Фармакология антагонистов орексина в экспериментальных моделях аддикции и стресса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Тиссен, Илья Юрьевич

• Тиссен, Илья Юрьевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Тиссен, Илья Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................

Введение ...............................................................................

Глава 1. ОРЕКСИНЫ И ПОДКРЕПЛЯЮЩИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).......................................................

1.1. Роль орексина в организации адаптивного поведения.....................

1.1.1. Орексин и орексиновые рецепторы.........................................

1.1.2. Орексиновые нейроны гипоталамуса.............................................

1.2. Участие орексинов в механизмах подкрепления и зависимости..........

1.2.1. Ключевая роль орексинов в развитии аддиктивных форм поведения...

1.2.2. Роль орексина в формировании зависимости от этанола.................

1.3. Участие орексинов в регуляции стресса........................................

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................

2.1. Выбор животных.....................................................................

2.2. Выращивание животных в условиях социальной изоляции................

2.3. Процедура хронической алкоголизации........................................

2.4. Метод моделирования психической травмы...................................

2.5. Методы исследования поведения.................................................

2.5.1. Условная реакция предпочтения места........................................

2.5.2. Исследование поведения крыс в тесте "открытое поле"...................

2.5.3. Исследование агрессии в тесте "чужак-резидент"..........................

2.5.4. Исследование поведения крыс в тесте "приподнятый крестообразный лабиринт".....................................................................................

2.6. Методы иммуннохимического анализа (ИФА).................................

2.7. Фармакологические вещества, используемые в работе.......................

2.8. Статистические методы анализа...................................................

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ....................

3.1. Исследование действия орексина и селективного антагониста ОХЖ SB-408124 на условную реакцию предпочтения места этанола, эмоционально-

исследовательскую активность и его содержание в структурах головного

мозга у крыс при хронической алкоголизации........................

3.1.1 Исследование действия орексина и селективного антагониста ОХЖ SB-408124 на условную реакцию предпочтения места этанола..................

3.1.2. Исследование участия орексина А в организации эмоционального и исследовательского поведения у крыс..................................................

3.1.3. Исследование удельного содержания орексина А в структурах головного мозга крыс при экспериментальной хронической алкоголизации...

3.2. Исследование условно подкрепляющих свойств орексина и его участия в организации эмоционально-исследовательского поведения и двигательной активности у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции...............

3.2.1. Исследование условно подкрепляющих свойств орексина у животных, выращенных в условиях социальной изоляции..............

3.2.2. Исследование участия орексина в организации эмоционально -исследовательского поведения и двигательной активности у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции.............

3.3. Исследование участия орексина в организации эмоционально-исследовательского поведения, двигательной активности и его содержание в структурах головного мозга у крыс с психической травмой........

3.3.1.Исследование участия орексина в организации эмоционально-исследовательского поведения и двигательной активности у крыс с психической травмой........................

3.3.2. Исследование удельного содержания орексина А в структурах головного мозга крыс с психической травмой......

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..................

ВЫВОДЫ.................................................................................

Практические рекомендации................................................

Литература..........................................................................

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ПТСР - посттравматическое стрессовое расстройство

УРПМ - условная реакция предпочтения места

ЦНС - центральная нервная система

CRF - кортикотропин-рилизинг гормон, кортиколиберин

DORA - неселективные антагонисты орексиновых рецепторов

EtOH - этиловый спирт, этанол

OX1R - рецептор орексина 1-го типа

OX2R - рецептор орексина 2-го типа

REM-фаза сна - фаза быстрого сна

SORA - селективные антагонисты орексиновых рецепторов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакология антагонистов орексина в экспериментальных моделях аддикции и стресса»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Развитие фундаментальной нейробиологии предоставляет для фармакологических исследований новые перспективные мишени. В последнее время большое внимание привлекает работа систем нейропептидной регуляции и возможность воздействия на нее фармакологическими средствами (Шабанов П.Д. и др., 2012). Одной из мишеней, представляющих заметный практический интерес, является система орексиновой регуляции. Орексин представлен в головном мозге двумя пептидами, орексином А и В, которые синтезируются преимущественно в гипоталамусе (Sakurai T., 2010). Из латерального гипоталамуса они транспортируются в другие отделы ЦНС, где модулируют различные функции, такие как поддержание циркадианного ритма, регуляция пищевого поведения, системы подкрепления и стресса (De Lecea L., 2012). Согласно современным представлениям, орексины выполняют ключевую роль в развитии аддиктивных форм поведения, включая поведение, связанное с активацией системы положительного подкрепления. Особенно важна роль орексинов в реализации условных реакций (зло)употребления веществ с наркогенным потенциалом на фоне стрессорных факторов. Структурной основой данного действия орексинов является, по-видимому, обширная проекционная сеть связей орексинпродуцирующих нейронов со структурами мезокортико-лимбической системы и системой расширенной миндалины. Эти связи опосредуют поведение, связанное с аддикцией (De Lecea L., 2012; Шабанов П.Д., Лебедев А.А., 2012, 2016). Ряд недавних исследований выявили роль орексинов в регуляции стресс-зависимых процессов в ЦНС (Flores A. et al., 2014). Обоснованием этой роли орексиновой регуляции служит взаимодействие орексиновых нейронов с эмоциогенными структурами головного мозга, такими как ядро ложа конечной полоски,

голубоватое место, центральное и дорзомедиальное ядра миндалины, гиппокамп, медиальная префронтальная кора (Peyron C. et al., 1998).

Таким образом, изучение значения системы орексина (орексин А / OX1R рецептор орексина), рассматриваемой в качестве молекулярной мишени действия наркогенных веществ, особенно при стрессе, является перспективным направлением исследований в нейрофармакологии и биологической наркологии.

Степень разработанности темы

В работах последних лет показано, что введение селективного антагониста OX1R рецепторов SB-334867 снижает потребление этанола у крыс линии Sprague Dawley в условиях свободного выбора между водой и этанолом (Moorman D.E., Aston-Jones G., 2009). Системное введение SB-334867 снижало частоту самовведения этанола у предпочитающих этанол крыс при использовании как фиксированного, так и прогрессивного режимов подкрепления (Lawrence A.E. et al., 2006; Jupp B. et al., 2011). Также показано участие орексиновой регуляции в механизмах реализации реакции на стресс. Так, блокада OX1R рецепторов орексина с помощью SB334867 способствует ускорению угашения индуцированного воздействием и обстановочного избегания (Flores A. et al., 2014). Микроинъекции орексинов А и В в паравентрикулярное ядро таламуса оказывают анксиогенное действие на животных в приподнятом крестообразном лабиринте (Li Y et al., 2010). Оптогенетическая стимуляция орексиновых нейронов индуцирует экспрессию OX1R рецепторов в клетках паравентрикулярного ядра таламуса и повышает тревожность крыс в тесте социального взаимодействия (Heydendael W. et al., 2014). Все эти факты указывают на вовлечение орексиновой системы мозга в эмоциональные реакции, но не отвечают на вопрос о конкретном ее вкладе в эмоциональную регуляцию поведения, активируемого наркогенами, особенно после стрессогенных воздействий.

Цель исследования

Целью исследования был фармакологический анализ участия орексина и его антагониста SB-408124 в реализации механизмов подкрепления и зависимости от этанола у крыс, а также в эмоционально-исследовательской и двигательной активности в моделях аддиктивного поведения и стресса.

Задачи исследования

1) Исследовать условную реакцию предпочтения места (УРПМ) этанола при активации (орексин А) и блокаде ОХЖ рецепторов орексина (SB-408124) в головном мозге крыс.

2) Исследовать участие орексина А в организации эмоционально-исследовательского и двигательного поведения у крыс после интраназального введения орексина и антагониста OX1R рецепторов SB-408124 на фоне хронической алкоголизации.

3) Исследовать участие орексина А в организации эмоционально -исследовательского и двигательного поведения у крыс после интраназального введения орексина и антагониста OX1R рецепторов SB-408124 на фоне социальной изоляции.

4) Исследовать участие рецепторов орексина А в организации эмоционально-исследовательского и двигательного поведения у крыс после интраназального введения орексина и антагониста OX1R рецепторов SB-408124 при формировании посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).

5) Оценить динамические изменения концентрации орексина А в структурах головного мозга (центральное ядро миндалины, гиппокамп и латеральный гипоталамус) у крыс на фоне хронической алкоголизации и отмены этанола.

6) Оценить динамические изменения концентрации орексина А в структурах головного мозга (центральное ядро миндалины, гиппокамп и

латеральный гипоталамус) у крыс при формировании посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).

