Защитные эффекты белка теплового шока 70 кДа при депривации сна и эндотоксемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Лапшина, Ксения Валерьевна

• Лапшина, Ксения Валерьевна
• кандидат наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат наук Лапшина, Ксения Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Влияние депривации сна на функционирование нервной, эндокринной, иммунной и терморегуляторной систем и на изменение архитектуры сна у млекопитающих и птиц

1.2. Эндотоксемия у млекопитающих и птиц: влияние бактериального эндотоксина на морфо-функциональные показатели клеток крови, терморегуляцию и цикл сон-бодрствование

1.3. Изменения физиологических функций и сна при депривации сна в условиях эндотоксемии у

млекопитающих и птиц

1.4. Белок теплового шока 70 кДа, его структура, функции и защитные свойства

1.4.1. Общие представления о белках теплового шока.

Белок теплового шока 70кДа и его защитные свойства

1.4.2. Влияние депривации сна (покоя) на экспрессию белка теплового шока 70кДа в мозге теплокровных животных и насекомых. Белок теплового шока 70кДа в модуляции сна

1.4.3. Белок теплового шока 70кДа в модуляции иммунного ответа при эндотоксемии и

сепсисе

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Процедура депривации сна

2.3. Индукция эндотоксемии у голубей и крыс

2.4. Характеристика препарата белка теплового шока 70кДа

2.5 Регистрация электрофизиологических показателей у

голубей и крыс

2.5.1. Вживление электродов и термисторов голубям и

крысам

2.5.2. Технические характеристики используемого оборудования

2.5.3. Регистрация электрофизиологических показателей и программное обеспечение для их анализа

2.6. Методы определения общего числа эритроцитов и

лейкоцитов

2.7. Метод определения кислотной резистентности

эритроцитов

2.8. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Влияние депривации сна на терморегуляцию и

цикл сон-бодрствование у голубей

3.1.1. Изменения показателей терморегуляции и временных характеристик состояний сна и

бодрствования у голубей в период депривации сна

3.1.2. Изменения показателей терморегуляции и временных характеристик состояний бодрствования и

сна в период после депривации сна

3.1.3. Обсуждение

3.2. Влияние депривации сна при эндотоксемии на

терморегуляцию и цикл сон-бодрствование у голубей

3.2.1. Изменения показателей терморегуляции и

временных характеристик состояний сна и бодрствования у голубей при депривации сна в условиях

эндотоксемии, вызванной липополисахаридом

3.2.2. Сопоставление действия липополисахарида с эффектами депривации сна при эндотоксемии на показатели терморегуляции и временные

характеристики состояний сна и бодрствования

3.2.4. Обсуждение

3.3. Влияние белка теплового шока 70кДа на терморегуляцию и цикл сон-бодрствование у голубей

после депривации сна

3.3.1. Влияние микроинъекций белка теплового шока 70кДа на показатели терморегуляции и временные характеристики состояний сна и бодрствования после депривации сна

3.3.2. Влияние микроинъекций термоденатурированного белка теплового шока 70кДа на показатели

терморегуляции и временные характеристики состояний

« 101 сна и бодрствования после депривации сна

3.3.3. Обсуждение

3.4. Исследование эффектов белка теплового шока 70кДа на терморегуляцию, цикл сон-бодрствование и показатели периферической крови при эндотоксемии у голубей и крыс

3.4.1. Влияние внутривенных инъекций белка теплового шока 70кДа на показатели терморегуляции и временные характеристики состояний бодрствования и сна в

контрольных условиях у голубей и крыс

119

131

3.4.2. Изменения показателей терморегуляции и временных характеристик состояний сна и бодрствования при эндотоксемии у голубей и крыс

3.4.3. Влияние внутривенных инъекций белка теплового шока 70кДа на показатели терморегуляции и временные характеристики состояний сна и бодрствования при эндотоксемии у голубей и крыс

3.4.4. Влияние внутривенных инъекций белка теплового шока 70кДа на количественные показатели крови и кислотную резистентность мембран эритроцитов при эндотоксемии у крыс

3.4.5. Влияние внутривенных инъекций термоденатурированного НБр70 на показатели терморегуляции, цикла сон-бодрствование и периферической крови у голубей и крыс

3.4.6. Обсуждение

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГАМК — у-аминомасляная кислота

Ил-1 - интерлейкин-1

Ил-6 — интерлейкин-6

КСФ - колониестимулирующий фактор

ЛПС - липополисахарид

МВА — медленноволновая активность

ОВ - общее время

ПГЕ2- простагландин Е2

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ФНО - фактор некроза опухолей

ЭМГ — электромиограмма

ЭОГ - электроокулограмма

ЭЭГ — электроэнцефалограмма

BiP — Binding immunoglobulin protein

HSPs - Heat Shock Proteins, суперсемейство белков теплового шока

HSP70 — Heat Shock Proteins 70 kDa, семейство белков теплового шока с молекулярной массой около 70 кДа

Hsp70 - Heat shock proteins 70 kDa, белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа

Hsc70 - Heat shock cognate 70 kDa, constitutive, конститутивный белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа

Hsp70i - Heat shock proteins 70 kDa inducible, индуцибельный белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа

GRP78 — Glucose regulated protein 78 kDa, глюкозо-регулируемый белок с молекулярной массой 78 кДа

TLR — Toll-like receptor, То11-подобный рецептор

UPR — unfolded protein response, клеточный ответ на увеличение количества белков с неправильной пространственной структурой

NF-kappaB - ядерный фактор карраВ 1-карраВ - ингибитор ядерного фактора карраВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Защитные эффекты белка теплового шока 70 кДа при депривации сна и эндотоксемии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Человек около третьей части своей жизни тратит на сон. Продолжительное лишение сна несовместимо с жизнью. Большинство взрослых хотя бы однажды испытывали проблемы со сном, более четверти людей имеют те или иные его нарушения. Среди нарушений сна наиболее часто встречается инсомния, которая характеризуется затруднением засыпания или сокращением времени сна. К развитию инсомнии могут приводить нарушения режима сна, стрессовые факторы, чрезмерные умственные и физические нагрузки, различные неврологические заболевания [Левин, 2007, 2008]. В свою очередь, инсомния может провоцировать развитие неврозов, ослабление иммунитета, нарушение терморегуляции и других физиологических функций [МиИт^оп е1 а1., 2009]. Большая социальная значимость инсомнии определила разработку моделей, имитирующих нарушение сна. Одной их таких моделей является депривация (лишение) сна, сопровождающаяся эмоциональным стрессом и физическим напряжением. По наблюдениям клиницистов, нарушение режима сна и увеличение длительности бодрствования во время эндотоксемии, вызванной бактериальной или вирусной инфекцией, значительно затягивают процесс выздоровления. Особенности нарушений сна и терморегуляции, вызванные депривацией сна в условиях эндотоксемии, не изучались. Наиболее интересным объектом для этого исследования могут оказаться птицы, температура тела которых составляет 40-41 °С и при эндотоксемии может повышаться еще на 1-1.5 °С, достигая "красной" черты перегревания [Веселкин, 1963; ЫотоШ, 1997] кроме того, они имеют ряд особенностей в организации сна [КдйепЬо^ et а!., 2009].

Лечение расстройств сна является одной из наиболее актуальных проблем сомнологии, поскольку успешность терапевтической коррекции этого нарушения ограничена рядом побочных эффектов снотворных

препаратов и привыканием к ним [Pleuvry, 2001; Lemmer, 2007; Остроумова, 2010]. Поэтому в настоящее время особое внимание уделяется поиску природных соединений, обладающих сомногенными и стресс-лимитирующими свойствами. Перспективным в данном направлении может оказаться белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (Heat shock proteins, Hsp70). Шаперон Hsp70 является одной из наиболее древних защитных систем клеток и организмов от действия различных повреждающих факторов [Маргулис, Гужова, 2000; Пастухов и др. 2010]. Шаперонная функция, лежащая в основе его уникальных защитных свойств, заключается в способности контролировать укладку новосинтезированных белков и восстанавливать правильную пространственную структуру поврежденных белков. Несмотря на свою большую молекулярную массу, Hsp70 может выходить из клеток во внеклеточное пространство, а также в кровь и ликвор [Tytell et all., 1986; Guzhova et al., 1998; Campisi et al., 2003; Steensberg et al., 2006]. Показано, что экзогенный Hsp70, введенный в третий желудочек мозга, также способен пересекать мембрану клеток и проникать в нейроны, терминали и синапсы структур мозга, ответственных за регуляцию сна и сомато-висцеральных функций у крыс и голубей [Ekimova et al., 2010]. В последнее десятилетие накапливаются данные о вовлечении шаперона Hsp70 в многофакторные механизмы контроля сна. Рядом авторов во время депривации сна обнаружено увеличение экспрессии Hsp70 в различных структурах мозга мыши, крысы и белоголовой овсянки [Terao et al., 2003; Naidoo et al., 2005; Jones et al., 2008]. Выяснено, что увеличение содержания Hsp70 в мозге (путем его микроинъеций в ликвор) вызывает увеличение медленного сна, снижение мышечной активности и температуры мозга у теплокровных животных [Пастухов и др., 2005, 2008]. Защитный (стресс-лимитирующий) эффект экзогенного Hsp70 обнаружен в модели стресса "заложника": введение Hsp70 в третий желудочек мозга ускоряет восстановление цикла сон-бодрствование и снижает уровень кортикостерона в плазме крови- [Пастухов, Екимова, 2005]. Данные о защитном эффекте

Hsp70 при нарушениях сна и терморегуляции в модели депривации сна отсутствуют.

Другой, не менее серьезной проблемой является эндотоксемия, которая вызывается попаданием в кровь эндотоксина грамотрицательных бактерий липополисахарида (ЛПС). При эндотоксемии развиваются лихорадочная реакция, тахикардия, лейкоцитоз, нарушаются сон и функционирование иммунной, нервной и др. систем организма [Веселкин, 1963; Krueger et al., 1991; Яковлев, 2003; Клименко, 2005]. Избыточная концентрация в крови ЛПС может приводить к развитию тяжелейшего патологического процесса -сепсиса, смертность от которого в течение последних десятилетий варьирует от 25 до 80% [Angus, Wax, 2001]. Высокий уровень смертности свидетельствует о недостаточной эффективности имеющихся терапевтических средств. Согласно данным литературы, шаперон Hsp70 способен модулировать иммунный ответ [Asea, 2005; Маргулис, Гужова, 2009] и защищать от эндотоксинового сепсиса. Тепловое прекондиционирование, приводящее к экспрессии и накоплению Hsp70 в клетках периферических органов, уменьшает синтез провоспалительных цитокинов и смертность крыс при введении летальных доз ЛПС [Hotchkiss et al., 1993; Villar et al, 1994]. Системное введение Hsp70 крысам корректирует некоторые гемодинамические показатели, снижает продукцию NO макрофагами и частично нормализует апоптоз нейтрофилов в модели эндотоксинового сепсиса [Kustanova et al., 2006; Rozhkova et al., 2010]. Однако остается не изученным, способен ли экзогенный Hsp70 ослабить лихорадочную реакцию и уменьшить нарушения сна и количественно-функциональных характеристик крови, вызванных эндотоксемией. Наиболее перспективным является проведение сравнительного исследования защитных эффектов Hsp70 при эндотоксемии у млекопитающих и птиц, которое позволит выяснить общие закономерности повышения резистентности организма к действию эндотоксина.

