Состояние ферментных систем биотрансформации лекарственных средств (СYР3А4 и СYР2С9) у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Стаценко, Владислав Игоревич

• Стаценко, Владислав Игоревич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Стаценко, Владислав Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Метаболизм лекарственных средств и его значение в рациональной фармакотерапии пациентов

1.1. Роль системы биотрансформации лекарственных средств в печени в оптимизации проводимой фармакотерапии

1.2. Зачение функционального состояния системы биотрансформации лекарственных средств для индивидуализации фармакотерапии

1.3. Микросомальная система оксидаз со смешанной функцией и ее роль в биотрансформации лекарственных средств

Глава 2. Межлекарственное взаимодействие и его роль в рациональной фармакотерапии пациентов

2.1. Виды межлекарственного взаимодействия

2.2. Межлекарственное взаимодействие на уровне метаболизма в печени

2.3. Роль межлекарственного взаимодействия в развитии нежелательных лекарственных реакций

2.4. Использование результатов фармакогенетических исследований и фармакокинетического типирования для индивидуализации фармакотерапии пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени

Глава 3. Понятие о нежелательных лекарственных реакциях. Этиология, классификация

Глава 4. Хронические диффузные заболевания печени, их структура и эпидемиология

Раздел И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. Дизайн исследования

1.1. Условия проведения исследования

1.2. Характеристика исследуемых групп

1.3. Критерии включения в исследование на II этапе

1.4. Критерии исключения из исследования на II этапе

1.5. Общий дизайн и схема исследование

Глава 2. Данные о лекарственных препаратах, использованных в

исследовании

2.1. Выбор лозартана для определения активности изофермента СУР2С9

2.2. Выбор лидокаина для проведения МЕвХ-теста

Глава 3. Методы исследования

3.1. Оценка функциональной активности цитохрома Р-450 СУРЗА4

3.2 Определение активности изофермента СУР2С9

3.3 Оценка функционального состояния печени

3.4 Состояние липидного обмена

3.5 Оценка синтетической функции печени

3.6 Оценка функционального состояния почек

3.7Диагностика и показатели динамики выраженности артериальной

гипертензии

3.8. Стандартизация по водно-солевой нагрузке

3.9. Статистическая обработка результатов

РАЗДЕЛ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..86 Глава 1. Результаты эпидемиологического исследования стрктуры

хронических диффузных заболеваний печени у пациентов жителей

Волгограда и Волгоградской области

Глава 2. Анализ лабораторных показателей пациентов включенных в

исследование

Глава 3. Влияние хронических диффузных заболеваний печени на

функциональное состояние системы цитохрома Р-450 СУРЗА4

Глава 4. Влияние хронических диффузных заболеваний печени на функциональное состояние системы цитохрома Р-450 СУР 2С9

Раздел IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

3

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

111 113

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБГТ - алкогольная болезнь печени АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

МАУ - микроальбуминурия

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени ПБЦ - первичный билиарный цирроз 1111 - патология печени

САД - систолическое артериальное давление

ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХВГС - хронический вирусный гепатит С

ЩФ - щелочная фосфотаза

Слоз - концентрация лозартана в моче

Сехр - концентрация метаболита ЕХРЗ174 в моче

Слоз/Сехр - соотношение концентраций лозартана и его метаболита

ЕХРЗ 174 в моче

СУР2С9 - изофермент 2С9 цитохрома Р450 СУРЗА4 - изофермент ЗА4 цитохрома Р

4

GCP - Good Clinical Practice (Надлежащая клиническая практика) PXR - прегнан-Х-рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние ферментных систем биотрансформации лекарственных средств (СYР3А4 и СYР2С9) у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

По данным ВОЗ в последние десятилетия в мире отмечается рост заболеваемости и смертности вследствие хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) (WHO. The world health report, 2012).

Социально-экономическая значимость проблемы диффузных заболеваний печени, кроме их широкого распространения, обусловлена поражением лиц трудоспособного возраста. В связи с этим восстановление физического, психического и социального статуса больных хроническими диффузными заболеваниями печени приобретает общегосударственное значение. Одной из важнейших задач клинической фармакологи в настоящее время является увеличение продолжительности жизни, улучшение ее качества и обеспечение рациональности назначаемой медикаментозной терапии (Петров В.И., Решетько О.В., 2011). Однако расширение спектра медикаментозной терапии у этой группы пациентов связанно с достаточно высоким риском возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (Абдурахманов Д.Т., 2007; Минушкин О.Н, 2010).

Среди хронических диффузных заболеваний печени в России вирусный гепатит стоит на первом месте и составляет 40-60% от общего числа больных хроническим гепатитом (Бакулин И.С., 2008; Понежева Ж.Б., 2010). Через 10 лет от момента инфицирования вирусным гепатитом С у 5-10% больных формируется в цирроз печени, а через 20-30 лет это происходит уже у 20-25% больных ( Павлов А.И., 2005; Бурневич Э.З., 2006; Seeff L.B., 2008; Rowe I.A. et al, 2008; Seeff L.B., 2008).

Алкогольная болезнь печени (АБП) так же относится к распространенным заболеваниям. Она выявляется у 10-25% мужского населения большинства развитых стран и несколько реже у женщин. (Хазанов А.И. и соавт., 2009;

Medici V, et al., 2011; O'Shea R.S. et al. 2010; Комкова И.И. и соавт., 2011). У большого процента лиц злоупотребляющих алкоголем закономерно возростает риск возникновения АБП (Ивашкин В.Т., Уланова И.М., 2006; Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 2007).

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) встречается в 35% случаев. По данным Всемирной организации здравоохранения, вследствие НАЖБП цирроз печени будет возникать по меньшей мере у 2 млн человек. В настоящее время НАЖБП представляет собой третье наиболее важное показание для трансплантации печени и, полагают, станет лидирующим показанием в последующие десятилетия в Северной Америке, Европе, Японии распространенность НАЖБП достигает 10-40% в общей популяции. (Shneider B.L., et al., 2006; Matthiessen J., et al. 2008)

Распространенность первичного билиарного цирроза (ПБЦ) например в США заболеваемость первичным билиарным циррозом среди женщин составляет 65,4:100 тыс., а среди мужчин - 12,1: 100 тыс. населения. У мужчин с первичным билиарным циррозом чаще развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Если прежде это заболевание считалось редким, то в настоящее время его распространенность становится весьма значительной и составляет 3,5-15 случаев на 100 тыс. населения, причем в сельской местности - 3,5, а в индустриально развитых областях - 14,5 случаев на 100 тыс. населения.

Таким образом, высокая распространенность различных диффузных заболеваний печени и необходимость назначения объемной медикаментозной терапии делает эту группу пациентов сложной для выбора лекарственных средств в реальной клинической практике.