Научная новизна

В результате проведенных исследований показано, что орексин А модулирует подкрепляющие свойства этанола и реакции на острое стрессорное воздействие, вовлекая структуры центрального ядра миндалины. Блокируя ОХЖ рецепторы орексина интраназальным введением селективного антагониста SB-408124, можно устранить подкрепляющие эффекты этанола, а также значительно снизить патологические проявления посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Результаты подтвердили важную роль системы орексина А в поддержании гомеостаза и реализации разнообразных поведенческих реакций, в том числе после хронической интоксикации этанолом, социальной изоляции или формировании ПТСР. Широкий спектр поведенческих реакций, инициируемых активацией или блокадой рецепторов орексина А в головном мозге, предполагает возможность создания фармакологических средств, влияющих на процессы орексиновой регуляции и направленных на лечение широкого спектра патологических состояний, таких как аддиктивные расстройства, расстройства фобического спектра и постстрессовые состояния. В настоящей работе получены конкретные данные о блокаде экспрессии и восстановления УРПМ этанола у крыс при хронической алкоголизации и социальной изоляции при интраназальном введении антагониста ОХ1Я рецепторов ББ-408124, действии орексина А и ББ-408124 на эмоционально-исследовательское поведение при алкоголизации, социальной изоляции и постстрессовом расстройстве, а также динамике орексина в центральном ядре миндалины, гиппокампе и гипоталамусе при хронической алкоголизации и посттравматическом стрессовом расстройстве.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Блокада OX1R рецепторов орексина SB-408124 препятствует проявлению реакций предпочтения этанола в тесте УРПМ (формирование и возобновление реакций после угашения), нормализуют коммуникативную активность хронически алкоголизированных животных, что указывает на вовлечение системы орексина в регуляцию аддиктивного поведения, активируемого этанолом.

2) У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей, блокада OX1R рецепторов орексина SB-408124 вызывает сходный эффект в модели УРПМ, при этом SB-408124 проявляет анксиолитическое и растормаживающее действие, снижает агрессивность и восстанавливает коммуникативное поведение.

3) Курсовое (7 дней) интраназальное применение антагониста орексина А SB-408124 у крыс после витального психострессорного воздействия (экспозиция с питоном) демонстрирует типичный анксиолитический профиль препарата, восстанавливая коммуникативную активность стрессированных животных.

4) Орексин А неравномерно распределён в различных структурах мозга и имеет различный динамический профиль на фоне алкоголизации, отмены этанола и психотравмирующего воздействия. Так, при алкоголизации концентрация орексина А повышается в центральном ядре миндалины, особенно при отмене алкоголя. В гипоталамусе при этих же условиях концентрация орексина А снижается. Сходным образом, на 7-е сутки у крыс, переживших острый витальный стресс, концентрация орексина А в центральном ядре миндалины повышается, в гиппокампе понижается, а в гипоталамусе постепенно растет.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическое значение работы состоит в расширении представлений о роли орекиновой регуляции в формировании аддиктивных форм поведения и реакции на стресс, а также действии орексина А и антагониста его рецепторов ББ-408124 на эмоционально-исследовательское поведение и двигательную активность крыс. Так, антагонист ОХ1Я рецепторов ББ-408124, введенный интраназально, блокирует экспрессию УРПМ и ее возобновление после угашения у алкоголизированных крыс, а также увеличивает коммуникативную активность хронически алкоголизированных животных. Кроме того, ББ-408124 блокирует экспрессию и восстановление УРПМ этанола у животных, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей. Интраназальное введение селективного антагониста ОХ1Я рецепторов ББ-408124 оказывает анксиолитическое и растормаживающее действие на крыс, снижает у них агрессивность и восстанавливает коммуникативное поведение, особенно после стресса социальной изоляции. Интраназальное введение орексина А, напротив, приводит к снижению коммуникативного поведения. Курсовое применение ББ-408124 в течение 7 дней после витального психострессорного воздействия (экспозиция с питоном) вызывает типичный анксиолитический эффект и восстанавливает коммуникативную активность у крыс, то есть блокирует развитие у них ПТСР. Полученные результаты позволяют методически обосновать и адекватно оценить подкрепляющие свойства орексинов и их антагонистов в экспериментальных условиях с помощью относительно простых поведенческих тестов. Высокая анксиолитическая и антиагрессивная активность антагонистов орексина А предполагает возможность разработки среди аналогичных средств корректоров эмоционального поведения по типу дневных транквилизаторов, молекулярными мишенями которых могут рассматриваться ОХ1Я рецепторы орексина. Такие средства могут быть полезны при лечении алкогольной зависимости и постстрессовых состояний.

Методология и методы исследования

Методология исследования состояла в изучении у крыс подкрепляющих свойств этанола, оцененных по условной реакции предпочтения места (УРПМ), а также эмоционально-исследовательского и двигательного поведения крыс с помощью ряда поведенческих тестов (приподнятый крестообразный лабиринт, «открытое поле», «чужак-резидент»). Исследования выполнены на крысах при хронической алкоголизации, социальной изоляции от сородичей и постстрессовом расстройстве. Проводили фармакологический анализ УРПМ этанола, вводя интраназально пептидные агонисты и антагонисты рецепторов орексина. При хронической алкоголизации и последующей отмене этанола, а также при постстрессовом расстройстве с помощью иммуноферментного анализа определяли концентрацию орексина А на общий белок в структурах головного мозга крыс. Исследования выполнены с соблюдением всех правил доказательной медицины и этических норм работы с животными.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Степень достоверности определяется большим количеством экспериментальных животных (350 крыс), рандомизацией и формированием групп сравнения и активного контроля, адекватными поведенческими, фармакологическими и биохимическими методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Всероссийской научной конференции «Фармакология экстремальных состояний», посвященной 150-летию Н.П. Кравкова (Санкт-Петербург, 2015), Всероссийской научной конференции «Нейроэндокринология-2015», посвященной 90-летию А.Л. Поленова (Санкт-Петербург, 2015), 8-й международной конференции «Steroids and nervous system» (Турин, 2015), 28-

м международном конгрессе Европейского общества нейропсихофармакологии (ЕС№, Амстердам, 2015), 29-м международном конгрессе Европейского общества нейропсихофармакологии (ЕС№, Вена, 2016), научных заседаниях отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» (2015, 2016).

Работа рассмотрена и одобрена комитетом по этике ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах списка ВАК и 12 тезисов и статей в сборниках научно-практических работ.

Апробация диссертации прошла на заседании отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

Личный вклад автора

Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы и состоял в планировании и дизайне экспериментов, их непосредственном выполнении, обработке полученных данных, обсуждении результатов, написании статей и тезисов, написании диссертации и автореферата. Участие автора в выполнении, сборе и анализе - 95%, статистической обработке - 100%, в написании статей и тезисов - 90-93%, написании диссертации и автореферата - 95%.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, включающей 3 подраздела, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 109 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель содержит 169 наименований, в том числе 33 отечественных и 136 иностранных.

Глава 1. ОРЕКСИНЫ И ПОДКРЕПЛЯЮЩИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль орексина в организации адаптивного поведения

1.1.1. Орексин и орексиновые рецепторы

Орексины А и В (или гипокретин-1 и гипокретин-2, соответственно) были дважды независимо описаны, как лиганды орфанного GPCRHFGAN72 рецептора (OX1R) из экстракта гипоталамуса крысы (Sakurai T. еt а1., 1998) и как транскрипты изолированных цепочек мРНК из гипоталамуса крысы (Эе Ьесеа Ь. et а1., 1998). Два независимых эпизода открытия породили двойственную номенклатуру. Изначально название «орексин» (от греческого «оре^гр» - аппетит) было дано, чтобы указать на способность новооткрытого пептида воздействовать на пищевое поведение. Наименование «гипокретин» указывает на некоторое структурное сходство пептидов с гормоном энтеральной эндокринной системы - секретином. В сущности, ни одно из этих названий не отражает функционального потенциала описываемых пептидов. В данной работе мы принимаем название «орексин» в качестве основного, во избежание разночтений.

Орексиновый рецептор 1-го типа (ОХЖ) был изначально идентифицирован в качестве орфанного рецептора, экспрессируемого в головном мозге человека ^акшш Т. et а1., 1998). Впоследствии, посредством tBLASTnc секвенирования был обнаружен орексиновый рецептор 2-го типа (OX2R).

Орексин А и орексин В - нейропептиды, образующиеся из общего предшественника исключительно в ограниченной популяции нейронов латерального гипоталамуса и реализующие нейромодулирующее и нейромедиаторное действие через два сопряженных с G-белком рецептора -

рецепторы орексина 1-го и 2-го типов (OX1R и OX2R) (Sakurai T. et al., 1998; Kukkonen J.P. et al., 2014).

