Вовлечение индуцибельного шаперона Hsp70 в модуляцию суточного цикла бодрствование-сон тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Симонова Валентина Валерьевна

• Симонова Валентина Валерьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Симонова Валентина Валерьевна

Список использованных сокращений

Введение

Раздел 1. Обзор литературы

Глава 1. Цикл бодрствование-сон, его регуляция и функции

1.1. Организация цикла бодрствование-сон

1.2. Центральная регуляция суточного цикла бодрствование-сон у млекопитающих

1.2.1. Системы активации и поддержания бодрствования

1.2.2. Системы активации и поддержания медленного сна

1.2.3. Роль вентролатеральной преоптической области в регуляции сна

1.2.4. Системы активации и поддержания парадоксального сна

1.3. Современные представления о функциях сна

1.3.1. Когнитивные функции: память и синаптическая пластичность

1.3.2. Восстановительная функция сна

Резюме

Глава 2. Белки теплового шока и их роль в модуляции сна

2.1. Классификация белков теплового шока

2.2. Молекулярный механизм действия шаперонов семейства HSP70

2.3. Роль шаперонов в восстановительных процессах после депривации сна

2.3.1. Индукция шаперонов как ответ на неправильно свернутые белки

2.3.2. Влияние депривации сна на экспрессию шаперонов

2.4. Экзогенный шаперон №р70 в модуляции цикла бодрствование-сон

Резюме

Раздел 2. Материалы и методы исследования

1. Объект исследования

2. РНК-интерференция

3. Хирургические операции

4. Регистрация электрофизиологических параметров

5. Идентификация состояний цикла бодрствование-сон

6. Депривация сна

7. Локализация микроинъекций - световая и конфокальная микроскопия

8. ПААГ-электрофорез и иммуноблоттинг

9. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

10. Статистическая обработка результатов

Раздел 3. Результаты исследования

Глава 1. Изменения характеристик суточного цикла бодрствование-сон, сопряженные со снижением содержания шаперона №р70 в преоптической области гипоталамуса

1.1. Оценка эффективности работы лентивектора ЛВК-№р70

1.2. Изменения временных характеристик сна и бодрствования в темной и светлой фазах суток в условиях недостатка шаперона №р70 в ВЛПО гипоталамуса

1.3. Влияние снижения содержания шаперона №р70 в ВЛПО гипоталамуса на

медленноволновую активность и представленность глубокого медленного сна

Резюме

Глава 2. Восстановление сна после его тотальной депривации в условиях снижения содержания №р70 в ВЛПО гипоталамуса

2.1. Изменения временных характеристик медленного сна у крыс после тотальной депривации сна

2.2. Изменения медленноволновой активности и представленности глубокого медленного сна у крыс после тотальной депривации сна

2.3. Изменения временных характеристик парадоксального сна у крыс после тотальной

депривации сна

Резюме

Глава 3. Особенности экспрессии гена Hspa1 в естественном суточном цикле бодрствование-сон и при селективной депривации парадоксального сна

3.1. Изменения экспрессии Hspa1 в естественном суточном цикле бодрствование-сон

3.1.1 Динамика представленности состояний суточного цикла бодрствование-сон в светлой и темной фазах суток

3.1.2 Экспрессия Hspa1 в суточном цикле бодрствование-сон

3.2. Изменения экспрессии Hspa1 при селективной депривации парадоксального сна

3.2.1. Влияние селективной депривации парадоксального сна на временные характеристики состояний цикла бодрствование-сон

3.2.2. Экспрессия Hspa1 при селективной депривации парадоксального сна

Резюме

Раздел 4. Обсуждение результатов

1. Роль индуцибельного шаперона №р70, содержащегося ВЛПО гипоталамуса, в модуляции суточного цикла бодрствование-сон

2. Восстановление сна после тотальной депривации в условиях хронического недостатка индуцибельного шаперона №р70

3. Индуцибельный шаперон №р70 в естественном суточном цикле бодрствование-сон и при селективной депривации парадоксального сна

Заключение

Выводы

Список цитируемой литературы

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВЛПО - вентролатеральная преоптическая область гипоталамуса ВРАС - восходящая ретикулярная активирующая система ВТО - вентральная тегментальная область ГАМК - у-аминомасляная кислота

ЛВК- LVTHM - лентивектор, несущий ген зелёного флуоресцентного белка GFP

ЛВК-Н8р70 - лентивектор, несущий ген шпилечной РНК к мРНК Hsp70

МВА - медленноволновая активность (0.7-4 Гц) на ЭЭГ

МПО - медиальная преоптическая область гипоталамуса

ОВР - общее время регистрации

ЭМГ - электромиограмма

ЭОГ - электроокулограмма

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

Grp78 - 78 kDa glucose-regulated protein, глюкозо-регулируемый белок теплового шока массой 78кДа

HSP70 - 70 kDa Heat Shock Proteins, семейство белков теплового шока массой 70 кДа Hsc70 - 70 kDa Heat Shock Cognate, конститутивный белок теплового шока массой 70 кДа Hsp70 - 70 kDa Heat Shock Protein, индуцибельный белок теплового шока массой 70 кДа NRPO - nucleus reticularis pontis oralis, оральное ретикулярное ядро моста UPR - unfolded protein response, ответ на неправильно свёрнутые белки

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Циклическая смена активного поведения и состояния покоя в течение дня наблюдается у многих видов животных, в том числе беспозвоночных [1]. У млекопитающих и птиц выделяют две фазы сна - медленную (медленноволновый сон, slow-wave sleep) и парадоксальную (быстрый сон, REM-sleep), - каждая из которых характеризуется значительными изменениями физиологических функций, активности центральной нервной системы, метаболизма и экспрессии генов. У человека сон занимает около трети жизни, однако функции этого важного физиологического состояния и механизмы его регуляции недостаточно изучены, что затрудняет создание новых подходов к лечению нарушений сна и связанных с ними многочисленных нейропатологий.

В современной литературе обсуждаются гипотезы о вкладе сна в поддержание когнитивных функций - синаптической пластичности, обучения, памяти [2]. Обеспечение этих функций опирается на восстановительную функцию сна, которая включает поддержание энергетического метаболизма, детоксикацию, синтез макромолекул и восстановление нервных клеток [2,3]. В свою очередь, молекулярной основой репаративных и пластических процессов в головном мозге служит синтез белков и других макромолекул [2,4]. Реализация этой ключевой биологической функции происходит во время глубокого медленного сна с повышенной медленноволновой активностью, когда повышается уровень свободного АТФ и создаются условия для усиления анаболических процессов, включая ускорение синтеза белков [4-10]. Это представление согласуется с данными о том, что подавление синтеза белков усиливает потребность в увеличении сна [11-13], а лишение сна приводит к глобальному торможению трансляции белков через молекулярные каскады ответа на неправильно свернутые белки [14,15].

Однако синтез белков даже в благоприятных условиях сопровождается появлением до 30% молекул с неправильной конформацией [16]. Под действием стрессорных факторов и при патологии количество повреждённых белков в клетках возрастает, их накопление приводит к нарушению клеточного протеостазиса (уровней и качества белков) и развитию стресса эндоплазматического ретикулума. Защитной реакцией клеток на повреждённые белковые молекулы служит индукция белков теплового шока семейства HSP70 (70 kDa Heat Shock Protein) [17]. Эти молекулярные шапероны поддерживают протеостазис, обеспечивая фолдинг и рефолдинг белковых молекул и направляя дефектные молекулы на деградацию в протеасомную систему [18].

В последние 20 лет накапливаются данные об участии HSP70 в модуляции сна. В лаборатории сравнительной термофизиологии ИЭФБ РАН ранее показано, что сомногенным действием обладает

не конститутивный Hsc70, а индуцибельный шаперон Hsp70 (inducible 70 kDa Heat Shock Protein). Введение Hsp70 в ликворную систему головного мозга или локально в «центр» сна в вентролатеральной преоптической области гипоталамуса (ВЛПО) крыс и голубей сопровождается возрастанием медленного сна в результате активации механизмов поддержания более длительных его эпизодов [19,20]. Показано, что участие экзогенного белка Hsp70 в механизмах модуляции медленного сна обусловлено его модулирующим влиянием на ГАМК- и аденозин-связанные процессы в ВЛПО гипоталамуса [20-23].

В литературе предлагаются гипотезы о том, что ключевой функцией сна является синтез белков и других макромолекул [4,24] и что шапероны семейства Hsp70 играют важную роль в обеспечении восстановительной функции сна [14,15,25]. Однако при обосновании этих гипотез изменения экспрессии генов не сопоставляют с полисомнографическими данными, и потому они не учитывают различия между поведенческим покоем, собственно сном и разными его стадиями. Кроме того, гипотезы основаны на результатах экспериментов с депривацией сна, которая сопровождается экспрессией генов разных семейств шаперонов во многих областях мозга [26-28]. В связи с этим остаётся неясным: 1) какой из шаперонов и в какой структуре головного мозга играет ключевую роль в механизмах модуляции сна; 2) модуляция какой фазы сна - медленной или парадоксальной - при этом происходит; 3) какую роль индуцибельный Hsp70 играет в механизмах восстановления медленного и парадоксального сна после тотальной депривации; 4) в какой мере эндогенный шаперон Hsp70 вовлечён в модуляцию глубокого медленного сна, особенно важного для ускорения синтеза белков; 5) сопряжены ли изменения экспрессии генов, кодирующих Hsp70, с закономерным чередованием медленного и парадоксального сна в суточном цикле.

Цель работы - исследовать участие эндогенного индуцибельного шаперона Hsp70 в модуляции медленного и парадоксального сна и их взаимоотношений в суточном цикле бодрствование-сон у крыс.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить эффективность «адресного» подавления синтеза индуцибельного шаперона Hsp70 в ВЛПО гипоталамуса с помощью ЛВК-№р70 и выяснить, сопряжены ли изменения уровня Hsp70 с изменениями характеристик суточного цикла бодрствование-сон у крыс.

2. Сравнить характеристики суточного цикла бодрствование-сон у крыс при разной продолжительности (до 2.5 месяцев) снижения содержания шаперона Hsp70 в ВЛПО гипоталамуса после введения ЛВК-Hsp70.

3. Определить вклад индуцибельного шаперона №р70, содержащегося в ВЛПО гипоталамуса, в восстановление медленного и парадоксального сна в период «отдачи» после кратковременной тотальной депривации сна у крыс.

4. Выяснить, какие изменения происходят в представленности глубокого медленного сна, наиболее важного для реализации восстановительной функции сна, при хроническом снижении содержания индуцибельного шаперона №р70 в ВЛПО гипоталамуса крыс.

5. Исследовать особенности экспрессии гена Hspa1, кодирующего индуцибельный №р70, и содержание белка №р70 в головном мозге крыс в условиях естественной повышенной представленности глубокого медленного и парадоксального сна, а также при нарушении временных соотношений между этими состояниями в суточном цикле бодрствование-сон.

Научная новизна работы В результате проведенного исследования впервые установлено, что эндогенный индуцибельный шаперон №р70, содержащийся в одном из «центров» сна - ВЛПО гипоталамуса -вовлечён в молекулярные механизмы инициации и поддержания медленного и парадоксального сна у крыс и в восстановление медленного сна после тотальной депривации. Применение технологии РНК-интереференции позволило впервые показать, что долговременное, до 2.5 месяцев, снижение синтеза шаперона №р70 в ВЛПО гипоталамуса сопровождается развитием компенсаторных процессов. Они проявляются в виде усиления механизмов поддержания сна в неактивной (светлой) фазе суток, начиная с 16 суток после трансфекции, а также в виде возрастания представленности глубокого медленного сна на протяжении всего срока после введения ЛВК-Шр70. Впервые выяснено, что естественное возрастание парадоксального сна во второй половине неактивной фазы, в отличие от индуцированного селективной депривацией, сопровождается трехкратным повышением уровня экспрессии гена Hspa1, кодирующего шаперон №р70, в КЯРО - структуре, отвечающей за регуляцию парадоксального сна.

Теоретическая и практическая значимость работы Результаты настоящего исследования имеют значение для фундаментальной сомнологии и нейрофармакологии. Полученные данные свидетельствуют о вовлечении индуцибельного шаперона №р70 в процессы инициации и поддержания медленного и парадоксального сна у млекопитающих в естественном суточном цикле бодрствование-сон и при лишении сна. Особенности экспрессии гена Hspa1 в суточном цикле бодрствование-сон и при лишении парадоксального сна предполагают, что индукция №р70 может происходить в парадоксальном сне, если сохраняется естественное соотношение между представленностью медленного и парадоксального сна. Новые данные о

нарушениях сна при продолжительном недостатке шаперона Hsp70 в мозге и о важности сохранения «баланса» между медленным и парадоксальным сном в суточном цикле могут найти применение в клинике при разработке шаперонной фармакотерапии для лечения расстройств сна и поведения, связанных со старением и нейродегенеративными заболеваниями, для которых характерно длительное снижение глубокого медленного сна и нарушение баланса шаперонов в мозге.

Положения, выносимые на защиту

1. Индуцибельный шаперон Hsp70, содержащийся в ВЛПО гипоталамуса, вовлечён в модуляцию суточного цикла бодрствование-сон: длительное, до 2.5 мес., снижение содержания Hsp70 в «центре» сна в ВЛПО с помощью лентивектора ЛВК-№р70 сопряжено с уменьшением количества медленного и парадоксального сна у крыс.

