Роль моноаминов в регуляции функциональной активности орексинергических нейронов гипоталамуса на разных стадиях онтогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Морина Ирина Юрьевна

• Морина Ирина Юрьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Морина Ирина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................................................................................5

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика семейства орексинов..........................................................................12

1.1.1. Строение молекул препро-орексина и орексинов......................................12

1.1.2. Локализация орексинергических нейронов в мозге и их проекции..........................................................................................................................................14

1.1.3 Рецепторы орексинов............................................................................................................16

1.1.4. Орексинергические нейроны обонятельной выстилки........................19

1.1.5. Развитие орексинергической системы в онтогенезе..............................21

1.1.6. Регуляция экспрессии гена препро-орексина................................................23

1.1.7. Функции орексинергических нейронов мозга

1.1.7.1. Участие орексинов в регуляции пищевого поведения

и энергетического баланса..............................................................................................24

1.1.7.2. Роль орексинов в регуляции цикла бодрствование-сон......................26

1.2. Общая характеристика катехоламинергической системы..........................................27

1.2.1. Локализация дофаминергических нейронов в мозге..............................28

1.2.2. Рецепторы дофамина............................................................................................................29

1.3. Общая характеристика серотонинергической системы................................................30

1.3.1. Локализация серотонинергических нейронов................................................31

1.3.2. Рецепторы серотонина..........................................................................................................32

1.4. Взаимодействие орексин- и моноаминергической систем мозга..........................33

1.5 Дисфункции моноаминергических систем. Модельные линии животных. 34

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные и экспериментальные модели................................38

2.1.1. Модели in vivo (постнатальный период)

2.1.1.1. Моделирование дефицита катехоламинов с помощью введения а-метил-паратирозина, SCH 39166 и L-741,626............................................38

2.1.1.2. Модель дисбаланса моноаминов (крысы линий Крушинского-Молодкиной, WAG/Rij и DAT-KO)........................................................................39

2.1.1.3. Депривация сна..........................................................................................................................40

2.1.1.4. Иммобилизационный стресс..........................................................................................41

2.1.1.5. Тест «открытое поле»............................................................................................................41

2.1.1.6. Меланокортиновое ожирение (мыши Agouti yellow (Ay/a)................42

2.1.1.7. Диета-индуцированное ожирение у крысы и мыши..............................42

2.1.2. Модели in vivo (пренатальный период)

2.1.2.1. Контроль сроков пренатального развития крысы....................................43

2.1.2.2. Пренатальный стресс с помощью метода «малых площадок».... 43

2.2. Обработка материала....................................................................................................................................44

2.3. Иммуногистохимические методы

2.3.1. Биотин-стрептавидиновый метод..............................................................................46

2.3.2. Двойное флуоресцентное иммуномечение......................................................48

2.4. Вестерн-блоттинг......................................................................................................................48

2.5. Метод обратной транскрипции и ПЦР в реальном времени....................................50

2.6. Получение изображений и их анализ..............................................................................................53

2.7. Определение уровня моноаминов и их метаболитов в ткани..................................54

2.8. Статистический анализ результатов................................................................................................54

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование влияния дофамина на орексинергические нейроны перифорникальной области гипоталамуса

3.1.1. Структурно-функциональные взаимодействия орексинергических и ТГ-иммунопозитивных структур мозга.. 56

3.1.2. Экспрессия Д1- и Д2 рецепторов дофамина в структурах перифорникальной области.............................................. 57

3.2. Исследование влияния серотонина на орексинергические нейроны гипоталамуса

3.2.1. Экспрессия рецепторов серотонина орексинергическими

нейронами................................................................... 60

3.3. Морфофункциональное состояние орексинергической системы на фоне дисбаланса моноаминов

3.3.1. Изменение уровня сБоб белка в орексинергических нейронах после введения антагониста Д1 рецептора дофамина............... 62

3.3.2. Влияние селективных антагонистов Д1- и Д2-рецепторов дофамина и аМПТ на уровень орексина-А в нейронах гипоталамуса................................................................ 64

3.3.3. Орексин-иммунопозитивные клетки в ретикулярном ядре таламуса...................................................................... 66

3.3.4. Влияние селективных антагонистов Д1- и Д2-рецепторов дофамина и аМПТ на уровень орексина-А в клетках ретикулярного ядра таламуса............................................ 67