Орексины - новое семейство консервативных нейропептидов не имеющих значимых структурных сходств с известными регуляторными нейропептидами. Орексин А - пептид, состоящий из 33 аминокислот, массой 3562 Да, имеющий два внутрицепочечных дисульфидных мостика. Его N-терминальный конец несет полиглутамильный остаток, С - терминальный конец - амидный. Первичная структура орексина А у ряда млекопитающих (человека, крысы, мыши, коровы, овцы, собаки и свиньи) полностью идентична. Крысиный орексин В - линейный пептид, массой 2937 Да состоящий из 28 аминокислот - амидированный с С-конца, на 46% сходный с последовательностью орексина А. С-терминальная половина орексина В демонстрирует высокое сходство с орексином А (73%), в то время, как N-терминальная половина варьируется. Ряд исследований показывают высокое сродство структуры орексинов А и В млекопитающих с орексинами других позвоночных, в частности птиц, земноводных и лучеперых рыб (Shibahara M. et al., 1999; Alvarez C.E., Sutcliffe J.G., 2002; Sakurai T. et al., 2005; Godden K.E. et al., 2014; Shimizu S. et al., 2014).

Орексины А и В продуцируются из общего полипептидного предшественника, препроорексина, путем посттранскрипционного протеолиза, вероятно, конвертазами прогормона.

Реализация действия орексинов в клетке происходит посредством активации специфических пресинаптических орексиновых рецепторов OX1R и OX2R. Идентичность аминокислотного состава первичной структуры OX1R и OX2R составляет 64%. Идентичность аминокислотных последовательностей при сравнении человека и крысы для каждого из этих рецепторов составляет 94% для OX1R и 95% для OX2R (Sakurai Т., 2005). OX1R имеет гораздо большую афинность к орексину А, чем к орексину B, в то время, как OX2R имеет примерно равную афинность для обоих типов орексинов (Sakurai Т., 2005) и представлен двумя формами OX2Ra и OX2RP

(Wang C. et al., 2014). OX1R соединен с G - протеином класса Gq/11, и его активация приводит к активации фосфолипазы С с последующим запуском фосфодитилинозитольного каскада. OX2R, при экспрессии в клеточных линиях, демонстрирует соединение как с Gq/11, так и с Gi/o ингибиторными протеинами (Zhu Y. et al., 2003).

В центральной нервной системе исследования гибридизации in situ продемонстрировали, что мРНК орексиновых рецепторов экспрессируется в структурах головного мозга, где содержится мРНК орексинов. Распределение OX1R и OX2R совпадает только частично, и имеющиеся и различия демонстрируют, что, по-видимому, их функции в организации работы ЦНС различаются. Экспрессия OX1R обнаруживается в таких структурах головного мозга, как обонятельные луковицы, префронтальная и инфралимбическая кора, гиппокамп, центральное ядро миндалины, паравентрикулярное ядро таламуса, передний гипоталамус, дорсальное ядро шва, вентральная область покрышки, дорсолатеральная область покрышки (Triverdi P. et al., 1998; Lu X.Y. et al., 2000; Marcus J.N. et al., 2001), а также в тканях периферических органов: щитовидной железы, тонкого кишечника, почек, надпочечников и яичников (Jöhren O. et al., 2001). OX2R обнаруживают в миндалине и ядре ложа конечной полоски, паравентрикулярном ядре таламуса, дорсальном шве, сосцевидных телах, вентральной области покрышки, дорсолатеральной области покрышки (Lu X.Y. et al., 2000; Marcus J.N. et al., 2001) и в тканях аденогипофиза, надпочечников и легких (Jöhren O. et al., 2001). OX1R способен формировать гетеродимерные структуры с каппа - опиоидными рецепторами KOR (Chen J. et al., 2006) и каннабиноидными рецепторами CB1 (Perrey D.A. et al., 2014; Ellis J. et al., 2015), для OX2R характерна гетеродимеризация между двумя вариациями рецептора (Wang C. et al., 2014).

1.1.2. Орексиновые нейроны гипоталамуса

Орексинпродуцирующие нейроны (орексиновые нейроны) -немногочисленная группа клеток, расположенных исключительно в латеральном гипоталамусе крыс (Peyron C. et al., 1998; Date Y. et al., 1999; Nambu T. et al., 1999). Аксоны этих клеток образуют обширную проекционную сеть, охватывающую различные структуры головного мозга (Peyron C. et al., 1998; Date Y. et al., 1999; Nambu T. et al., 1999). Наиболее интенсивно имунногистохимическое окрашивание орексиновых нервных окончаний в головном мозге наблюдается в паравентрикулярном ядре таламуса, аркуатном ядре гипоталамуса, туберомаммилярном и латеральном мамиллярном ядрах, ядре шва и голубоватом месте (Nambu T. et al., 1999). Орексин колокализуется с динорфином (Chou T.C. et al., 2001), глутаматом (Abrahamson E.E. et al., 2001). Орексиновые нейроны иннервируются из латерального парабрахиального ядра, вентролатерального преоптического ядра, медиальной и латеральной преоптической областей, основания переднего мозга, заднего и дорсомедиального гипоталамуса, вентральной области покрышки и медиального ядра шва (Broberger C. et al., 1998; Elias C.F. et al., 1998). Данные структуры мозга регулируют активность орексиновых нейронов по нейромедиаторному механизму. Введение неизбирательного холиномиметика карбахола активирует 27% и ингибирует 6% орексиновых нейронов через М3-подтип мускариновых рецепторов (Yamanaka A. et al., 2003; Sakurai T. et al., 2005). Норадреналин и серотонин (5HT) вызывают гиперполяризацию мембран орексиновых нейронов через активацию G - белков, регулирующих состояние K+ каналов через альфа-2-адренорецепторы и 5HT1A-рецепторы (Yamanaka A. et al., 2006; Muraki Y. et al., 2004). Несмотря на то, что орексиновые нейроны и не экспрессируют дофаминовые рецепторы, дофамин может вызывать гиперполяризацию мембран орексиновых нейронов, опосредованно альфа-2-адренорецепторами (Yamanaka A. et al., 2006). Таким образом, серотониновые и катехоламиновые

нейроны, по-видимому, осуществляют тормозную обратную связь с орексиновыми нейронами. Указанный механизм обратной связи может стабилизировать активность как орексиновых, так и моноаминергических нейронов.

Было также показано, что агонисты NMDA рецепторов возбуждают орексиновые нейроны, тогда как антагонисты NMDA рецепторов снижают их активность (Yamanaka A. et al., 2003).

Использование внутриклеточного кальциевого индикатора (Yc2.1) в орексинпродуцирующих нейронах на модели трансгенных мышей позволило обнаружить активность ряда биологически активных веществ, влияющих на активность данных клеток. Обнаружено, что холецистокинин, нейротензин, окситоцин и вазопрессин оказывают возбуждаюшее действие (Tsujino N. et al., 2005; Tsunematsu T. et al., 2008), тогда как ГАМК, глюкоза, серотонин, норадреналин, пролактин и лептин оказывают тормозное действие на орексиновые нейроны (Liu Z.W. and Gao X.B., 2007). Орексиновые нейроны также значительно подвержены колебаниям от уровня СО2 (Williams R.H. et al., 2007). Так как орексин влияет на респираторные функции, то он может играть важную роль и в регуляции дыхания (Nakamura A. et al., 2007).