Цель исследования — определить, какие нарушения терморегуляции, сна и клеток крови, вызванные депривацией сна и эндотоксемией, поддаются коррекции с помощью белка теплового шока 70 кДа.

Основные задачи исследования

1. Определить изменения показателей терморегуляции и состояний сна и бодрствования у голубей при депривации сна.

2. Изучить изменения показателей терморегуляции и состояний сна и бодрствования у голубей при депривации сна в условиях эндотоксемии, вызванной липополисахаридом.

3. Выяснить, какие нарушения терморегуляции и временной организации состояний сна и бодрствования, вызванные депривацией сна у голубей, поддаются коррекции с помощью центральных микроинъекций Нзр70.

4. Сопоставить влияние периферических инъекций №р70 на показатели терморегуляции и состояний сна и бодрствования у голубей и крыс при эндотоксемии.

5. Изучить влияние периферических инъекций Нзр70 на число клеток крови и устойчивость мембран эритроцитов при эндотоксемии у крыс.

Научная новизна

Впервые установлено, что депривация сна у голубей приводит к развитию гипертермии, а также к полному преобладанию бодрствования и повышению уровня сократительной активности мышц; изменения двух последних показателей сохраняются в течение первого часа после депривации; в последующие часы отмечается уменьшение времени бодрствования и "отдача" медленного, а затем быстрого сна. Впервые показано, что депривация сна в условиях эндотоксемии, вызванной бактериальным эндотоксином ЛПС, усиливает гипертермию, продлевает нарушения сна и сократительной активности мышц, характерные для первого

часа после депривации сна, и отодвигает проявление "отдачи" медленного сна у голубей. Впервые установлено, что введение Нзр70 в третий желудочек мозга вызывает в период после депривации сна продолжительное снижение температуры мозга, ускоряет наступление медленного сна и восстановление структуры сна, а также способствует усилению эффекта "отдачи" медленного сна и поддержанию низкого уровня сократительной активности мышц у голубей. Впервые показано, что у голубей и крыс ЛПС- индуцированная эндотоксемия вызывает сходные изменения в терморегуляции (увеличение температуры мозга, уменьшение теплоотдачи и усиление сократительного термогенеза) и временной организации цикла сон-бодрствование (увеличение медленного сна и уменьшение быстрого сна). Впервые выявлено, что введение Нзр70 в вену оказывает противовоспалительное действие в модели эндотоксемии, о чем свидетельствуют снижение температуры мозга и уровня сократительной активности мышц, раннее восстановление структуры сна у голубей и крыс, отсутствие тахикардии у голубей, а также возвращение к контрольным значениям числа лейкоцитов и увеличение резистентности мембран эритроцитов у крыс.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Депривация сна вызывает у голубей нарушение терморегуляции, а в период после депривации - существенные изменения временных и спектральных характеристик состояний сна и бодрствования. ЛПС-индуцированная эндотоксемия усиливает нарушения терморегуляции и структуры цикла сон-бодрствование, вызванные депривацией сна у голубей.

2. Увеличение содержания Нзр70 в мозге (путем введения в третий желудочек мозга) ослабляет нарушения терморегуляции и структуры цикла сон-бодрствование, вызванные депривацией сна: в период после депривации сна ускоряет снижение уровня сократительной активности

мышц, времени бодрствования и наступление медленного сна и увеличивает его "отдачу". 3. Белок теплового шока 70 кДа оказывает противовоспалительное действие у голубей и крыс в модели эндотоксемии, вызванной ЛПС: увеличение его содержания в крови (путем введения в вену) ослабляет лихорадочную реакцию, ускоряет восстановление цикла сон-бодрствование, нормализует число лейкоцитов в крови и повышает резистентность мембран эритроцитов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Работа имеет фундаментальное значение для понимания защитной роли белков теплового шока семейства 70 кДа при нарушении сна и эндотоксемии. Полученные в работе данные о способности экзогенного Нзр70 корректировать нарушения в системе терморегуляции и цикле сон-бодрствование, вызванные депривацией сна, могут служить основанием для апробации в клинике физических способов прекондиционирования (посещение сауны, прием теплых ванн) и известных лекарственных средств, увеличивающих содержание Нэр70 и других шаперонов в мозге и тканях организма, при лечении инсомнии и других расстройств сна. Данные о противовоспалительном действии экзогенного НБр70 в модели эндотоксемии указывают на перспективность применения препаратов на основе Нзр70 при политерапии эндотоксемии, эндотоксического шока и сепсиса. Результаты исследования могут быть использованы в курсах лекций по физиологии для студентов биологических и медицинских факультетов университетов и медицинских вузов.

Апробация работы

Результаты исследования были представлены и обсуждены на 4-6-й и 8-10-й Всероссийских конференциях молодых ученых "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2002-2004, 2006-2008); Всероссийской конференции "Механизмы терморегуляции и биоэнергетики" (Иваново, 2002); Всероссийской конференции молодых исследователей "Физиология и медицина" (Санкт-Петербург, 2005); 4-й Всероссийской конференции "Актуальные проблемы сомнологии" (Москва, 2004); на 2-4-й Всероссийских школах-конференциях (с международным участием) "Sleep as a window to the world of wakefulness" (Москва, 2003, 2007; Ростов-на-Дону, 2005); на 8-12-й Международных конференциях "Stress and behavior" (Санкт-Петербург, 2004, 2005, 2007-2009); на 19-21-м Съездах физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004; Москва, 2007; Калуга, 2010), на Scandinavian Physiological Society Annual Meeting, (Oulu, Finland, 2008) и Joint Meeting of the Scandinavian and German Physiological Societies (Copenhagen, Denmark, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 работ, из которых статьи в рецензируемых журналах - 2, статьи в сборниках научных работ - 2, тезисы докладов - 21.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав, содержащих результаты исследования и их обсуждение, выводов и списка литературы, включающего 60 отечественных и 202 зарубежных источника. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 40 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние депривации сна на функционирование нервной, эндокринной, иммунной и терморегуляторной систем и на изменение архитектуры сна у млекопитающих и птиц.

Депривация сна и функционирование нервной, эндокринной и иммунной

систем

Недостаток сна является одной из важнейших биомедицинских проблем в современном мире. Сменная работа, слишком продолжительный рабочий день и излишняя активность человека в ночное время снижают его работоспособность и приводят к нарушению когнитивных функций, что замедляет рабочий процесс и может создавать опасность в тех областях профессиональной деятельности, где требуется быстрая реакция и повышенная внимательность [Walker, 2008; Левин, 2007]. Кроме того, вышеперечисленные факторы могут вызывать нарушения сна. Одним из наиболее распространенных нарушений сна является инсомния. Это состояние характеризуется затруднением засыпания или сокращением времени сна.

По наблюдениям клиницистов, недостаток сна, возникающий в результате нарушения режима сна может оказывать весьма неблагоприятное воздействие на здоровье человека, вызывая различные нарушения функционирования физиологических систем организма. К таковым относятся сердечно-сосудистые заболевания и диабет, угнетение иммунных функций и увеличение количества маркеров воспаления, способствующих снижению устойчивости организма к действию других стрессорных факторов [Meerlo et al., 2008; Mullington et al., 2009; Wulff, 2009]. В связи с актуальностью данной проблемы широкое распространение получили экспериментальные модели для ее изучения, устраняющие сон или имитирующие его нарушения [Борбели, 1989; Meerlo et al., 2008; Ковальзон и др., 1997; Buguet, 2007].

14

Одной их таких моделей является депривация (лишение) сна, сопровождающаяся эмоциональным стрессом и физическим напряжением.

Установлено, что депривация сна вызывает активацию основных стресс-систем организма - симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой. Результатом этого является повышение в крови уровня гормонов стресса (кортикостерона и катехоламинов) у человека [Irwin et al., 1999], макак-резусов [Quabbe et al., 1982] и лабораторных видов грызунов Meerlo et al., 2008]. Найдено [Fadda, Fratta, 1997], что 72-часовая депривация сна у крыс приводит к увеличению концентрации кортикотропин-релизинг-фактора на 224% в стриатуме, на 144% в лимбической системе и на 42% в гипофизе. В гипоталамусе, наоборот, выявлено снижение уровня кортикотропин-релизинг-фактора (КРФ) на 57%. Снижение уровня связывания КРФ было обнаружено в стриатуме (на 33%) и гипофизе (на 38%). Однако, нельзя не отметить, что не все эксперименты с использованием депривации сна приводили к увеличению уровня гормонов стресса. В таких работах, как правило, применялись более мягкие способы депривации сна, например, "добровольное" лишение сна у людей или метод "gentle handling" у животных, заключающийся в том, что исследователи старались как можно меньше подвергать животное эмоциональному стрессу и в качестве пробуждающих стимулов использовалось бережное поглаживание. Подобные методы не очень соответствуют реальным ситуациям, в результате которых человек или животное лишаются сна. Часто современный человек не может лечь спать вовремя или из-за умственной работы, требующей внимания и сосредоточенности, или из-за деятельности, связанной и с физической, и с умственной нагрузкой, или, зачастую - в результате увлечения компьютерными играми и т.д. В жизни животных лишение сна может происходить в результате избегания хищников, поиска пищи и множества других факторов. Все вышеописанные причины требуют мобилизации сил организма и активации физиологических систем, ответственных за это. Следовательно, часто стресс от недостатка сна

неотделим от стрессорного воздействия самой процедуры лишения сна. Активация симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей вызывает комплексные изменения в функционировании всех систем организма. Установлено, что лишение сна приводит к изменению суточной динамики альдостерона в плазме крови, уменьшению активности ренина и усилению натрийуреза, что вызывает изменение гидроминерального баланса [Charloux et al., 2001]; способствует снижению уровня лептина и увеличению уровня грелина в крови, что способствует усилению чувства голода и может стать причиной последующего ожирения [Mullington et al., 2009]. В другом исследовании было установлено, что 64-часовая депривация сна у людей, включавшая умственную и физическую нагрузку и имитирующая условия длительных боевых операций, приводила к увеличению уровня тиреотропного гормона, ТЗ и Т4, которые способствуют поддержанию высокой активности [Gary et al., 1996]. Лишение сна у крыс в течение 11-12 дней приводило к снижению потребления глюкозы в некоторых областях мозга, особенно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе, то есть в отделах, ответственных за эндокринные функции, терморегуляцию и сон [Everson et al., 1998]. В результате 5-11 дневной депривации сна у крыс наблюдается снижение активности Cu/Zn-супероксиддисмутазы в гиппокампе и стволе мозга [Ramanathan et al., 2002]. Эти данные дали основание полагать, что депривация сна вызывает окислительный стресс. Это предположение было подтверждено результатами опытов, где установили, что усиление клеточного метаболизма приводит к усилению генерации активных форм кислорода [McEwen, 2006; Singh et al., 2008]. Это может вызывать развитие болезней обмена и ускорять процесс старения. Кратковременная тотальная депривация сна приводит к непродолжительной активации иммунных функций. Депривация в течение 64 часов у людей вызывала повышение активности натуральных киллеров и наблюдалось увеличение числа лейкоцитов (гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов в "фазе синтеза"

клеточного цикла) и повышение концентрации Ил-1 и Ил-2 в плазме крови [Dinges et al., 1994; Matsumoto et al., 2001].