2. Шаперон Hsp70, содержащийся в ВЛПО гипоталамуса, вовлечён в механизмы модуляции суточной представленности глубокого медленного сна, играющего ключевую роль в восстановительной функции сна: хронический недостаток Hsp70i в «центре» сна в ВЛПО сопровождается длительным компенсаторным возрастанием глубокого медленного сна, а тотальная депривация сна в таких же условиях приводит к уменьшению пропорции поверхностного и увеличению пропорции глубокого медленного сна.

3. Шаперон Hsp70, содержащийся в NRPO ствола мозга, вовлечён в молекулярные механизмы взаимоотношений между глубоким медленным и парадоксальным сном в суточном цикле: усиление экспрессии гена Hspal, кодирующего Hsp70, в NRPO происходит в условиях повышенной представленности парадоксального сна во второй половине неактивной фазы суток, если этому предшествует период максимальной представленности глубокого медленного сна в начале неактивной фазы суток.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вовлечение индуцибельного шаперона Hsp70 в модуляцию суточного цикла бодрствование-сон»

Апробация работы

Результаты, вошедшие в диссертационную работу, были представлены в виде устных и стендовых докладов и обсуждены на всероссийских и международных конференциях: 22nd Congress of the European Sleep Research Society (Таллинн, Эстония, 2014), 21st and 23rd Multidisciplinary ISBS International Neuroscience and Biological Psychiatry "Stress and Behavior" Conference (Санкт-Петербург, Россия, 2014, 2016), 8th and 9th International Workshop «Sleep: a window to the world of wakefulness» (Санкт-Петербург, Россия, 2015, 2017), 9-я Всероссийская конференция «Нейроэндокринология-2015» (Санкт-Петербург, Россия, 2015), Х и XI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы сомнологии» (Москва, Россия, 2016, 2018), 1st

ESRS Sleep Science School «Neural Networks in Sleep» (Фрежюс, Франция, 2017), V и VI Международный форум «Сон - 2018» (Москва, Россия, 2018, 2109).

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ для размещения материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 13 тезисов докладов всероссийских и международных конференций.

Личный вклад автора

Все экспериментальные результаты, приведенные в диссертационной работе, получены лично автором или при её непосредственном участии. Автор проводила электрофизиологические, иммуногистохимические и биохимические исследования, выполняла статистическую обработку полученных данных, осуществляла их анализ и обобщение, представляла результаты исследования на всероссийских и международных конференциях, участвовала в подготовке публикаций по материалам работы. Имена соавторов указаны в соответствующих публикациях.

Финансовая поддержка работы Работа поддержана программой № 7 Президиума РАН «Механизмы интеграции молекулярных систем при реализации физиологических функций» (2014-2015 гг.) и грантом Российского фонда фундаментальных исследований №16-04-01537 (2016-2018 гг.). Электрофизиологические исследования проведены на базе Центра коллективного пользования научным оборудованием ИЭФБ РАН.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 148 страницах и состоит из введения, обзора литературы в двух главах, описания материалов и методов, описания результатов исследования в трёх главах, обсуждения, заключения и выводов. Список литературы включает 30 отечественных источников и 421 зарубежный. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 6 таблицами.

РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Цикл бодрствование-сон, его регуляция и функции

Состояние неподвижности и пониженной чувствительности к воздействию факторов окружающей среды, которое чередуется с периодами активности, наблюдается у многих видов животных, включая беспозвоночных [1]. Для сна теплокровных животных характерны значительные изменения физиологических функций, активности центральной нервной системы, метаболизма и экспрессии генов. Структура цикла бодрствование-сон и механизмы его центральной регуляции у млекопитающих рассмотрены в разделах 1.1 и 1.2. В разделе 1.3 приведено краткое описание современных представлений о ключевых функциях медленного и парадоксального сна и подробно рассмотрены данные о восстановительной функции сна.

1.1. Организация цикла бодрствование-сон

Бодрствование и сон отличаются друг от друга по множеству характеристик, включая поведение, активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), температуру тела, мышечный тонус и другие физиологические показатели. У животных сон определяется по 6 основным поведенческим критериям [29]: особое место, где предпочитает находиться животное во время сна; типичная поза для сна, которая является видоспецифичной; неподвижность; повышенный порог пробуждения; быстрая обратимость состояния; наличие компенсации состояния после потери. В экспериментальной работе с гомойотермными животными (птицами и млекопитающими, включая человека) главным критерием разделения состояний сна и бодрствования остаются изменения в электрической активности головного мозга, мышечном тонусе и движениях глаз, которые регистрируются методом полисомнографии. Выделяют три основных состояния: бодрствование, медленный сон и парадоксальный сон (сон с быстрыми движениями глаз). Следует отметить, что отдельные стадии медленного сна обычно идентифицируют у приматов, но не у грызунов [30]. Хотя временные характеристики медленного и парадоксального сна различаются между видами, электрофизиологические признаки обеих фаз сна у млекопитающих хорошо определены [31]; исключение составляют китообразные, однопроходные и сумчатые [32].

Для человека, как и для других приматов, характерен монофазный или реже бифазный сон, то есть однократное или двукратное чередование сна и бодрствования в течение суток. В норме только у новорожденных наблюдается полифазный сон, когда эпизоды сна прерываются периодами бодрствования несколько раз в сутки [33]. В активном бодрствовании у человека наблюдается бета-ритм электрических волн (14-30 Гц), а на электромиограмме отмечается высокий мышечный тонус;

для состояния спокойного бодрствования характерен альфа-ритм с частотой 8-12 Гц [34]. При засыпании начинают преобладать более медленные (низкочастотные) и высокоамплитудные волны тета-ритма (4-8 Гц), которые затем сменяются медленноволновой активностью - волнами дельта-ритма в диапазоне 0.5-4 Гц [34], что характерно для медленного сна. Помимо изменения спектральных характеристик ЭЭГ, переход от бодрствования ко сну также сопровождается снижением мышечного тонуса, что отражается на электромиограмме. Каждый эпизод медленного сна по современной классификации подразделяется на три стадии: N1 - N3 [35]. N1 - это поверхностный медленный сон, в котором наблюдается активность в диапазоне 4-7 Гц и медленные движения глаз. На стадии N2 появляются К-комплексы и/или сонные веретёна (11-16 Гц), мышечный тонус снижается. Для стадии N3 характерны выраженные высокоамплитудные медленные волны на ЭЭГ в диапазоне 0.5-3 Гц, при этом мышечный тонус уменьшается и может достигать уровня парадоксального сна. Медленноволновая активность в дельта-диапазоне отражает интенсивность, или глубину медленного сна [20], поэтому стадия N3 считается самой глубокой.

Полный цикл сна состоит из эпизода медленного сна и следующего за ним парадоксального сна. В течение ночи от цикла к циклу количество глубокого сна (3 и 4 стадии) постепенно уменьшается, а продолжительность периодов парадоксального сна увеличивается. Отличительный признак парадоксального сна - сильное снижение мышечного тонуса соматической мускулатуры. Сохраняются только быстрые движения глазодвигательных мышц, активность которых регистрируется на электроокулограмме. Изменения электрической активности мозга выражаются в уменьшении амплитуды ЭЭГ и преобладании тета-диапазона (4-7 Гц), а также в появлении высокочастотных волн в диапазоне 15-30 Гц, характерных для бодрствования. В среднем эпизоды парадоксального сна возникают примерно через каждые 90 мин [37].

Для лабораторных грызунов характерен полифазный сон, который часто прерывается периодами бодрствования. Крысы - ночные животные, поэтому общая продолжительность сна в светлое время суток у них больше, чем в активную темную фазу [29]. Длительность одиночного цикла сна коррелирует с массой мозга животного и у крыс составляет около 10 мин [38,39]. У мышей переходы между состояниями, различающимися по электрофизиологическим параметрам, происходят быстрее, в течение нескольких секунд [40]. Стадии сна и бодрствования у крыс и мышей в экспериментальных условиях идентифицируют по характеристикам записей электрической активности головного мозга и соматических мышц. При работе с крысами некоторые авторы предлагают выделять до пяти [41,42] или даже семи состояний, включая переходные [43]: 1. Бодрствование с тета-активностью (5-9 Гц) в дорсальном гиппокампе, которое соответствует

поддержанию активного психомоторного поведения и бдительности.

2. Спокойное бодрствование без выраженного тета-ритма.

3. Первая стадия медленного сна, в которой доминируют кортикальные медленные волны нарастающей амплитуды.

4. Глубокая стадия медленного сна, во время которой нарастают число, длительность и амплитуда веретен (5-15 Гц) во фронтальной коре и прилежащих областях.

5. Переход к парадоксальному сну, для которого характерны высокоамплитудная веретенная активность во фронтальной коре и низкочастотный тета-ритм в гиппокампе и затылочной коре.

6. Парадоксальный сон без быстрых движений глаз.

7. Парадоксальный сон с быстрыми движениями глаз, которые могут сопровождаться повышением тета-ритма до 10 Гц и подергиваниями соматических мышц.

Однако в экспериментальной работе цикл бодрствование-сон у крыс подразделяют, как правило, только на три фазы - бодрствование, медленный и парадоксальный сон. Когда животное бодрствует, на ЭЭГ наблюдаются волны с небольшой амплитудой и высокой частотой, а ЭМГ имеет высокую амплитуду, что отражает высокий тонус соматической мускулатуры. Во время медленного сна на ЭЭГ появляются высокоамплитудные и низкочастотные волны дельта-диапазона (0.5-4 Гц), мышечный тонус падает. В зависимости от амплитуды такой медленноволновой активности и её представленности в эпохе анализа иногда выделяют две подстадии медленного сна - поверхностный и глубокий [44]. В настоящей работе глубокому медленному сну уделено отдельное внимание, поскольку именно это состояние создаёт условия для усиления анаболических процессов и выполнения ключевой биологической функции сна - ускорения синтеза белков в мозге [24]. В парадоксальном сне у крыс хорошо выражен гиппокампальный тета-ритм, волны на ЭЭГ десинхронизованы и имеют относительно высокую частоту и небольшую амплитуду, наблюдаются специфические быстрые движения глаз, а также спорадические подергивания усов и лап. Таким образом, как и у человека, у крыс наблюдаются все характерные признаки медленного и парадоксального сна, и эти животные являются подходящим модельным объектом для изучения регуляции цикла бодрствование-сон.

1.2. Центральная регуляция суточного цикла бодрствование-сон у млекопитающих

Сон и бодрствование - это интегративные состояния, сопровождающиеся изменением поведения и сомато-висцеральных функций. Они регулируются слаженной работой многих структур головного мозга с разной медиаторной специфичностью. В настоящее время доминирует модель переключателя ('flip-flop') между состояниями сна и бодрствованием [45], предложенная

Клиффордом Сейпером. Она основана на том, что сон и бодрствование жестко разделены и мозг обеспечивает быстрое и стабильное переключение между ними, подобное включению и выключению света. Согласно этой модели, сон наступает, когда активность системы, запускающей сон, «перевешивает» активность системы бодрствования и наоборот [46]. Следует отметить, что у этой модели регуляции цикла бодрствование-сон есть свои недостатки. В частности, она не объясняет наличие переходных состояний и инерции сна, однополушарный сон морских млекопитающих и феномен локального сна [47].

Переходы между состояниями регулируются координированной работой циркадианных, гомеостатических и аллостатических систем [46,48]. На уровне центральной нервной системы цикл бодрствование-сон регулируется несколькими нейрональными механизмами, каждый из которых имеет свои анатомические, физиологические, биохимические, онтогенетические и эволюционные особенности. Эти механизмы тесно взаимодействуют друг с другом, однако при этом достаточно автономны и потому могут рассматриваться независимо друг от друга [49]. В данном обзоре мы сконцентрировались на нейрональных системах, которые управляют циклом бодрствование-сон и отвечают за инициацию и поддержание бодрствования и обеих фаз сна. Нейроанатомические исследования, начатые в XX веке, позволили обнаружить в головном мозге млекопитающих специфические области, которые задействованы в переключении между состояниями сна и бодрствования, - группы нейронов, расположенные главным образом в стволе головного мозга, гипоталамусе и базальной части переднего мозга. В следующих разделах мы отдельно рассмотрим популяции нейронов, участвующие в регуляции бодрствования, медленного и парадоксального сна.

1.2.1. Системы активации и поддержания бодрствования

Изучение центральных систем регуляции бодрствования и сна началось с работ Константина фон Экономо в начале ХХ века. В последующие годы методами стимуляции или разрушения локальных структур мозга была исследована восходящая активирующая ретикулярная система, обеспечивающая бодрствование.

К началу XXI века сложилось представление об иерархичности системы «центров» бодрствования в головном мозге [50], которые представлены главным образом холин-, глутамат-, моноамин- и пептидергическими популяциями клеток. Основное внимание уделялось моноаминергическим и холинергическим системам возбуждения, однако новые данные указывают, скорее, на их модулирующее влияние, в то время как главная роль, по-видимому, принадлежит «быстрым» нейротрансмиттерам - глутамату и ГАМК [51].