1.1.3. Функциональная роль орексинов

Орексин А и орексин В (или гипокретин-1 и гипокретин-2, соответственно) были первоначально описаны как модуляторы пищевого поведения в связи с локализацией орексинпродуцирующих клеток в ограниченной области латерального гипоталамуса, известного центра насыщения головного мозга (Sakurai T. et al., 1998; Edwards C.M. et al., 1999; Haynes A.C. et al., 2000, 2002). Первые же детальные исследования позволили соотнести орексины с функцией регуляции цикла сон-бодрствование, в частности, с механизмами пробуждения и поддержания бодрствующего состояния (De Lecea L., 2012). В дальнейшем была обнаружена связь

орексинов, наряду с другими нейропептидами головного мозга, и системы положительного подкрепления (De Lecea L., 2012). Отмечается, что регуляция циркадианного ритма в большей степени ассоциирована с функционированием OX2R, в то время как регуляция системы положительного подкрепления - с активацией OX1R (Akanmu M.A., Honda K., 2005; Aston-Jones G. et al., 2010; Smith R.J., 2010; Шумилов Е.Г. и др., 2014; Тиссен И.Ю. и др., 2015). Этот факт допускает возможность разработки средств фармакологической коррекции, избирательно изменяющих активность OX1R или OX2R рецепторов, для лечения аддиктивных расстройств и расстройств сна, соответственно (Gotter A.L. et al., 2012). Недостаточность выработки орексина или рецепторов к нему приводит к развитию нарколепсии. Таким образом, предполагается, что орексиновая регуляция критически важна для поддержания состояния бодрствования. Орексин активирует моноаминергические, холинергические и гистаминергические нейроны, необходимые для поддержания состояния бодрствования и получают обширную обратную связь от структур лимбической системы (Peyron C. et al., 2000; Thannickal T.C. et al., 2000; Nishino S., 2005; Sundvik M. et al., 2015). Орексиновые нейроны имеют реципрокные соединения с аркуатным ядром гипоталамуса, регулирующим потребление пищи. Также участие орексина в регуляции пищевого поведения и энергетического обмена подтверждается наличием у орексиновых нейронов чувствительности к лептину, грелину и колебаниям уровня глюкозы (Bonnavion P. et al., 2015; Hsu T.M. et al., 2015; Park J.H. et al., 2015). Орексиновые нейроны также имеют связи с дофаминергической подкрепляюшей системой мозга (Lin L. et al., 1999; Peyron C. et al., 2000; Шумилов Е.Г. и др., 2014; Тиссен И.Ю. и др., 2015). Таким образом, орексиновая регуляция играет роль в формировании эмоционального подкрепления, энергетическом гомеостазе, пищевом поведении и поддержании состояния бодрствования.

Дефицит орексина приводит к развитию нарколепсии - расстройству сна, характеризующемуся непреодолимыми приступами дневной сонливости, эпизодами спонтанного засыпания, приступами катаплексии и дезорганизацией REM-фазы сна. Это одно из самых распространённых хронических расстройств сна, поражающее приблизительно 1 на 2000 человек, однако нередко не диагностируемое (БсаштеП Т.Е., 2015). Люди, страдающие нарколепсией, ощущают постоянную избыточную дневную сонливость, крайней формой которой являются приступы внезапного засыпания в нетипичное время, в том числе во время эпизодов активности. Другим значимым симптомом является катаплексией, проявляющаяся ослаблением постурального мышечного тонуса от легких форм, сопровождающихся отвисанием челюсти и утратой членораздельной речи до полной потери тонуса постуральной мускулатуры. Не менее типичны спонтанные приступы сонного паралича, сопровождающиеся сноподобными галлюцинациями и мозговой активностью, характерной для ЯЕМ-фаз сна. Эти симптомы позволяют говорить о ключевой роли орексинов в поддержании и стабилизации состояния бодрствования, а также торможения фазы быстрого сна (ТИапшска1 Т.С. et а1., 2000; БсаттеП Т.Е., 2015).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тиссен, Илья Юрьевич, 2017 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Вартанян, Г.А. Эмоции и поведение / Г.А. Вартанян, Е.С. Петров. -Л.: Наука, 1989. - 150 с.

2. Виноградов, П.М. Система орексина и гормоны гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой оси при экспериментальной алкоголизации у крыс / П.М. Виноградов, И.Ю. Тиссен, П.П. Хохлов и др. // Достижения современной фармакологической науки. Сб. мат. Всерос. конф. мол. ученых, посв. 150-летию Н.П.Кравкова / Под ред. Е.Н.Якушевой. - Рязань: РИО РязГМУ, 2015. - С.59-63.

3. Виноградов, П.М. Содержание АКТГ и КРФ в сыворотке крови крыс после введении антагонистов орексина А при экспериментальной алкоголизации / П.М. Виноградов, И.Ю. Тиссен, П.П. Хохлов и др. // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2015. - Т.13, №2. - С.14-19.

4. Виноградов, П.М. Гормоны оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники при экспериментальной алкоголизации и воздействии антагонистов орексина А / П.М. Виноградов, И.Ю. Тиссен, П.П. Хохлов и др. // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2015. - Т.13, Спецвыпуск. - С.24-26.

5. Воеводин, Е.Е. Кортиколибериновые механизмы подкрепления и их модуляция нейропептидами и наркогенами / Е. Е. Воеводин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2007. - 24 с.

6. Звартау, Э.Э. Методология изучения наркотоксикомании / Э.Э. Звартау // Итоги науки и техники. Сер. Наркология. - М.: ВИНИТИ, 1988. -Т.1. - С.1-166.

7. Лебедев, А.А. Подкрепляющие системы мозга / А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов, О.Ю. Штакельберг // Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. - СПб.: Лань, 2001. - С.143-176.

8. Лебедев, А.А. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов: сравнение с классическими ноотропами. /А.А. Лебедев, В.А. Корнилов, Н.В. Лавров и др. // Экспериментальная и

клиническая фармакология. Тезисы 3-й междунар. Конференции. - Минск, 2009. - С.130-133.

9. Лебедев, А.А. Разное функциональное участие рецепторов кортиколиберина гипоталамуса и миндалины в эмоциогенных эффектах психотропных средств при блокаде рецепторов астрессином / А.А. Лебедев, В.П. Павленко, И.М. Воейков и др. // Психофармакол. и биол. наркология. -2006. - Т.6, № 1-2. - С.1204 - 1211.

10. Лебедев, А.А. Механизмы срыва, или возобновления потребления психоактивных средств / A.A. Лебедев, А.В. Любимов, П.Д. Шабанов // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2011. - Т.9, №4. - С.3-16.

11. Лебедев, А.А. Участие нейропептида орексина А в механизмах подкрепления, активируемых психостимуляторами / А.А. Лебедев, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов и др. // Наркология. - 2015. - Т.2 - С.12-18.

12. Лебедев А.А. Участие орексина А в механизмах подкрепления в ядре ложа конечной полоски / А.А. Лебедев, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов и др // Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга. Тез. докл. Всерос. конф. - СПб: Ин-т физиол. им. И.П.Павлова РАН, 2014. - С. 88.

13. Любимов, А.В. Участие структур расширенной миндалины в подкрепляющем действии наркогенов / А.В. Любимов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, - 2012. - 22 с.

14. Мещеров, Ш.К. Значение формирования дофаминергических систем мозга в онтогенезе для реализации эффектов психостимуляторов / Ш.К. Мещеров: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., - 2001. - 24 с.

15. Петров, Е.С. Изучение нейробиологических основ сложных безусловных рефлексов в физиологическом отделе им. И.П. Павлова. Итоги последних лет / Е.С. Петров // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. -1990. - Т.76, №12. - С.1669-1680.

16. Сапронов, Н.С. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и мозг / Н.С. Сапронов. - СПб.: Элби-СПб, 2005. - 512 с.

17. Симонов, П.В. Эмоции, потребности, поведение. Избранные труды. Т.1. / П.В. Симонов. - М.: Наука, 2004. - 437 с.

18. Стрельцов, В.Ф. Фармакология кортиколибериновых механизмов подкрепления и зависимости / В.Ф. Стрельцов // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Смоленск, - 2009. - 46 с.

19. Тиссен, И.Ю. Орексиновая система мозга участвует в механизмах условного подкрепления / И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Достижения современной фармакологической науки. Сб. мат. Всерос. конф. мол. ученых, посв. 150-летию Н.П.Кравкова / Под ред. Е.Н.Якушевой. - Рязань: РИО РязГМУ, 2015. - С.285-288.

20. Тиссен, И.Ю. Особенности действия орексина головного мозга в организации эмоционального и исследовательского поведения у крыс/ И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Достижения современной фармакологической науки. Сб. мат. Всерос. конф. мол. ученых, посв. 150-летию Н.П.Кравкова / Под ред. Е.Н.Якушевой. - Рязань: РИО РязГМУ, 2015. - С.289-293.

21. Тиссен, И.Ю. Роль орексиновой системы в механизмах условного предпочтения / И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2015. - Т.13, Спецвыпуск. - С.166-167.

22. Тиссен, И.Ю. Участие орексина в организации эмоционального и исследовательского поведения / И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2015. - Т.13, Спецвыпуск. -С.168-169.

23. Тиссен, И.Ю. Динамика орексина А в мозге крыс при экспериментальной алкоголизации / И.Ю. Тиссен // Мат. IX всерос. конф. «Нейроэндокринология-2015», посв. 90-летию А.Л.Поленова (1925-2015) / -СПб.: ИД Петрополис, 2015. - С.138-139.

24. Цикунов, С.Г. Влияние «чистой» психогенной травмы на структуру эмоционального поведения крыс / С.Г. Цикунов, Т.М. Макарова, А.Г. Кусов

и др. // Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины. - СПб.: Наука, 2000. - С.184-185.