Печень является основным органом, осуществляющим метаболизм ксенобиотиков (в том числе, лекарственных средств), изменения в ее функциональном состоянии в результате диффузных заболеваний печени, может являются важным фактором изменения метаболизма лекарственных

средств, которые следует учитывать при выборе и дозировании лекарственных средств (Петров В.И., 2010).

Известно, что за метаболизм основного количества ксенобиотиков попадающих в организм ответственна система цитохрома Р-450 и в особенности два её изофермента CYP3A4 и CYP2C9. Изофермент CYP3A4 метаболизирует приблизительно около 60% известных лекарственных средств, таких как: амлодипмн, верапамил, амитриптилин, дексаметазон, кларитромицин, кокаин, статины и др. Изофермент CYP2C9, который так же локализуется в печени, ответственен за биотрансформацию около сотни различных лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины и др. (Kirchheiner J.,Brockmoller J., 2005).

Хронические диффузные заболевания печени могут приводить к нарушению функций печени и влиять на состояние ферментных систем биотрансформации лекарственных средств (CYP3A4, CYP2C9), что в свою очередь может повышать риск возникновения нежелательных лекарственных реакций. В современных условиях на всех стадиях лечения болезней печени трудно обойтись монотерапией и приходится одновременно назначать большое количество лекарственных препаратов, что затрудняет учет результатов межлекарственного взаимодействия, сопровождается неточностями в выборе доз, режимов дозирования лекарственных средств и повышает риск нежелательных лекарственных реакций ( Scheen A.J., 2005).

Изучение ферментных систем биотрансформации лекарственных средств (CYP3A4 и CYP2C9) у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени позволит персонализировать, оптимизировать и добиться большей клинической эффективности фармакотерапии, снизив риск возникновения нежелательных лекарственных реакций у данной группы пациентов. Все вышесказанное определило цели и задачи данного

7

исследования.

Цель работы: Улучшить результаты лечения больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, на основе изучения влияние течения заболеваний на изменения активности систем метаболизма лекарственных средств СУРЗА4 и СУР2С9.

Задачи исследования:

1. Провести эпидемиологическое исследование встречаемости различных диффузных заболеваний печени среди жителей Волгограда и Волгоградской области

2. Изучить активность фермента СУРЗА4 у пациентов с различными диффузными заболеваниями печени (первичный билиарный цирроз, неалкогольный жировой гепатоз печени, хронический вирусный гепатит С, алкогольный фиброз печени).

3. Изучить активность фермента СУР2С9 у пациентов с различными диффузными заболеваниями печени (первичный билиарный цирроз, неалкогольный жировой гепатоз печени, хронический вирусный гепатит С, алкогольный фиброз печени).

4. Ранжировать хронические диффузные заболевания печени по степени влияния на активность ферментных систем СУРЗА4 и СУР2С9.

5. Разработать рекомендации подбора режимов дозирования лекарственных средств с учетом результатов фармакокинетических исследований фермента СУРЗА4 и СУР2С9 у жителей г. Волгограда, страдающих хроническими диффузными заболеваниями печени.

Научная новизна:

1. Изучена встречаемость хронических диффузных заболеваний печени среди жителей Волгограда и Волгоградской области и определены группы больных с высоким риском нежелательных лекарственных реакций.

2. Изучено влияние хронических диффузных заболеваний печени на активность ферментных систем биотрансформации лекарственных средств СУРЗА4 и СУР2С9.

3. Впервые произведено ранжирование среди хронических диффузных заболеваний печени по степени влияния на активность ферментных систем биотрансформации лекарственных средств СУРЗА4 и СУР2С9.

4. Впервые разработан алгоритмы позволяющие улучшить результаты лечения у пациентов страдающих хроническими диффузными заболеваниями печени на основании определения активности ферментов СУРЗА4 и СУР2С9.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Результаты диссертационного исследования послужили обоснованием внедрения в практику работы врача клинического фармаколога, гастроэнтеролога и терапевта г. Волгограда методик определения активности СУРЗА4 и СУР2С9 с целью оптимизации фармакотерапии у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. Результаты диссертационного исследования имеют существенную научную ценность, так как определяют причины высокой частоты встречаемости в г. Волгограде нежелательных лекарственных реакций у пациентов страдающих диффузными заболеваниями печени и предлагают простой метод их профилактики. Результаты работы включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, используются на семинарских занятиях для практических врачей и курсантов ФУВ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Установлено, что при диффузных заболеваниях печени активность СУРЗА4 снижена в среднем на 40,65%; а активность СУР2С9 снижена в среднем на 67,55%, что требует проведения терапевтического лекарственного мониторинга.

2. Установлено, что при таких заболеваниях как алкогольный фиброз

печени, преимущественно снижена активность СУРЗА4, что имеет

принципиальное значение для дозирования препаратов - субстратов СУРЗА4

9

таких как амитриптилин, аторвастатин, дексаметазон, нифедипин, омепразол, пропафенон, верапамил и т.д.

3. Установлено, что при таких заболеваниях как неалкогольная жировая болезнь (гепатоз) печени преимущественно снижена активности СУР2С9, что имеет важное значение для дозирования препаратов - субстратов СУР2С9 таких как: 8 -варфарин, пироксикам, диклофенак, индометацин, лозартан, пероральные сахароснижающие препараты и т.д.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 10 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на юбилейной 70-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», г.Волгорад, 2012, IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», г.Казань, 2012, ежегодных научных конференциях ВолгГМУ (2009-2013 гг.), Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов (2009-2013гг).

Структура и объем работы.

Материалы диссертации изложены на 129 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 173 источника: 5Отечественных и 119 -зарубежных. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 34 рисунками. РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Метаболизм лекарственных средств и его значение в рациональной фармакотерапии пациентов

1.1. Роль системы биотрансформации лекарственных средств в печени в оптимизации проводимой фармакотерапии.

Одной из главных задач клинической фармакологии на сегодняшний день является индивидуализация фармакотерапии, то есть повышение её эффективности и безопасности с максимальным учетом особенностей конкретного пациента. Большое количество клинических и экспериментальных исследований проведенных за последнее время, в том числе и в России, показали, что биотрансформация лекарственных средств является одним из основных фармакокинетических факторов определяющих индивидуальность фармакологического ответа (Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А. и др., 2008).

Большинство лекарственных препаратов поступающих в организм человека через желудочно-кишечный тракт, легкие, кожу подвергаются биотрансформации с помощью ферментативной системы - цитохрома Р450 и лишь немногие, чаще всего растворимые в воде, ксенобиотики выводятся из организма почками в неизменном виде. Таким образом, концентрация и время пребывания в плазме крови назначаемых лекарственных средств напрямую зависит от активности изоферментов цитохрома Р450 (Кукес В.Г., 2009). Этот фактор, в свою очередь, определяет степень реализации фармакодинамических эффектов препаратов, использующихся в лечении различных заболеваний, которая может варьировать в границах от полного отсутствия терапевтических эффектов до развития нежелательных побочных реакций на применение лекарственных средств (Белоусов Ю. Б., 2010). Отсутствие у врача информации об уровне активности изоферментов цитохрома Р450 может привести к необходимости длительного подбора оптимальной дозировки лекарсвтенного или назначения дополнительной терапии для достижения желаемого терапевтического эффекта, а также терапии развившихся нежелательных побочных реакций.

Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является обеспечение оптимальной фармакокинетики лекарственных средств в организме, то есть стабильное поддержание рассчитанных терапевтических концентраций лекарственного средства в

и

плазме крови конкретного пациента (Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, 2005). Исследование функциональной активности системы изоферментов цитохрома Р450 и использование полученных данных при выборе режима дозирования лекарственных препаратов позволит повысить эффективность назначаемой терапии, снизить вероятность развития нежелательных побочных реакций, а также уменьшит экономические затраты на лечение пациентов.

1.2. Зачение функционального состояния системы биотрансформации лекарственных средств для индивидуализации фармакотерапии.

Метаболизм или биотрансформация лекарственных средств является основным фармакокинетическим процессом, определяющим индивидуальный фармакологический ответ. Об этом свидетельствуют данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований (Петров В.И., 2005., Paul G. Pearson, Larry C.Wienkers., 2009).

Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств - общее понятие, отражающее химические изменения, которым подвергаются лекарственные средства и другие ксенобиотики в организме. В большинстве случаев, в результате биотрансформации ксенобиотика снижается его липофильность и повышается гидрофильность, а также изменяется его фармакологическая активность. (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001; Mosby's Medical Dictionary, 2009).

Основные процессы биотрансформации лекарственных веществ протекают в печени, кишечнике, почках, легких. Однако, основную роль вметаболизме ксенобиотиков играет печень, так как в её клетках содержится наибольшая концентрация ферментов биотрансформации (Woolf T.F., 1999; Ortiz de Montellano P.R., 2005). Следовательно, функциональное состояние печени и скорость химических реакций, катализируемых в её клетках ферментами биотрансформации является фактором, в большой степени определяющим степень влияния на организм лекарственных средств и других ксенобиотиков (Gibson G.P., Skett P., 2001).

12

Биологическая роль метаболизма чужеродных соединений заключается в их дезактивации и выведении из организма.

Большинство лекарственных препаратов, используемых в современной медицине, за небольшим исключением, также являются по своей сути чужеродными для организма соединениями (ксенобиотиками).

Изменение фармакологической активности лекарственных средств в результате метаболизма может происходить следующими способами:

- Фармакологически активное лекарственное средство превращается в фармакологически неактивное (это характерно для большинства лекарственных средств)

- Фармакологически активное вещество на первом этапе метаболизма превращается в другое активное вещество, т.е. образует активные метаболиты (Лоуренс Д.Н., Беннит П.Н., 2002; Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001).

Основные органы человеческого организма, в которых протекают процессы метаболизма чужеродных соединений - печень, кишечник, почки, легкие. Среди них наибольший вклад в метаболизм ксенобиотиков вносит печень, так содержание ферментов метаболизма в печени выше чем в кишечнике в несколько раз (Dubey R.K., Singh J., 1988; Wu С.Y., Benet L.Z., Hebert M.F. et al., 1995; Woolf T.F., 1999).

Некоторые лекарственные средства выводятся почками в неизменном виде (как правило лекарственные средства, представляющие собой «малые молекулы» или находящиеся в ионизированной форме при физиологических значениях pH). Фармакологически активные молекулы большинства лекарственных средств липофильны и остаются неионизированными при физиологических значениях pH. Эти лекарственные средства обычно связаны с белками плазмы, плохо экскретируются в почечных клубочках и легко реабсорбируются в почечных канальцах. В результате их метаболизма образуются гидрофильные соединения, экскретируемые почками (Катцунг Г., 1998).

Лекарственные средства по степени метаболизма в печени подразделяются на лекарственные средства с высоким и низким печеночным клиренсом.

Для лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом характерна высокая степень извлечения из крови, что опосредовано значительной активностью метабол изирующих их ферментных систем. Печеночный клиренс этих лекарственных средств определяется величиной и скоростью кровотока.

При пероральном приеме лекарственные средства с высоким печеночным клиренсом через систему воротной вены попадают в печень, где подвергаются активному метаболизму (до 50-80% дозы) до поступления в системное кровообращение. Это явление известно как пресистемная элиминация, или эффект первого прохождения. Поэтому биодоступность этих веществ низка, даже при полном всасывании в ЖКТ. Эффект первого прохождения характерен, например, для хлоропромазина, ацетилсалициловой кислоты, верапамила, лидокаина, гидралазина, имипрамина, изопреналина, кортизона, морфина, метопролола, метоклопрамида, нортриптилина.

Для лекарственных средств с низким печеночным клиренсом печеночный клиренс зависит от активности ферментов и степени связывания с белками плазмы крови (Деримедведь Л.В., Перцев Е.М., Шуванова Е.В., 2001)

1.3. Микросомальная система оксидаз со смешанной функцией и ее роль в биотрансформации лекарственных средств

Все химические реакции метаболизма лекарственных средств можно разделить на две категории. В ходе несинтетических реакций (реакции I фазы метаболизма) лекарственные вещества приобретают более полярные и гидрофильные формы за счет присоединения или освобождения активных функциональных групп (-ОН, -ЫН2, -БН). Основными реакциями I фазы можно назвать окисление, восстановление, гидролиз. Синтетические реакции (реакции II фазы метаболизма) реализуются путем конъюгации

14

неизмененных лекарственных средств или их метаболитов (продуктов несинтетических реакций) с эндогенными веществами (УДФ-глюкуроновой кислотой, глутатионом и т.д.) В результате образуются хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками или с желчью. Ботрансформация лекарственного средства может включать в себя либо только реакции I фазы, либо только реакции II фазы.

Также существует возможность последовательного прохождения I и II фазы (Катцунг Б., 2008; Кукес В.Г., 2009; Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L., 2006). Все химические реакции метаболизма лекарственных средств можно разделить на две категории обозначаемых как фазы метаболизма I и II.

Реакции I фазы - несинтетические реакции. В ходе несинтетических реакций лекарственные вещества приобретают более полярные и гидрофильные формы за счет присоединения или освобождения активных функциональных групп (-ОН, -NH2, -SH). Основными реакциями I фазы можно назвать окисление, восстановление, гидролиз, то есть происходит разрушение молекулы лекарственного средства.

Основные реакции первой фазы - реакции окисления. Из них наиболее распространена реакция гидроксилирования (присоединение радикала -ОН). Катализаторами этих реакций служат оксидазы со смешанной функцией. Их субстратная специфичность очень низка, поэтому они участвуют в окислении лекарственных средств различной химической структуры. Менее распространены реакции восстановления и гидролиза (табл. 1) (Катцунг Б., 1998; Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., 2004).