Результаты экспериментов с использованием кратковременной депривации сна демонстрируют адаптивные реакции организма на возникшую стрессорную ситуацию. Однако, постоянный недостаток сна или длительные периоды лишения сна приводят к очень тяжелым последствиям. В ходе изучения эффектов длительной (в течение 2-4 недель) тотальной депривации сна у крыс по методу "disk-on-the-water" ("диск-над-водой") установлено, что эта процедура приводила к очень серьезным нарушениям функционирования висцеральных систем организма [Rechtschaffen et al., 1989]. У крыс возникали внутренние кровоизлияния, снижались уровни трийодтиронина и тироксина в крови, появлялись язвенные поражения и гиперкератические образования на конечностях и хвостах, изменялся цвет шерсти [Rechtschaffen et al., 1989]. Наблюдалась и характерная "триада стресса"- уменьшение массы селезенки и печени, увеличение надпочечников, язвенные поражения желудка и уменьшение тимуса [Rechtschaffen et al., 1989]. Животные погибали в среднем на 21 день. Кроме того, такая длительная депривация сна у крыс приводила к ослаблению гистогематических барьеров и появлению в мезентерических лимфатических узлах, печени, селезенке, легких и почках кишечных бактерий [Everson, Toth, 2000]. Известно, что появление патогенных бактерий в организме сопровождается реактивными изменениями в ЦНС, терморегуляторной, сердечно-сосудистой, иммунной системах и может быть причиной сепсиса [Яколев, 2003].

Таким образом, кратковременная депривация сна (в течение нескольких часов) вызывает адаптивные изменения в функционировании нервной, эндокринной и иммунной систем у человека и лабораторных видов млекопитающих. Длительная (в течение нескольких недель) депривация сна вызывает серьезные нарушения в функционировании всех систем организма и приводит к гибели животных.

Влияние депривации сна на показатели терморегуляции у млекопитающих и

птиц

Данные литературы свидетельствуют о том, что проблема депривации сна вызывает большой интерес у исследователей, однако, изучению влияния этого воздействия на показатели терморегуляции посвящены лишь единичные работы.

В опытах на крысах было установлено, что кратковременная тотальная депривация сна в течение 6-24 часов приводила к увеличению температуры мозга (в светлой фазе суток прирост температуры составил 1 °С, а во время темной - 0.2 °С) [Franken et al., 1991, 1992; Hansen, Krueger, 1998]. Длительная депривация сна (в течение нескольких недель) вызывала сильнейшие нарушения процессов терморегуляции [Bergmann et., 1989; Obermeyer et al., 1991]. Во время процедуры депривации сна у крыс наблюдалось повышение температуры тела, однако незадолго до гибели животного она падала ниже контрольного уровня. Для температуры мозга было характерно более длительное нарастание и меньшее снижение в конце опыта, чем для температуры тела. Наряду с изменениями температур мозга и тела в ходе экспериментов по депривации сна наблюдали сильнейший энергетический дисбаланс. Животные потребляли значительно больше пищи, но при этом теряли в весе. Было выявлено и изменение термопреферендума - в начале эксперимента крысы выбирали температуру окружающего воздуха около +25°С, а в конце +50°С. Циркадианная динамика температуры тела во время тотальной депривации сна характеризовалась уменьшением разницы между дневными и ночными значениями [Everson et al., 1989; Tsai et al., 1992].

Таким образом, данные, полученные на крысах, свидетельствуют о том, что кратковременная депривация сна вызывает увеличение температур мозга и тела, тогда как длительное лишение сна сопровождается глубокими нарушениями в системе терморегуляции.

В отличие от млекопитающих, у птиц изменения показателей терморегуляции и уровня обмена при депривации сна практически не изучены. При проведении у голубей длительной процедуры лишения сна не было выявлено никаких серьезных изменений метаболизма и значительной потери веса, равно как выпадения перьев, образования язвенных поражений на коже и других патологических изменений, схожих с теми, которые наблюдались у крыс [Rechtschaffen et al., 1989]. В первоначальном исследовании [Newman et al., 2008] была использована традиционная установка "disc-on-the-water". Чуть позже было показано, что данный метод не подходит для исследований на голубях, поскольку состояния сна, бодрствования и переходы между ними у них гораздо короче, чем у млекопитающих, и часть эпизодов медленного сна оставались не устраненными. Позже было выполнено дополнительное исследование с использованием модифицированной установки "conveyer-on-the-water", позволяющей качественнее устранять эпизоды медленного сна. Но и в этом случае у голубей, в отличие от крыс, не было выявлено патологических изменений в системе терморегуляции [Newman et al., 2009]. С чем связан этот феномен - неясно, но авторы исследования предположили, что подобное явление может быть связано с большей устойчивостью птиц к лишению сна вследствие того, что и в норме для этих животных характерны частые пробуждения и быстрая смена фаз сна. Других работ, посвященных изучению изменений показателей терморегуляции при депривации сна у птиц, не выполнялось, и потому влияние этого воздействия на изменение температуры мозга, периферической вазомоторной реакции до сих пор не изучено.

Влияние депривации сна на организацию цикла сон-бодрствование у

млекопитающих и птиц

Установлено, что как кратковременная, так и длительная депривация сна оказывает влияние на организацию цикла сон-бодрствование и представленность волн дельта-диапазона в ЭЭГ в течение постдепривационного периода. Восстановительный сон после 6-и часов мягкой депривации сна у мышей характеризовался увеличением медленноволновой активности (MBА) во время медленного сна. В течение 1-го часа восстановительного периода наибольшее увеличение МВА наблюдалось в лобном отведении [Huber et al., 2000]. В другом исследовании после 6-часовой и 12-часовой депривации сна у крыс и морских свинок происходило увеличение количества медленного сна и увеличение представленности волн дельта-диапазона на ЭЭГ во время этого состояния [Элиава, 1998; Элиава, Аристакесян, 1998; Оганесян и др., 2008]. А. Борбели с сотрудниками показали, что в течение 4-дневного восстановительного периода после 24 часов депривации сна у крыс наблюдаются следующие изменения: увеличение общего времени (ОВ) медленного сна в течение 4-х дней, увеличение ОВ быстрого сна в течение 1-го дня и темной фазы 2-го и 3-го дней восстановления [Borbely et al., 1984]. Увеличение MBA сохранялось в течение 3-х дней. Кроме того, в начале периода восстановления у бодрствующего животного преобладал медленноволновый рисунок ЭЭГ. Тотальная депривация сна в течение 40 часов у людей приводит к увеличению мощности спектра ЭЭГ в дельта и тета-диапазонах во фронтальном отведении [Cajohen et al., 1999]. Во время восстановительного периода также было показано увеличение количества глубокого медленного сна и уменьшение представленности его 1-й и 2-й стадий, что свидетельствовало о развитии компенсаторной реакции в ответ на длительное бодрствование.

Депривация сна в течение двух недель и дольше методом "disc-on-the-water" приводила только к продолжительной "отдаче" быстрого сна без отдачи медленного сна [Rechtschaffen et al., 1999]. Опыты А. Рехтшаффена и сотрудников [Rechtschaffen et al., 1999] продемонстрировали, что при любом виде длительной депривации сна (тотальное лишение сна, избирательное лишение медленного сна или быстрого сна) быстрый сон угнетается сильнее, поскольку его длительность за каждые 24 часа депривации снижается в 25 раз, а медленного сна - в 7 раз. Установлено, что при депривации только быстрого сна животное выживает в 2 раза дольше, но и эти животные неизбежно погибали при тех же обстоятельствах и по столь же неясной причине. Причина более поздней гибели может быть связана с тем, что фазические компоненты быстрого сна не удается устранить, так как они перемещаются в оставшийся незатронутым медленный сон.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Лапшина, Ксения Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. В период депривации сна у голубей происходит почти полная замена сна активным бодрствованием, развитие гипертермии и повышение сократительной активности мышц; в течение первого часа после депривации преобладает бодрствование и сохраняется повышенный тонус мышц, а в последующие часы компенсаторно увеличиваются общее время и интенсивность медленного сна, а затем общее время быстрого сна ("отдача" сна).

2. Депривация сна в условиях эндотоксемии вызывает у голубей усиление гипертермии, продлевает нарушения в цикле сон-бодрствование и тонусе мышц, характерные для первого часа после депривации сна, задерживает "отдачу" медленного сна и подавляет "отдачу" быстрого сна.

3. Введение Нзр70 в третий желудочек мозга в момент окончания депривации сна вызывает у голубей в сравнении с контролем более быстрое наступление медленного сна и увеличение его "отдачи", что сопровождается характерным для медленного сна длительным снижением уровня сократительной активности мышц и температуры мозга.

4. Эндотоксемия вызывает сходные изменения терморегуляторных показателей лихорадочной реакции (развитие периферической вазоконстрикции, повышение уровня сократительной активности мышц и температуры мозга) и структуры сна (увеличение общего времени медленного сна и уменьшение времени быстрого сна) у голубей и крыс; отмечен ряд особенностей эндотоксемии у голубей — раннее увеличение медленного сна, позднее повышение температуры мозга и продолжительное подавление быстрого сна.

5. Введение Нзр70 в вену значительно ослабляет системную воспалительную реакцию, вызванную эндотоксемией, на что указывают снижение температуры мозга, уменьшение уровня сократительной активности мышц, раннее восстановление цикла сон-бодрствование у голубей и крыс, а также отсутствие тахикардии у голубей и нормализация числа лейкоцитов в крови и повышение устойчивости мембран эритроцитов у крыс. У крыс отмечено менее выраженное снижение температуры мозга и сократительной активности мышц при действии Нзр70.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты проведенных экспериментов показывают, что тотальная депривация сна у голубей приводит к нарушению терморегуляции (развивается гипертермия), а в период после депривации - к нарушению сна. В течение 1-го часа после депривации обнаружено преобладание активного бодрствования и уменьшение сна, а в последующие часы - компенсаторное увеличение ОВ и интенсивности медленного сна, а затем ОВ быстрого сна. Эндотоксемия усиливает нарушения в терморегуляции и цикле сон-бодрствование, вызванные депривацией сна у голубей. В ходе исследований выяснено, что экзогенный НБр70 способен корректировать нарушения в терморегуляции и цикле сон-бодрствование, вызванные депривацией сна у голубей. Введение Нзр70 в 3-й желудочек мозга сразу после депривации сна устраняет нарушения в организации цикла сон-бодрствование (уже в первый час после микроинъекции) и способствует усилению эффекта "отдачи" медленного сна и поддержанию низкого уровня сократительной активности мышц. Характер физиологических эффектов Нзр70 в период после депривации сна позволяет предполагать, что НБр70 обладает сомногенным и стресс-лимитирующим действием. Проведенный сравнительно-физиологический анализ эффектов ЛПС у голубей и крыс показал, что ЛПС-индуцированная эндотоксемия вызывает сходные изменения терморегуляторных показателей лихорадочной реакции (вазоконстрикция периферических сосудов, увеличение сократительной активности мышц и температуры мозга) и архитектуры сна (увеличение медленного сна и угнетение быстрого сна) у этих животных. Выяснено, что увеличение содержания Нзр70 в крови при эндотоксемии ослабляет лихорадочную реакцию и ускоряет восстановление структуры сна у крыс и голубей, а также приводит к нормализации числа лейкоцитов в крови и стабилизации мембран эритроцитов у крыс. Эти данные указывают на то, что НБр70 оказывает противовоспалительное действие при эндотоксемии. Можно полагать, что механизмы реализации противовоспалительного действия

НБр70 при эндотоксемии являются общими для представителей млекопитающих и птиц.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лапшина, Ксения Валерьевна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Л.И., Шабанов П.Д., Маргулис Б.А. Экзогенный белок теплового шока 70 с молекулярной массой кДа изменяет поведение белых крыс // Доклады РАН. 2004. Т. 394. N. 6. С. 835-839.