Восходящая ретикулярная активирующая система ствола мозга В 1916 году невролог Константин фон Экономо начал изучать новое заболевание -

летаргический энцефалит. У пациентов наблюдалась инсомния: несмотря на сильную усталость, они

испытывали сложности с засыпанием и спали лишь несколько часов в день. Фон Экономо

предположил, что ствол мозга поддерживает передний мозг в бодрствующем состоянии, а передняя

часть гипоталамуса, наоборот, вызывает сон и является антагонистом возбуждающей системы

ствола головного мозга. Позднее было показано, что восходящая система возбуждения, отвечающая

за активацию бодрствования, начинается в ростральной части моста и проходит через ретикулярную

формацию среднего мозга. Этот путь получил название восходящей ретикулярной активирующей

системы, ВРАС [52]. Электрическая стимуляция ретикулярной формации у спящих кошек приводит

к их пробуждению, а повреждения этой структуры вызывают постоянный сон, подобный коме [34].

Во второй половине ХХ века гистохимические и нейрофизиогические методы позволили

детальнее изучить анатомию ВРАС, медиаторную специфичность входящих в неё групп нейронов и

особенности их электрической активности в цикле бодрствование-сон. Сейчас ВРАС

рассматривается как упорядоченная сеть отдельных ядер, которые обеспечивают активацию

нервной системы и поддерживают бодрствование. Ключевые нейромедиаторы ВРАС - это

ацетилхолин, моноамины (норадреналин, серотонин, гистамин и дофамин) и нейропептид

орексин/гипокретин [54].

Холинергические нейроны моста и базальной части переднего мозга Основным источником восходящих путей из ствола мозга в таламус являются две группы

ацетилхолин-продуцирующих клеток [55]: ножко-мостовое (pedunculopontine, PPT) и

латеродорсальное ядро покрышки (laterodorsal tegmental, LTD). PPT и LDT иннервируют

ретикулярное и интраламинарные ядра таламуса, латеральный гипоталамус, базальную часть

переднего мозга (basal forebrain) и префронтальную кору [55,56]. Кроме того, PPT и LTD

обеспечивают основную связь области на границе между средним мозгом и мостом с релейными

ядрами таламуса. Релейные ядра таламуса представляют собой основной источник подкорковых

глутаматергических афферентов, идущих к коре головного мозга; интраламинарное ядро и ядра

средней линии также дают входы в кору [57]. Однако данных о том, что эти возбуждающие входы

играют важную роль в запуске и поддержании бодрствования, немного [46].

Нейроны в PPT/LDT наиболее активны в течение бодрствования и парадоксального сна и

менее интенсивно разряжаются во время медленноволновой фазы, что предполагает их участие в

запуске активации коры головного мозга [58,59]. Интересно, что нейроны LDT усиливают частоту

разрядов непосредственно перед переходом от медленноволновой кортикальной активности дельта-

диапазона к более высоким частотам, то есть могут участвовать в инициации бодрствования [60]. Однако до сих пор неясно, насколько PPT и LDT необходимы для регуляции собственно бодрствования. Селективная активация этих холинергических нейронов с помощью оптогенетической методики во время медленного сна вызывает не пробуждение, а переход в парадоксальный сон [61].

Возбуждающие входы в кору идут также от холинергических нейронов, расположенных рострально - в базальной части переднего мозга. Холинергические нейроны прямо и опосредованно иннервируют пирамидные нейроны коры головного мозга, усиливая десинхронизацию ЭЭГ и активацию коры [62]. Большая часть нейронов базальной части переднего мозга активна во время бодрствования, причем паттерн их разрядов коррелирует со специфическими ритмами ЭЭГ. Однако, эти клетки только частично обеспечивают поддержание бодрствования: их повреждение с помощью иботеновой кислоты проявляется увеличением представленности дельта-волн на ЭЭГ без изменения количества бодрствования или сна, а более избирательное повреждение нейронов, продуцирующих ацетилхолин, лишь временно уменьшает продолжительность бодрствования и не влияет на частотный спектр ЭЭГ [63]. Подобно PPT и LDT, холинергические нейроны базальной части переднего мозга отвечают не только за бодрствование: избирательная активация этих клеток примерно с равной вероятностью приводит к переходу из медленного сна в парадоксальный или в бодрствование; при этом стимуляция во время бодрствования усиливает возбуждение [64]. В целом результаты работ по исследованию холинергических структур указывают на то, что нейроны ствола мозга, скорее, обеспечивают переход в парадоксальный сон, а клетки базальной части переднего мозга поддерживают общее возбуждение в центральной нервной системе [54].

Моноаминергические нейроны моста, среднего и промежуточного мозга

Вторая ветвь ВРАС начинается от моноаминергических ядер верхней части ствола мозга и

заднего гипоталамуса, активирует нейроны латеральной области гипоталамуса и базальных ганглиев переднего мозга и заканчивается в коре больших полушарий [65]. К моноаминергическим группам клеток относятся locus coeruleus (норадреналин), ядра шва (серотонин), туберомамиллярное ядро (гистамин), вентральное околоводопроводное серое вещество и вентральная тегментальная область покрышки (дофамин). Каждая моноаминергическая система посылает менее обширные по сравнению с холинергической, но не менее важные проекции в таламус, где они иннервируют интраламинарное и ретикулярное ядра [46]. Их аксоны идут также в другие отделы центральной нервной системы: кору больших полушарий, базальную часть переднего мозга, гипоталамус и ствол головного мозга. Нейроны всех моноаминергических ядер, кроме дофаминергических, наиболее

активны во время бодрствования, снижают свою активность в фазе медленного сна и прекращают работу в течение парадоксального сна [40,66-69].

Locus coeruleus, или голубое пятно - это небольшая группа клеток, которая является основным источником норадреналина в головном мозге млекопитающих. Выброс норадреналина в коре усиливает активность пирамидных нейронов и вызывает кортикальное возбуждение, регистрируемое на ЭЭГ [70]. Введение норадреналина в желудочки мозга вызывает бодрствование [71], в то время как фармакологическое торможение норадренергических нейронов увеличивает медленный сон [72]. Оптогенетическая стимуляция нейронов голубого пятна, позитивных по тирозингидроксилазе, запускает немедленный переход из состояния сна в бодрствование и увеличение локомоторной активности [73]. Работа этих нейронов, вероятно, опосредует также переход от сна к бодрствованию, вызванный активацией орексиновых клеток гипоталамуса [74].

Нейроны дорсальных ядер шва вырабатывают главным образом серотонин, однако здесь представлены и другие типы клеток - дофамин-, ГАМК-, глутамат- и пептидергические. Роль серотонина в регуляции цикла бодрствование-сон зависит от подтипов рецепторов, которые могут обеспечивать поддержание бодрствования, подавление парадоксального сна или модулировать представленность медленного сна [75]. Дофаминергические нейроны в этой области активно разряжаются во время бодрствования; их оптогенетическая стимуляция запускает переход от сна к бодрствованию [76]. Вероятно, эти нейроны отвечают за пробуждение в ответ на сенсорные раздражители, так как их ингибирование снижает вероятность перехода из медленного сна в бодрствование в ответ на звуковой стимул [76].

Туберомамиллярное ядро, расположенное в гипоталамусе, - это единственный источник гистамина в головном мозге. Проекции этого ядра распространяются к различным зонам, участвующим в регуляции бодрствования и сна, включая базальную часть переднего мозга и вентролатеральную преоптическую область гипоталамуса [77]. Результаты исследований на мышах с нокаутом по гену гистидин-декарбоксилазы (фермент синтеза гистамина) противоречивы, изменения временных параметров сна и бодрствования у таких животных слабые [78,79]. Тем не менее, применение антигистаминных препаратов - антагонистов рецепторов типа Н1 - или отсутствие этих рецепторов приводит к уменьшению бодрствования и возрастанию медленного сна, а также к ослаблению поведенческой реакции животных на новизну [80,81]. Более того, локальное торможение гистаминергических нейронов туберомамиллярного ядра с помощью оптогенетики вызывает медленный сон [82]. В целом эти данные предполагают участие туберомамиллярного ядра в стабилизации бодрствования.

Вентральная тегментальная область покрышки (ВТО) содержит нейроны, синтезирующие дофамин (ДА), ГАМК и глутамат [83]. Роль дофаминергических нейронов в регуляции бодрствования стала проясняться относительно недавно. В ранних электрофизиологических работах не удалось зарегистрировать изменения в активности ДА-ергических нейронов ВТО в зависимости от состояний цикла бодрствование-сон у крыс и кошек [84-86]. Повреждение ВТО у кошек также значимо не влияло на продолжительность бодрствования [87]. С другой стороны, стимулирующие вещества, повышающие активность ДА-ергической системы, оказывают возбуждающее действие [88], чего не наблюдается у животных с нарушенной ДА-ергической передачей [89,90]. Позднее было показано, что, в отличие от других моноаминергических нейронов, дофаминовые клетки ВТО разряжаются и в бодрствовании, и в парадоксальном сне [91]. К настоящему моменту опто- и хемогенетические методики позволили точнее определить роль дофаминовых нейронов ВТО в регуляции бодрствования. Активация этих клеток запускает и поддерживает бодрствование даже в условиях высокого «давления» сна [92,93], а их ингибирование в тёмной (активной) время суток приводит, наоборот, к появлению медленного сна даже при действии сильных поведенческих стимулов (пища, запах хищника или присутствие самки) [92]. Эти данные указывают на необходимость работы ВТО для поддержания бодрствования. Переход от медленного сна к бодрствованию регулируется проекциями ВТО в прилежащее ядро, миндалину и дорсолатеральный стриатум, от парадоксального сна - проекциями в миндалину и медиальную префронтальную кору; однако поддержание бодрствования и подавление медленного сна обеспечивается только связями ВТО с прилежащим ядром [92].

Вентральное околоводопроводное серое вещество - ещё одна дофаминергическая структура, задействованная в регуляции бодрствования. Около половины ДА-ергических нейронов околоводопроводного вещества активны в бодрствовании и молчат во время сна, а их частичное разрушение увеличивает представленность сна в сутках на 20% [94]. Эти клетки участвуют в поддержании возбуждения благодаря реципрокным связям с медиальной префронтальной корой, таламусом, LDT, locus coeruleus и другими популяциями нейронов, входящих в систему регуляции цикла бодрствование-сон и расположенных в стволе мозга, латеральном гипоталамусе и базальной части переднего мозга [94-96].

Орексинергические нейроны гипоталамуса

Возбуждающие входы в кору идут и от пептидергических нейронов задней части

латерального гипоталамуса, вырабатывающих орексины А и В [97], названные другой группой исследователей гипокретинами 1 и 2 [98]. Эти клетки наиболее быстро разряжаются в бодрствовании [99], и их фотостимуляция вызывает пробуждение [100]. Пробуждающий эффект

ослабевает в условиях повышенного гомеостатического «давления» сна [101]. Нарушение работы орексиновых нейронов, в частности повреждение латерального гипоталамуса и ростральной части среднего мозга, приводит к наиболее тяжелой и долговременной форме сонливости или коме [102]. Селективное разрушение этой зоны или нокаут по орексину у мышей провоцирует нарколепсию [103,104]: общее количество сна или бодрствования не меняется, но происходит дробление состояний и появляются частые и резкие переходы в парадоксальный сон в течение темной фазы суток, когда мыши в норме бодрствуют.

Аксоны орексин-содержащих нейронов идут от гипоталамуса ко всем зонам коры больших полушарий, а также в базальную часть переднего мозга и ствол мозга. В частности, орексиновые нейроны интенсивно иннервируют туберомамиллярное ядро и locus coeruleus [105]. Афферентные проекции к орексиновым нейронам приходят от многих компонентов ВРАС, в том числе locus coeruleus, ядер шва и парабрахиального ядра, а также от медиальной префронтальной коры и центрального ядра миндалины, активность которых ассоциирована с бодрствованием [106]. Эти обширные взаимодействия с другими «центрами» бодрствования предполагают активное участие орексиновой системы в регуляции цикла бодрствование-сон. Усиливая активность нейронных популяций, которые обеспечивают возбуждение, орексиновые нейроны координируют цикл бодрствование-сон: стабилизируют состояние бодрствования и косвенным образом подавляют «центры» медленного и парадоксального сна. Кроме того, орексиновые нейроны получают информацию от других физиологических систем, что позволяет модулировать бодрствование в зависимости от метаболических, циракадианных и эмоциональных сигналов [107].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Симонова Валентина Валерьевна, 2020 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cirelli C. The genetic and molecular regulation of sleep: from fruit flies to humans // Nat Rev Neurosci. 2009. Vol. 10, № 8. P. 549-560.

2. Frank M.G., Heller H.C. The Function(s) of Sleep // Handbook of Experimental Pharmacology. 2018. P. 1-32.

3. Krueger J.M. et al. Sleep function: Toward elucidating an enigma // Sleep Med. Rev. 2016. Vol. 28. P. 46-54.

4. Mackiewicz M. et al. Macromolecule biosynthesis: a key function of sleep // Physiol. Genomics. 2007. Vol. 31, № 3. P. 441-457.

5. Dworak M. et al. Sleep and brain energy levels: ATP changes during sleep // J Neurosci. 2010. Vol. 30, № 26. P. 9007-9016.

6. Madsen P.L. et al. Cerebral O2 metabolism and cerebral blood flow in humans during deep and rapid-eye-movement sleep // J. Appl. Physiol. 1991. Vol. 70, № 6.

7. Maquet P. Sleep function(s) and cerebral metabolism. // Behav. Brain Res. 1995. Vol. 69, № 1-2. P. 75-83.

8. Nakanishi H. et al. Positive correlations between cerebral protein synthesis rates and deep sleep in Macaca mulatta // Eur. J. Neurosci. 1997. Vol. 9, № 2. P. 271-279.