25. Цикунов, С.Г. Изменение липидного спектра сыворотки крови и печени крыс, вызванное тяжелой психогенной травмой / С.Г. Цикунов, Н.Н. Клюева, А.Г. Кусов и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - СПб. - 2006. -Т.141, №5. - С.575-378.

26. Шабанов, П.Д. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Психофармакол. и биол. наркология. - 2001. - Т.1, № 1. - С.2-5.

27. Шабанов, П.Д. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев. // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2007. - Т.5, №1. - С.2-16.

28. Шабанов, П.Д. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т.93, №2. - С.27-35.

29. Шабанов, П.Д. Оценка анксиолитических и антидепрессантных эффектов полипренолов после витального психогенного стресса у крыс. /П.Д. Шабанов, В.С. Султанов, В.А. Лебедев и др. // Инновации в современной фармакологии. Материалы IV съезда фармакологов России. // Казань; М.: Фолиум, - 2012. - С.198-199.

30. Шабанов, П.Д. Участие ГАМК- и дофаминергических механизмов ядра ложа конечной полоски в подкрепляющих эффектах психотропных средств, реализуемых через латеральный гипоталамус / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т.97, №8. -С.804-813.

31. Шабанов, П.Д. Нейрохимические механизмы прилежащего ядра, реализующие подкрепляющие эффекты самостимуляции латерального

гипоталамуса / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Мед. акад. журн. - 2012. -Т.12. №2. - С.68-76.

32. Шабанов, П.Д. Участие прилежащего ядра в механизмах условного подкрепления у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, М.В. Шевелева, Е.Г. Шумилов и др. // Наркология. - 2014. - №7 (151). - С.52-59.

33. Шумилов, Е.Г. Действие антагониста рецепторов орексина А SB-408124 в ядре ложа конечной полоски на вызванную фенамином активацию самостимуляции у крыс / Е.Г. Шумилов, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков и др. // Обозр. психиатрии и мед. психол. им. В.М. Бехтерева. - 2014. - Прил. -С.202-203.

34. Abrahamsоn, E.E. The suprachiasmatic nucleus projects to pоsteriоr hypоthalamic arousal system / E.E. Abrahamsоn, R.K. Leak, R.Y. Мооге // Neuropil - 2001. - Уо1.12. - P.435-440.

35. Akanmu, M.A. Selective stimu1atiоn оf огехт receptor type 2 prоmоtes wakefulness in freely behaving rats / A.M. Akanmu, K. ^nda // Brain Res. -2005. - УО1.1048. - P.138-145.

36. Akiyama, M. Reduced fi^d anticipatory activity in genetically оrexin/hypоcretin neuron-ablated mice. /M. Akiyama, T. Yuasa, N. Hayasaka et al. // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Уо1.20. - P.3054-3062.

37. Alheid, G.F. Theоries оf basal forebrain оrganizatiоn and the '^то^от! mоtоr system" / G.F. Alheid, L. Heimar // Prog. Brain Res. - 1996. - Уо1.107. -P.461-484.

38. Alvarez, C.E. Hypоcretin is an early member оf the incretin gene family. /C. E. Alvarez, J.G. Sutcliffe // Neurosci. Lett. - 2002. - Уо1.324. - P.169-172.

39. Astоn-Jоnes, G. Lateral hypоtha1amic оrexin/hypоcretin neurons: A role in reward-seeking and addictton / G. Astоn-Jоnes, R.J. Smith, G.C. Sartor et al. // Brain Res. - 2010. - Уо1.1314. - P.74-90.

40. Azizi, H. Antagоnism оf оrexin type 1 receptors in the tocus ^ernleus attenuates signs оf na1оxоne-precipita1ed mоrphine withdrawal in rat / H. Azizi, K. Rоhampоur, S. Semnanian et al. // Neuroscience. - 2010. - Уо1.482. - P.255-259.

41. Baimel, C. Hypocretinmodulation of drug-induced synaptic plasticity. /C. Baimel, S.L. Borgland // Progr. Brain Res. - 2012. - Vol.198. - P.123-131.

42. Badiani, A. Opiate versus psychostimulant addiction: The differences do matter / A. Badiani // Nat. Revs. Neurosci. - 2011. - Vol. 12. - P.685-700.

43. Bayerlein, K. Orexin A expression and promoter methylation patients with alcohol dependence comparing acute and protracted withdrawal / K. Bayerlein, T. Kraus, I. Leinonen et al. // Alcohol. - 2011. - Vol.45. - P.541-547.

44. Blouin, A.M. Human hypocretin and melanin-concentrating hormone levels are linked to emotion and social interaction / A.M. Blouin, I. Fried, C.L. Wilson, R.J. Staba et al. // Nat. Commun. - 2013. -Vol.4. - P.1547.

45. Bonnavion, P. Antagonistic interplay between hypocretin and leptin in the lateral hypothalamus regulates stress responses / P. Bonnavion, A.C. Jackson, M.E. Carter, L. de Lecea // Nat. Commun. - 2015. -Vol. 19. - P.6266.

46. Borgland, S.L. Orexin A in the VTA is critical for the induction of synaptic plasticity and behavioral sensitization to cocaine / S.L. Borgland, S.A. Taha, F. Sarti et al. // J. Neuron. - 2006. - Vol.49. - P.589-601.

47. Borgland, S.L. Orexin A/hypocretin selectively promotes motivation for positive reinforcers / S.L. Borgland, S.G. Chang, M.S. Bowers et al. // J. Neuroscience. - 2009. - Vol.29. - P.11215-11225.

48. Boutrel, B. Addiction and arousal: The hypocretin connection / B. Boutrel, L. De Lecea // Physiol. Behav. - 2008. - Vol.93. - P.947-951.

49. Boutrel, B. Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior / B. Boutrel, P.G. Kenny, S.E. Specio et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol.102. - P.19168-19173.

50. Canella, N. Persistent increase of alcohol-seeking evoked by neuropeptide S: An effect mediated by the hypothalamic hypocretin system / N. Canella // Neoropsychopharmacology. - 2009. - Vol.34. - P.2125-2134.

51. Casado, V. G-protein-coupled receptor heteromers: function and ligand pharmacology / V. Casado, R. Franco, A. Cortes et al. // Brit. J. Pharmacol. -2008. - Vol.153. - P.90-98.

52. Cason, A.M. Role of orexin (hypocretin) in reward-seeking and addiction: Implication for obesity / T.C. Chou, R.J. Smith, P. Tashili-Fahadan et al. // Physiol. Behav. - 2010. - Vol.100. - P.419-428.

53. Chester, J.A. Baclofen alters etanol-stimulated activity but not conditioned place preferens or taste aversion in mice / A.J. Chester, C.L. Cunningham // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1999. - Vol.63. - P.325-331.

54. Chen, X. Orexins (hypocretins) contribute to fear and avoidance in rats exposed to a single episode of footshocks / X. Chen, H. Wang, Z. Lin et al. // Brain Struct Funct. - 2014. - Vol. 219. - P.2103-2118.

55. Chou, T.C. Orexin (hypocretin) neurons contain dinorphin / T.C. Chou, C.E. Lee, J. Lu et al. // J. Neurosci. - 2001. - Vol.21. - RC.168. - P.1-6.

56. Date, Y. Orexins, orexigenic hypothalamic peptides, interact with autonomic, neuroendocrine and neuroregulatory systems / Y. Date, Y. Ueta, H. Yamashita et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol.96. - P.748-753.

57. Cole, S. Orexin/Hypocretin-1 Receptor Antagonism Selectively Reduces Cue-Induced Feeding in Sated Rats and Recruits Medial Prefrontal Cortex and Thalamus / S. Cole, H.S. Mayer, G.D. Petrovich // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. -P.16143.

58. Dayas, C.V. Stimuli linked to ethanol availability activate hypothalamic CART and orexin neurons in a reinstatement model of relapse / C.V. Dayas, T.M. McGranahan, R. Martin-Fardor et al. // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol.63. -P.152-157.

59. Dhaher, R. The orexin 1 receptor antagonist SB-334867 reduces alcohol relapse drinking, but not alcohol seeking, in alcohol-preferring rats / R. Dhaher, S.R. Hauser, B. Getachew et al. // J. Addiction Med. - 2010. - Vol.4. - P.153-159.

60. De Lecea, L. Hypocretins and the neurobiology of sleep-wake mechanisms / L. De Lecea // Prog. Brain Res. - 2012. - Vol.196. - P.234-248.