Таблица 1.

Реакции I фазы метаболизма (по Катцунг Б., 1998)

Класс реакции Лекарственные средства - субстраты

1 2

Цитохром P-450-зависимое окисление

Ароматическое гидроксилирование Пропранолол, фенобарбитал, фенитоин, фенилбутазон, амфетамин, варфарин, эстрадиол, хлорпромазин, лидокаин

Алифатическое гидроксилирование Хлорпропамид, ибупрофен, фенил-бутазон, дигитоксин.

Эпоксидация Карбамазепин

Окислительное М- Морфин, этилморфин, кофеин, тео-филлин, кодеин,

деалкилирование имипрамин, атропин, изопреналин, фентанил

Окислительное 0- Кодеин, фенацетин

деалкилирование

И-окисление Парацетамол, хлорпромазин, имипрамин, морфин

вторичных аминов

Ы-окисление Никотин

третичных аминов

Б-окисление Циметидин, хлорпромазин

Дезаминирование Диазепам, гистамин

Дегалогенизация Галотан, энфлуран

Десульфирование Тиопентал натрия, тиоридазин

Цитохром Р-450-независимое окисление

С участием флавинмонооксигеназы Хлорпромазин, амитриптилин

С участием Эпинефрин

аминооксидаз

Дегидрогенация Этанол

Восстановление

Азо-восстановление Сульфаниламиды

Нитро-восстановление Хлорамфеникол, клоназепам, нитразепам

Карбонильное Налоксон, преднизолон

восстановление

Гидролиз

Эфирный гидролиз Ацетилсалициловая кислота, норэпинефрин, кокаин, прокаинамид

Амидный гидролиз Прокаинамид, лидокаин, индометацин, пилокарпин, изониазид, фентанил

Реакции II фазы - синтетические реакции. Реакции II фазы метаболизма представляют собой соединение (конъюгацию) лекарственного средства и/или его метаболитов с эндогенными веществами с образованием полярных, хорошо растворимых в воде конъюгатов, легко выводимых почками или с желчью. Для вступления в реакцию II фазы в молекуле должен находиться химически активный радикал к которому может присоединиться конъюгируемая молекула. Активный радикал может присутствовать в молекуле изначально (тогда реакция конъюгации может осуществляться, миную реакции I фазы), либо образоваться в реакциях I фазы (табл. 2) (Катцунг Б., 1998; Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., 2004).

Таблица 2.

Реакции I фазы метаболизма (по Катцунг Б., 1998)

Тип конъюгации Конъюги-руемая эндогенная субстанция Фермент (трансфераза) Типы субстратов Лекарственные средства субстраты

1 2 3 4 5

Глюкуро-нирование УДФ-глюкуроно-вая кислота УДФ-глюкуронил- трансфераза (микросомальная) Фенолы, спирты, гидроксиламины ,карбоксикисл-оты, сульфон-амиды Морфин, диазепам, дигитоксин, дигоксин

Ацетили-рование Ацетил-КоА Ы-Ацетилтрансфе-раза(цитозольная) Амины Сульфаниламиды, изониазид, клоназепам, дапсон

Тип конъюгации Конъюгиру-емая эндогенная субстанция Фермент (трансфераза) Типы субстратов Лекарственные средства субстраты

Конъюгация с глутатио-ном Глутатион Глутатион-ЗН-Б-трансфераза (цитозольная, микросомальная) Эпоксиды, ареноксиды, гидроксиламины Этакриновая кислота, парацетамол

Метилирование Б-Аденозил-метионин Трансметилазы (цитозольные) Катехоламины, фенолы, амины, гистамин Допамин, эпинефрин, гистамин, норэпинефрин, никотиновая кислота

Сульфати-рование Серная кислота Сульфотрансфераз а (цитозольная) Ариламины, фенолы, катехоламины Парацетамол, морфин, изопреналин

Водная конъюгация Вода Эпоксидгидролаза (цитозольная, микросомальная) Ареноксиды, алкеноксиды, эпоксиды жирных кислот Карбамазепин

Наиболее распространенные реакции II фазы - глюкуронирования, ацетилирования, метилирования, сульфатирования, водной конъюгации. Глюкуронированию подвергаются соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные, карбамоильные, тиоловые, карбонильные группы и нитрогруппы, ацетилированию - метаболиты содержащие нитрогруппу, сульфатированию - соединения с фенольной структурой.

В результате II фазы ксенобиотики обычно полностью утрачивают биологическую активность, однако возможно образование активных метаболитов и канцерогенов.

Метаболизм лекарственных средств может осуществляться исключительно в реакциях I или II фазы, одновременно в обоих, либо последовательно в каждой (Лакин K.M., Крылов Ю.Ф., 1981).

Многие ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств расположены на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени и других тканей. При фракционном центрифугировании клеточных гомогенатов образуются мелкие гранулы, представляющие собой «обломки» эндоплазматического ретикулума - микросомы. В гладком эндоплазматическом ретикулуме содержатся ферменты, ответственные за метаболизм лекарственных средств - оксидазы со смешанной функцией (монооксигеназы). Ключевую роль в окислительно-восстановительном процессе играют два микросомальных фермента:

- Флавопротеин НАДФ-Н-цитохром P-450-редуктаза (НАДФ-цитохром С-редуктаза) - акцептор 02;

- Гемопротеин (цитохром Р-450), выполняющий функцию конечной оксидазы (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001).

В действительности микросомальная мембрана содержит множество форм цитохрома Р-450, число которых возрастает при повторном введении ксенобиотиков. Преобладание цитохромов Р-450 над редуктазой печени определяет процесс восстановления его гемма лимитирующей стадией в окислении лекарственных средств в печени.

Для микросомального окисления лекарственного средства необходимо наличие цитохрома Р-450, цитохрома Р-450 редуктазы, НАДФ-Н и молекулярного кислорода. Окисленный (Fe3+) цитохром Р-450 соединяется с лекарственным средством с образованием бинарного комплекса. НАДФ-Н служит донором электронов для флавопротеинредуктазы, в свою очередь, восстанавливающей окисленный комплекс цитохром P-450-лекарство.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стаценко, Владислав Игоревич, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакулин И.Г., Павлов Ч.С. / Вирус гепатита В — основной

этиологический фактор хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы // Рус.мед. журн. 2008. -Ы 4. -С. 157 -160.

2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ

(фармакотерапевтические аспекты). - М.: Медицина. - 1991.

3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармаологию. -

М: МИА. - 2002.

4. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный

стеатогепатит. В кн.: Болезни печени и желчных путей. 2-е изд. Под ред. Т.Ивашкина. М.: М-Вести, 2005;с. 205-16.

5. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени:

обоснование патогенетической терапии. Клинич. персп. гастроэнтерол. и гепатол. 2009; 1:3-8.

6. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и

клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клинич. персп. гастроэнтерол. и гепатол. 2003; 3: 2-7.

7. Бурневич Э.З. Коррекция и профилактика гематологических

нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. - 2006. - № 2. - С. 15-22.

8. Вялов С.С. Изменение спектра иммунных маркеров и липидного спектра

при хронической патологии печени. Кардйосоматика. 2011; 2 (3): 67-73.

9. Вялов С.С. Лекарственные поражения печени и особенности

гепатотоксичности в клинике кожных болезней. Cons. Med. Дерматология. 2012; 1: 16-22.

10. Деримедведь Л.В., Перцев Е.М., Шуванова Е.В. и др. Взаимодействие

лекарств и эффективность фармакотерапии. - X.: Изд-во «Мегаполис». -2001.

11. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический

синдром. Справ, поликлинич. врача. 2008; 3: 77-80.

12. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Статины и печень: друзья или враги.

Критический обзор. Сердце. 2011; 10, 1(57); 38-43.

13. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т., Смирин В.О. Неалкогольная жировая

болезнь печени - современный взгляд на проблему. Лечащий врач. 2010; 5: 57-61

14. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в

практике клинициста. М.: М-Вести, 2001.

15. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени.

-М., 2007.- 156 с.

16. Ивашкин В.Т., Уланова И.М. Преждевременная смертность в Российской

Федерации и пути ее снижения // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2006. - Т. 16, № 1. - С. 8-14.

17. Катцунг Г. Б. Базисная и клиническая фармакология. - СПб.: Изд-во

«Невский диалект». - 1998.

18. Катцунг Г. Б. Базисная и клиническая фармакология. - СПб.: Изд-во

«Невский диалект», 2008.

19. Комкова И.И., Жаркова М.С., Маевская М.В. Новые направления в

изучении алкогольной болезни печени. РЖГГК/ 2011; 21 (6): 33^41.

20. Краснова М.В., Бедин В.В., Баринов В.Н., Шамрай М.А. Летальность у

пациентов с циррозом печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 1 (прил. 24). - С. 37.

21. Кузнецов К.А. Возможности коррекции метаболизма лекарственных

средств у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом с помощью ТЭС-терапии. // Автореф. дисс. ...канд. биол. наук. -Волгоград, 2009.

22. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТAP-Медиа. - 2006.

23. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009

24. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-

фармакологические аспекты. -М.: Изд-во «Реафарм», 2004.

25. Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм

лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

26. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Клиническая фармакокинетика.

Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2004.

27. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др. Метаболизм

лекарственных препаратов. - М.: Палея-М. - 2001.

28. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В. Сычев Д.А.,

Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. академика РАМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-корр. РАМН, проф. Фисенко В.П. - М.: Палея-М, 2001.

29. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -

М.: Медицина. - 1981.

30. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени. 2012.

31. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. - М.: Медицина,

2002.

32. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Маевская Е.А. Заболевания

печени (Обзор материалов Семнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 10-12 октября 2011 г., Москва), Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, -2012. - Т.22. - №3. - С.49-56

33. Маевская М.В., Буеверов А.О. Лечение алкогольной болезни печени.

метод, рекомендации. 2011

34. Максимов В.А. Жировой гепатоз: патогенез и основные принципы

лечения. Мед. вестн. 2008; 22 (449).

35. Махов В.М., Соколова A.A. Жировая дистрофия печени и стеатогепатит -

возможность смешанного варианта. РМЖ. 2011; 5: 282.

36. Минушкин О.Н. Выбор печеночного протектора в лечении алкогольной

болезни печени // Медицинский-совет. — 2010. — №3-4.

37. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. Актуальные вопросы эпидемиологии и

профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Гепатиты В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики. — M., 1999.-С. 178-180.

38. Павлов А.И., Плюснин C.B., Хазанов А.И., Бобров А.Н. и др.

Этиологические факторы ЦП с летальными исходами // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005г. — т. 15, №2. — С. 68-73.

39. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Фисенко В.П. Молекулярные механизмы

взаимодействия лекарственных средств. - М.: АстраФармСервис. - 2004.

40. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Хабриев Р.У. Молекулярные механизмы

нежелательных эффектов лекарственных средств. - М.: Русский врач. -2005.

41. Петров В.И., Решетько О.В., Луцевич К.А., Фролов М.Ю Клиническая

фармакология: тенденция глобального развития и выбор российской модели.// Клиническая фармакология и терапия - 2011 г. - № 5 - С.25 -31.

42. Понежева Ж.Б. Оценка уровня CD 95+ в зависимости от генотипа при

ХГС// В сбор, научных трудов 15 российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инф. болезней в клинике, стандарты диагностики и лечения». - Махачкала. - 2010 . - С. 130-132

43. Решетняк В.И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза и

лечение больных ПБЦ. Дис. ...д-ра мед. наук. М., 1996.

44. Середин С.Б. Лекции по фармакогенетике. - М., 2004.

45. Строков, И.А., Гурфинкель Ю.И., Дрепа О.И., Аржиматова Г.Ш.,

Дамулин И.В., Аметов A.C., Яхно H.H. Влияние танакана на микроциркуляцию, состояние периферических нервов и сетчатки у больных сахарным диабетом типа 2 // Проблемы эндокринологии - 2004. - Том 50. - №5. - С. 18-23.

46. Сычев Д.А., Антонов И.М., Загребин C.B. Алгоритмы дозирования

варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - №2. - С. 59-66.

47. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая

фармакогенетика: Учебное пособие / Под ред. Академика РАМН В.Г. Кукеса и академика РАМН Н.П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.248 с.

48. Хазанов А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и

неалкогольного стеатогепатита в ЦП //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2005.-Т. 15, №2.-С. 26-31.

49. Хазанов А.И., Плюснин C.B., Белякин С.А. Хроническая интоксикация

алкоголем и заболевания печени. РЖГГК. 2009; 19(1): 43-52.

50. Чуланов В.П. Молекулярные методы диагностики и оптимизации лечения

хронического гепатита С // Клин, гепатол. - 2007. - № 2. - С. 19-24.

51. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика

гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): Информ. Бюлл. № 3(7). — 1999. С. 9 - 16.

52. Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Михайлов М.И. и др. «Современная

характеристика острого и хронического гепатита С в России». Материалы международного симпозиума. Брест, 2011, стр. 184-186.

53. Шахгильдян,И.В., Михайлов MJL, Хухлович П.А. и др. Современная

эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов (гепатитов В и С) в Российской Федерации: Материалы 6-ой Всерос. Конф. «Вирусные гепатиты». — М., 2005.-С. 380-384.

54. Шестакова М.В. Можно ли избежать полипрагмазии при инсулин-

независимом сахарном диабете? // Сахарный диабет. - 1999. - №1. - С. 28-31.

55. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-

31.

56. Avan G., Balant L.P., Bechtel P.R. Relevance of induction of human drug-

metabolizing enzymes : Pharmacological and toxicological Implications, Specificity and Variability on Drug Metabolism. - Luxembourg, 1995.

57. Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K., Grunfeld C., Feingold K.R.

Reduction in cytochrome P-450 enzyme expression is associated with repression of CAR (constitutive androstane receptor) and PXR (pregnane X receptor) in mouse liver during the acute phase response. // Biochem Biophys Res Commun. -2002 Apr 26; 293. - P. 145-149.

58. Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K., Grunfeld C., Feingold K.R. The

acute phase response is associated with retinoid X receptor repression in rodent liver. // J Biol Chem. - 2000 May 26; 275. - P. 16390-16399.

59. Beijer H.J., de Blaey C.J. Hospitalisations caused by adverse drug reactions

(ADR): a meta-analysis of observational studies. // Pharm World Sci. - 2002 Apr;24(2). - P.46-54

60. Belentani S et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in

Northern Italy. Ann Intern Med 2000; 132:

61. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M. et al. The burden of liver disease

in Europe: A review of available epidemiological data.J Hepatol 2013; 58: 593-608.

62. Bobak M et al. Alcohol consumption in a national sample of the Russian

population: Addiction, 1999, 94:857-866.

63. Brandolese R., Scordo M.G., Spina E., Gusella M., Padrini R. Severe

phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3 // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 70. - P. 391-394.

64. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. Goodman & Gilman's The

pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. - McGraw-Hill International Ltd. (Medical Publishing Divis ion). - New York, 2006.

65. Dubey R.K., Singh J. Localization and characterization of drug-metabolizing

enzymes along the villus-crypt surface of the rat small intestine—I. Monooxygenases. // Biochem Pharmacol. - 1988 Jan 15;37(2) - P. 169-76.

66. Donahue B.S., Skottner-Lundin A., Morgan E.T. Growth hormone-dependent

and -independent regulation of cytochrome P-450 isozyme expression in streptozotocin-diabetic rats. // Endocrinology. - 1991. - 128. - P.2065-2076.

67. Donato M.T., Lahoz A., Jiménez N., Pérez G., Serralta A., Mir J., Castell J.V.,

Gómez-Lechón M.J. Potential Impact of Steatosis on P450 Enzymes of Human Hepatocytes Isolated from Fatty Liver Grafts. // Drug Metab. Dispos. -2006.-Vol. 34.-P. 1556-1562.

68. Cadwell SH, Argo CK, Al-Osaimi AM. Therapy of NAFLD: insulin

sensitizing agents. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 61-6.

69. Caraco Y., Muszkat M., Wood A.J. Phenytoin metabolic ratio: a putative

marker of CYP2C9 activity in vivo. // Pharmacogenetics. - 2001. - Vol. 11.-P. 587-596.

70. Christensen M., Andersson K., Dalén P., Mirghani R.A., Muirhead G.J.,

Nordmark A., Tybring G., Wahlberg A., Ya§ar U., Bertilsson L. The Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 73. - P. 517-528.

119

71. Coffin P.O., Sharpe B.A. Cause of death in alcoholic hepatitis // J. Hosp. Med.

- 2007. - Vol. 2, N 1. - P. 51-52

72. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. An assessment of statin safety by

hepatologists. Am J Cardiol 2006; 97 (Suppl. 8A): 77C-81C.

73. Crabb DW. Pathogenesis of alcoholic liver disease: newer mechanisms of

injury. Keio Med 1999; 48: 184-8.

74. Daly A.K., King B.P. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. //

Pharmacogenetics. - 2003. - Vol. 13. - P. 247-252.

75. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Journal of

Hepatology 1999; 30: 956-961

76. Eliasson E., Mkrtchian S., Halper J.R., Ingelman-Sundberg M. Substrate-

regulated, cAMP-dependent phosphorylation, denaturation and degradation of glucocorticoid-inducible rat liver cytochrome P450 3A1. // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 269, 28. - P.18378-18383

77. Enriquez A., Leclercq I., Farrell G.C., Robertson G. Altered expression of

hepatic CYP2E1 and CYP4A in obese, diabetic ob/ob mice, and fa/fa Zucker rats. // Biochem Biophys Res Commun. - 1999. - 255. - P.300-306.

78. Evans D.A.P. Genetic Factors in Drug Therapy. Clinical and Molecular

Pharmacogenetics. - Cambridge, 1993.

79. Frier B.M., Fisher M. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. - John Wiley &

Sons Ltd, The Atrium, Chichester, 2007.

80. Frye R.F. Probing the world of cytochrome P450 enzymes. // Mol. Interv.

2004.-Vol. 4.-P. 157-162.

81. Frye R.F., Zgheib N.K., Matzke G.R., Chaves-Gnecco D., Rabinovitz M.,

Shaikh O.S., Branch R.A. Liver disease selectively modulates cytochrome P450~mediated metabolism. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80. - P. 235-245.

82. Gardiner S.J., Begg E.J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and

Clinical Practice. // Pharmacol Rev. - 2006. - Vol. 58. - P. 521-590.

83. Garrod A.E. Inborn factors in disease. - London, 1931.

120

84. Garrod A.E. The incidence of alcaptonuria: a study in chemical individuality. //

Lancet. - 1902. - P. 1616-1620.

85. George J., Murray M., Byth K., Farrell G.C. Differential alterations of

cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease. //Hepatology. - 1995. - Vol. 21. - P. 120-128.

86. Ghassabian S., Chetty M., Tattam B.N., Chem M.C., Glen J., Rahme J.,

Stankovic Z., Ramzan I., Murray M., McLachlan A.J. A highthroughput assay using liquid chromatography-tandem mass spectrometry for simultaneous in vivo phenotyping of 5 major cytochrome p450 enzymes in patients. // Ther. Drug Monit. - 2009. - Vol. 31. - P. 239- 246.

87. Gibson G.P., Skett P. Introduction to drug metabolism. 3rd edition. Nelson

Thornes Publishers, 2001.

88. Gonzalez M.J., McKenzie P.I., Kimura S., Nebert D.W. Isolation and

characterization of mouse full-length cDNA and genomic clones of 3-methyl-cholantrene-inducible cytochrome Pl-450 and P3-450 // Gene. - 1984. - Vol. 29.-P. 281-292.

89. Grattagliano I, Portincasa P, Palmieri VO, Palasciano G. Managing

nonalcoholic fatty liver disease. Can Fam Physician 2007; 53: 857-63.

