. Drug reactions, enzymes and biochemical genetics. // JAMA. 1957. - Vol. 165. -P. 835-837.

115. Naganuma M., Shiga T., Nishikata K., Tsuchiya T., Kasanuki H., Fujii E. Role of desethylamiodarone in the anticoagulant effect of concurrent amiodarne and warfarin therapy. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. -2001.-Vol. 6.-P. 363-367.

116. Nassar A.F., Hollenberg P.F., Scatina J.A. Drug metabolism handbook: concepts and applications. New York, 2009.

117. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. // DNA. 1987. Vol. 6. - P. 1-11.

118. Park J.Y., Kim K.A., Shin J.G., Lee K.Y. Effect of ketoconazole on the pharmacokinetics of rosiglitazone in healthy subjects. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol. 58. - P. 397-402.

119. Pearson P.G., Wienkers L.C. Handbook of drug metabolism. 2nd ed., USA, 2009.

120. Pickup J., Williams G. Textbook of diabetes. Blackwell, 1991.

121. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. Pharmacology. Edinburgh, 2003.

122. Rettie A.E., Haining R.L., Bajpai M., Levy R.H. A common genetic basis for idiosyncratic toxicity of warfarin and phenytoin. // Epilepsy. -1999.-Vol. 35.-P. 253-255.

123. Rettie A.E., Jones J.P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. // Pharmacol. Toxicol. -2005. Vol. 45. - P. 477-494.

124. Harris M., Bethesda Ed. Diabetes in America. 2nd ed. National Institutes of Health, 1995.

125. Riddick D.S., Lee C., Bhathena A. Transcriptional suppression of cytochrome P450 genes by endogenous and exogenous chemicals. // Drug Metab. Dispos. 2004. - Vol. 32. - P. 367-375.

126. Rodrigues A.D; Drug-Drug Interactions Second Edition. USA, 2008.

127. Rothstein M.A. Pharmacogenomics. New Jersey, 2003.

128. Sandberg M., Johansson I., Christensen M., Rane A., Eliasson E. The impact of CYP2C9 genetics and oral contraceptives on cytochrome

129. P450 2C9 phenotype. // Drug metabolism and disposition. 2004. -Vol. 32-P. 484-489.

130. Scheen A J. Drug interaction of clinical importance with antihypergly-caemic agents: an update. // Drug Saf. 2005. - Vol. 28. - P. 601-631

131. Schenkman J.B. Induction of diabetes and evaluation of diabetic state on P450 expression.// Methods Enzymol. 1991. - Vol. 206. - P. 325331.

132. Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U., Dahl M.L., Spina E., Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. // Br. J. Clin. Pharmacol. -2001.-Vol. 52.-P. 447-450.

133. Shaukat A., Benekli M., Vladutiu G.D., Slack J.L., Wetzler M., Baer M.R. Simvastatin-fluconazole causing rhabdomyolysis. // Ann. Phar-macother. -2003. -Vol. 37.-P. 1032-1035.

134. Si D., Guo Y., Zhang Y., Yang L., Zhou H., Zhong D. Identification of a novel variant CYP2C9 allele in Chinese. It Pharmacogenetics. 2004. -Vol. 14.-P. 465-469.

135. Simon D. Epidemiological features of type 2 diabetes. // Rev. Prat. -2010.-Vol. 60.-P. 469-473.

136. Sone H., Takahashi A., Yamada N. Ibuprofen-related hypoglycemia in a patient receiving sulfonylurea. // Ann. Intern. Med. 2001. - Vol. 134.-P. 344.

137. Suh D.C., Woodall B.S., Shin S.K., Hermes-De Santis E.R. Clinical and economic impact of adverse drug reactions in hospitalized patients. // Ann Pharmacother. 2000. - Vol. 34. - P. 1373-1379.

138. Tamaki T., Nishiyama A., Kimura S., Aki Y., Yoshizumi M., Houchi H., Morita K., Abe Y. EXP3174: the major active metabolite of losarían. // Cardinvascular Drug Reviev. 1997. - Vol. 15. - P. 122-136

139. Van de Laar F.A., Lucassen P.L., Akkermans R.P., Van de Lisdonk E.H., Rutten G.E., Van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus. // Cochrane Database Syst. Rev. -2005. 18 (2).

140. Wang P.P., Beaune P., Kaminsky L.S., Dannan G.A., Kadlubar F.F., Larrey D., Guengerich F.P. Purification and characterization of six cytochrome P-450 isozymes from human liver microsomes. // Biochemistry 1983. - Vol. 22. - P. 5375 - 5383 .

141. Wang R., Chen K., Wen S.Y., Li J., and Wang S.Q. Pharmacokinetics of glimepiride and cytochrome P450 2C9 genetic polymorphism. // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 78. - P. 90-91.

142. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. New York, 1999.

143. Yasar U., Dahl M.L., Christensen M., Eliasson E. Intra-individual variability in urinary losartan oxidation ratio, an in vivo marker of CYP2C9 activity. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 54. - P. 183185.

144. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., Dorado P., Llerena A., Sjoqvist F., Eliasson E., Dahl M. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 71. - P. 89-98.

145. Zhou S.F., Zhou Z.W., Yang L.P, Cai J.P. Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. // Curr. Med. Chem. 2009. -Vol. 16.-P. 3480-3675.