61. Dimitrova, A. Reward-Seeking Behavior in Human Narcolepsy / A. Dimitrova, R. Fronczek, J. Van der Ploeg et al. // J Clin Sleep Med. - 2011 -Vol.7 - P.293-300

62. Di Sebastiano, A.R. Orexin mediates initiation of sexual behavior in sexually naive male rats, but is not critical for sexual performance / A.R. Di Sebastiano, S. Yong-Yow, L. Wagner // Hormones Behav. - 2010. - Vol.58. -P.397-404.

63. Edwards, C.M. The effect of the orexins on food intake in comparison with neuropeptide Y, melanin concentrating hormone and galanin / C.M. Edwards, S. Abusnana, S. Sunter et al. // J. Endocrinol. - 1999. - Vol.160. - P.7-12

64. Elias, C.F. Chemically defined projections linking the mediobasal hypothalamus and the lateral hypothalamus area / C.F. Elias, C.D Saper, E. Maratos-Flier et al. // J. Comp. Neurol. - 1998. - Vol.402. - P.442-459

65. Ellis, J. Orexin-1 receptor-cannabinoid CB1 receptor heterodimerization results in both ligand-dependent and -independent coordinated alterations of receptor localization and function / J. Ellis, J.D. Pediani, M. Canals et al. // J Biol Chem. - 2006. - Vol.281. - P.38812-38824.

66. Espana, R.A. Hypocretin 1/orexin A in the ventral tegmental area enhances dopamine responses to cocaine and promotes cocaine self-administration / A.R. Espana, J.R. Melchior, D.C. Roberts et al. // Psychopharmacology. - 2011. -Vol.214. - P.415-426.

67. Estabrooke, I.V. Fos expression in orexin neurons varies with behavioral state / I.V. Estabrooke, M.T. McCarthy, E. Ko et al. // J. Neuroscience. - 2001. -Vol.21. - P.1656-1662.

68. Fadel, J. Anatomical substrates of orexin-dopamine interaction: Lateral hypothalamic projections to the ventral tegmental area / J. Fadel, A.Y. Deutch // J. Neuroscience. - 2002. - Vol.111. - P.379-387.

69. Fatahi, Z. Functional interaction between the orexin-1 and CB1 receptors within the nucleus accumbens in the conditioned place preference induced by the

lateral hypothalamus stimulation / Z. Fatahi, N. Assar, D. Mahmoudi et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2015. - Vol.132 - P.42-48.

70. Flores, A. Orexins and fear: implications for the treatment of anxiety disorders / A. Flores, R. Saravia, R. Maldonado, F. Berrendero // Trends Neurosci. - 2015. - Vol.38 - P.550-559.

71. Georgescu, D. Involvement of the lateral hypothalamic peptide orexin in morphine dependence and withdrawal / D. Georgescu, V. Zachariou, M. Barrot et al. // J. Neuroscience. - 2003. - Vol.23. - P.3106-3111.

72. Godden, K.E. Early expression of hypocretin/orexin in the chick embryo brain / K.E. Godden, J.P. Landry, N. Slepneva et al. // PLoS One. - 2014 - Vol.9 -P.106977

73. Gotter, A.L. Orexin receptors as therapeutic drug targets / A.L. Gotter, A.J. Roecker, R. Hargreaves et al. // Progr. Brain Res. - 2012. - Vol.198. - P.48-56.

74. Grivel, J. The wake-promoting hypocretin/orexin neurons change their response to horadrenaline after sleep deprivation / J. Grivel, V. Cvetkovic, L. Bayer et al. // J. Neurosci. - 2005. - Vol.25. - P.4127-4130.

75. Hakansson, M. Leptin receptor- and STAT-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurons of the lateral hypothalamus / M. Hakansson, L. De Lecea, J.G. Sutcliffe et al. // J. Neuroendocrinol. - 1999. - Vol.11. - P.653-663.

76. Hamlin, A.S. The neural correlates and role of D1 dopamine receptors in renewal of extinguished alcohol-seeking / A.S. Hamlin, J. Newby, G.P. McNally // Neuroscience. - 2007. - Vol.146. - P.525-536.

77. Hara, J.C. Genetic ablation of orexin neurons in mice results in narcolepsy, hypophagia, and obesity / J. Hara, C.T. Beuckmann, T. Nambu et al. // Neuron. - 2001. - Vol.30. - P.345-354.

78. Harris, G.C. Lateral hypothalamic orexin neurons are critically involved in learning to associate an environment with morphine reward / G.C. Harris, M. Wimmer, J.F. Randal-Thompson et al. // Behav. Brain Res. - 2007. - Vol.183. -P.43-51.

79. Harris, G.C. A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking / G.C. Harris, M. Wimmer, G. Aston-Jones // Nature. - 2005. - Vol.437. -P.556-559.

80. Harris, G.C. Arousal and reward: A dichotomy in orexin function. /G.C. Harris, G. Aston-Jones // Trends in Neurosci. - 2006. - Vol.29. - P.571-577.

81. Haynes, A.C. A selective orexin-1 receptor antagonist reduces food consumption in male and female rats / A.C. Haynes, B. Jackson, H. Chapman et al. // Regul. Peptides. - 2000. - Vol.96. - P.45-51.

82. Haynes, A.C. Anorectic, thermogenic and anti-obesity activity of a selective orexin-1 receptor antagonist in ob/ob mice. /A.C. Haynes, H. Chapman, C Taylor et al. // Regul. Peptides. - 2002. - Vol.104. - P.153-159.

83. Hollander, J.A. Insular hypocretin transmission regulates nicotine reward / A.J. Hollander, Q. Lu, M.D. Cameron et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol.105. - P.19480-19485.

84. Hutcheson, D.M. Orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces the acquisition and expression of cocaine-conditioned reinforcement and the expression of amphetamine-conditioned reward / D.M. Hutcheson, D. Quarta, B. Halbout et al. // Behav. Pharmacol. - 2011. - Vol.22 - P.173-181.

85. Hsu, T.M. Hippocampus ghrelin signaling mediates appetite through lateral hypothalamic orexin pathways / T.M. Hsu, J.D. Hahn, V.R. Konanur et al. // Elife. - 2015 - Vol.15. - P.11190.

86. Jupp, B. The orexin 1 receptor antagonist SB-334867 dissociates the motivational properties of alcohol and sucrose in rats / B. Jupp, B. Krivdic, E. Krstew et al. // Brain Res. - 2011. - Vol.1391. - P.54-59.

87. Kadotani, H. Genetic studies in the sleep disorder narcolepsy. /H. Kadotani, J. Faraco, E. Mignot // Genome Res. - 1998. - Vol.8. - P.427-434.

88. Kane, J.K. Hypothalamic orexin-A binding sites are downregulated by chronic nicotine treatment in the rat / J.K. Kane, S.L. Parker, M.D. Li // Neurosci. Letts. - 2001. - Vol.298. - P.1-4.

89. Kane, J.K. Nicotine up-regulates expression of orexin and its receptors in rat brain / J.K. Kane, S.G. Matta, S.L. Parker et al. // Endocrinology. - 2000. -Vol. 141. - P.3623-3629.

90. Kayaba, Y. Attenuated defense response and low basal blood pressure in orexin knockout mice / Y. Kayaba, A. Nakamura, Y. Kasuya et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2003 - Vol.285 - P.581-593.

91. Koob, G.F. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward and emotional memory / G.F. Koob // Pharmacopsychiatry. - 2009. - Vol.42, № 1. - P.32-41.

92. Kukkonen, J.P. Orexin/hypocretin receptor signalling cascades./ Kukkonen J.P., Leonard C.S. // Brit. J. Pharmacol. - 2014 - Vol.171 - P.314-331.

93. Lawrence, A.J. Regulation of alcohol-seeking by orexin (hypocretin) neurons / A.J. Lawrence // Brain Res. - 2010. - Vol.1314. - P. 124-129.

94. Lawrence, A.J. The orexin system regulates alcohol-seeking in rat / A.J. Lawrence, M.S. Cowen, H.J. Yang et al. // Brit. J. Pharmacology. - 2006. -Vol.148. - P.752-759.

95. Lebold, T.P. Selective orexin receptor antagonists / T.P. Lebold, P. Bonaventure, B.T. Shireman // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol.223. - P. 4761-4769.

96. LeSage, M.G. Nicotine self-administration in the rat: Effects of hypocretin antagonists and changes in hypocretin antagonists and changes in hypocretin mRNA / M.G. Le Sage, J.L. Perry, C.M. Cotz et al. // Psychopharmacology. - 2010. - Vol.209. - P.203-212.