90. Handschin C., Meyer U.A. Induction of Drug Metabolism: The Role of

Nuclear Receptors. Pharmacological Reviews 55:649-673, 2003

91. Hoyumpa A.M., Schenker S. Is glucuronidation truly preserved in patients with

liver disease? // Hepatology. - 1991. - Vol. 13. - P. 786

92. Iber H., Tong L.-M., Chen Q. et al. Regulation of hepatic cytochrome 2C11 via

cAMP: implication for down-regulation in diabetes, fasting and inflammation. // The Journal of Pharmacology and experimental therapeutics. - 2001. - Vol. 297. - P.174-180.

93. Imaoka S., Terano Y., Funae Y. Changes in the amount of cytochrome P450s

in rat hepatic microsomes with starvation.// Arch Biochem Biophys. - 1990 Apr;278(l). - P.168-78.

94. Ingelman-Sundberg M., Sim S.C. Pharmacogenetic biomarkers as tools for

improved drug therapy; emphasis on the cytochrome P450 system. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 396. - P. 90-94.

95. Interpersonal violence and alcohol: WHO policy briefing. Geneva, World

Health Organization, 2006.

96. Ioannides C. Cytochromes P450. Role in the Metabolism and Toxicity of

Drugs and other Xenobiotics. - Cambridge, 2008.

97. Ionescu C., Caira M.R. Drug Metabolism Current Concepts. - Springer, 2005.

98. Kang-Hun Cho, Sun-Mee Lee. Altered activity of cytochrome P450 in

alcoholic fatty liver exposed to ischemia/reperfusion. //Archives of Pharmacal Research 2007 Jan 30(1) P. 50-57

99. Kidd R.S., Straughn A.B., Meyer M.C., Blaisdell J., Goldstein J.A., Dalton J.T.

Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. // Pharmacogenetics. -1999.-Vol. 9.-P. 71-80.

100. Kim J.S., Nafziger A.N., Gaedigk A., Dickmann L.J., Rettie A.E., Bertino J.S. Effects of oral vitamin K on S- and R-warfarin pharmacokinetics and pharmacodynamics: enhanced safety of warfarin as a CYP2C9 probe. // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 41. - P. 715-722.

101. Kirchheiner J., Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. // Clin Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 77. - P. 1-16.

102. Kirchheiner J., Seeringer A. Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. // Biochim. Biophys. Acta. -2007. - Vol. 1770. - P. 489-494.

103. Khoruts A, Stahnke L, McClain CJ. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concentration in chronic alcoholic patients. Hepatology 1991; 13: 557-62.

104. Konstandi M., Marselos M., Radon-Camus A.M., Johnson E., Lang M.A. The role of stress in the regulation of drug metabolizing enzymes in mice.// Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. - 1998. - Vol. 23. - P. 483-490.

122

105. Kurose I, Higuch H, Mirura S. Oxidative stress-mediated apoptosis of hepatocytes exposed to acute ethanol intoxication. Hepatology 1997; 25: 36878.

106. Kvasz M., Allen I.E., Gordon M.J., Ro E.Y., Estok R., Olkin I., Ross S.D. Adverse drug reactions in hospitalized patients: A critique of a meta-analysis. // MedGenMed. - 2000 Apr 27;2(2):E3

107. Lapple F., von Richter O., Fromm M.F., Richter T., Thon K.P., Wisser H., Griese E-U., Eichelbuam M., Kivisto K.T. Differential expression and function of CYP2C isoforms in human intestine and liver. // Pharmacogenetics.-2003.-Vol. 13.-P. 65-575.

108. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. // JAMA. - 1998 Apr 15; 279(15)-P.1200-5.

109. Lee C.R., Pieper J.A., Frye R.F., Hinderliter A.L., Blaisdell J.A., Goldstein J.A. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1/*1, *l/*2, and * l/*3 genotypes. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 58. - P. 791-794.

110. Lee C.R., Pieper J.A., Frye R.F., Hinderliter A.L., Blaisdell J.A., Goldstein J.A. Tolbutamide, flurbiprofen, and losartan as probes of CYP2C9 activity in humans. // J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 43. - P. 84-91.

111. Levy R.H. Thummel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Metabolic drug interactions. - Philadelphia, 2000.

112. Lewis D.F.W., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Cytochrome P-450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries. // Drug metabolism and drug interactions. - 1999. - Vol.15. - P. 1-51

113. Lewis D.F.V. Guide to Cytochromes P450 Structure and Function. - London, 2001.

114. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-8.

115. Lundbland M.S. Interindividual reaction in drug metabolism with focus on polymorphic cythocrome 450 2C9. - Stockholm, 2005.

116. MacKichan J.J. Protein binding drug displacement interactions fact or fiction?// Clin Pharmacokinet. 1989 Feb;16(2):65-73.

117. Mandayam S, Jamal M, Morgan T. Epidemiology of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2004; 24: 217-32.

118. Matthiessen J, Velsing Groth M, Fagt S et al. Prevalence and trends in overweight and obesity among children and adolescents in Denmark. Scand J Public Health 2008; 36: 153-60

119. Mathurin P, Hadengue A, Bataller R et al. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. J Hepatol 2012; 57: 399-420.

120. Medici V, Virata MK, Peerson J et al. S-adenosyl-L-methionine treatment of alcoholic liver disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35 (11): 1960-5.

121. Michalets E.L. Pharmacotherapy. 1998; 18(1): 84-112

122. Morcos P. N., Moreira S. A., Brennan B. J., Blotner S., Shulman N. S., Smith P. F. Influence of chronic hepatitis C infection on cytochrome P450 3a4 activity using midazolam as an in vivo probe substrate .//European Journal of Clinical Pharmacology -2013 Oct 69(10), P. 1777-1784

123. Morgan E.T. Regulation of cytochromes P450 during inflammation and infection. // Drug Metab Rev. - 1997. - Vol. 29. - P. 1129-1188.

124. Morgan E.T., Sewer M.B., Iber H. Physiological and pathophysiological regulation of cytochrome P450// Drug Metab Dispos. - 1998 Dec;26(12) -P. 1232-40.

125. Morin S., Loriot M.A., Poirier J.M., Tenneze L., Beaune P.H., Funck-Brentano C., Jaillon P., Becquemont L. Is diclofenac a valuable CYP2C9 probe in humans? // Eur J Clin Pharmacol. - 2001. - Vol. 56. - P. 793-797.

126. Mosby's Medical Dictionary, 8th edition. - Elsevier, 2009.

127. Motulsky A.G. Drug reactions, enzymes and biochemical genetics. // JAMA. - 1957. - Vol. 165. - P. 835-837.

128. Nassar A.F., Hollenberg P.F., Scatina J.A. Drug metabolism handbook: concepts and applications. - New York, 2009.

129. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. // DNA. - 1987. Vol. 6. - P. 1-11.