9. Ramm P., Frost B.J. Cerebral and local cerebral metabolism in the cat during slow wave and REM sleep // Brain Res. 1986. Vol. 365, № 1. P. 112-124.

10. Ramm P., Smith C.T. Rates of cerebral protein synthesis are linked to slow wave sleep in the rat // Physiol. Behav. 1990. Vol. 48, № 5. P. 749-753.

11. Methippara M.M. et al. Salubrinal, an endoplasmic reticulum stress blocker, modulates sleep homeostasis and activation of sleep- and wake-regulatory neurons // Neuroscience. 2012. Vol. 209. P. 108-118.

12. Methippara M.M. et al. Salubrinal, an inhibitor of protein synthesis, promotes deep slow wave sleep. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. Vol. 296, № 1. P. R178-84.

13. Methippara M.M. et al. Administration of the protein synthesis inhibitor, anisomycin, has distinct sleep-promoting effects in lateral preoptic and perifornical hypothalamic sites in rats // Neuroscience. 2008. Vol. 151, № 1. P. 1-11.

14. Naidoo N.N. et al. Sleep deprivation induces the unfolded protein response in mouse cerebral cortex // J Neurochem. 2005. Vol. 92, № 5. P. 1150-1157.

15. Naidoo N. Cellular stress/the unfolded protein response: Relevance to sleep and sleep disorders // Sleep Med Rev. 2009. Vol. 13, № 195. P. 204.

16. Schubert U. et al. Rapid degradation of a large fraction of newly synthesized proteins by proteasomes // Nature. 2000. Vol. 404, № 6779. P. 770-774.

17. Sherman M.Y., Goldberg A.L. Cellular defenses against unfolded proteins: a cell biologist thinks about neurodegenerative diseases // Neuron. 2001. Vol. 29, № 1. P. 15-32.

18. Hartl F.U., Bracher A., Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis // Nature. 2011. Vol. 475, № 7356. P. 324-332.

19. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Худик К.А., Гужова И.В. Белок теплового шока 70 кДа, свободный от липополисахарида, обладает гипотермическим и сомногенным действием // Доклады Академии наук. 2005. Т. 402, № 2. С. 275-278.

20. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Худик К.А., Гужова И.В. Белок 70 кДа в контроле сна и терморегуляции // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2008. Т. 44, № 1. С. 65-71.

21. Екимова И.В. Сомногенный эффект экзогенного белка теплового шока 70 кДа реализуется через ГАМК (А)-рецепторы в преоптической области гипоталамуса // Доклады Академии наук. 2013. Т. 449, № 6. С. 725-728.

22. Екимова И.В., Пастухов Ю.Ф. Роль аденозиновых А2а рецепторов преоптической области в реализации сомногенного эффекта белка 70 кДа у голубей // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2014. Т. 50, № 6. С. 428-434.

23. Пастухов Ю.Ф., Худик К.А., Екимова И.В. Шапероны в регуляции и восстановлении физиологических функций // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. 2010. Т. 96, № 7. С. 708-725.

24. Пастухов Ю.Ф. Медленноволновый сон и молекулярные шапероны // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2016. Т. 52, № 1. С. 79-90.

25. Terao A. et al. Differential increase in the expression of heat shock protein family members during sleep deprivation and during sleep // Neuroscience. 2003. Vol. 116, № 1. P. 187-200.

26. Terao A. et al. Region-specific changes in immediate early gene expression in response to sleep deprivation and recovery sleep in the mouse brain // Neuroscience. 2003. Vol. 120, № 4. P. 11151124.

27. Terao A. et al. Gene expression in the rat brain during sleep deprivation and recovery sleep: an Affymetrix GeneChip study // Neuroscience. 2006. Vol. 137, № 2. P. 593-605.

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

Cirelli C., Tononi G. Gene expression in the brain across the sleep-waking cycle // Brain Res. 2000. Vol. 885, № 2. P. 303-321.

Tobler I. Is sleep fundamentally different between mammalian species? // Behav. Brain Res. 1995. Vol. 69, № 1. P. 35-41.

Bastianini S. et al. Recent developments in automatic scoring of rodent sleep // Arch. Ital. Biol. 2015. Vol. 153, № 2-3. P. 58-66.

Zepelin H., Siegel J.M., Tobler I. Mammalian Sleep // Principles and Practice of Sleep Medicine. 2005. P. 91-100.

Лямин О.И. Эволюция сна от простых форм до млекопитающих // Эффективная фармакотерапия. 2018. № 35. С. 8-16. Борбели А. Тайна сна. 1989. 190 с.

Петров А.М., Гиниатулин А.Р. Нейробиология сна: современный взгляд / ред. Зефиров А.Л. 2012. 109 с.

Berry R.B. et al. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events // American Academy of Sleep Medicine. 2013. Vol. 53, № 9. 1689-1699 p.

Borbely A.A., Achermann P. Sleep homeostasis and models of sleep regulation // J. Biol. Rhythms.

1999. Vol. 14, № 6. P. 559-570.

Ковальзон В.М. Основы сомнологии: физиология и нейрохимия цикла «бодрствование-сон». 2011. 239 с.

Zepelin H., Rechtschaffen A. Mammalian Sleep, Longevity, and Energy Metabolism; pp. 447-470 // Brain. Behav. Evol. 1974. Vol. 10, № 6. P. 447-470.

Ковальзон В.М., Пастухов Ю.Ф., Мухаметов Л.М. Механизмы сна // Физиология человека и животных. 1986. Т. 31. 59-177 с.

Takahashi K. et al. Locus coeruleus neuronal activity during the sleep-waking cycle in mice // Neuroscience. 2010. Vol. 169, № 3. P. 1115-1126.

Datta S., Hobson J.A. The rat as an experimental model for sleep neurophysiology. // Behav. Neurosci.

2000. Vol. 114, № 6. P. 1239-1244.

Mandile P. et al. Characterization of transition sleep episodes in baseline EEG recordings of adult rats // Physiol. Behav. 1996. Vol. 60, № 6. P. 1435-1439.

Gottesmann C. Detection of seven sleep-waking stages in the rat // Neurosci. Biobehav. Rev. 1992. Vol. 16, № 1. P. 31-38.

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

Gronli J. et al. Chronic mild stress affects sucrose intake and sleep in rats // Behav. Brain Res. 2004. Vol. 150, № 1-2. P. 139-147.

Luthi A. Sleep: Switching Off the Off-Switch // Curr. Biol. 2016. Vol. 26, № 16. P. R765-R767. Saper C.B. et al. Sleep state switching // Neuron. 2010. Vol. 68, № 6. P. 1023-1042. Eban-Rothschild A., Appelbaum L., de Lecea L. Neuronal mechanisms for sleep/wake regulation and modulatory drive // Neuropsychopharmacology. 2018. Vol. 43, № 5. P. 937-952. McEwen B. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology // Neuropsychopharmacology. 2000. Vol. 22, № 2. P. 108-124.

Ковальзон В.М. Физиология и нейрохимия ота // Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти А.М. Вейна и Я. И. Левина. 2016. С. 11-55.

Kovalzon V.M. Ascending reticular activating system of the brain // Transl. Neurosci. Clin. 2016. Vol. 2, № 4. P. 275-285.

Saper C.B., Fuller P.M. Wake-sleep circuitry: an overview // Curr. Opin. Neurobiol. 2017. Vol. 44. P.186-192.

Starzl T. E., Taylor C. W., Magoun H.W. et al. Ascending conduction in reticular activating system, with special reference to the diencephalon // J. Neurophysiol. 1951. Vol. 14, № 6. P. 461. Moruzzi G., Magoun H.W. Brain stem reticular formation and activation of the EEG // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1949. Vol. 1, № 1. P. 455-473.

Holst S.C., Landolt H.P. Sleep-Wake Neurochemistry // Sleep Med. Clin. 2018. Vol. 13, № 2. P. 137146.

Hallanger A.E. et al. The origins of cholinergic and other subcortical afferents to the thalamus in the rat // J. Comp. Neurol. 1987. Vol. 262, № 1. P. 105-124.

Satoh K., Fibiger H.C. Cholinergic neurons of the laterodorsal tegmental nucleus: efferent and afferent connections. // J. Comp. Neurol. 1986. Vol. 253, № 3. P. 277-302.

Jones E.G., Leavitt R.Y. Retrograde axonal transport and the demonstration of non-specific projections to the cerebral cortex and striatum from thalamic intralaminar nuclei in the rat, cat and monkey. // J. Comp. Neurol. 1974. Vol. 154, № 4. P. 349-377.

El Mansari M., Sakai K., Jouvet M. Unitary characteristics of presumptive cholinergic tegmental neurons during the sleep-waking cycle in freely moving cats. // Exp. brain Res. 1989. Vol. 76, № 3. P.519-529.

Steriade M., McCormick D.A., Sejnowski T.J. Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused brain // Science. 1993. Vol. 262, № 5134. P. 679-685.

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

Boucetta S., Jones B.E. Activity profiles of cholinergic and intermingled GABAergic and putative glutamatergic neurons in the pontomesencephalic tegmentum of urethane-anesthetized rats. // J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 14. P. 4664-4674.

Van Dort C.J. et al. Optogenetic activation of cholinergic neurons in the PPT or LDT induces REM sleep // PNAS. 2015. Vol. 112, № 2. P. 584-589.

Jones B.E. Activity, modulation and role of basal forebrain cholinergic neurons innervating the cerebral cortex. // Prog. Brain Res. 2004. Vol. 145. P. 157-169.

Kaur S. et al. Effects of ibotenate and 192IgG-saporin lesions of the nucleus basalis magnocellularis/substantia innominata on spontaneous sleep and wake states and on recovery sleep after sleep deprivation in rats. // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, № 2. P. 491-504. Han Y. et al. Selective activation of cholinergic basal forebrain neurons induces immediate sleep-wake transitions // Curr. Biol. 2014. Vol. 24, № 6. P. 693-698.

Saper C.B., Scammell T.E., Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms // Nature. 2005. Vol. 437, № 7063. P. 1257-1263.

Aston-Jones G., Bloom F.E. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle. // J. Neurosci. 1981. Vol. 1, № 8. P. 876-886.

Kocsis B. et al. Serotonergic neuron diversity: identification of raphe neurons with discharges time-locked to the hippocampal theta rhythm. // PNAS. 2006. Vol. 103, № 4. P. 1059-1064. Steininger T.L. et al. Sleep-waking discharge of neurons in the posterior lateral hypothalamus of the albino rat. // Brain Res. 1999. Vol. 840, № 1-2. P. 138-147.

Takahashi K., Lin J., Sakai K. Characterization and mapping of sleep-waking specific neurons in the basal forebrain and preoptic hypothalamus in mice // Neuroscience. 2009. Vol. 161, № 1. P. 269-292. Constantinople C.M., Bruno R.M. Effects and mechanisms of wakefulness on local cortical networks // Neuron. 2011. Vol. 69, № 6. P. 1061-1068.

Flicker C., Geyer M.A. The hippocampus as a possible site of action for increased locomotion during intracerebral infusions of norepinephrine // Behav. Neural Biol. 1982. Vol. 34, № 4. P. 421-426. Berridge C.W., Espana R.A. Synergistic sedative effects of noradrenergic a1-and P-receptor blockade on forebrain electroencephalographic and behavioral indices // Neuroscience. 2000. Vol. 99, № 3. P. 495-505.

Carter M.E. et al. Tuning arousal with optogenetic modulation of locus coeruleus neurons // Nat. Neurosci. 2010. Vol. 13, № 12. P. 1526-1533.

74. Carter M.E. et al. Mechanism for hypocretin-mediated sleep-to-wake transitions // PNAS. 2012. Vol. 109, № 39. P. E2635-E2644.

75. Monti J.M. Serotonin control of sleep-wake behavior // Sleep Med. Rev. 2011. Vol. 15, № 4. P. 269281.

76. Cho J.R. et al. Dorsal Raphe dopamine neurons modulate arousal and promote wakefulness by salient stimuli // Neuron. 2017. Vol. 94, № 6. P. 1205-1219.e8.

77. Haas H.L., Sergeeva O.A., Selbach O. Histamine in the nervous system // Physiol. Rev. 2008. Vol. 88, № 3. P. 1183-1241.

78. Parmentier R. et al. Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock-out mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleep-wake control. // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 17. P. 7695-7711.

79. Anaclet C. et al. Orexin/hypocretin and histamine: distinct roles in the control of wakefulness demonstrated using knock-out mouse models // J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 46. P. 14423-14438.

80. Ikeda-Sagara M. et al. Induction of prolonged, continuous slow-wave sleep by blocking cerebral H1 histamine receptors in rats // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 165, № 1. P. 167-182.

81. Parmentier R. et al. Role of histamine H1-receptor on behavioral states and wake maintenance during deficiency of a brain activating system: a study using a knockout mouse model // Neuropharmacology. 2016. Vol. 106. P. 20-34.

82. Fujita A. et al. Hypothalamic tuberomammillary nucleus neurons: electrophysiological diversity and essential role in arousal stability // J. Neurosci. 2017. Vol. 37, № 39. P. 9574-9592.

83. Morales M., Margolis E.B. Ventral tegmental area: cellular heterogeneity, connectivity and behaviour // Nat. Rev. Neurosci. 2017. Vol. 18, № 2. P. 73-85.