3.3.5. Функциональное состояние орексинергической системы гипоталамуса на фоне изменения баланса моноаминов в гипоталамусе................................................................ 68

3.3.6. Функциональное состояние орексинергической системы после стрессорного воздействия в постнатальном периоде............... 73

3.4. Формирование морфофункциональных взаимосвязей орексин-иммунопозитивных нейронов с дофамин- и серотонинергической системами мозга в ходе эмбрионального развития крысы..................... 77

3.5. Формирование ольфакторной орексинергической системы в ходе

эмбрионального развития............................................................. 83

3.6. Анализ формирования орексинергической и моноаминергических

систем гипоталамуса в раннем постнатальном периоде онтогенеза......... 86

3.6.1. Влияние пренатального стресса на функциональное состояние орексинергической и моноаминергических систем мозга......... 87

3.6.2. Анализ тирозингидроксилазы и глутаматдекарбоксилазы в стриатуме после пренатального стресса............................... 91

3.7. Морфофункциональное состояние орексинергической системы

гипоталамуса при ожирении у грызунов

3.7.1. Морфофункциональное состояние орексинергической системы гипоталамуса крысы при диета-индуцированном ожирении...... 96

3.7.2. Морфофункциональное состояние орексинергической системы гипоталамуса мышей C57B1/6J при диета-индуцированном ожирении..................................................................... 99

3.7.3. Морфофункциональное состояние орексинергической системы гипоталамуса мышей Agouti yellow при меланокортиновом

типе ожирении.............................................................. 100

3.7.4. Морфофункциональные взаимодействия дофамин- и серотонинергической систем с орексинергическими нейронами гипоталамуса при ожирении............................................ 106

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................. 111

ВЫВОДЫ.......................................................................................... 112

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................... 114

ПРИЛОЖЕНИЕ.................................................................................. 141

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1В - 1В-подтип рецепторов серотонина

2С - 2С-подтип рецепторов серотонина

5-ГИУК - 5-гидроксииндолуксуная кислота

5-ГТ - 5-гидрокситриптофан или серотонин

5-ГУИК/5-ГТ - катаболический коэффициент серотонина

LHA - область латерального гипоталамуса

OX1R - рецептор орексина 1 -го типа

OX2R - рецептор орексина 2-го типа

OXRs - рецепторы орексина

VTA - ventral tegmental area (вентральный тегментум)

аМПТ - а-метил-паратирозин

АПП - агути-подобный пептид

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГВК - гомованилиновая кислота

Д1 - Д1 рецептор дофамина

Д2 - Д2 рецептор дофамина

ДА - дофамин

ДОФУК - диоксифенилуксусная кислота

ДОФУК/ДА - катаболический коэффициент дофамина

Е - эмбриональный период

HnY - нейропептид Y

ПНС - пренатальный стресс

ПОМК - про-опиомеланокортин

Р - постнатальный период

ТГ - тирозингидроксилаза

ТПГ - триптофангидроксилаза

фТГ-40 - тирозингидроксилаза фосфорилированная по серину-40 GAD - glutamate decarboxylase (глутамат декарбоксилаза) GAPDH - glyceraldehyde3-phosphate dehydrogenase

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль моноаминов в регуляции функциональной активности орексинергических нейронов гипоталамуса на разных стадиях онтогенеза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Орексин-А (гипокретин-1) и орексин-В (гипокретин-2) - два пептида, которые образуются из общей молекулы-предшественника препро-орексина (Sakurai, 1998; de Lecea, et al., 1998). Действие орексинов осуществляется через два типа G-протеин - связанных рецепторов: OX1R и OX2R (Ohnoa, Sakurai, 2008; Kukkonen, Leonard, 2014). В мозге экспрессия препро-орексина осуществляется преимущественно в нейронах латерального гипоталамуса. Их отростки и OX1R, OX2R выявлены в различных областях мозга (гипоталамусе, таламусе, гиппокампе, ядрах среднего мозга, префронтальной коре, ядре шва и др.), что свидетельствует об участии орексинов в регуляции различных функций организма (Sakurai, 2005; Li, Hu, de Lecea, 2014). Показано участие орексинов в регуляции пищевого поведения, энергетического баланса, бодрствования и пробуждения (Sakurai, 1998; de Lecea, et al., 1998; Lin, et al., 1999; Chemelli, et al., 1999), стрессорного (Giardino, de Lecea, 2014; Grafe, Bhatnagar, 2018) и иммунного ответа (Waleh, et al., 2001; Hara, Yanagisawa, Sakurai, 2005; Перекрест, Абрамова, Новикова, 2009; Fontana, et al., 2010; Tanaka, et al., 2016; Пугач, и др., 2016). В регуляции пищевого поведения и циркадных ритмов так же важную роль играют моноамины: серотонин и дофамин. В то время как основным источником серотонинергической иннервации гипоталамуса является дорзальное и медиальное ядра шва (Steinbuch, Nieuwenhuys, 1981,1983; Montage, Calas,1988), источником дофамина в гипоталамусе является как сам гипоталамус, так и проекций из других регионов мозга (Björlund, Lindval, 1984; Moore, Lookingland, 2000). Эти данные предполагают наличие тесных взаимосвязей между этими системами, исследование которых позволит расширить представления об их функциональном значении. Известно, что проекции орексинергических нейронов, OX1R и OX2R выявлены в областях мозга, где локализованы дофаминергические и серотонинергические нейроны (de Lecea, et al., 1998; Peyron, et al., 1998; Marcus, et al., 2001; Sakurai, 2005; Ohnoa, Sakurai, 2008). Однако роль этих моноаминов в регуляции самих орексинергических нейронов гипоталамуса до сих пор мало изучена.