130. Nelson D.R., Koymans L., Kamataki T., Stegeman J.J., Feyereisen R., Waxman D.J., Waterman M.R., Gotoh O., Coon M.J., Estabrook R.W., Gunsalus I.C., Nebert D.W. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. // Pharmacogenetics. -1996. - Vol. 6. - P. 1-42

131. Oellerich M, Raude E, Burdelski M., Schulz M., Schmidt F.V., Ringe B., Lamesch P., Pichlmayr R., Raith H., Scheruhn M. Monoethylglycinexylidide formation kinetics: a novel approach to assesment of liver function // Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry 1987; 25: 845-53

132. Oellerich M., Burdelski M., Lautz H.U., Schulz M., Schmidt F.V., Herrmann H. Lidocaine metabolite formation as a measure of liver function in patients with cirrhosis//Therapeutic Drug Monitoring. 1990; 12:219-26

133. Ortiz de Montellano P.R. Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry. 3rd ed. - New York, 2005.

134. Ortiz de Montellano P.R. Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry. 3rd ed. - New York, 2005.

135. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol 2010; 105: 14-32.

136. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol 2010; 105: 14-32.

137. Page C., Curtis M., Sutter M. Pharmacology. - 2002. - Edinburgh: Mosby

138. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. The role of cytochrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic human drug toxicity.// Pharmacol Ther. 1995;68(3):385-424.

139. Pascussi J.M., Drocourt L., Gerbal-Chaloin S. Dual effect of dexamethasone on CYP3A4 gene expression in human hepatocytes. Sequential role of glucocorticoid receptor and pregnane X receptor // Eur J Biochem, 2001 268:6346-6358.

140. Pascussi J.M., Gerbal-Chaloin S., Pichard-Garcia L., Daujat M., Fabre J.M., Maurel P., Vilarem M.J. Interleukin-6 negatively regulates the expression of pregnane X receptor and constitutively activated receptor in primary human hepatocytes // Biochem Biophys Res Commun 2000 274:707-713.

141. Pearson P.G., Wienkers L.C. Handbook of drug metabolism. 2nd ed., USA, 2009.

142. Pelkonen O., Maenpaa J., Taavitsainen P., Rautio A., Raunio H. Inhibition and induction of human cytochrome P450 enzymes. // Xenobiotica. - 1998. -Vol. 28.-P. 1203-1253.

143. Perez-Aguilar F. Etiopathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gastroenterol Hepatol 2005; 28 (7): 396-406.

144. Pirmohamed M., James S., Meakin S. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients.// BMJ. 2004 Jul 3;329(7456): 15-9.

145. Poynard T. et al. Overview of diagnos-tic value of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest, HCVFibroSure) and necrosis (ActiTest) in patients with chronic hepatitis C // Comparative Hepatology. — 2004. — 3. — 8.

146. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Pharmacology. - 1999

147. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. Pharmacology. Edinburgh, 2003.

148. Rawlins M.D., Thompson J.W. Mechanisms of adverse drug reactions.-Textbook of adverse drug reactions. - Oxford: Oxford University Press. -1991. -P. 18-45

149. Rettie A.E., Jones J.P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. // Pharmacol. Toxicol. - 2005. - Vol. 45.-P. 411-494.

150. Riddick D.S., Lee C., Bhathena A. Transcriptional suppression of cytochrome P450 genes by endogenous and exogenous chemicals.// Drug Metab Dispos. 2004 Apr;32(4):367-75.

151. Rothstein M.A. Pharmacogenomics. - New Jersey, 2003.

152. Rowe I.A., Webb K., Gunson B.K., Mehta N., Haque S., Neuberger J. The impact of disease recurrence on graft survival following liver transplantation: a single centre experience. Transpl Int 2008;21:459-465

153. Sandberg M., Johansson I., Christensen M., Rane A., Eliasson E. The impact of CYP2C9 genetics and oral contraceptives on cytochrome P450 2C9 phenotype. // Drug metabolism and disposition. - 2004. - Vol. 32 - P. 484489

154. Sanson L.N., Evans A.M. What is the true clinical significance of plasma protein binding displacement interactions? // Drug Saf. - 1995. - 12(4) -P.227-233

155. Seeff L.B., Curto T.M., Szabo G. et al. HALT-C Trial Group. Herbal product use by persons enrolled in the hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against cirrhosis (HALT-C) Trial // Hepatology. - 2008. - Vol. 47, N 2. -P. 605-612.

156. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. Oxford, 1993.

157. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. - 11th ed. -London: Blackwell Science Inc., 2002.

158. Shimada T., Yamazaki H., Mimura M., Inui Y., Guengerich F.P. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved

127

in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1994. - Vol. 270 - P. 414^123.

159. Shimamoto J., Ieiri I., Urae A., Kimura M., Irie S., Kubota T., Chiba K., Ishizaki T., Otsubo K., Higuchi S. Lack of differences in diclofenac (a substrate for CYP2C9) pharmacokinetics in healthy volunteers with respect to the single CYP2C9*3 allele. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 56. - P 65-68.

160. Shneider BL, Gonzalez-Peralta R, Roberts EA. Controversies in the management of pediatric liver disease: Hepatitis B, C and NAFLD: Summary of a single topic conference. Hepatology 2006; 44: 1344-54.

161. Strader D.B., Wright T., David L. et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 1147-1171.

162. Tamaki T., Nishiyama A., Kimura S., Aki Y., Yoshizumi M., Houchi H., Morita K., Abe Y. EXP3174: the major active metabolite of losartan. // Cardinvascular Drug Reviev. - 1997. - Vol. 15. - P. 122-136

163. Thaler H. Fatty liver, its causes and concomitant diseases. Dtsch Med Wochenschr 1962; 87: 1049-55.

164. Thaler H. The fatty liver and its pathogenetic relation to liver cirrhosis. Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med 1962; 335: 180-210.

165. Trappoliere M. The treatment of NAFLD. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005; 9 (5): 299-304.

166. Wang P.P., Beaune P., Kaminsky L.S., Dannan G.A., Kadlubar F.F., Larrey D., Guengerich F.P. Purification and characterization of six cytochrome P-450 isozymes from human liver microsomes. // Biochemistry - 1983. - Vol. 22.-P. 5375 -5383

167. WHO Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 35-47.

168. Wolf R., Smith G., Smith R.L. - 2000.

128

169. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. - New York, 1999.

170. World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. Geneva, World Health Organization,

2008http://www.who.int/healthinfo/globalburden disease/2004 report update/en/i ndex.htmQ

171. Wu C.Y., Benet L.Z., Hebert M.F. Differentiation of adsorption and first-pass gut and hepatic metabolism in humans: studies with cyclosporine. // Clinical Pharmacology and Therapy. - 1995; 58 - P. 492-97

172. Yasar U., Dahl M.L., Christensen M., Eliasson E. Intra-individual variability in urinary losartan oxidation ratio, an in vivo marker of CYP2C9 activity. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54.-P. 183 - 185.

173. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., Dorado P., Llerena A., Sjoqvist F., Eliasson E., Dahl M. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 71. - P. 89-98