84. Miller J.D. et al. Activity of mesencephalic dopamine and non-dopamine neurons across stages of sleep and waking in the rat // Brain Res. 1983. Vol. 273, № 1. P. 133-141.

85. Steinfels G.F. et al. Behavioral correlates of dopaminergic unit activity in freely moving cats // Brain Res. 1983. Vol. 258, № 2. P. 217-228.

86. Trulson M.E., Preussler D.W. Dopamine-containing ventral tegmental area neurons in freely moving cats: activity during the sleep-waking cycle and effects of stress // Exp. Neurol. 1984. Vol. 83, № 2. P. 367-377.

87. Jones B.E. et al. The effect of lesions of catecholamine-containing neurons upon monoamine content of the brain and EEG and behavioral waking in the cat // Brain Res. 1973. Vol. 58, № 1. P. 157-177.

88. Boutrel B., Koob G.F. What keeps us awake: the neuropharmacology of stimulants and wakefulness promoting medications // Sleep. 2004. Vol. 27, № 6. P. 1181-1194.

89. Qu W.-M. et al. Dopaminergic D1 and D2 receptors are essential for the arousal effect of modafinil // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, № 34. P. 8462-8469.

90. Wisor J.P. et al. Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness // J. Neurosci. 2001. Vol. 21, № 5. P.1787-1794.

91. Dahan L. et al. Prominent burst firing of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area during paradoxical sleep // Neuropsychopharmacology. 2007. Vol. 32, № 6. P. 1232.

92. Eban-Rothschild A. et al. VTA dopaminergic neurons regulate ethologically relevant sleep-wake behaviors // Nat. Neurosci. 2016. Vol. 19, № 10. P. 1356-1366.

93. Oishi Y. et al. Activation of ventral tegmental area dopamine neurons produces wakefulness through dopamine D 2-like receptors in mice // Brain Struct. Funct. 2017. Vol. 222, № 6. P. 2907-2915.

94. Lu J., Jhou T.C., Saper C.B. Identification of wake-active dopaminergic neurons in the ventral periaqueductal gray matter. // J. Neurosci. 2006. Vol. 26, № 1. P. 193-202.

95. Krout K.E., Loewy A.D. Periaqueductal gray matter projections to midline and intralaminar thalamic nuclei of the rat // J. Comp. Neurol. 2000. Vol. 424, № 1. P. 111-141.

96. Kalen P., Skagerberg G., Lindvall O. Projections from the ventral tegmental area and mesencephalic raphe to the dorsal raphe nucleus in the rat // Exp. Brain Res. 1988. Vol. 73, № 1. P. 69-77.

97. Sakurai T. et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G proteincoupled receptors that regulate feeding behavior // Cell. 1998. Vol. 92. P. 573-585.

98. De Lecea L. et al. The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity // PNAS. 1998. Vol. 95, № 1. P. 322-327.

99. Lee M.G., Hassani O.K., Jones B.E. Discharge of Identified Orexin/Hypocretin Neurons across the Sleep-Waking Cycle // J. Neurosci. 2005. Vol. 25, № 28. P. 6716-6720.

100. Adamantidis A.R. et al. Neural substrates of awakening probed with optogenetic control of hypocretin neurons // Nature. 2007. Vol. 450, № 7168. P. 420-424.

101. Carter M.E. et al. Sleep homeostasis modulates hypocretin-mediated sleep-to-wake transitions. // J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 35. P. 10939-10949.

102. Jones B.E. Arousal systems // Front Biosci. 2003. Vol. 8, № 5. P. 438-451.

103. Hara J. et al. Genetic Ablation of Orexin Neurons in Mice Results in Narcolepsy, Hypophagia, and Obesity // Neuron. 2001. Vol. 30. P. 345-354.

104. Chemelli R.M. et al. Narcolepsy in orexin Knockout Mice: Molecular Genetics of Sleep Regulation // Cell. 1999. Vol. 98, № 4. P. 437-451.

105. Peyron C. et al. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. // J. Neurosci. 1998. Vol. 18, № 23. P. 9996-10015.

106. Yoshida K. et al. Afferents to the orexin neurons of the rat brain. // J. Comp. Neurol. 2006. Vol. 494, № 5. P. 845-861.

107. Sakurai T. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness // Nat. Rev. Neurosci. 2007. Vol. 8, № 3. P. 171-181.

108. Fuller P.M. et al. Reassessment of the structural basis of the ascending arousal system // J. Comp. Neurol. 2011. Vol. 519, № 5. P. 933-956.

109. Blanco-Centurion C., Gerashchenko D., Shiromani P.J. Effects of saporin-induced lesions of three arousal populations on daily levels of sleep and wake. // J. Neurosci. 2007. Vol. 27, № 51. P. 1404114048.

110. Gritti I. et al. GABAergic and other noncholinergic basal forebrain neurons, together with cholinergic neurons, project to the mesocortex and isocortex in the rat // J. Comp. Neurol. 1997. Vol. 383, № 2. P. 163-177.

111. Hur E.E., Zaborszky L. Vglut2 afferents to the medial prefrontal and primary somatosensory cortices: a combined retrograde tracing in situ hybridization study [corrected]. // J. Comp. Neurol. 2005. Vol. 483, № 3. P. 351-373.

112. Manns I.D., Mainville L., Jones B.E. Evidence for glutamate, in addition to acetylcholine and GABA, neurotransmitter synthesis in basal forebrain neurons projecting to the entorhinal cortex. // Neuroscience. 2001. Vol. 107, № 2. P. 249-263.

113. Freund T.F., Meskenaite V. y-Aminobutyric acid-containing basal forebrain neurons innervate inhibitory interneurons in the neocortex. // PNAS. 1992. Vol. 89, № 2. P. 738-742.

114. Henny P., Jones B.E. Projections from basal forebrain to prefrontal cortex comprise cholinergic, GABAergic and glutamatergic inputs to pyramidal cells or interneurons. // Eur. J. Neurosci. 2008. Vol. 27, № 3. P. 654-670.

115. Cape E.G., Jones B.E. Effects of glutamate agonist versus procaine microinjections into the basal forebrain cholinergic cell area upon gamma and theta EEG activity and sleep-wake state. // Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 12, № 6. P. 2166-2184.

116. Xu M. et al. Basal forebrain circuit for sleep-wake control // Nat. Neurosci. 2015. Vol. 18, № 11. P. 1641-1647.

117. Ozen Irmak S., de Lecea L. Basal forebrain cholinergic modulation of sleep transitions // Sleep. 2014. Vol. 37, № 12. P. 1941-1951.

118. Chen L. et al. Basal forebrain cholinergic neurons primarily contribute to inhibition of electroencephalogram delta activity, rather than inducing behavioral wakefulness in mice // Neuropsychopharmacology. 2016. Vol. 41, № 8. P. 2133-2146.

119. Hassani O.K. et al. Discharge profiles of identified GABAergic in comparison to cholinergic and putative glutamatergic basal forebrain neurons across the sleep-wake cycle. // J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 38. P. 11828-11840.

120. Anaclet C. et al. Basal forebrain control of wakefulness and cortical rhythms // Nat. Commun. 2015. Vol. 6, № 1. P. 8744.

121. Kim T. et al. Cortically projecting basal forebrain parvalbumin neurons regulate cortical gamma band oscillations // PNAS. 2015. Vol. 112, № 11. P. 3535-3540.

122. Boucetta S. et al. Systems/Circuits Discharge Profiles across the Sleep-Waking Cycle of Identified Cholinergic, GABAergic, and Glutamatergic Neurons in the Pontomesencephalic Tegmentum of the Rat // J. Neurosci. 2014. Vol. 34, № 13. P. 4708-4727.

123. Bernard J.F., Huang G.F., Besson J.M. The parabrachial area: electrophysiological evidence for an involvement in visceral nociceptive processes. // J. Neurophysiol. 1994. Vol. 71, № 5. P. 1646-1660.

124. Kaur S. et al. Glutamatergic signaling from the parabrachial nucleus plays a critical role in hypercapnic arousal. // J. Neurosci. 2013. Vol. 33, № 18. P. 7627-7640.

125. Qiu M.H. et al. Stimulation of the pontine parabrachial nucleus promotes wakefulness via extra-thalamic forebrain circuit nodes // Curr. Biol. 2016. Vol. 26, № 17. P. 2301-2312.

126. Fulwiler C.E., Saper C.B. Subnuclear organization of the efferent connections of the parabrachial nucleus in the rat // Brain Res. Rev. 1984. Vol. 7, № 3. P. 229-259.

127. Bernard J.., Carroué J., Besson J.. Efferent projections from the external parabrachial area to the forebrain: a Phaseolus Vulgaris leucoagglutinin study in the rat // Neurosci. Lett. 1991. Vol. 122, № 2. P. 257-260.

128. Kroeger D. et al. Cholinergic, glutamatergic, and GABAergic neurons of the pedunculopontine tegmental nucleus have distinct effects on sleep/wake behavior in mice. // J. Neurosci. 2017. Vol. 37, № 5. P. 1352-1366.

129. Saper C.B. Organization of cerebral cortical afferent systems in the rat. II. Hypothalamocortical projections // J. Comp. Neurol. 1985. Vol. 237, № 1. P. 21-46.

130. Soussi R. et al. Heterogeneity of the supramammillary-hippocampal pathways: evidence for a unique GABAergic neurotransmitter phenotype and regional differences // Eur. J. Neurosci. 2010. Vol. 32, № 5. P. 771-785.

131. Pedersen N.P. et al. Supramammillary glutamate neurons are a key node of the arousal system // Nat. Commun. 2017. Vol. 8, № 1. P. 1405.

132. Renouard L. et al. The supramammillary nucleus and the claustrum activate the cortex during REM sleep // Sci. Adv. 2015. Vol. 1, № 3. P. e1400177.

133. Venner A. et al. A Novel Population of Wake-Promoting GABAergic Neurons in the Ventral Lateral Hypothalamus // Curr. Biol. 2016. Vol. 26, № 16. P. 2137-2143.

134. Herrera C.G. et al. Hypothalamic feedforward inhibition of thalamocortical network controls arousal and consciousness // Nat. Neurosci. 2016. Vol. 19, № 2. P. 290-298.

135. Triarhou L.C. The percipient observations of Constantin von Economo on encephalitis lethargica and sleep disruption and their lasting impact on contemporary sleep research // Brain Res. Bull. 2006. Vol. 69, № 3. P. 244-258.

136. Nauta W.J.H. Hypothalamic Regulation of Sleep in Rats. An Experimental Study // Neuroanatomy. 1993. P. 57-88.

137. McGinty D.J., Sterman M.B. Sleep suppression after basal forebrain lesions in the cat // Science . 1968. Vol. 160, № 3833. P. 1253-1255.

138. Szymusiak R., McGinty D. Sleep suppression following kainic acid-induced lesions of the basal forebrain // Exp. Neurol. 1986. Vol. 94, № 3. P. 598-614.

139. Ranson S.W. Somnolence caused by hypothalamic lesions in the monkey // Arch. Neurol. Psychiatry. 1939. Vol. 41, № 1. P. 1-23.

140. Kaitin K.I. Preoptic area unit activity during sleep and wakefulness in the cat // Exp. Neurol. 1984. Vol. 83, № 2. P. 347-357.

141. Szymusiak R., McGinty D. Sleep-related neuronal discharge in the basal forebrain of cats // Brain Res. 1986. Vol. 370, № 1. P. 82-92.

142. Szymusiak R., McGinty D. Sleep-waking discharge of basal forebrain projection neurons in cats // Brain Res. Bull. 1989. Vol. 22, № 2. P. 423-430.

143. Sterman M.B., Clemente C.D. Forebrain inhibitory mechanisms: Sleep patterns induced by basal forebrain stimulation in the behaving cat // Exp. Neurol. 1962. Vol. 6, № 2. P. 103-117.

144. Sterman M.B., Clemente C.D. Forebrain inhibitory mechanisms: Cortical synchronization induced by basal forebrain stimulation // Exp. Neurol. 1962. Vol. 6, № 2. P. 91-102.

145. Fort P., Bassetti C.L., Luppi P.-H. Alternating vigilance states: New insights regarding neuronal networks and mechanisms // Eur. J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 9. P. 1741-1753.

146. Gong H. et al. Activation of c-fos in GABAergic neurones in the preoptic area during sleep and in response to sleep deprivation // J. Physiol. 2004. Vol. 556, № 3. P. 935-946.

147. Uschakov A. et al. Efferent projections from the median preoptic nucleus to sleep-and arousal-regulatory nuclei in the rat brain // Neuroscience. 2007. Vol. 150, № 1. P. 104-120.

148. Sherin J.E. et al. Innervation of Histaminergic Tuberomammillary Neurons by GABAergic and Galaninergic Neurons in the Ventrolateral Preoptic Nucleus of the Rat // J. Neurosci. 1998. Vol. 18, № 12. P. 4705-4721.

149. Szymusiak R. et al. Sleep-waking discharge patterns of ventrolateral preoptic/anterior hypothalamic neurons in rats // Brain Res. 1998. Vol. 803, № 1. P. 178-188.

150. Suntsova N. et al. Sleep-waking discharge patterns of median preoptic nucleus neurons in rats // J. Physiol. 2002. Vol. 543, № 2. P. 665-677.

151. Sherin J.E. et al. Activation of Ventrolateral Preoptic Neurons During Sleep // Science. 1996. Vol. 271, № 5246. P. 216-219.