У крысы орексин-иммунопозитивные структуры выявляются в гипоталамусе на 10-12 день эмбриогенеза (Е10-Е12), а на Е19 их проекции обнаружены уже в спинном мозге (van den Pol, et al., 2001; Steininger, et al., 2004; Amiot, et al., 2005; Ogawa, et al., 2017). В этот период формируются также дофамин- и серотонинергические структуры, что предполагает возможность функционального

взаимодействия моноаминергических систем с орексинергической уже в ходе эмбриогенеза.

В литературе широко обсуждается вопрос о роли орексинов в эмбриогенезе как факторов морфогенеза (Ito et al., 2008; Bjornstrom, et al., 2014; Bakos, et al., 2016). Последствия стресса, перенесенного во время внутриутробного развития, могут проявляться в развитии целого ряда психических, когнитивных, двигательных расстройств (Журавин, Дубровская, Туманова, 2003; Отеллин, Хожай, Ордян, 2007). Исследование компенсаторных механизмов, развивающихся в ответ на пренатальные воздействия, а также поиск новых мишеней для фармакологической коррекции нарушенных функций организма является актуальной задачей современной физиологии и медицины. Исходя из этого, изучение роли гипоталамических нейропептидов, в частности орексинов, в функционировании организма после пренатального стресса представляет особый интерес. Исследование при этом функциональной активности дофамин- и серотонинергических систем в гипоталамусе позволит оценить взаимодействие орексин- и моноаминергических систем в онтогенезе как в норме, так и после стрессорного воздействия.

Дисфункции моноаминергических систем мозга наблюдаются при различных неврологических и нейродегенеративных заболеваниях (эпилепсия, болезнь Паркинсона и др.; Угрюмов, 2010; Ohno, et al., 2013). В последние годы появились данные о применении антагонистов орексиновых рецепторов в качестве противосудорожных препаратов (Kortunay, et al., 2012; Xu, et al., 2013; Ng, 2017; Wang, et al., 2018), однако нейрохимические основы участия орексинов в патогенезе различных форм эпилепсии не изучены.

Функция орексинов как факторов активации пищевого поведения общепризнана (Yamanaka, et al., 1999; Tsuneki, Wada., Sasaoka, 2012), как и участие орексинов в регуляции метаболических процессов (Sakurai, et al., 1998, Diano, et al., 2003). Дофамин и серотонин мозга также вовлечены в регуляцию пищевого поведения (Volkow, Wise, Baler, 2017; Leite, Ribeiro, 2019). Показано, что при ожирении уровень их рецепторов (в частности Д1 и Д2, 2С и 1В) меняется в гипоталамусе (Volkow, Wang, Baler, 2011; Doslikova, et al., 2013; Yoon, Baik, 2015). Вопрос о том, как в ходе развития метаболических расстройств изменяется динамика активности орексинергической системы, а также какое влияние при этом оказывают моноамины на орексинергическую систему, требует уточнения. Решение этого вопроса позволит рассматривать орексинергическую систему как потенциальную терапевтическую мишень при коррекции заболеваний, связанных с метаболическими расстройствами.