2. Аниховская И. А., Опарина О. Н., Яковлева M. М., Яковлев М. Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома // Физиология человека. 2006. Т. 32. N. 2. С. 87-91.

3. Аполлонин А. В., Яковлев М. Ю., Рудик А. А., Лиходед В. Г. Эндотоксинсвязывающие системы крови // Журн. микробиологии. 1990. N. 11. С.100-106.

4. Афанасьева Г.А., Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Дальвадянц С.М. Сравнительная оценка цитопатогенных эффектов токсических факторов вакцинных штаммов Y.pestis и V.Cholerae // Успехи современного естествознания. 2003. N. 3. С. 53.

5. Барабанова C.B., Зубарева O.E., Клименко В.М. Изменение структуры поведения, обусловленное введением ИЛ-lb // Успехи физиол. 1994. Т. 25. N. 2. С. 50-51.

6. Борбели А. Тайна сна // М.: Знание, 1989. - 190 с.

7. Вейн A.M., Судаков К.В., Левин Я.И. Стадии сна после психоэмоциональных воздействий: индивидуальность изменений // Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т. 87. N. 3. С. 289-295.

8. Веселкин П.Н. Лихорадка. // М.: Медгиз, 1963. - 375 с.

9. Гительзон И.И., Терсков И.А Эритрограммы как метод клинического исследования крови // Красноярск, 1959. - 233 с.

10. Гриневич В.В., Оганесян Г.А., Элиава М.И. Активность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и цикл бодрствование-сон при остром системном воспалении у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. N. 8. С.128-131.

11. Гужова И.В., Ласунская Е.Б., Нильсон К. Влияние теплового шока на процессы дифференцировки и апоптоза в клетках U-937 // Цитология. 2000. Т. 42. N. 7. С. 653-658.

12. Гужова И.В. Механизмы работы шаперона №р70 в нормальных клетках и при клеточной патологии // Автореферат дисс. д-ра биол. наук. СПб., 2004. -40 с.

13. Гужова И.В., Маргулис Б.А. Индукция и накопление БТШ70 приводит к формированию его комплексов с другими клеточными белками // Цитология. 2000. Т. 42. С. 647-652.

14. Турин A.B. Ингибиторы протеиназ и цитокины крови в механизмах гипертермии при стрессе // Мн. Издательство "Технопринт", 2003. - 124 с.

15. Турин В.Н. Механизмы лихорадки // Мн.: Навука i тэхшка, 1993. -250 с.

16. Гусельникова Е.А., Пастухов Ю.Ф. Микроинъекции белка теплового шока 70 кДа в ретикулярное оральное ядро моста вызывают угнетение быстрого сна у голубей // Рос. физиол. журн. 2008. Т. 94. N. 3. С. 301311.

17. Евдонин А. Л., Медведева Н. Д. Внеклеточный белок теплового шока 70 и его функции //Цитология. 2009. Т. 51. N. 2. С. 130-137.

18. Екимова И.В., Пастухов Ю.Ф. Участие ГАМК-ергических механизмов вентролатеральной преоптической области гипоталамуса в регуляции состояний сна и бодрствования и температурного гомеостаза у голубя Columba livia // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2005. Т. 41. С. 356-363.

19. Карманова И.Г. Эволюция сна. Этапы формирования цикла

"бодрствование-сон" в ряду позвоночных // Л.: Наука, 1977. - 176 с.

20. Карманова И.Г., Оганесян Г.А. Физиология и патология цикла бодрствование-сон. Эволюционные аспекты // СПб.: Наука, 1994. - 200 с.

21. Клименко В.М. Цитокины и нейробиология поведения больного // Основы нейроэндокринологии / под ред. В.Г. Шаляпиной и П.Д. Шабанова. СПб.: Элби-СПб, 2005. - 472 с.

22. Клименко В.М., Зубарева O.E.. Нейробиология цитокинов: поведение и

адаптивные реакции // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. Т. 85. N. 9. С. 1244-1254.

23. Ковальзон В.М., Сеспульо Р., Жуве М. Эмоциональное напряжение и

сон: изучение у дреналэктомированных крыс // Журн. Высш. нервн. деят. 1997. Т. 47. N. 3. С.584-591

24. Кабанов Д.С. Изменение поверхностных характеристик мембраны эритроцитов при встраивании липополисахаридов грамотрицательных бактерий // автореф. дисс. канд. биол. наук. Пущино, 2006. - 22 с.

25. Кустанова Г.А., Евгеньев М.Б., Карпов В.Л., Маргулис Б.А. и др. Влияние экзогенного белка теплового шока 70 кДа на биохимические параметры крыс Wistar при эндотоксиновом шоке // Доклады РАН. 2007. Т. 415. N. 1.С. 125-128.

26. Левин Я. И. Сон. Стресс. Инсомния // Лечащий врач. N. 5. 2007. С. 2327.

27. Левин Я.И. Радости и печали сна // РМЖ. Болевой синдром. 2008. Специальный выпуск. С. 27-31.

28. Леонова Е.В., Чантурия A.B., Висмонт Ф.А. Патофизиология системы крови: учебное пособие // Мн.: БГМУ, 2009. - 128 с.

29. Малов В.А., Пак С.Г. Эволюция взгляда на роль бактериальных липополисахаридов в патологии человека // Вестник РАМН. N. 8. 1997. С. 33-38.

30. Маньковская Т.Н., Пастухов Ю.Ф. Влияние стресса и белка теплового шока на содержание кортикостерона в плазме крови у крыс // Стресс и висцеральные системы. Мн., Издательство "Технопринт". 2005. С. 9699.

31. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке // Цитология. 2000. Т. 42. С. 323-339.

32. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Двойная роль шаперонов в ответе клетки и всего организма на стресс // Цитология. Т. 51. N. 3. 2009. С. 219-228.

33. Маслова М.Н. Молекулярные механизмы стресса // Рос. Физиол. журн. 2005. Т. 91. N. 11. С. 1320-1328.

34. Маслова М.Н., Казенное A.M., Катюхин JI.H., Новожилов A.B., Скверчинская Е.А., Тавровская Т.В. Изменения физиологических и биохимических характеристик эритроцитов крыс после кровопотери // Журн. эвол. биохим. и физиол. 2007. Т.43. N. 5. С. 414-418.

35. Мокрушин A.A., Павлинова Л.И., Гужова И.В. Маргулис Б.А. Эффекты экзогенного белка теплового шока (Hsp70) на глутаматную передачу в обонятельной коре мозга крыс in vitro // Доклады РАН. 2004. Т. 395. С. 551-553.

36. Мюльберг A.A. Фолдинг белка: учебное пособие // СПб: Издательство СПбГУ, 2004. - 156 с.

37. Оганесян Г.А., Романова И.В., Аристакесян Е.А., Артамохина И.В., Белова В.А. Дофаминергическая нигростриатная система» в условиях депривации сна у крыс // Рос. Физиол. Журн. 2007. N. 12. С. 1344-1354.

38. Остров В. Ф., Слащева Г. А., Жармухамедова Т. Ю., Гарбуз Д. Г., Евгеньев М. Б., Мурашев А. Н. Влияние рекомбинантного человеческого белка тплового шока HSP70 на биохимические параметры крови при моделировании эндтоксинового шока у крыс // Биоорг. Хим. 2010. Т. 36. N. 3. С. 337-342.

39. Остроумова О.Д. Снотворные средства (гипнотические средства) в практике врача-терапевта//РМЖ. 2010. Т. 18. N. 18. С. 1122-1126.

40. Пастухов Ю.Ф. Классификация организмов по типу терморегуляции. Эволюция представлений // Термофизиология. 1994. Т. 3. С. 6-17.

41. Пак С.Г., Белая О.Ф., Малов В.А., Волчкова Е.В., Еровиченков A.A. Изучение синдрома интоксикации в инфекционной патологии // Журн. Инфектологии. 2009. Т. 1. N. 1. С. 9-17.

42. Пастухов Ю.Ф: Екимова И.В., Гужова И.В. Основной белок стресса обладает пирогенным действием // Доклады РАН. 2003. Т. 388. С. 837841.

43. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В. Молекулярные, клеточные и системные механизмы протективной функции белка теплового шока 70 кДа // Нейронауки. 2005. Т. 2. N. 2. С. 3-25.

44. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Ноздрачев А.Д., Гусельникова Е.А., Седунова Е.В., Зимин А.Л. Состояния сна вносят значительный вклад как в "охлаждение", так и в "нагревание" мозга в темной фазе суток у голубей // Доклады РАН. 2001. Т. 376. N. 6. С. 836-840.

45. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Худик К.А., Гужова И.В. Белок 70 кДа в контроле сна и терморегуляции // Журн. эвол. биохим. и физиол. 2008. Т. 4.N 1. С. 65-71.

46. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Худик К.А., Гужова И.В. Белок теплового шока 70 кДа, свободный от липополисахарида, обладает гипотермическим и сомногенным действием // Доклады РАН. 2004. Т. 402. С. 275-278.

47. Пастухов Ю.Ф., Поляков Е.Л., Чепкасов И.Е., Рашотт М.Э., Хендерсон Р.П. Парадоксальный сон - индикатор разных форм гипометаболизма у млекопитающих и птиц//ДАН. 1998. Т. 358. N. 1. С. 131-133.

48. Пастухов Ю.Ф., Хаскин В.В. Адренергический контроль термогенеза при экспериментальной и природной адаптации животных к холоду // Успехи физиол. наук. Т. 10. N. 3. 1979. С. 121-142.

49. Пастухов Ю.Ф., Худик К.А., Екимова И.В. Шапероны в регуляции и восстановлении физиологических функций // Рос. Физиол. Журн. Им. И.М. Сеченова. 2010. Т. 96. N. 7. С. :708-725.

50. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Сердце при эндотоксиновом шоке // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990. N. 2. С.45-48.

51. Ромер А., Парсонс Т., Анатомия позвоночных, т.2 // М.: Мир,

1992.-334 с.

52. Сазонов В.С., Пастухов Ю.Ф. Внутрисуточная организация цикла бодрствование-сон и энергетический метаболизм у крыс при действии низкой температуры среды // Физиол. журн. СССР. N. 71. 1985. С. 342346.

53. Седунова Е.В. Температурный гомеостаз и его регуляция в классе птиц. //Ж. эвол.биохим. и физиол. 1996. Т. 32. N. 2. С. 129-140.

54. Таболин В.А., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю., Ильина А.Я., Лазарева С.И. Патогенические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) // Русский медицинский журнал. 2003. N. 1. С. 126-128.

55. Черешнев В. А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология // Екатеринбург : УРО РАМ, 2002. - 257 с.

56. Шмидт-Нильсен К. Размеры животных: почему они так важны? // М.,

1987.-215 с.