152. Gvilia I. et al. Homeostatic regulation of sleep: a role for preoptic area neurons // J. Neurosci. 2006. Vol. 26, № 37. P. 9426-9433.

153. Zhang Z. et al. Neuronal ensembles sufficient for recovery sleep and the sedative actions of a 2 adrenergic agonists // Nat. Neurosci. 2015. Vol. 18, № 4. P. 553-561.

154. Anaclet C. et al. Identification and characterization of a sleep-active cell group in the rostral medullary brainstem. // J. Neurosci. 2012. Vol. 32, № 50. P. 17970-17976.

155. Anaclet C. et al. The GABAergic parafacial zone is a medullary slow wave sleep-promoting center // Nat. Neurosci. 2014. Vol. 17, № 9. P. 1217-1224.

156. Sakai K. Are there sleep-promoting neurons in the mouse parafacial zone? // Neuroscience. 2017. Vol. 367. P. 98-109.

157. Qiu M.-H. et al. Nigrostriatal Dopamine Acting on Globus Pallidus Regulates Sleep // Cereb. Cortex. 2016. Vol. 26, № 4. P. 1430-1439.

158. Qiu M.-H. et al. Basal ganglia control of sleep-wake behavior and cortical activation. // Eur. J. Neurosci. 2010. Vol. 31, № 3. P. 499-507.

159. Екимова И.В., Симонова В.В., Гузеев М.А., Лапшина К.В., Чернышев М.В., Пастухов Ю.Ф. Изменения характеристик сна в модели доклинической стадии болезни Паркинсона у крыс,

созданной на основе ослабления активности убиквитин-протеасомной системы головного мозга // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2016. Т. 52, № 6. С. 413-422.

160. Пастухов Ю.Ф. и др. Нарушения сна и поведения как ранние признаки болезни Паркинсона; шаперон Hsp70 в компенсаторных процессах // Материалы XXIII съезда Физиологического общества им. ИП Павлова с международным участием. 2017. С. 315-317.

161. Симонова В.В., Гузеев М.А., Карпенко М.Н., Шемякова Т.С., Екимова И.В., Пастухов Ю.Ф. Изменения характеристик сна и суммарной двигательной активности в модели доклинической стадии болезни Паркинсона у старых крыс // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. Спецвыпуски. 2018. Т. 118, № 4. С. 14-20.

162. Huguenard J.R., McCormick D.A. Thalamic synchrony and dynamic regulation of global forebrain oscillations // Trends Neurosci. 2007. Vol. 30, № 7. P. 350-356.

163. Steriade M. Cellular substrates of oscillations in corticothalamic systems during states of vigilance // Handbook of Behavioral State Control: Cellular and Molecular Mechanisms / ed. Lydic R., Baghdoyan H. 1998. P. 327-348.

164. Halassa M.M. et al. Selective optical drive of thalamic reticular nucleus generates thalamic bursts and cortical spindles // Nat. Neurosci. 2011. Vol. 14, № 9. P. 1118-1120.

165. Halassa M.M. et al. State-Dependent Architecture of Thalamic Reticular Subnetworks // Cell. 2014. Vol. 158, № 4. P. 808-821.

166. Lewis L.D. et al. Thalamic reticular nucleus induces fast and local modulation of arousal state // Elife. 2015. № 4. P. e08760.

167. McCormick D.A., Bal T. Sleep and arousal: Thalamocortical Mechanisms // Annu. Rev. Neurosci. 1997. Vol. 20, № 1. P. 185-215.

168. Mitrofanis J. Some certainty for the "zone of uncertainty"? Exploring the function of the zona incerta // Neuroscience. 2005. Vol. 130, № 1. P. 1-15.

169. Jurkowlaniec E., Trojniar W., Tokarski J. The EEG activity after lesions of the diencephalic part of the zona incerta in rats. // Acta Physiol. Pol. 1990. Vol. 41, № 7. P. 85-97.

170. King A.J. et al. Frequency-selective control of cortical and subcortical networks by central thalamus // Elife. 2015. № 4. P. e09215.

171. Liu K. et al. Lhx6-positive GABA-releasing neurons of the zona incerta promote sleep // Nature. 2017. Vol. 548, № 7669. P. 582-587.

172. Lazarus M. et al. Arousal effect of caffeine depends on adenosine A2A receptors in the shell of the nucleus accumbens. // J. Neurosci. 2011. Vol. 31, № 27. P. 10067-10075.

173. Oishi Y. et al. Slow-wave sleep is controlled by a subset of nucleus accumbens core neurons in mice // Nat. Commun. 2017. Vol. 8, № 1. P. 734.

174. Lazarus M. et al. Role of the basal ganglia in the control of sleep and wakefulness // Curr. Opin. Neurobiol. 2013. Vol. 23, № 5. P. 780-785.

175. Baldo B.A. et al. Activation of a subpopulation of orexin/hypocretin-containing hypothalamic neurons by GABAA receptor-mediated inhibition of the nucleus accumbens shell, but not by exposure to a novel environment. // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 19, № 2. P. 376-386.

176. Swanson L.W., Cowan W.M. A note on the connections and development of the nucleus accumbens // Brain Res. 1975. Vol. 92, № 2. P. 324-330.

177. Gerashchenko D. et al. Identification of a population of sleep-active cerebral cortex neurons // PNAS. 2008. Vol. 105, № 29. P. 10227-10232.

178. Cavas M., Navarro J.F. Effects of selective neuronal nitric oxide synthase inhibition on sleep and wakefulness in the rat // Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry. 2006. Vol. 30, № 1. P. 56-67.

179. Morairty S.R. et al. A role for cortical nNOS/NK1 neurons in coupling homeostatic sleep drive to EEG slow wave activity // PNAS. 2013. Vol. 110, № 50. P. 20272-20277.

180. Chen L., Majde J.A., Krueger J.M. Spontaneous sleep in mice with targeted disruptions of neuronal or inducible nitric oxide synthase genes // Brain Res. 2003. Vol. 973, № 2. P. 214-222.

181. Vaucher E., Linville D., Hamel E. Cholinergic basal forebrain projections to nitric oxide synthase-containing neurons in the rat cerebral cortex // Neuroscience. 1997. Vol. 79, № 3. P. 827-836.

182. Cauli B. et al. Cortical GABA interneurons in neurovascular coupling: relays for subcortical vasoactive pathways // J. Neurosci. 2004. Vol. 24, № 41. P. 8940-8949.

183. Vruwink M. et al. Substance P and nitric oxide signaling in cerebral cortex: Anatomical evidence for reciprocal signaling between two classes of interneurons // J. Comp. Neurol. 2001. Vol. 441, № 4. P. 288-301.

184. Lu J. et al. Effect of Lesions of the Ventrolateral Preoptic Nucleus on NREM and REM Sleep // J. Neurosci. 2000. Vol. 20, № 10. P. 3830-3842.

185. Lu J. et al. Selective Activation of the Extended Ventrolateral Preoptic Nucleus during Rapid Eye Movement Sleep // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 11.

186. Saito Y.C. et al. GABAergic neurons in the preoptic area send direct inhibitory projections to orexin neurons // Front. Neural Circuits. 2013. Vol. 7. P. 192.

187. Chou T.C. et al. Afferents to the ventrolateral preoptic nucleus // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 3. P. 977-990.

188. Gervasoni D. et al. Role and Origin of the GABAergic Innervation of Dorsal Raphe Serotonergic Neurons // J. Neurosci. 2000. Vol. 20, № 11. P. 4217-4225.

189. Steininger T.L. et al. Subregional organization of preoptic area /anterior hypothalamic projections to arousal-related monoaminergic cell groups // J. Comp. Neurol. 2001. Vol. 429, № 4. P. 638-653.

190. Luppi P.-H. et al. Afferent projections to the rat locus coeruleus demonstrated by retrograde and anterograde tracing with cholera-toxin B subunit and Phaseolus vulgaris leucoagglutinin // Neuroscience. 1995. Vol. 65, № 1. P. 119-160.

191. Gaus S.E. et al. Ventrolateral preoptic nucleus contains sleep-active, galaninergic neurons in multiple mammalian species // Neuroscience. 2002. Vol. 115, № 1. P. 285-294.

192. Chung S. et al. Identification of preoptic sleep neurons using retrograde labelling and gene profiling // Nature. 2017. Vol. 545, № 7655. P. 477-481.

193. Nitz D., Siegel J.M. GABA release in posterior hypothalamus across sleep-wake cycle // Am J Physiol Regul. Integr. Comp Physiol. 1996. Vol. 271, № 6. P. R1707-R1712.

194. Nitz D., Siegel J.M. GABA release in the locus coeruleus as a function of sleep/wake state // Neuroscience. 1997. Vol. 78, № 3. P. 795-801.

195. Nitz D., Siegel J. GABA release in the dorsal raphe nucleus: role in the control of REM sleep // Am. J. Physiol. - Regul. Integr. Comp. Physiol. 1997. Vol. 237, № 1. P. R451-455.

196. Gallopin T. et al. Identification of sleep-promoting neurons in vitro // Nature. 2000. Vol. 404, № 6781. P. 992-995.

197. Gallopin T. et al. The endogenous somnogen adenosine excites a subset of sleep-promoting neurons via A2A receptors in the ventrolateral preoptic nucleus. // Neuroscience. 2005. Vol. 134, № 4. P. 1377-1390.

198. Sangare A. et al. Serotonin differentially modulates excitatory and inhibitory synaptic inputs to putative sleep-promoting neurons of the ventrolateral preoptic nucleus // Neuropharmacology. 2016. Vol. 109. P. 29-40.

199. Matsuo S. et al. a-2--Adrenoceptor-Mediated Presynaptic Modulation of GABAergic Transmission in Mechanically Dissociated Rat Ventrolateral Preoptic Neurons // J. Neurophysiol. 2003. Vol. 89, № 3. P.1640-1648.

200. Gallopin T. et al. Effect of the Wake-Promoting Agent Modafinil on Sleep-Promoting Neurons from the Ventrolateral Preoptic Nucleus: an In Vitro Pharmacologic Study // Sleep. 2004. Vol. 27, № 1. P. 19-25.

201. Saint-Mleux B. et al. Nicotinic Enhancement of the Noradrenergic Inhibition of Sleep-Promoting Neurons in the Ventrolateral Preoptic Area // J. Neurosci. 2004. Vol. 24, № 1. P. 63-67.

202. Köhler C. et al. Galanin immunoreactivity in hypothalamic histamine neurons: further evidence for multiple chemical messengers in the tuberomammillary nucleus // J. Comp. Neurol. 1986. Vol. 250, № 1. P. 58-64.

203. Vincent S.R., Hökfelt T., Wu J.-Y. GABA neuron systems in hypothalamus and the pituitary gland // Neuroendocrinology. 1982. Vol. 34, № 2. P. 117-125.

204. Williams R.H. et al. Optogenetic-mediated release of histamine reveals distal and autoregulatory mechanisms for controlling arousal. // J. Neurosci. 2014. Vol. 34, № 17. P. 6023-6029.

205. Jouvet M. Paradoxical Sleep — A Study of its Nature and Mechanisms // Prog. Brain Res. 1965. Vol. 18. P. 20-62.

206. Jouvet M. Recherches sur les structures nerveuses et les mecanismes responsables des differentes phases du sommeil physiologique. // Arch. Ital. Biol. 1962. Vol. 100. P. 125-206.

207. Jouvet M. The role of monoamines and acetylcholine-containing neurons in the regulation of the sleep-waking cycle. 1972. P. 166-307.

208. Boissard R. et al. The rat ponto-medullary network responsible for paradoxical sleep onset and maintenance: a combined microinjection and functional neuroanatomical study // Eur. J. Neurosci. 2002. Vol. 16, № 10. P. 1959-1973.

209. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. 6th ed. 2007. 446 p.

210. Lu J. et al. A putative flip-flop switch for control of REM sleep // Nature. 2006. Vol. 441, № 7093. P.589-594.

211. Hobson J.A., McCarley R.W., Wyzinski P. Neuronal excitability modulation over the sleep cycle: a structural and mathematical model // Science. 1975. Vol. 189, № 4196. P. 58-60.

212. McCarley R.W., Hobson J.A. Discharge patterns of cat pontine brain stem neurons during desynchronized sleep // J. Neurophysiol. 1975. Vol. 38, № 4. P. 751-766.

213. Berntson G.G., Micco D.J. Organization of brainstem behavioral systems // Brain Res. Bull. 1976. Vol. 1, № 5. P. 471-483.

214. Vanni-Mercier G. et al. Mapping of cholinoceptive brainstem structures responsible for the generation of paradoxical sleep in the cat // Arch. Ital. Biol. 1989. Vol. 127, № 3. P. 133-164.

215. George R., Haslett W.L., Jenden D.J. A cholinergic mechanism in the brainstem reticular formation: Induction of paradoxical sleep // Int. J. Neuropharmacol. 1964. Vol. 3, № 6. P. 541-552.

216. Yamamoto K. et al. A cholinoceptive desynchronized sleep induction zone in the anterodorsal pontine tegmentum: Locus of the sensitive region // Neuroscience. 1990. Vol. 39, № 2. P. 279-293.

217. Baghdoyan H.A. et al. A neuroanatomical gradient in the pontine tegmentum for the cholinoceptive induction of desynchronized sleep signs // Brain Res. 1987. Vol. 414, № 2. P. 245-261.