7

Цель настоящей работы: исследование морфофункциональных взаимодействий между дофаминергическими и серотонинергическими нейронами с орексинергическими нейронами мозга на разных этапах онтогенеза.

Задачи:

1. Исследовать возможность экспрессии рецепторов дофамина и серотонина в орексинергических нейронах перифорникальной области гипоталамуса.

2. Проследить формирование морфофункциональных взаимосвязей орексинергических нейронов с дофаминергической и серотонинергической системами в онтогенезе.

3. Определить влияние пренатального стресса на функциональное состояние орексинергической, дофаминергической и серотонинергической систем мозга в ходе постнатального развития организма (Р14 и Р30).

4. Оценить функциональную активность орексинергических нейронов при моделировании дисфункций моноаминергических систем мозга.

5. Исследовать функциональную активность орексинергической системы гипоталамуса при дисфункции моноаминергических систем на фоне развития метаболических расстройств.

Научная новизна. Впервые продемонстрирована возможность прямого влияния дофамина на орексинергические нейроны перифорникальной области гипоталамуса через Д1- и Д2-рецептор (активирующие и тормозные) - зависимые пути. Выявлена взаимосвязь между уровнем дофамина и функциональным состоянием орексинергических нейронов гипоталамуса. Показана экспрессия серотониновых рецепторов 2С- и 1В-подтипов (активирующих и тормозных) непосредственно в орексинергических нейронах перифорникальной области, что расширяет представления о путях участия серотонина в регуляции функциональной активности орексинергических нейронов и, соответственно, контролируемых ими функций. Впервые показано становление морфофункциональных взаимосвязей между орексинергическими нейронами с дофамин- и серотонинергическими системами в эмбриогенезе. Показано, что пренатальный стресс, перенесенный в критический период развития гипоталамуса крысы, приводит к преждевременной активации орексин- и дофаминергической системы гипоталамуса в раннем постнатальном периоде (Р14). Эта активация может быть проявлением компенсаторной реакции,

8

направленной на восстановление нарушенных функций ЦНС, наличие которых подтверждается анализом двигательной активности крысят Р14. Впервые показано, что нарушение двигательной активности у крысят, подвергнутых пренатальному стрессу, сопровождается в стриатуме увеличением активности тирозингидроксилазы -скорость-лимитирующего фермента биосинтеза дофамина на 14-й день жизни. На фоне дисбаланса моноаминов в гипоталамусе у крыс с генетическими формами эпилепсии (аудиогенная - линия Крушинского-Молодкиной или абсансная - линия WAG/RIJ) наблюдается активация орексинергических нейронов гипоталамуса. Активность орексиновой системы на фоне дисбаланса моноаминов при метаболических расстройствах зависит от степени развития ожирения: ранние этапы развития ожирения сопровождаются активацией орексинергической системы, а на фоне более выраженных изменений метаболических показателей, напротив, наблюдается снижение ее активности.

Положения, выносимые на защиту:

1) Дофамин через Д1 и Д2 рецепторы, образующие в перифорникальной области гипоталамуса Д1/Д2 гетеродимерные комплексы, оказывает регуляторное влияние на орексинергические нейроны гипоталамуса.

2) Экспрессия 2С- и 1В-подтипов рецепторов серотонина в орексинергических нейронах гипоталамуса является молекулярной основой регуляторного действия серотонина на орексинергические нейроны гипоталамуса.

3) Молекулярные механизмы влияния дофамина и серотонина на орексинергические нейроны гипоталамуса формируются в ходе эмбрионального развития организма.

4) Дисфункции моноаминергических систем мозга сопровождаются изменением функциональной активности орексинергической системы гипоталамуса.

Теоретическая и практическая значимость. Проведенное исследование носит фундаментальный характер и направлено на изучение нейрохимических механизмов, обеспечивающих взаимосвязь орексинергических нейронов с дофаминергическими и серотонинергическими нейронами мозга. Полученные результаты расширяют представления о роли орексинергических нейронов гипоталамуса в регуляции функций, контролируемых дофаминергической и серотонинергической системами (стресс, пищевое поведение, двигательная активность и др.).