57. Элиава М.И. Эффекты 6-часовой депривации сна у морской свинки Cavia porcellus // Журн. эвол. биохим. и физиол. 1998. Т. 34. N. 4. С. 525529.

58. Элиава М.И., Аристакесян Е.А. Эффекты шестичасовой тотальной депривации сна на цикл бодрствование-сон крыс в разные сроки онтогенеза. // Журн. эвол. биохим. и физиол. 1998. Т. 34. N. 2. С. 202211.

59. Яковлев М.Ю. "Эндотоксиновая агрессия" как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных // Успехи современной биологии. 2003. Т. 123. N. 1. С. 31-41.

60. Яковлев М.Ю. Кишечныйлипополисахарид: системная эндотоксинемия— эндотоксиновая агрессия - SIR-синдром и полиорганная недостаточность, как звенья одной цепи // Бюллетень ВНЦ РАМН. 2005. N. 1. С.15-18.

61. Aird W. The hematologic system as a marker of organ dysfunction in sepsis // Mayo Clin. Proc. 2003. Vol. 78. P. 869-881.

62. Akarsu E.S., Mamuk S. Escherichia coli lipopolysaccharides produce

serotype-specific hypothermic response in biotelemetered rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2007. Vol. 292. N. 5. P. 1846-50.

63. Alfoldi P., Rubicsek G., Cserni G., Obal F.Jr. Brain and core temperatures

and peripheral vasomotion during sleep and wakefulness at various ambient temperatures in the rat // Pflugers Arch. 1990. Vol. 417. N. 3. P. 336-341.

64. Amici C., Sistonen L., Santoro M.G., Morimoto R.I. Antiproliferative prostaglandins activate heat shock transcription factor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. N. 14. P. 6227-31.

65. Andersen M.L., Martins P.J., D'Almeida V., Bignotto M., Tufik S. Endocrinological and catecholaminergic alterations during sleep deprivation and recovery in male rats // J. Sleep Res. 2005. Vol. 14. N. 1. P. 83-90.

66. Angus D.C., Wax R.S. Epidemiology of sepsis: an update // Crit. Care Med. 2001. Vol.29. P. 109-116.

67. Arispe N., Doh M., Simakova O., Kurganov В., De Maio A. Hsc70 and Hsp70 interact with phosphatidylserine on the surface of PC 12 cells resulting in a decrease of viability // FASEB J. 2004. Vol. 18. N. 14. P. 1636-1645.

68. Arnold-Schild D., Hanau D., Spehner D., Schmid C., Rammensee H.G., de la Salle H., Schild H. Receptor-mediated endocytosis of heat shock proteins by professional antigen-presenting cells // J. Immunol. 1999. Vol. 162. P. 37573760.

69. Asea A. Heat Shock Proteins and Toll-Like Receptors // Handbook of Experimental Pharmacology (eds S. Bauer, G. Hartmann). Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2008. - P. 111-183.

70. Asea A. Stress proteins and initiation of immune response: chaperokine activity of hsp72 // Exerc. Immunol. Rev. 2005. Vol. 11. P. 34-45.

71. Baker F.C., Shah S., Stewart D., Angara C., Gong H., Szymusiak R., Opp M.R., McGinty D. Interleukin lbeta enhances non-rapid eye movement sleep and increases c-Fos protein expression in the median preoptic nucleus of the hypothalamus // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. Vol. 288. P. 998-1005.

72. Bausinger H., Lipsker D., Ziylan U., Manié S., Briand J.P., Cazenave J.P., Muller S., Haeuw J.F., Ravanat C., de la Salle H., Hanau D. Endotoxin-free heat-shock protein 70 fails to induce APC activation // Eur. J. Immunol. 2002. Vol. 32. P. 3708-3713.

73. Bechtold D.A., Rush S.J., Brown I.R. Localization of the heat-shock protein Hsp70 to the synapse following hyperthermic stress in the brain. // J. Neurochem. 2000. Vol. 2. N. 74. P. 641-646.

74. Becker T., Hartl F.U., Wieland F. CD40, an extracellular receptor for binding and uptake of Hsp70-peptide complexes // J. Cell. Biol. 2002. Vol. 158. P. 1277-1285.

75. Beere H.M., Wolf B.B., Cain K. Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome // Nat. Cell. Biol., 2000. Vol. 8. N. 2. P. 469-475.

76. Berger R.J., Phillips N.H. Constant light suppresses sleep and circadian rhythms in pigeons without consequent sleep rebound in darkness // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 267. P. 945-952.

77. Bergmann B.M., Everson C.A., Kushida C.A., Fang V.S., Leitch C.A.,

Schoeller D.A., Refetoff S., Rechtschaffen A. Sleep deprivation in the rat, V. Energy use and mediation // Sleep. 1989. Vol. 12. P. 31-41.

78. Bernheim H.A., Block L.H., Atkins E. Fever: pathogenesis, pathophysiology, and purpose // Ann. Intern. Med. 1979. Vol. 91. P. 261-270.

79. Bertolotti A., Zhang Y., Hendershot L. M., Harding H. P., Ron D. Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response //Nat. Cell. Biol. 2000. Vol. 2. P. 326-332.

80. Binder R.J., Srivastava P.K. Essential role of CD91 in re-presentation of gp96-chaperoned peptides // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 6128-6133.

81. Bohrer, F. Qiu, T. Zimmermann, Y. Zhang, T. Jllmer, D. Mannel, B.W. Bottiger, D.M. Stern, R. Waldherr, H.D. Saeger, R. Ziegler, A. Bierhaus, E. Martin, P.P. Nawroth. Role of NFkappaB in the mortality of sepsis // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100. N. 5. P. 972-985.

82. Borbely A.A., Achermann P. Sleep homeostasis and models of sleep regulation // In: Principles and Practice of Sleep Medicine / Ed. by Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2005. P. 405417.

83. Borbely A. A., Tobler I., Hanagasioglu M. Effect of sleep deprivation on sleep and EEG power spectra in the rat // Behavioural brain research. 1984. Vol. 14. P. 171-182.

84. Born J., Horst L. F. The neuroendocrine recovery function of sleep // Noise Health. 2000. Vol. 2. P. 25-37.

85. Bruemmer-Smith S., Stuber F., Schroeder S. Protective functions of intracellular heat-shock protein (HSP) 70-expression patient with severe sepsis // Intensive Care Med. 2001. Vol. 27. N. 12. P. 1835-1841.

86. Buguet A. Sleep under extreme environments: effects of heat and cold exposure, altitude, hyperbaric pressure and microgravity in space // J. Neurosci. 2007. Vol. 262. P. 145-152.

87. Cabanac M., Aizawa S. Fever and tachycardia in a bird (Gallus domesticus) after simple handling // Physiol. Behav. 2000. Vol. 69. P. 541-545.

88. Cajohen C., Foy R., Dijk D.J. Frontal predominance of a relative increase in delta and theta EEG activity after sleep loss in humans // Sleep Res. Online. 1999. Vol. 2. N 3. P.65-69.

89. Campisi J., Leem T.H., Fleshner M. Stress-induced extracellular Hsp72 is a functionally significant danger signal to the immune system // Cell Stress Chaperones. 2003. Vol. 8. № 3. p. 272-286.

90. Cannon B., Houstek J., Nedergaard J. Brown adipose tissue. More than an effector of thermogenesis? // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 29. P. 171187.

91. Caprioli J., Ishii Y., Kwong J.M. Retinal ganglion cell protection with geranylgeranylacetone, a heat shock protein inducer, in a rat glaucoma model // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2003. Vol. 101. P. 39-50.

92. Charloux A., Gronfier C., Chapotot F., Ehrhart J., Piquard F., Brandenberger G.J. Sleep deprivation blunts the night time increase in aldosterone release in humans // Sleep Res. 2001. Vol. 10. P. 27-33.

93. Chen H.C., Guh J.Y., Tsai J.H. et al. Induction of heat shock protein 70 protects mesangial cells against oxidative injury // Kidney Int. 1999. Vol. 4. N. 56. P. 1270-1273.

94. Chen H.W., Hsu C., Lue S.I., Yang R.C. Attenuation of sepsis-induced apoptosis by heat shock pretreatment in rats // Cell Stress Chaperones. 2000. Vol. 5. N. 3.P. 188-195.

95. Chen S., Brown I.R. Translocation of constitutively expressed heat shock protein hsc70 to synapse-enriched areas of the cerebral cortex after hyperthermic stress // J. of Neurosci. Res. 2007. Vol. 85. P. 402^109.

96. Cirelli C. The genetic and molecular regulation of sleep: from fruit flies to humans // Nat. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 10. N. 8. P. 549-560.

97. Cirelli C., Faraguna U., Tononi G. Changes in brain gene expression after long-term sleep deprivation // J. Neurochem. 2006. Vol. 98. N. 5. P. 16321645.

98. Cirelli C., Tononi G. Gene expression in the brain across the sleep—waking cycle // Brain Res. 2000. Vol. 885. P. 303-321.

99. Conrad A., Bull- D.F., King M.G., Husband A.J. The effects of lipopolysaccharide (LPS) on the fever response in rats at different ambient temperatures //Physiol. Behav. 1997. Vol. 62. N. 6. P. 1197-1201.

100. Delneste Y., Magistrelli G., Gauchat J., Haeuw J., Aubry J., Nakamura K., Kawakami-Honda N., Goetsch L., Sawamura T., Bonnefoy J., Jeannin P. Involvement of LOX-1 in dendritic cell-mediated antigen cross-presentation // Immunity. 2002. Vol. 17. P. 353-362.

101.Diks S.H., van Deventer S.J., Peppelenbosch M.P. Lipopolysaccharide recognition, internalisation, signalling and other cellular effects // J. Endotoxin Res. 2001. Vol. 7. P. 335-348.

102. Ding X.Z., Fernandez-Prada C.M., Bhattacharjee A.K., Hoover D.L. Overexpression of hsp-70 inhibits bacterial lipopolysaccharide-induced production of cytokines in human monocyte-derived macrophages // Cytokine. 2001. Vol. 16. N. 6. P. 210-219.

103. Dinges D.F., Douglas S.D., Zaugg L. et al. Leukocytosis and natural killer cell function parallel neurobehavioral fatigue induced by 64 hours of sleep deprivation. //J. Clin. Invest. 1994. Vol. 93. P. 1930-1939.

104. Dokladny K., Lobb R., Wharton W., Ma T.Y., Moseley P.L. LPS-induced cytokine levels are repressed by elevated expression of HSP70 in rats: possible role of NF-kappaB // Cell Stress Chaperones. 2010. Vol. 15. P. 153163.

105. Dreher D., Vargas J.R., Hochstrasser D.F., Junod A.F. Effects of oxidative stress and Ca2+ agonists on molecular chaperones in human umbilical vein endothelial cells//Electrophoresis. 1995. Vol. 16. P. 1205-1214.

106. Dybdahl B., Wahba A., Lien E. et al. Inflammatory response after open heart surgery. Release of heat-shock protein 70 and signaling through toll-like receptor-4 // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 685-690.

107. Ekimova I.V., Nitsinskaya L.E., Romanova I.V., Pastukhov Y.F., Margulis B.A., Guzhova I.V. Exogenous protein Hsp70/Hsc70 can penetrate into brain

structures and attenuate the severity of chemically-induced seizures // J. Neurochem. 2010 Vol. 115. N. 4. P. 1035-1044.