97. Li, Y. Orexin in the midline thaiamus are involved in the expression of conditioned place aversion to morphine withdrawal / Y. Li, H. Wang, K. Qi et al. // Physiol. Behav. - 2011. - Vol.102. - P.42-50.

98. Li, Y. Hypocretin/Orexin exites hypocretin neurons via a local glutamate neuron-A potential mechanism for orchestrating the hypothalamic arousal system / Y. Li, X.B. Gao, T. Sakurai et al. // Neuron. - 2002. - Vol.36. - P.1169-1181.

99. Lin, L. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin receptor 2 gene / L. Lin, J. Faraco, R. Li et al. // Cell. - 1999. -Vol.98. - P.365-376.

100. Liu, Z.W. Adenosine inhibits activity of hypocretin/orexin neurons by the Al receptor in the lateral hypothalamus: a possible sleep-promoting effect / Z.W. Liu, X.B. Gao // J. Neurophysiol. - 2007. - Vol.97. - P.837-848.

101. Lu, X.Y. Differential distribution and regulation of OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor messenger RNA in the brain upon fasting / X.Y. Lu, D. Bagnol, S. Burke et al. // Horm. Behav. - 2000. - Vol.37. - P.1529-1533.

102. Matsuki, T. Selective loss of GABA (B) receptors in orexin-producing neurons results in disrupted sleep/wakefulness architecture / T. Matsuki, M. Nomiyama, H. Takahira et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol.106. -P.4459-4464.

103. Mahler, S.V. Multiple roles for orexin/hypocretin in addiction / S.V. Mahler, R.J. Smith, D.E. Moorman et al. // Progr. Brain Res. - 2012. - Vol.198. -P.76-121.

104. Marcus, J.N. Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain / J.N. Marcus, C.G. Aschkenasi, C.E. Lee et al. // J. Comp. Neurol. - 2001. -Vol.435. - P.6-25.

105. Mieda, M. Orexin neurons function in an efferent pathway of a food-entrainable circadian oscillator in eliciting food-anticipatory activity and wakefulness / M. Mieda, S.C. Williams, C.M. Sinton et al. // J. Neurosci. - 2004. -Vol.24. - P10493-10501.

106. Mignot, E. Genetic and familial aspects of narcolepsy / E. Mignot // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - P.16-22.

107. Mignot, E. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias / E. Mignot, G.J. Lammers, B. Riplay // Arch. Neurol. - 2002. - Vol.59. - P.1553-1562.

108. Moorman, D.E. Orexin/Hypocretin modulates response of ventral tegmental dopamine neurons to prefrontal activation: Diurnal influences / D.E.

Moorman, G. Aston-Jones // J. Neurosicience. - 2010. - Vol. 30. - P.15585-15599.

109. Morgan, H.J. Insights for developing pharmacological treatments for psychostimulant relapse targeting hypothalamic peptide systems / H.J. Morgan, W.Y. Jiann, A.G. Brett et al. // J. Addict. Res. Ther. - 2012. - Vol.4. - P.21-31.

110. Morganstern, I. Differential effects of acute and chronic ethanol exposure on orexin expression in the perifornical lateral hypothalamus / I. Morganstern, G.Q. Chang, J.R. Barson et al. // Alcoholism, Clin. Exp. Res. - 2010. - Vol. 34. -P.886-896.

111. Murphy, J.A. Stimulant doses of caffeine induce c-FOS activation in orexin/hypocretin-containing neurons in rat / J.A. Murphy, S. Deurveiher, K. Semba // Neuroscience. - 2003. - Vol.121. - P.269-275.

112. Nakamura, A. Vigilance stat-dependent attenuation of hypercapnic chemoreflex and exaggerated sleep apnea in orexin knockout mice / A. Nakamura, W. Zhang, M. Yanagisawa et al. // J. Appl. Physiol. - 2007. - Vol.102. - P.241-248.

113. Nambu, T. Distribution of orexin neurons in the adult rat brain / T. Nambu, T. Sakurai, K. Mizukami et al. // Brain Res. - 1999. - Vol.827. - P.243-260.

114. Naqvi, N.H. Damage to the insula disrupts addiction to cigarette smoking / N.H. Naqvi, D.Rudrauf, H. Damasio et al. // Science. - 2007. - Vol.315. - P.531-534.

115. Narita, M. Direct involvement of orexinergic system in the activation on the mesolimbie dopamine pathway and related behaviors induced by morphine / M. Narita, Y. Nagumo, S. Hashimoto et al. //J. Neurosci. - 2006. - Vol.26. -P.398-405.

116. Park, J.H. Orexin A regulates plasma insulin and leptin levels in a time-dependent manner following a glucose load in mice / J.H. Park, H.M. Shim, A.Y. Na et al. // Diabetologia. - 2015 - Vol. 58. - P.1542-1550.

117. Pasumarthi, R.K. Activation of orexin neurons by acute nicotine. /R.K. Pasumarthi, L.R. Reznikov, E. Fadel // Eur. J. Pharmacology. - 2006. - Vol.535. -P.172-176.

118. Perrey D.A. Toward the development of bivalent ligand probes of cannabinoid cb1 and orexin OX1 receptor heterodimers /

D.A. Perrey, B.P. Gilmour, B.F. Thomas, Y. Zhang // ACS. Med. Chem. Lett. -2014. - Vol. 25. - P.634-638.

119. Peyron, C. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems / C. Peyron, D.K. Tighe, A.N. Van den Pol et al. // J. Neurosci. -1998. - Vol.18. - P.9996-10015.

120. Peyron, C. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains / C. Peyron, J. Faraco, W. Rogers et al. // Nat. Medicine. - 2000. - Vol.6. - P.991-997.

121. Plaza-Zabala, A. Hypocretins regulate the anxiogenic-like effects of nicotine and induce reinstatement of nicotine-seeking behavior / A. Plaza-Zabala,

E. Martin-Garcia, L. De Lecea et al. // J. Neuroscience. - 2010. - Vol.30. -P.2300-2310.

122. Quarta, D. The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell on the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization / D. Quarta, E. Valerio, D.M. Hutcheson et al. // Neurochem. Int. - 2010. - Vol.56. - P.11-15.

123. Reti, I.M. Selective expression of Narp, a secreted neuronal pentraxin, in orexin neurones / I.M. Reti, R. Reddy, P.F. Worley et al. // J. Neurochem. - 2002. - Vol.82. - P.1561-1565.

124. Richards, J.K. Inhibition of orexin-1/hypocretin-1 receptors inhibits yohimbine-induced reinstatement of ethanol and sucrose seeking in Long-Evans rats / J.K. Richards, J.A. Simms, P. Steensland et al. // Psychopharmacology. -2008. - Vol.199. - P.109-117.

125. Richardson, K.A. Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons that project to VTA are differentially activated with morphine preference // J. Neuroscience. - 2012. - Vol.32. - P.3809-3817.

126. Risold, P.Y. Preprohypocretin (orexin) and prolactine-like immunoreactivity are coexpressed by neurons of the rat lateral hypothalamic area / P.Y. Risold, B. Griffond, T.S. Kilduff et al. // Neurosci. Lett. - 1999. - Vol.259. -P.153-156.

127. Rosin, D.L. Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2 / D.L. Rosin, M.C. Weston, C.P. Sevigny et al. // J. Comp. Neurol. - 2003. - Vol.465. - P.593-603.

128. Sakurai, T. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. /T. Sakurai, A. Amemiya, M. Ishii et al. // Cell. -1998. - Vol.92. - P.573-585.

129. Sakurai, T. Input of orexin/hypocretin neurons revealed by a genetically encoded tracer in mice / T. Sakurai, A.R. Nagata, A. Yamanaka et al. // Neuron. -2005. - Vol.46. - P.297-308.

130. Sakurai, T. Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology / T. Sakurai // Regul. Pept. - 2005. - Vol. 126. - P.3-10.

131. Sartor, G.S. A septal-hypothalamic pathway drives orexin neurons which is necessary for conditioned cocaine preference / S.G. Sartor, G. Aston-Jones // J. Neurosciense. - 2012. - Vol.32. - P.4623-4631.

132. Scammell, T.E. Narcolepsy / T.E. Scammell // N. Engl. J. Med. - 2015 -Vol.373 - P.2654-2662.

133. Shabanov, P.D. Delayed behavioral and morphological subsequences of activation of the stress-antistress system in early ontogeny in rats / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.V. Droblenkov et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2008. -Vol.11, suppl.1. - P.208.

134. Sharf, R. Orexin signaling via the orexin 1 receptor mediates operant responding for food reinforcement / R. Sharf, M. Sarhan, C.E. Brayton et al. // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol.67. - P.753-760.