Полученные результаты демонстрируют функциональное взаимодействие

9

орексин- и моноаминергических систем мозга как в норме, так и при патологиях. Данные исследований при моделировании таких заболеваний как эпилепсия, ожирение, двигательные расстройства могут быть использованы для разработки новых методов диагностики нарушения функционирования этих систем, а также определения фармацевтических стратегий их коррекции. Полученные данные могут быть использованы как теоретическая основа при разработке подходов, направленных на восстановление двигательной активности при патогенезе различной этиологии. Материалы диссертации могут быть использованы в курсах лекций и практических занятий для студентов биологических и медицинских факультетов университетов и медицинских институтов.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на Всероссийских конференциях: Российская научная конференция «Фармакология регуляторных пептидов», Санкт-Петербург, Россия, 2017; Всероссийский симпозиум с международным участием «Стресс: физиологические эффекты, патологические последствия и способы их предотвращения», Санкт-Петербург, Россия, 2017; V Международный форум «Сон-2018», Москва, Россия, 2018; I Всероссийская Конференция и Школа с международным участием «Оптогенетика и Оптофармакология», Санкт-Петербург, Россия, 2018; VI Молодежная конференция по молекулярной и клеточной биологии, Санкт-Петербург, Россия, 2018; Всероссийский форум студентов и молодых ученых "Студенческая наука - 2018", Санкт-Петербург, Россия, 2018; XIV Конгресс Международной ассоциации морфологов, Астрахань, Россия, 2018; III Международной научной конференции «Современные проблемы нейробиологии», посвященной памяти заслуженного деятеля науки РФ профессора Шилкина Валентина Викторовича, Ярославль, Россия, 2018; Всероссийская молодежная конференция с международным участием «Современные аспекты интегративной физиологии», Санкт-Петербург, Россия, 2018; Конференция с международным участием «Физиология и биохимия сигнальных систем», посвященная 100-летию со дня рождения академика Т.М. Турпаева, Москва, Россия, 2018.

Финансовая поддержка работы. Исследование проведено с использованием оборудования ЦКП ИЭФБ РАН на средства государственного бюджета по госзаданию № АААА-А18-118012290427-7; субсидии Комитета по науке и высшей школе г. Санкт-Петербурга (распоряжение №182 от 26.11.2018; диплом ПСП № 18782), гранта РНФ № 16-15-10388.

Личный вклад автора. Результаты, представленные в работе, получены лично автором и при его непосредственном участии в проведении экспериментов и обработке данных. Имена соавторов указаны в соответствующих публикациях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано: 7 работ в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, а также тезисы в других печатных изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 301 источник (в том числе 36 отечественных) и приложения. Работа изложена на 142 страницах, иллюстрирована 39 рисунками и 10 таблицами.

Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории молекулярной эндокринологии ИЭФБ РАН за помощь в проведении метаболических исследований и возможность проведения ПЦР на оборудовании лаборатории. Огромное спасибо ведущему научному сотруднику ИЭФБ РАН к.б.н. Ватаеву Сергею Ивановичу, который предоставил крыс линии Крушинского-Молодкиной для проведения исследований, профессору Уфимского государственного университета Зухре Рашидовне Хисматуллиной за предоставления для исследования материала крыс линии WAG/Rij и крыс-нокаутов по транспортеру дофамина. Автор выражает безграничную благодарность своему самоотверженному соавтору и другу научному сотруднику группы возрастной психофизиологии ИЭФБ РАН к.б.н. Станковой Екатерине Петровне за опыт совместной работы и дружескую поддержку.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика семейства орексинов

В 1998 г. две группы ученных, возглавляемых L. de Lecea и Т. Sakuraia, независимо друг от друга, открыли новое семейство нейропептидов - орексины или гипокретины.

L. de Lecea и группа ученых описали специфическую мРНК из гипоталамуса («специфический гипоталамический транскрипт») и показали ее экспрессию в билатерально-симметричной структуре заднего гипоталамуса. При анализе мРНК выяснили, что она кодирует прекурсор - препрогипокретин, из которого протеолизом отщепляются 4 продукта, два из которых - это гипокретины (гипокретин 1 и гипокретин 2), играющие важную роль в регуляции пищеварения. Существенная часть аминокислот гипокретинов идентична между собой и идентична аминокислотной последовательности гормона секретина. С другими членами семейства секретина: глюкагон/вазоактивный интерстициальный пептид (инкретин) -такой идентичности не отмечено (De Lecea, et я1., 1998).