108. Eksted M. Burnout and sleep // Doctoral thesis. Department of Public Health.

Sciences. Division of Psychosocial Factors and Health. Karolinska Institute. Stocholm, 2005. - 89 pp.

109. Ellis R.J. Proteins as molecular chaperones //Nature. 1987. Vol. 328. P. 378379.

110. El-Samalouti V.T. Hamann L., Flad H.-D., Ulmer A. The biology of endotoxin // In: Bacterial endotoxins: methods and protocols / Ed. by Hoist O. Totowa: Humana Press, 2000. P. 287-379.

111. Evdonin A.L., Martynova M.G., Bystrova O.A., Guzhova I.V., Margulis B.A., Medvedeva N.D. The release of Hsp70 from A431 carcinoma cells is mediated by secretory-like granules // Eur. J. Cell Biol. 2006. Vol. 85. N. 6. P. 443-455.

112. Everson C.A. Functional consequences of sustained sleep deprivation in the rat // Behav. Brain Res. 1995. Vol. 69. N. 1-2. P. 43-54 .

113. Everson C.A., Gilliland M.A., Kushida C.A. et al. Sleep deprivation in the rat: IX. Recovery // Sleep. 1989. Vol. 12. N. 1. P. 60-67!

114. Everson-C. A., Smith C.B., Sokoloff L. Effects of prolonged sleep deprivation on local rates of cerebral energy metabolism in freely moving rats // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 266. P. 688-695.

115. Everson C.A., Toth L.A. Systemic bacterial invasion induced by sleep deprivation // AJP - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2000. Vol. 278. N. 4. P. 905-916.

116. Fadda P., Fratta W. Stress-induced sleep deprivation modifies corticotropin releasing factor (CRF) levels and CRF binding in rat brain and pituitary // Pharmacol. Res. 1997. Vol: 35. N. 5. P. 443-446.

117. Febbraio M.A., Ott P., Nielsen H.B., Steensberg A., Keller C., Krustrup P.,

Secher N.H., Pedersen B.K. Exercise induces hepatosplanchnic release of

heat shock protein 72 in humans // J. Physiol. 2002. Vol. 544. N. 3. P. 957962.

118. Fewell J.E., Ricciuti F., Kondo C.S., Dascalu V. Fever in young lambs: temperature, metabolic and cardiorespiratory responses to a small dose of bacterial pyrogen // J. Dev. Physiol. 1991 Vol. 15. N. 4. P. 229-235.

119. Fincato G., Polentarutti N., Sica A., Mantovani A., Colotta F. Expression of a heat-inducible gene of the HSP70 family in human myelomonocytic cells: regulation by bacterial products and cytokines // Blood. 1991. Vol. 77. N. 3. P. 579-586.

120. Fleshner M., Campisi J., Amiri L., Diamond D.M. Cat exposure induces both intra- and extracellular Hsp72: the role of adrenal hormones // Psychoneuroendocrinology. 2004. Vol. 29.N. 9. P. 1142-1152.

121. Florez-Duquet M., Peloso E., Satinoff E. Fever and behavioral thermoregulation in young and old rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. Vol. 280. N. 5. P. 1457-1463.

122. Franken P., Dijk D., Tobler I., Borbely A. Sleep deprivation in rats: effects on EEG power spectra, vigilance states, and cortical temperature // Am. J.

Physiol. 1991. Vol. 261. P. 198-208.

i

123. Franken P., Tobler I., Borbely A.A. Cortical temperature and EEG slow-wave activity in the rat: analysis of vigilance state related changes // Pflugers Arch. 1992. Vol. 420. P. 500-507.

124. Freedman N.S., Kotzer N., Schwab R.J. Patient perception of sleep quality and etiology of sleep disruption in the intensive care unit // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 159. P. 1155-1162.

125. Frossard J.L. Heat shock protein 70 (HSP70) prolong survival in rats exposed to hyperthermia // European J. of Clin. Invest. 1999. Vol. 29. P. 561-562.

126. Gao B., Tsan M. Endotoxin contamination in recombinant human heat shock protein 70 (Hsp70) preparation is responsible for the induction of tumor necrosis factor a release by murine macrophages // The Journal of Biological Chemistry. 2003. Vol. 278. N. 1. P. 174-179.

127. Gary K.A., Winokur A., Douglas S.D., Kapoor S., Zaugg L., Dinges D.F. Total sleep deprivation and the thyroid axis: effects of sleep and waking activity // Aviat. Space Environ Med. 1996. Vol. 67. N. 6. P. 513-519.

128. Gastpar R., Gehrmann M., Bausero M.A., Asea A., Gross C., Schroeder J.A., Multhoff G. Heat shock protein 70 surface-positive tumor exosomes stimulate migratory and cytolytic activity of natural killer cells // Cancer Res. 2005. Vol. 65. N. 12. P. 5238-5247.

129. Goodman I.J. The study of sleep in birds. Birds, Brain and Behavior // New York: Academic Press. 1974. P. 133-152.

130. Graener R., Werner J. Dynamics of endotoxin fever in the rabbit // J Appl. Physiol. 1986. Vol. 60. 5. P. 1504-1510.

131. Gray D.A., Maloney S.K., Kamerman P.R. Restraint increases afebrile body temperature but attenuates fever in Pekin ducks (Anas platyrhynchos) // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008. Vol. 294. N. 5. P. 1666-1671.

132. Gross C., Hansch D., Gastpar R., Multhoff G. Interaction of heat shock protein 70 peptide with NK cells involves the NK receptor CD94 // Biol. Chem. 2003. Vol. 384. P. 267-279.

133. Guo J.S. Over-expression of inducible heat shock protein 70 in the gastric mucosa of partially sleep-deprived rats. / J.S. Guo, J.F. Chau, X.Z. Shen, C.H: Cho, J.M. Luk, M.W. Koo // Scand. J. Gastroenterol. 2004.-Vol. 39. N. 6. P. 510-515.

134. Guzhova I., Margulis B. Hsp70 chaperone as a survival factor in cell pathology // Int. Rev. Cytol. 2006. Vol. 254. P. 101-149.

135. Guzhova I.V., Arnoldt A.C., Darieva Z.A., Kinev A.V., Lasunskaia E.B., Nilsson K., Bozhkov V.M., Voronin A.P., Margulis B.A. Effects of exogenous stress protein 70 on the functional properties of human promonocytes through binding to cell surface and internalization // Cell Stress Chaperones. 1998. Vol. 3. N. 1. P. 67-77.

136. Guzhova I.V., Kislyakova K., Moskaliova O. In vitro studies show that Hsp 70 can be released by glia and that exogenous Hsp 70 can enhance neuronal stress tolerance // Brain Res. 2001. Vol. 914. P. 66-73.

137. Haas I.G. BiP (GRP78), an essential hsp70 resident protein in the endoplasmic reticulum // Experientia. 1994. Vol. 50. P. 1012-1020.

138. Hansen M.K., Krueger J.M. Subdiaphragmatic vagotomy does not block sleep deprivation-induced sleep in rats // Physiol. Behav. 1998. Vol. 64. N. 3. P. 361-365.

139. Harding H.P., Calfon M., Urano F., Novoa I., Ron D. Transcriptional and translational control in the Mammalian unfolded protein response // Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 2002. Vol. 18. P. 575-599.

140. Hartl F.U. Molecular chaperones in cellular protein folding // Nature. 1996. Vol. 381. P. 571-579.

141. Heller H.C. Temperature, thermoregulation and sleep. In: Principals and Practice of Sleep Medicine. Vol. 4.,Ed. by M. K. Kryger, T. Roth, W. C. Dement // Elsevier Saunders. Philadelphia. 2005. P. 292-304.

142. Heller H.C., Graf R., Rautenberg W. Circadian and arousal state influences on thermoregulation in the pigeon // Am. J. Physiol. 1983. Vol. 245. P. 321-328.

143. Hightower L., Sadis S., Takenaka I. Interaction? of vertebrate Hsc70 and Hsp70 with unfolded proteins and peptides / In: editors Morimoto R:I., Tissieres A:, Georgopoulos C. The biology of heat shock proteins and' molecular chaperones // New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1994. P. 179-208.

144. Hotchkiss R., Nunnally I., Lindquist S., Taulien J., Perdrizet G., Karl I. Hyperthermia protects mice against the lethal effects of endotoxin // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 265. N. 6. P. 1447-1457.

145. Huber R., Deboer T., Tobler I. Topography of EEG dynamics after sleep deprivation s mice // J. Neurophysiol. 2000. Vol. 84. N. 4. P. 1888-1893.

146. Hunt C., Morimoto R.I. Conserved features of eukaryotic hsp70 genes revealed by comparison with the nucleotide sequence of human hsp70 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. Vol. 82. N. 19. P. 6455-6459.

147. Hunter-Lavin C., Davies E.L., Bacelar M.M., Marshall M.J., Andrew S.M., Williams J.H. Hsp70 release from peripheral blood mononuclear cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 324. N. 2. P. 511-517.

148. Imeri L., Opp M.R. How (and why) the immune system makes us sleep // Nat. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 10. 3. P. 199-210.

149. Irwin M., Thompson J., Miller C. et al. Effects of sleep and sleep deprivation on catecholamine and interleukin-2 levels in humans: clinical implications // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. N. 6. P. 1979-1985.

150. Jaattela M., Wissing D.. Heat-shock proteins protect cells from monocyte cytotoxicity: possible mechanism of self-protection // J. Exp. Med. 1993. Vol. 177. N. l.P. 231-236.

151. Johnson J. D., Fleshner M. Releasing signals, secretory pathways, and immune function of endogenous extracellular heat shock protein 72 // J. Leukoc. Biol. 2006. Vol. 79. N. 3. P. 425-434.

152. Johnson J.D., O'Connor K.A., Hansen M.K., Watkins L.R., Maier S.F. Effects of prior stress on LPS-induced cytokine and sickness responses // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. Vol. 284. N. 2. P. 422-432.

153. Johnson R.W., Curtis S.E., Dantzer R., Bahr J.M., Kelley K.W. Sickness behavior in birds, caused by peripheral or central injection of endotoxin // Physiol. Behav. 1993. Vol. 53. N. 2. P. 343-348.

154. Jones S., Pflster-Genskow M., Benca R., Cirelli C. Molecular correlates of sleep and wakefulness in the brain of the white-crowned sparrow // J. Neurochem. 2008. Vol. 105. P. 46-62.

155. Karten H.J., Hodos W. A stereotaxic atlas of the brain of the pigeon (Columba livia) // Baltimore: Johns Hopkins Press, 1967.

156. Kato K., Ito H., Kamei K., Iwamoto I. Stimulation of the stress-induced expression of stress proteins by curcumin in cultured cells and in rat tissues in vivo // Cell Stress Chaperones. 1998 Vol. 3. P. 152-160.

157. Kaiser P., Rothwell L., Avery S., Balu S. Evolution of the interleukins // Dev. Comp. Immunol. 2004. Vol. 3. P. 375-394.

158. Kaufman R. J. Orchestrating the unfolded protein response in health and disease // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. - P. 1389-1398.

159. Kawai T., Akira S. TLR signaling // Cell Death Differ. 2006. Vol. 13.N. 5. P.

816-825.