218. Deurveilher S., Hars B., Hennevin E. Pontine Microinjection of Carbachol Does Not Reliably Enhance Paradoxical Sleep in Rats // Sleep. 1997. Vol. 20, № 8. P. 593-607.

219. Baghdoyan H.A. et al. Microinjection of neostigmine into the pontine reticular formation of cats enhances desynchronized sleep signs. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. Vol. 231, № 1.

220. Jones B.E. Paradoxical sleep and its chemical/structural substrates in the brain // Neuroscience. 1991. Vol. 40, № 3. P. 637-656.

221. Reinoso-Suarez F. et al. Brain structures and mechanisms involved in the generation of REM sleep // Sleep Med. Rev. 2001. Vol. 5, № 1. P. 63-77.

222. Kinney G.G., Vogel G.W., Feng P. Brainstem carbachol injections in the urethane anesthetized rat produce hippocampal theta rhythm and cortical desynchronization: a comparison of pedunculopontine tegmental versus nucleus pontis oralis injections // Brain Res. 1998. Vol. 809, № 2. P. 307-313.

223. Gnadt J.W., Pegram G.V. Cholinergic brainstem mechanisms of REM sleep in the rat // Brain Res. 1986. Vol. 384, № 1. P. 29-41.

224. Vertes R.P. et al. Brainstem sites for the carbachol elicitation of the hippocampal theta rhythm in the rat // Exp Brain Res. 1993. Vol. 96. P. 419-429.

225. Bourgin P. et al. Induction of rapid eye movement sleep by carbachol infusion into the pontine reticular formation in the rat // Neuroreport. 1995. Vol. 6, № 3. P. 532-536.

226. Garzón M., de Andrés I., Reinoso-Suarez F. Sleep patterns after carbachol delivery in the ventral oral pontine tegmentum of the cat // Neuroscience. 1998. Vol. 83, № 4. P. 1137-1144.

227. Guselnikova A.A. Cholinergic mechanisms of nucleus reticularis pontis oralis in the regulation of rapid eye movement sleep in pigeons // Psychopharmacology and Biological Narcology. 2005. Vol. 5, № 2. P. 894.

228. Гусельникова E.A. Влияние микроинъекций карбахола в ретикулярную формацию среднего мозга на показатели быстрого сна у голубей Columba livia // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2007. Т. 43, № 4. С. 369-371.

229. Xi M.-C., Morales F.R., Chase M.H. Behavioral/Systems/Cognitive Interactions between GABAergic and cholinergic processes in the Nucleus Pontis Oralis: neuronal mechanisms controlling active (Rapid Eye Movement) sleep and wakefulness // J. Neurosci. 2004. Vol. 24, № 47. P. 10670-10678.

230. Reinoso-Suarez F. et al. The anatomy of dreaming, and REM sleep // European Journal of Anatomy. 1999. Vol. 3, № 3. P. 163-175.

231. Sakai K., Koyama Y. Are there cholinergic and non-cholinergic paradoxical sleep-on neurones in the pons? // Neuroreport. 1996. Vol. 7, № 15-17. P. 2449-2453.

232. Steriade M. et al. Neuronal activities in brain-stem cholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocortical systems. // J. Neurosci. 1990. Vol. 10, № 8. P. 2541-2559.

233. Webster H.H., Jones B.E. Neurotoxic lesions of the dorsolateral pontomesencephalic tegmentum-cholinergic cell area in the cat. II. Effects upon sleep-waking states // Brain Res. 1988. Vol. 458, № 2. P. 285-302.

234. Maloney K.J., Mainville L., Jones B.E. Differential c-Fos expression in cholinergic, monoaminergic, and GABAergic cell groups of the pontomesencephalic tegmentum after paradoxical sleep deprivation and recovery. // J. Neurosci. 1999. Vol. 19, № 8. P. 3057-3072.

235. Luppi P.-H. et al. Paradoxical (REM) sleep genesis: The switch from an aminergic-cholinergic to a GABAergic-glutamatergic hypothesis // J. Physiol. 2006. Vol. 100, № 5-6. P. 271-283.

236. Cissé Y. et al. Discharge and Role of Acetylcholine Pontomesencephalic Neurons in Cortical Activity and Sleep-Wake States Examined by Optogenetics and Juxtacellular Recording in Mice // Eneuro. 2018. Vol. 5, № 4. P. ENEUR0.0270-18.2018.

237. Verret L. et al. Cholinergic and noncholinergic brainstem neurons expressing Fos after paradoxical (REM) sleep deprivation and recovery // Eur. J. Neurosci. 2005. Vol. 21, № 9. P. 2488-2504.

238. Clément O. et al. Evidence that Neurons of the Sublaterodorsal Tegmental Nucleus Triggering Paradoxical (REM) Sleep Are Glutamatergic // Sleep. 2011. Vol. 34, № 4. P. 419-423.

239. Valencia Garcia S. et al. Genetic inactivation of glutamate neurons in the rat sublaterodorsal tegmental nucleus recapitulates REM sleep behaviour disorder // Brain. 2017. Vol. 140, № 2. P. 414-428.

240. Luppi P.-H., Fort P. Neuroanatomical and Neurochemical Bases of Vigilance States // Handbook of Experimental Pharmacology. 2018. P. 1-24.

241. Del B. et al. Electrophysiological evidence that the retrosplenial cortex displays a strong and specific activation phased with hippocampal theta during paradoxical (REM) sleep // J. Neurosci. 2017. Vol. 37, № 33. P. 8003-8013.

242. Billwiller F. et al. Differential origin of the activation of dorsal and ventral dentate gyrus granule cells during paradoxical (REM) sleep in the rat // Brain Struct. Funct. 2017. Vol. 222, № 3. P. 1495-1507.

243. Goutagny R. et al. GABAergic control of hypothalamic melanin-concentrating hormone-containing neurons across the sleep-waking cycle // Neuroreport. 2005. Vol. 16, № 10. P. 1069-1073.

244. Verret L. et al. A role of melanin-concentrating hormone producing neurons in the central regulation of paradoxical sleep. // BMC Neurosci. 2003. Vol. 4. P. 19.

245. Sapin E. et al. A Very Large Number of GABAergic Neurons Are Activated in the Tuberal Hypothalamus during Paradoxical (REM) Sleep Hypersomnia // PLoS One / ed. Bartell P.A. 2010. Vol. 5, № 7. P. e11766.

246. Konadhode R.R., Pelluru D., Shiromani P.J. Neurons containing orexin or melanin concentrating hormone reciprocally regulate wake and sleep // Front. Syst. Neurosci. 2015. Vol. 8. P. 244.

247. Hassani O.K., Lee M.G., Jones B.E. Melanin-concentrating hormone neurons discharge in a reciprocal manner to orexin neurons across the sleep-wake cycle. // PNAS. 2009. Vol. 106, № 7. P. 2418-2422.

248. Jego S. et al. Optogenetic identification of a rapid eye movement sleep modulatory circuit in the hypothalamus // Nat. Neurosci. 2013. Vol. 16, № 11. P. 1637-1643.

249. Sapin E. et al. Localization of the Brainstem GABAergic Neurons Controlling Paradoxical (REM) Sleep // PLoS One / ed. Bartell P.A. 2009. Vol. 4, № 1. P. e4272.

250. Weber F. et al. Control of REM sleep by ventral medulla GABAergic neurons // Nature. 2015. Vol. 526, № 7573. P. 435-438.

251. Verret L. et al. Localization of the neurons active during paradoxical (REM) sleep and projecting to the locus coeruleus noradrenergic neurons in the rat // J. Comp. Neurol. 2006. Vol. 495, № 5. P. 573586.

252. Luppi P.-H. et al. The neuronal network responsible for paradoxical sleep and its dysfunctions causing narcolepsy and rapid eye movement (REM) behavior disorder // Sleep Med. Rev. 2011. Vol. 15, № 3. P. 153-163.

253. Clement O. et al. The Lateral Hypothalamic Area Controls Paradoxical (REM) Sleep by Means of Descending Projections to Brainstem GABAergic Neurons // J. Neurosci. 2012. Vol. 32, № 47. P. 16763-16774.

254. Hayashi Y. et al. Cells of a common developmental origin regulate REM/non-REM sleep and wakefulness in mice. // Science . 2015. Vol. 350, № 6263. P. 957-961.

255. Gervasoni D. et al. Electrophysiological evidence that noradrenergic neurons of the rat locus coeruleus are tonically inhibited by GABA during sleep // Eur. J. Neurosci. 1998. Vol. 10, № 3. P. 964-970.

256. Hobson J.A., McCarley R., Wyzinski P. Sleep cycle oscillation: reciprocal discharge by two brainstem neuronal groups // Science . 1975. Vol. 189, № 4196. P. 55-58.

257. Vanni-Mercier G., Sakai K., Jouvet M. Specific neurons for wakefulness in the posterior hypothalamus in the cat // C. R. Acad. Sci. III. 1984. Vol. 298, № 7. P. 195-200.

258. Takahashi K., Lin J.-S., Sakai K. Neuronal activity of histaminergic tuberomammillary neurons during wake-sleep states in the mouse. // J. Neurosci. 2006. Vol. 26, № 40. P. 10292-10298.

259. Herice C., Patel A.A., Sakata S. Circuit mechanisms and computational models of REM sleep // Neurosci. Res. 2019. Vol. 140. P. 77-92.

260. McCarley R.W. Mechanisms and models of REM sleep control. // Arch. Ital. Biol. 2004. Vol. 142, № 4. P. 429-467.

261. Rasch B., Born J. About Sleep's Role in Memory // Physiol. Rev. 2013. Vol. 93, № 2. P. 681-766.

262. Jenkins J.G., Dallenbach K.M. Obliviscence during Sleep and Waking // \American J. Psychol. 1924. Vol. 35, № 4. P. 605-612.

263. Wilson M., McNaughton B. Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep // Science. 1994. Vol. 265, № 5172. P. 676-679.

264. Davidson T.J., Kloosterman F., Wilson M.A. Hippocampal Replay of Extended Experience // Neuron. 2009. Vol. 63, № 4. P. 497-507.

265. Lee A.K., Wilson M.A. Memory of Sequential Experience in the Hippocampus during Slow Wave Sleep // Neuron. 2002. Vol. 36, № 6. P. 1183-1194.

266. Girardeau G. et al. Selective suppression of hippocampal ripples impairs spatial memory // Nat. Neurosci. 2009. Vol. 12, № 10. P. 1222-1223.

267. Ego-Stengel V., Wilson M.A. Disruption of ripple-associated hippocampal activity during rest impairs spatial learning in the rat. // Hippocampus. 2010. Vol. 20, № 1. P. 1-10.

268. Siapas A.G., Lubenov E. V., Wilson M.A. Prefrontal Phase Locking to Hippocampal Theta Oscillations // Neuron. 2005. Vol. 46, № 1. P. 141-151.

269. Fujisawa S., Buzsaki G. A 4 Hz Oscillation Adaptively Synchronizes Prefrontal, VTA, and Hippocampal Activities // Neuron. 2011. Vol. 72, № 1. P. 153-165.

270. Born J., Wilhelm I. System consolidation of memory during sleep // Psychol. Res. 2012. Vol. 76, № 2. P. 192-203.

271. Louie K., Wilson M.A. Temporally Structured Replay of Awake Hippocampal Ensemble Activity during Rapid Eye Movement Sleep // Neuron. 2001. Vol. 29, № 1. P. 145-156.

272. Poe G.R. et al. Experience-dependent phase-reversal of hippocampal neuron firing during REM sleep // Brain Res. 2000. Vol. 855, № 1. P. 176-180.

273. Huerta P.T., Lisman J.E. Low-frequency stimulation at the troughs of theta-oscillation induces long-term depression of previously potentiated CA1 synapses. // J. Neurophysiol. 1996. Vol. 75, № 2. P. 877-884.

274. Sara S.J. Sleep to Remember // J. Neurosci. 2017. Vol. 37, № 3. P. 457-463.

275. Diekelmann S., Born J. The memory function of sleep // Nat. Rev. Neurosci. 2010. Vol. 11, № 2. P. 114-126.

276. Poe G.R. Sleep is for forgetting // J. Neurosci. 2017. Vol. 37, № 3. P. 464-473.

277. Tononi G., Cirelli C. Sleep and synaptic homeostasis: a hypothesis // Brain Res. Bull. 2003. Vol. 62, № 2. P. 143-150.

278. Giuditta A. et al. The sequential hypothesis of the function of sleep // Behav. Brain Res. 1995. Vol. 69, № 1-2. P. 157-166.

279. Giuditta A. Sleep memory processing: the sequential hypothesis // Front. Syst. Neurosci. 2014. Vol. 8. P. 219.

280. Vyazovskiy V. V., Delogu A. NREM and REM Sleep: Complementary Roles in Recovery after Wakefulness // Neurosci. 2014. Vol. 20, № 3. P. 203-219.

281. Frank M.G. Sleep and Synaptic Plasticity in the Developing and Adult Brain // Sleep, Neuronal Plasticity and Brain Function. Current Topics in Behavioral Neurosciences / ed. Meerlo P., Benca R., Abel T. 2014. P. 123-149.

282. Ravassard P. et al. Paradoxical (REM) Sleep Deprivation Causes a Large and Rapidly Reversible Decrease in Long-Term Potentiation, Synaptic Transmission, Glutamate Receptor Protein Levels, and ERK/MAPK Activation in the Dorsal Hippocampus // Sleep. 2009. Vol. 32, № 2. P. 227-240.