135. Sharf, R. Orexin mediates morphine place preference, but not morphine-induced hyperactivity or sensitization / R. Sharf, D.J. Guarnieri, J.R. Taylor et al. // Brain Res. - 2010. - Vol.1317 - P.24-32.

136. Schmitt, O. Orexinergic innervation of the extended amygdala and basal ganglia in the rat / O. Schmitt, K.G. Usunoff, N.E. Lazarov al. // Brain. Struct. Funct. - 2012. - Vol.217 - P.233-256.

137. Shneider, E.R. Orexigenic peptides and alcohol intake: Differential effects of orexin, galanin, and ghrelin / E.R. Shneider, P. Rada, R.D. Darby et al. // Alcoholism, Clin. Exp. Res. - 2007. - Vol.31. - P.1858-1865.

138. Shoblock, J.R. Selective blockade of the orexin-2 receptor attenuates ethanol self-administration, place preference, and reinstatement / J.R. Shoblock, N. Welly, L. Aluisio et al. // Psychopharmacology. - 2011. - Vol.215. - P.191-203.

139. Schöne, C. Coreleased orexin and glutamate evoke nonredundant spike outputs and computations in histamine neurons / C. Schöne, J. Apergis-Schoute, T. Sakurai et al. // Cell. Rep. - 2014. - Vol.8 - P.697-704.

140. Shibahara, M. Structure, tissue distribution and pharmacological characterization of Xenopus orexins / M. Shibahara, T. Sakurai, T. Nambu et al. // Peptides. - 1999. - Vol. 20. - P.1169-1176.

141. Shimizu, S. Orexin A enhances food intake in bullfrog larvae / S. Shimizu, T. Nakamachi, N. Konno, K. Matsuda // Peptides. - 2014. - Vol.59 -P.79-82.

142. Steiner, M.A. The brain orexin system and almorexant in fear-conditioned startle reactions in the rat / M.A. Steiner, H. Lecourt, F. Jenck // Psychopharmacology (Berl). - 2012. - Vol.223. - P.465-475.

143. Sundvik, M. Interactions of the orexin/hypocretin neurones and the histaminergic system / Sundvik M., Panula P. // Acta Physiol. (Oxf). - 2015. -Vol.213. - P.321-333.

144. Tang, J. The signaling profile of recombinant human orexin-2 receptor / J. Tang, J. Chen, M. Ramanjaneya et al. // Cell Signal. - 2008. - Vol. 20. -P.1651-1661.

145. Thannickal, T.C. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy / T.C. Thannickal, R.Y. Moore, R. Nienhius et al. // Neuron. - 2000. -Vol. 27. - P.469-474.

146. Tissen I.Y. Orexin receptor type 1 (Ox1R) are involved in the formation and reinstatement of conditioned place preference / Tissen I.Y., Vinogradov P.M., Khokhlov P.P., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. // Eur. Neuropsychopharm. -2015. - Vol.25, Suppl.2. - P.S269-S270.

147. Tissen I.Y. Dynamics of orexin and corticosterone concentrations in the rat blood serum after chronic alcoholization / Tissen I.Y., Vinogradov P.M., Khokhlov P.P., Bychkov E.R., Shabanov P.D. // Steroids and nervous system. 8th Int. Meet. - Tourino. - 2015. - P-179.

148. Tissen, I.Yu The role of orexin A in stress-induced emotional behavior in rats / Tissen I. Yu., Tsikunov S. G., By-chkov E. R., Lebedev A.A.,Yakushina N.D., Shabanov P. D. // Proceedings of the 23rd Mul-tidisciplinary International Neuroscience and Biopsy-chiatry Con-ference "Stress and Behavior". - St. Petersburg - 2016 - Vol.5 - P.41

149. Triverdi, P. Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain / P. Triverdi, H. Yu, D.J. MacNeil et al. // FEBS Lett. - 1998. - Vol.438. - P.71-75.

150. Tsunematsu, T. Vasopressin increases locomotion through a V1a receptor in orexin/hypocretin neurons: Implication for water homeostasis / T. Tsunimatsu, L.Y. Fu, A. Yamanaka et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol.28. - P.228-238.

151. Velley, L. The role of intrinsic neurons in lateral hypothalamic self-stimulation / L. Velley // Behav. Brain Res. - 1986. - Vol.22. - P.141-152.

152. Von der Goltz, C. Orexin and leptin are associated with nicotine craving: a link between smoking, appetite and reward / C. Von der Goltz, A. Koopman, C. Dinter et al. // Psychopharmacology. - 2010. - Vol.35. - P.570-577.

153. Von der Goltz, C. Involvement of orexin in the regulation of stress, depression and reward in alcohol dependence / C. Von der Goltz, A. Koopman, C. Dinter et al. // Hormones and Behavior. - 2011. - Vol.60. - P.644-650.

154. Voorhes, C.M. Involvement of the orexin/hypocretin system in ethanol conditioned place preference / C.M. Voorhes, C.L. Cunningham // Psychopharmacology. - 2011. - Vol.214. - P.805-818.

155. Wang C. Heterodimerization of mouse orexin type 2 receptor variants and the effects on signal transduction / Wang C., Pan Y., Zhang R., et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol.1843 - P.652-63.

156. Wang, Z. Neural substrates of abstinence-induced cigarette craving in chronic smokers / Z. Wang, M. Faith, F. Paterson et al. // J. Neuroscience. - 2007.

- Vol.27. - P.14035-14040.

157. Watson, S. The G-protein linked receptor facts book / S. Watson, S. Arkinstall // Drug Dev. Res. - 1995. - Vol.34. - P.86-87.

158. Williams, R.H. Control of hypothalamic orexin neurons by acid and CO2 / R. H. Williams , L.T. Jensen, A. Verkhratsky et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. of the USA. - 2007. - Vol.104. - P.10685-10690.

159. Willie, J.T. Distinct narcolepsy syndromes in Orexin receptor-2 and Orexin null mice: molecular genetic dissection of Non-REM sleep regulatory processes / J.T. Willie , R.M. Chemelli, C.M. Sinton et al. // Neuron. - 2003. -Vol.38. - P.715-730.

160. Winrow, C.J. Orexin receptor antagonism prevents transcriptional and behavioral plasticity resulting from stimulant exposure / C.J. Winrow, K.Q. Tanis, R.D. Reiss et al. // Neuropharmacol. - 2010. - Vol.58. - P.185-194.

161. Yamanaka, A. Hypothalamic orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice / A. Yamanaka, C.T. Beuckman, J.T. Wille et al. // Neuron.

- 2003. - Vol.38. - P.701-713.

162. Yamanaka, A. Regulation of orexin neurons by the monoaminergic and cholinergic system /A. Yamanaka, Y. Muraki, N.J. Tsujno et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol.303. - P.120-129.

163. Yamanaka, A. Oxigen neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner. /A. Yamanaka, Y. Muraki, K. Ichiki et al. // J. Neurophysiol. - 2006. - Vol.96. - P.284-298.

164. Yoshida, K. Afferents to the orexin neurons of the rat brain / K. Yoshida, S. MeCormack, R.A. Espana et al. // J. Comp. Neurol. - 2006. - Vol.494. - P.845-861.

165. Xie, X. GABA (B) receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurons in mouse hypothalamus / X. Xie, T.L. Crowder, A. Yamanaka et al. // J. Physiol. - 2006. - Vol.574. - P.399-414.

166. Zhang G.C. Long-lasting up-regulation of orexin receptor type 2 protein levels in the rat nucleus accumbens after chronic cocaine administration / C.G. Zhang, L.M. Liu, J.Q. Wang et al. // J. Neurochemistry. - 2007. - Vol.103. - P. 400-407.

167. Zhou, Y. Mu opioid receptor and orexin/hypocretin mRNA levels in the lateral hypothalamus and striatum are enhanced by morphine withdrawal / Y. Zhou, J. Bendor, L. Hofmann et al. // J. Endocrinology. - 2006. - Vol.191. -P.137-145.

168. Zhou, Y. Effect of cocaine place conditioning, chronic escalating-dose «binge» pattern cocaine administration and acute withdrawal on orexin/hypocretin and preprodynarphin gene expressions in lateral hypothalamus of Fischer and Sprague-Dawley rats. / Y. Zhou, C.L. Cui, S.D. Schlusman et al. // Neuroscience. - 2008. - Vol.153. - P.1225-1234.

169. Zhu, Y. Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin-insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin-sensitive and -insensitive G-proteins / Y. Zhu, A. Yamanaka, T. Yada et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 92. - P. 259-266.