160. Kelty J.D., Noseworthy P.A., Feder M.E., Robertson R.M., Ramirez J.M. Thermal preconditioning and heat shock protein 72 preserve synaptic transmission during thermal stress // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. N. 1. P. 193.

161. King Y.T., Lin C.S., Lin J.H. Whole-body hyperthermia-induced thermotolerance is associated with the induction of Heat Shock Protein 70 in mice // The J. of Exp. Biol. 2002. N. 205. P. 273-278.

162. Krueger J.M., Majde J.A. Microbial products and cytokines in sleep and fever regulation // Crit. Rev. Immunol. 1994. Vol. 14. P. 355-379.

163. Kustanova G.A., Murashev A.N., Karpov V.L., Margulis B.A., Guzhova I.V., et al. Exogenous heat shock protein 70 mediates sepsis manifestations and decreases the mortality rate in rats // Cell Stress & Chaperones. 2006. Vol. 11.N.3.P. 276-286.

164. Lancaster G.I., Febbraio M.A. Mechanisms of stress-induced cellular HSP72 release: implications for exercise-induced increases in extracellular HSP72 // Exerc. Immunol. Rev. 2005. Vol. 11. P. 46-52.

165. Lemmer B. The sleep-wake cycle and sleeping pills // Physiol. Behav. 2007. Vol. 90. N. 2-3. P. 285-293.

166. Lendrem D.W. Sleeping and vigilance in birds, II. An experimental study of the Barbary dove (Streptopelia risoria) // Animal Behaviour. Vol. 32. N. 1. 1984. P. 243-248.

167. Leshchinsky T.V., Klasing K.C. Divergense of the inflammatory response in two types of chickens // Dev. Comp. Immunol. 2001. Vol. 25. N. 7. - P. 629638.

168. Loones M.T., Chang Y., Morange M. The distribution of heat shock proteins

in the nervous system of the unstressed mouse embryo suggests a role in neuronal and non-neuronal differentiation // Cell Stress Chaperones. 2000. Vol. 5. N. 4. P. 291-305.

169. Mackiewicz M., Shockley K.R., Romer M.A., Galante R.J., Zimmerman J.E., Naidoo N., Baldwin D.A., Jensen S.T., Churchill G.A., Pack A.I. Macromolecule biosynthesis: a key function of sleep // Physiol. Genomics.

2007. Vol. 31. N. 3. P. 441-457.

170. Madden L.A., Sandstrom M.E., Lovell R.J., McNaughton L. Inducible heat

shock protein 70 and its role in preconditioning and exercise // Amino Acids.

2008. Vol. 34. N. 4. P. 511-516.

171. Malhotra V., Wong H.R. Interactions between the heat shock response and the nuclear factor-kappa B signaling pathway // Crit. Care Med. 2002. Vol. 30. P. 89-95.

172. Maloney S.K., Gray D.A. Characteristics of the febrile response in Pekin ducks // J. Comp. Physiology [B]. 1998. Vol. 168. N. 3. P. 177-182.

173. Manzerra P., Rush S.J., Brown I.R. Tissue-specific differences in heat shock protein hsc70 and hsp70 in the control and hyperthermic rabbit // J. Cell Physiol. 1997. Vol. 170. P. 130-137.

174. Margulis B.A., Welsh M. Isolation of hsp70-binding proteins from bovine muscle // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. Vol. 178. N. 1. P. 1-7.

175. Martinez-Gonzalez D., Lesku J.A., Rattenborg N.C. Increased EEG spectral power density during sleep following short-term sleep deprivation in pigeons (Columba livia): evidence for avian sleep homeostasis // J. Sleep Res. 2008. Vol. 17. N. 2. P. 140-153.

176. Matsumoto Y., Mishima K., Satoh K. et al: Total sleep deprivation induces an acute and transient increase in NK cell activity in healthy young volunteers // Sleep. 2001. Vol. 24. N. 7. P. 804-809 .

177. McEwen B.S. Sleep deprivation as a neurobiologic and physiologic stressor: Allostasis and allostatic load // Metabolism. 2006. Vol. 55. P. 20-23.

178. McGinty D., Szymusiak R. Keeping cool: a hypothesis about the mechanisms and functions of slow wave sleep // Trends neurosci. 1990. Vol. 13. P. 480487.

179. Meerlo P., Koehl M., van der Borght K., Turek F.W. Sleep restriction alters the hypothalamic-pituitary-adrenal response to stress // J. Neuroendocrinol. 2002. Vol. 14. N. 5. P 397-402.

180. Meerlo P., Sgoifo A., Suchecki D. Restricted and disrupted sleep: effects on autonomic function, neuroendocrine stress systems and stress responsivity // Sleep Med. Rev. 2008, Vol. 12. N. 3. P. 197-210.

181.Meng X., Brown J.M., Ao L., Nordeen S.K., Franklin W., Harken A.H., Banerjee A. Endotoxin induces cardiac HSP70 and resistance to endotoxemic myocardial depression* in rats // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271. P. 13161324.

182. Menoret A., Chaillot D., Callahan M., Jacquin C. Hsp70, an immunological actor playing with the intracellular self under oxidative stress // Int. J. Hyperthermia. 2002 Vol. 18. N. 6. P. 490-505.

183. Moldawer L.L., Marano M.A., Wei H., Fong Y., Silen M.L., Kuo G., Manogue K.R., Vlassara H., Cohen H., Cerami A., et al Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo // FASEB J. 1989. Vol. 3. P. 1637-1643.

184. Morairty S.R., Szymusiak R., Thomson D., McGinty D.J. Selective increases in non-rapid eye movement sleep following whole body heating in rats // Brain Res. 1993. Vol. 617. N. 1. P. 10-16.

185. Morimoto R.I., Kline M.P., Bimston M.P., et al. The heat-shock response: regulation and function of heat shock proteins and molecular chaperones // Essays Biochem. 1997. Vol. 32. P. 17-29.

186. Morimoto R.I., Tissieres A., Georgopoulos C. The biology of heat shock proteins and molecular chaperones // Cold Spring Harbor. New York: Cold Spring Harbor Lab. Press. 1994. 610 p.

187. Mullington J.M., Haack M., Toth M., Serrador J.M., Meier-Ewert H.K. Cardiovascular, inflammatory, and metabolic consequences of sleep deprivation // Prog. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol. 51. N. 4. P. 294-302.

188. Multhoff G. Heat shock protein 70 (Hsp70): membrane location, export and immunological relevance //Methods. 2007. Vol. 43. N. 3. P. 229-237.

189. Naidoo N., Casiano V., Cater J., Zimmerman J., Pack A.I. A role for the molecular chaperone protein BiP/GRP78 in Drosophila sleep homeostasis // Sleep. 2007. Vol. 30. N. 5. P. 557-565.

190. Naidoo N., Ferber M., Master M., Zhu Y., Pack A.I: Aging Impairs the Unfolded Protein Response to Sleep Deprivation and Leads to Proapoptotic Signaling // J. of Neurosci. 2008. Vol. 28. N. 26. P. 6539-6548.

191. Naidoo N., Giang W., Galante R.J., et al. Sleep deprivation induces the unfolded protein response in mouse cerebral cortex // J. Neurochem. 2005. Vol. 5.N. 92. P. 1150-1157.

192. Nakada J., Matsura T., Okazaki N., Nishida T., Togawa A., Minami Y., Inagaki Y., Ito H., Yamada K., Ishibe Y. Oral administration of geranylgeranylacetone improves survival rate in a rat endotoxin shock model: administration timing and heat shockv protein 70 induction // Shock. 2005. Vol. 24. N. 5. P. 482-487.

193. Nakanishi H., Sun Y., Nakamura R.K., et al. Positive correlation between

cerebral protein synthesis rates and deep sleep in Macaca mulata // J. Neurosci. 1997. Vol. 9. P. 271-279.

194. Newman S.M., Paletz E.M., Obermeyer W.H., Benca R.M. Sleep deprivation

in pigeons and rats using motion detection // Sleep. 2009. Vol. 32. N. 10. P. 1299-1312.

195. Newman S.M., Paletz E.M., Rattenborg N.C., Obermeyer W.H., Benca R.M.

Sleep deprivation in the pigeon using the Disk-Over-Water method // Physiol. Behav. 2008. Vol. 93. N. 1-2. P. 50-58.

196. Njemini R., Lambert M., Demanet C., Mets T. Elevated serum heat-shock protein 70 levels in patients with acute infection: use of an optimized enzyme-linked immunosorbent assay // Scand. J. Immunol. 2003. Vol. 58. N. 6. P. 664-669.

197. Nomoto S. Diurnal variations in fever induced by intravenous LPS injection

in pigeons // Pflugers Arch. 1996. Vol. 431. N. 6. P. 987-9891

198. Obermeyer W., Bergmann B.M., Rechtschaffen A. Sleep deprivation in the rat: XIV. Comparison of waking hypothalamic and peritoneal temperatures // Sleep. 1991. Vol. 14. N. 4. P. 285-293.

199. Ohtsuka K., Suzuki T. Roles of molecular chaperones in the nervous system // Brain Res. Bull. 2000. Vol. 2. N. 53. P. 141-146.

200. O'Malley K., Mauron A., Barchas J.D., Kedes L. Constitutively expressed rat mRNA encoding a 70-kilodalton heat-shock-like1 protein // Mol. Cell Biol. 1985. Vol. 5. N. 12. P. 3476-3483.

201. Opp M.R., Krueger J.M. Interleukin-1 is involved in responses to sleep deprivation in the rabbit // Brain Res. 1994. Vol. 639. N. 1. P. 57-65.

202. Owen-Ashley N., Wingfield J. Acute phase response of passerine birds: characterization and seasonal variation // J. Ornithol. 2007. Vol. 148. P. 583591.

203. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates // San Diego: Academic Press. 1998.

204. Petersen NH, Kirkegaard T, Olsen OD, Jaattela M. Connecting Hsp70, sphingolipid metabolism and lysosomal stability // Cell Cycle. 2010. Vol. 9. N. 12. P. 2305-2309.

205. Piano A., Valbonesi P., Fabbri E. Expression of cytoprotective proteins, heat shock protein 70 and metallothioneins, in tissues of Ostrea edulis exposed to heat and heavy metals // Cell Stress Chaperones. 2004. Vol. 9. N. 2. P. 134142'.

206. Pleuvry B. Anxiolytics and hypnotics // Anaesthesia and intensive care medicine. 2001. Vol.5. P. 252-256.

207. Pockley A.G. Heat shock proteins in health and disease: therapeutic targets or therapeutic agents? //Exp. Rev. Mol. Med. 2001. P. 1-21.

208. Pollmacher T., Schuld A., Kraus T., Haack M., Hinze-Selch D., Mullington J. Experimental immunomodulation, sleep, and sleepiness in humans // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. Vol. 917. P. 488-499.

209. Pratt W.B., Morishima Y., Murphy M., Harrell M. Chaperoning of glucocorticoid receptors // Handb. Exp. Pharmacol. 2006. Vol. 172. P. 111138.

210. Quabbe H.J., Gregor M., Bumke-Vogt C., Hardel C. Pattern of plasma Cortisol during the 24-hour sleep/wake cycle in the rhesus monkey // Endocrinology. 1982. Vol. 110. N. 5. P. 1641-1646.