283. Ravassard P. et al. Paradoxical sleep: A vigilance state to gate long-term brain plasticity? // Neurobiol. Learn. Mem. 2015. Vol. 122. P. 4-10.

284. Davis C.J. et al. REM sleep deprivation attenuates actin-binding protein cortactin: A link between sleep and hippocampal plasticity // Neurosci. Lett. 2006. Vol. 400, № 3. P. 191-196.

285. Guzman-Marin R. et al. Suppression of hippocampal plasticity-related gene expression by sleep deprivation in rats // J. Physiol. 2006. Vol. 575, № 3. P. 807-819.

286. Havekes R. et al. Sleep deprivation causes memory deficits by negatively impacting neuronal connectivity in hippocampal area CA1. // Elife. 2016. Vol. 5. P. e13424.

287. Arrigoni E. et al. Long-term synaptic plasticity is impaired in rats with lesions of the ventrolateral preoptic nucleus // Eur. J. Neurosci. 2009. Vol. 30, № 11. P. 2112-2120.

288. Florian C. et al. Astrocyte-derived adenosine and A1 receptor activity contribute to sleep loss-induced deficits in hippocampal synaptic plasticity and memory in mice. // J. Neurosci. 2011. Vol. 31, № 19. P.6956-6962.

289. Chen C. et al. Altered NMDA receptor trafficking contributes to sleep deprivation-induced hippocampal synaptic and cognitive impairments // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 340, № 2. P. 435-440.

290. Kopp C. et al. Insufficient Sleep Reversibly Alters Bidirectional Synaptic Plasticity and NMDA Receptor Function // J. Neurosci. 2006. Vol. 26, № 48. P. 12456-12465.

291. McDermott C.M. et al. Sleep deprivation-induced alterations in excitatory synaptic transmission in the CA1 region of the rat hippocampus // J. Physiol. 2006. Vol. 570, № 3. P. 553-565.

292. Longordo F. et al. NR2A at CA1 synapses is obligatory for the susceptibility of hippocampal plasticity to sleep loss. // J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 28. P. 9026-9041.

293. McDermott C. et al. Sleep Deprivation Causes Behavioral, Synaptic, and Membrane Excitability Alterations in Hippocampal Neurons // J. Neurosci. 2006. Vol. 23, № 29. P. 9687-9695.

294. Iliff J.J. et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including Amyloid ß // Sci. Transl. Med. 2012. Vol. 4, № 147. P. 147ra111.

295. Jessen N.A. et al. The Glymphatic System: A Beginner's Guide // Neurochem. Res. 2015. Vol. 40, № 12. P.2583-2599.

296. Xie L. et al. Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain // Science. 2013. Vol. 342, № 6156. P. 373-377.

297. Lundgaard I. et al. Glymphatic clearance controls state-dependent changes in brain lactate concentration // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2017. Vol. 37, № 6. P. 2112-2124.

298. Siegel J.M. Sleep viewed as a state of adaptive inactivity // Nat Rev Neurosci. 2009. Vol. 10, № 10. P. 747-753.

299. Krueger J.M. What exactly is it that sleeps? The evolution, regulation and organization of an emergent network property // Evolution of sleep: phylogenetic and functional perspectives / ed. McNamara P., Barton R A., Nunn C.L. 2010. P. 86-106.

300. Benington J.H., Heller H.C. Restoration of brain energy metabolism as the function of sleep // Prog. Neurobiol. 1995. Vol. 45, № 4. P. 347-360.

301. Kong J. et al. Brain glycogen decreases with increased periods of wakefulness: implications for homeostatic drive to sleep. // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 13. P. 5581-5587.

302. Gip P. et al. Sleep deprivation decreases glycogen in the cerebellum but not in the cortex of young rats // Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2002. Vol. 283, № 1. P. R54-R59.

303. Franken P. et al. Changes in brain glycogen after sleep deprivation vary with genotype // Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2003. Vol. 285, № 2. P. R413-R419.

304. Franken P. et al. Glycogen content in the cerebral cortex increases with sleep loss in C57BL/6J mice // Neurosci. Lett. 2006. Vol. 402, № 1-2. P. 176-179.

305. Palchykova S. et al. Manipulation of Adenosine Kinase Affects Sleep Regulation in Mice // J. Neurosci. 2010. Vol. 30, № 39. P. 13157-13165.

306. Greene R.W., Bjorness T.E., Suzuki A. The adenosine-mediated, neuronal-glial, homeostatic sleep response // Curr. Opin. Neurobiol. 2017. Vol. 44. P. 236-242.

307. Petit J.-M. et al. Glycogen metabolism and the homeostatic regulation of sleep // Metab. Brain Dis. 2015. Vol. 30, № 1. P. 263-279.

308. Berger R.J., Phillips N.H. Energy conservation and sleep // Behav. Brain Res. 1995. Vol. 69, № 1. P. 65-73.

309. Siegel J.M. Clues to the functions of mammalian sleep // Nature. 2005. Vol. 437, № 7063. P. 12641271.

310. Kennedy C. et al. Local cerebral glucose utilization in non-rapid eye movement sleep // Nature. 1982. Vol. 297, № 5864. P. 325-327.

311. Buchsbaum M.S. et al. Regional cerebral glucose metabolic rate in human sleep assessed by positron emission tomography // Life Sci. 1989. Vol. 45, № 15. P. 1349-1356.

312. Braun A.R. et al. Regional cerebral blood flow throughout the sleep-wake cycle: an H2-15-O PET study. 1997. Vol. 120. P. 1173-1197.

313. Biston P. et al. Diurnal Variations in Cardiovascular Function and Glucose Regulation in Normotensive Humans // Hypertension. 1996. Vol. 28, № 5. P. 863-871.

314. Netchiporouk L. et al. Brain extracellular glucose assessed by voltammetry throughout the rat sleep-wake cycle // Eur. J. Neurosci. 2001. Vol. 13, № 7. P. 1429-1434.

315. Harris J.J., Jolivet R., Attwell D. Synaptic Energy Use and Supply // Neuron. 2012. Vol. 75, № 5. P. 762-777.

316. Rudoy J.D. et al. Strengthening individual memories by reactivating them during sleep. // Science. 2009. Vol. 326, № 5956. P. 1079.

317. Oudiette D., Paller K.A. Upgrading the sleeping brain with targeted memory reactivation // Trends Cogn. Sci. 2013. Vol. 17, № 3. P. 142-149.

318. Rolls A. et al. Sleep to forget: interference of fear memories during sleep // Mol. Psychiatry. 2013. Vol. 18, № 11. P. 1166-1170.

319. Seibt J. et al. Protein Synthesis during Sleep Consolidates Cortical Plasticity In Vivo // Curr. Biol.

2012. Vol. 22, № 8. P. 676-682.

320. Vecsey C.G. et al. Genomic analysis of sleep deprivation reveals translational regulation in the hippocampus // Physiol. Genomics. 2012. Vol. 44, № 20. P. 981-991.

321. Tudor J.C. et al. Sleep deprivation impairs memory by attenuating mTORC1-dependent protein synthesis // Sci. Signal. 2016. Vol. 9, № 425. P. ra41.

322. Havekes R., Abel T. The tired hippocampus: the molecular impact of sleep deprivation on hippocampal function // Curr. Opin. Neurobiol. 2017. Vol. 44. P. 13-19.

323. Taishi P. et al. Conditions that affect sleep alter the expression of molecules associated with synaptic plasticity // Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 2001. Vol. 281. 839-845 p.

324. Cirelli C., Gutierrez C.M., Tononi G. Extensive and divergent effects of sleep and wakefulness on brain gene expression // Neuron. 2004. Vol. 41. P. 35-43.

325. Basheer R. et al. Sleep deprivation-induced protein changes in basal forebrain: Implications for synaptic plasticity // J. Neurosci. Res. 2005. Vol. 82, № 5. P. 650-658.

326. Фельдман Г.Л., Федоренко Г.М., Гусатинский В.Н. Изучение топографии и уровня синтеза белка в крупных пирамидных нейронах во время сна и бодрствования // Цитология. 1979. Т. 21, № 4. С. 429-433.

327. Czikk M.J. et al. Cerebral leucine uptake and protein synthesis in the near-term ovine fetus: relation to fetal behavioral state // Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2003. Vol. 284, № 1. P. R200-R207.

328. Vyazovskiy V. V., Tobler I. Theta activity in the waking EEG is a marker of sleep propensity in the rat // Brain Res. 2005. Vol. 1050, № 1-2. P. 64-71.

329. Rojas-Ramirez J.A. et al. The effects of various protein synthesis inhibitors on the sleep-wake cycle of rats // Psychopharmacology (Berl). 1977. Vol. 53, № 2. P. 147-150.

330. Bellesi M. et al. Effects of sleep and wake on oligodendrocytes and their precursors. // J. Neurosci.

2013. Vol. 33, № 36. P. 14288-14300.

331. Merchant-Nancy H. et al. c-fFos proto-oncogene change in relation to REM sleep duration // Brain Res. 1992. Vol. 579, № 2. P. 342-346.

332. Toppila J. et al. REM sleep deprivation induces galanin gene expression in the rat brain // Neurosci. Lett. 1995. Vol. 183, № 3. P. 171-174.

333. Maloney K.J., Mainville L., Jones B.E. c-Fos expression in dopaminergic and GABAergic neurons of the ventral mesencephalic tegmentum after paradoxical sleep deprivation and recovery // Eur. J. Neurosci. 2002. Vol. 15, № 4. P. 774-778.

334. Majumdar S., Mallick B.N. Cytomorphometric changes in rat brain neurons after rapid eye movement sleep deprivation // Neuroscience. 2005. Vol. 135, № 3. P. 679-690.

335. Pegram V., Hammond D., Bridgers W. The effects of protein synthesis inhibition on sleep in mice // Behav. Biol. 1973. Vol. 9, № 3. P. 377-382.

336. Bobillier P. et al. Deprivation of paradoxical sleep and cerebral protein synthesis in the rat // Life Sci. 1971. Vol. 10, № 23. P. 1349-1357.

337. Demin N.N., Malikov U.M., Rubinskaia N.L. Concentration of proteins and RNA in neurons and gliocytes of the rat locus coeruleus during natural sleep and REM-sleep deprivation // Fiziol. Zh. SSSR Im. I. M. Sechenova. 1980. Vol. 66, № 11. P. 1626-1631.

338. Shapiro C., Girdwood P. Protein synthesis in rat brain during sleep // Neuropharmacology. 1981. Vol. 20, № 5. P. 457-460.

339. Фельдман Г.Л., Федоренко Г.М., Гусатинский В.Н. Синтез белков в крупных пирамидных нейронах коры во время парадоксальной фазы сна // Цитология. 1980. Т. 22, № 5. С. 548-552.

340. Dumoulin Bridi M.C. et al. Rapid eye movement sleep promotes cortical plasticity in the developing brain // Sci. Adv. 2015. Vol. 1, № 6. P. e1500105.

341. Dumoulin M.C. et al. Extracellular signal-regulated kinase (ERK) activity during sleep consolidates cortical plasticity in vivo // Cereb. Cortex. 2015. Vol. 25, № 2. P. 507-515.

342. Soule J. et al. Balancing Arc synthesis, mRNA decay, and proteasomal degradation // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287, № 26. P. 22354-22366.

343. Ковальзон В.М. Парадоксы парадоксального сна // Природа. 1982. № 8. C. 74-79.

344. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В. Термофизиология парадоксального сна // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. 2011. Т. 97, № 4. С. 351-373.

345. Calasso M., Parmeggiani P L. Carotid Blood Flow During REM Sleep // Sleep. 2008. Vol. 31, № 5. P.701-707.

346. Rial R. V. et al. Evolution of wakefulness, sleep and hibernation: From reptiles to mammals // Neurosci. Biobehav. Rev. 2010. Vol. 34, № 8. P. 1144-1160.

347. Morrison A.R. The power of behavioral analysis in understanding sleep mechanisms // The physiologic nature of sleep. 2005. P. 187-206.

348. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В. Молекулярные, клеточные и системные механизмы протективной функции белка теплового шока 70 кДа // Нейронаука. 2005. Т. 2, № 2. С. 3-26.

349. Szymusiak R., McGinty D. Hypothalamic regulation of sleep and arousal // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. Vol. 1129, № 1. P. 275-286.

350. Vyazovskiy V. V. et al. Local sleep in awake rats // Nature. 2011. Vol. 472, № 7344. P. 443-447.

351. Ritossa F. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in Drosophila // Experientia. 1962. Vol. 18, № 12. P. 571-573.

352. Tissieres A., Mitchell H.K., Tracy U.M. Protein synthesis in salivary glands of Drosophila melanogaster: Relation to chromosome puffs // J. Mol. Biol. 1974. Vol. 84, № 3. P. 389-398.

353. Ashburner M., Bonner J.J. The induction of gene activity in Drosophila by heat shock // Cell. 1979. Vol. 17, № 2. P. 241-254.

354. Lindquist S. The heat-shock response // Annu. Rev. Biochem. 1986. Vol. 55, № 1. P. 1151-1191.

355. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке // Цитология. 2000. Т. 42, № 4. С. 323-341.

356. Schmitt E. et al. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy // J. Leukoc. Biol. 2007. Vol. 81, № 1. P. 15-27.

357. Wu C. Heat shock transcription factors: structure and regulation // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1995. Vol. 11, № 1. P. 441-469.