211. Ramanathan L., Gulyani S., Nienhuis R., Siegel J.M. Sleep deprivation decreases superoxide dismutase activity in rat hippocampus and brainstem // Neuroreport. 2002. Vol. 13. N. 11. P. 1387-1390.

212. Ramm P., Smith C.T. Rates of cerebral protein synthesis are linked to slow wave sleep in the rat // Physiol. Behav: 1990. Vol. 48. P. 749-753.

213. Rashotte M., Pastukhov Iu., Poliakov E., Henderson R. Vigilance states and body temperature during the circadian cycle in fed and fasted pigeons (Columba livia) //Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. P. 1690-1702.

214. Rattenborg N.C., Amlaner C.J., Lima S.L. Behavioral, neurophysiological and evolutionary perspectives on unihemispheric sleep // Neurosci. Biobehav. Rev. 2000. Vol. 24. N. 8. P. 817-842.

215. Rattenborg N.C., Martinez-Gonzalez D., Lesku J.A. Avian sleep homeostasis: convergent evolution of complex brains, cognition and sleep functions in

mammals and birds //Neurosci. Biobehav. Rev. 2009. Vol. 33. N. 3. P. 253270.

216. Rechtschaffen A., Bergmann B.M., Everson C.A., Kushida C.A., Gilliland M.A. Sleep deprivation in the rat: X. Integration and discussion of the findings // Sleep. 1989. Vol. 12. N. 1. P. 68-87.

217. Rechtschaffen A., Bergmann B.M., Gilliland M.A., Bauer K. Effects of method, duration, and sleep stage on rebounds from sleep deprivation in the rat//Sleep. 1999. Vol. 22. N. 1. P. 11-31.

218. Ritossa F. A new puffing induced by heat shock and DNP in Drosophila // Expirientia. 1962. Vol. 18. P. 571-573.

219. Romanovsky A.A., Almeida M.C., Aronoff D.M., Ivanov A.I., Konsman J.P., Steiner A.A., Turek V.F. Fever and hypothermia in systemic inflammation: recent discoveries and revisions // Front. Biosci. 2005. Vol. 10. P. 21932216.

220. Romanovsky A.A., Kulchitsky V.A., Akulich N.V., Koulchitsky S.V.,

Simons C.T., Sessler D.I., Gourine V.N. First and second phases of biphasic fever: two sequential stages of the sickness syndrome? // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271. P. 244-253.

221. Rotiroti D., Foca A., Mastroeni P., Fumarola D., Nistico G. Behavioural and body temperature effects of meningococcal lipopolysaccharide after intraventricular injection in adult fowls Gallus domesticus // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1981. Vol. 33. N. 3. P. 395-402.

222. Rozhkova E, Yurinskaya M, Zatsepina O, Garbuz D, Karpov V, Surkov S, Murashev A, Ostrov V, Margulis B, Evgen'ev M, Vinokurov M. Exogenous mammalian extracellular HSP70 reduces endotoxin manifestations at the cellular and organism levels // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. P. 94-107.

223. Saper C.B., Scammell T.E., Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms //Nature. 2005. Vol. 437. N. 27. P. 1257-1263.

224. Schiffelholz T., Lancel M. Sleep changes induced by lipopolysaccharide in rat are influenced by age // Am. J. Physiology. 2001. Vol. 280. P. 398-403.

225. Schroder M., Kaufman R.J. The Mammalian unfolded protein response // Annu. Rev. Biochem. 2005. Vol. 74. - P. 739-789.

226. Sedger L, Ruby J. Heat shock response to vaccinia virus infection // J. Virol.

1994. Vol. 68. N. 7. P. 4685-4689.

227. Shaw P.J., Tononi G., Greenspan R.J., et al. Stress response genes-protect against lethal effects of sleep deprivation in Drosophila // Nature. 2002. N. 417. P. 287-291.

228. Singh R, Kiloung J, Singh S, Sharma D. Effect of paradoxical sleep deprivation on oxidative stress parameters in brain regions of adult and old rats // Biogerontology. 2008. Vol. 9. N. 3. P. 153-162.

229. Srivastava P.K. Heat shock protein-based novel immunotherapies // Drug. News Perspect. 2000. Vol. 13. P. 517-522.

230. Srivastava P.K. Immunotherapy for human1 cancer using heat shock protein-peptide complexes // Curr. Oncol. Rep. 2005. Vol. 7. P. 104-108.

231. Steensberg A., Dalsgaard M.K., Secher N.H., Pedersen B.K. Cerebrospinal fluid IL-6, HSP72, and TNF-alpha in exercising humans // Brain. Behav. Immun. 2006. Vol. 20. P. 585-589.

232. Szelenyi Z., Szekely M. Comparison of the effector mechanisms during endotoxin fever in the adult rabbit // Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 1979. Vol: 54. P: 33-41.

233. Szymczak J.T., Helb H.W., Kaiser W. Electrophysiological and behavioral correlates of sleep in the blackbird (Turdus merula) // Physiol. Behav. 1993. Vol. 53. N. 6. P. 1201-1210.

234. Stryckova T. Effect of lipopolysaccharides on the morphology of erythrocyte membranes // Folia Microbiologica. 1978. Vol. 23. N. 6. P. 465-468.

235. Takahashi S., Fang J., Kapas L., Wang Y., Krueger J.M. Inhibition of brain interleukin-1 attenuates sleep rebound after sleep deprivation in rabbits // Am. J. Physiol. 1997. Vol'. 273. P. 677-682.

236. Tavaria M., Gabriele T., Kola I., Anderson R.L. A hitchhiker's guide to the human Hsp70 family // Cell Stress Chaperones. 1996. Vol. 1. P. 23-28.

237. Terao A., Greco MIA;, Davis R.W., et al. Region-specific changes in immediate early gene expression ' in response to sleep deprivation and recovery sleep in the mouse brain // Neuroscience. 2003. Vol. 4. N. 120. P. 1115-1124.

238. Terao A., Wisor J.P., Peyron C., Apte-Deshpande A., Wurts S.W., Edgar D.M., Kilduff T.S. Gene expression in the rat brain during sleep deprivation and recovery sleep: an Affymetrix GeneChip study // Neurosci. 2006. Vol. 137. P. 593-605.

239. Thompson t-LS., MaynardE.B., Morales E.R., Scordilis S.P. Exercise-induced HSP27, HSP70 and MAPK responses in human skeletal muscle // Acta Physiol. Scand. 2003. Vol. 178. N. 1. P. 61-72.

240. Tobler I. Phylogeny of sleep regulation. Kryger M.H., Roth T. Ill, Dement W.C. (Eds.) Principles and practice of sleep medicine // Elsevier/Saunders. Philadelphia. 2005. P. 77-90.

241. Tobler I., Borbely A.A. Sleeps and EEG spectra in the pigeon (Columbia livia) under baseline conditions and after sleep deprivation. // J. Comp. Physiol. A 1988. Vol. 163. P. 729-738.

242. Tononi G., Cirelli C. Sleep and-synaptic homeostasis: a hypothesis // Brain Res. Bull. 2003. Vol, 62. P. 143-150.

243- Toth L.A., Opp M.R., Mao L. Somnogenic effects of sleep deprivation and Escherichia coli inoculation in rabbits // J. Sleep Res. 1995. Vol. 4. N. 1. P. 30-401

244. Toth: L.A., Tolley E.A., Krueger J:M. Sleep as a prognostic indicator during infectious disease in rabbits;// Proc. Soc. Exp. Biol. Med:, 1993. Vol. 203. N. • 2. P. 179-192.

245. Triantafilou K., Triantafilou M:, Dedrick R.L. A CD14-independent EPS receptor cluster//Nat. Immunol. 2001. Vol. 2. N. 4. P. 338-345.

246. Tsai L., Bernard M.B., .Rechtschaffen A. Sleep deprivation in the rat: XVI. Effects in a Light-Dark Cycle // Sleep. 1992. Vol. 15. N. 6. P. 537-544.

247. Tsan M.F., Gao B. Cytokine function of heat shock proteins // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004. Vol. 286. N. 4. P. 739-744.

248. Tsan M.F., Gao B. Heat shock proteins and immune system // J. Leukoc. Biol. 2009. Vol. 85. N. 6. 905-910.

249. Tytell M., Greenberg S.G., Lasek R.G. Heat shock-like protein is transferred from glia to axon // Brain Res. 1986. Vol. 363. P. 161-164.

250. Vázquez-Palacios G., Retana-Márquez S., Bonilla-Jaime H., Velázquez-Moctezuma J. Further definition of the effect of corticosterone on the sleep-wake pattern in the male rat // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. Vol. 70. N. 2-3. P. 305-310.

251. Villar J. Induction of the heat shock response reduces mortality rate and organ damage in a sepsis-induced acute lung injury model / J. Villar, S.P. Ribeiro, J.B. Mullen, M. Kuliszewski, M. Post, A.S. Slutsky // Crit. Care Med. 1994. Vol. 22. N. 6. P. 914-921.

252. Wada T. Geranylgeranylacetone, an inducer of HSP 70, attenuates REM sleep rebound after sleep deprivation. / T. Wada, H. Sei, K. Kusumoto, K. Kitaoka, S. Chikahisa, K. Rokutan, Y. Morita // Brain Res. Bull. 2006. Vol. 69. N. 4. P. 388-392.

253. Walker M.P. Cognitive consequences of sleep and sleep loss // Sleep Med. 2008. Vol. 9. N. l.P. 29-34.

254. Walsh D., Grantham J., Zhu X.O., Wei Lin J., van Oosterum M., Taylor R., Edwards M. The role of Heat shock proteins in mammalian differentiation and development // Environ. Med. 1999. Vol. 43. N. 2. P. 79-87.

255. Wehr T.A. A brain-warming function for REM sleep // Neurosci. Biobehav. Rev. 1992. Vol. 16. N. 3. P. 379-397.

256. Weinhouse G.L., Schwab R.J. Sleep in the critically ill patient // Sleep. 2006. Vol. 29. N. 5. P. 707-716.

257. Wulff K., Porcheret K., Cussans E., Foster R.G. Sleep and circadian rhythm disturbances: multiple genes and multiple phenotypes // Curr. Opin. Genet. Dev. 2009. Vol. 19. N. 3. P. 237-246.

258. Xi X., Toth L.A. Lipopolysaccharide effects on neuronal activity in rat basal forebrain and hypothalamus during sleep and waking // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol. 278. N. 3. P. 620-627.

259. Yekimova I.V., Pastukhov Iu.F. Brain, body and muscle temperatures, peripheral vasomotion and contractile muscle activity in pigeons during fasting and LPS-induced fever // Recent advances in thermal biology. Minsk. 1999. P. 132-137.

260. Yo Q., Kent C.R., Tytell M. Retinal uptake of intravitreally injected Hsc/Hsp70 and its effect on susceptibility to light damage // Mol. Vis. 2001. Vol. 7. P. 48-56.

261. Zaric J., M. Lusic, A. Burkovic, V. Glisin and Z. Popovic Hsp70 protein is membrane bound in red blood cells of human hereditary haemolytic anaemias // Comparative Haematology International. Vol. 8. N 4. 1998.

262. Zhang Y.H., Takahashi K., Jiang G.Z. In vivo production of heat shock protein in mouse peritoneal macrophages by administration of lipopolysaccharide // Infect. Immun. 1994. Vol. 62. N. 10. P. 4140-4144.