Параллельно группа Т. Sakuraia на многочисленных клеточных линиях, экспрессирующих орфановые G-протеин связанные рецепторы поверхности клеток (GPCRs), проводили систематические биохимические поиски лигандов эндогенных пептидов для разных GPCRs. Эти эксперименты привели к открытию новых пептидов - орексинов (от греч. orexis - аппетит), которые связываются с двумя близкими орфановыми GPCRs. Было показано, что мРНК прекурсора орексинов экспрессируется в латеральном гипоталамусе и смежных с ним областях, а сами орексины вовлечены в регуляцию пищевого поведения (Sakuraia, et я1., 1998).

К семейству орексинов относятся два нейропептида: орексин-А/гипокретин-1 и орексин-В/гипокретин-2, которые отщепляются протеолизом от общего прекурсора препро-орексина/препрогипокретина (De Lecea, et я1., 1998; Sakuraia, et я1., 1998).

1.1.1. Строение молекул препро-орексина и орексинов

Препро-орексин - полипептид, состоящий из 130 аминокислотных остатков у грызунов, и 131 - у человека, имеющий типичную секреторную последовательность и три дополнительных сайта для последующего протеолитического дозревания (рис.1). Препро-орексин человека на 83% идентичен препро-орексину мыши и на 95% препро-орексину крысы (Sakuraia, 1999). Первые 33 аминокислотных остатка в молекуле препро-орексина отвечают за последовательность секреторного сигнала.

Сайт [Ala32-Gln33] служит для расщепления молекулы прогормона. С Gln33 начинается последовательность орексина-А (33 а.к.), которая подвергается ферментативно на N-конце трансаминированию. Орексин-А прямо отщепляется от молекулы-предшественника. Донором NH2 при аминировании С- конца орексина-А с участием пептидилглицин монооксидазы и пептидиламидоглюколат лиазы служит Gln66. Пара основных аминокислотных остатков [Lys67-Arg68] - сайт для узнавания конвертаз прогормона. Следующий сегмент последовательности препро-орексина [Arg69-Met96] идентичен молекуле чистого орексина-В. Met 96 является сигналом аминирования С-конца, что свидетельствует о том, что С-конец орексина-В так же, как и орексина-А, заканчивается аминогруппой. Назначение следующей за Met 96 части молекулы препро-орексина пока не известно (Sakuraia, 1999).

Рис. 1. Строение молекул препро-орексина, орексина-А и орексина-В (по: T. Sakurai, 1999).

Ген препро-орексина у мышей локализован на 11 хромосоме, регионе идентичном хромосоме 17q21-q24 человека ^ Lecea, et я1., 1998). У человека ген препро-орексина локализован на хромосоме 17q21, он состоит из двух экзонов и одного интрона распределенных по1432 Ьр (Sakurai, 1999). 143-Ьр экзон 1 включает 5'-нетраслируемый регион и область кодирования, которая кодирует первые семь остатков секреторной сигнальной последовательности. Интрон 1 имеет протяженность 818-Ьр. Экзон 2 включает оставшуюся часть открытой рамки считывания и 3'-нетранслируемый регион. Фрагмент гена препро-орексина у человека, который содержит 3149-Ьр 5'- фланкирующий регион и 122-bp 5'-некодирующий регион экзона 1, способен экспрессировать lacZ в орексиновых нейронах без эктопической экспрессии у трансгенных мышей. Возможно, этот фрагмент содержит большинство элементов, необходимых для экспрессии гена. Этот промоутер важен для изучения последовательности экспрессии экзогенных молекул в орексиновых нейронах у трансгенных мышей (Sakurai, 1999).

Орексин-А - пептид, состоящий из 33 аминокислотных остатков, весом 3.562 kDa. С N-терминального конца находится пироглютамил, с С-конца - аминогруппа. 4 Cys остатка в молекуле орексина-А образуют две пары дисульфидных мостиков (Cys-6 - Cys-12; Cys-7 - Cys 14). Орексин-В - линейный пептид из 28 аминокислотных остатков, весом 2,937 kDa, так же имеющий на С-конце аминогруппу. Орексин-А и орексин-В идентичны между собой на 46% и не гомологичны другим известным пептидам (Sakurai, et al., 1998, рис.1). Точная гомологичность орексинов отмечена в части С-конца (Sakurai, 2005). При анализе содержания орексинов концентрация орексина-А в тканях и в крови заметно выше, чем концентрация орексина-В, кроме того орексин-А определяется в спинномозговой жидкости, это объясняется тем, что орексин-А более стабилен, чем орексин В. Стоит отметить, что орексин-А более липофильный и способен проходить гематоэнцефалический барьер (Kastin, Akerstrom, 1999). Таким образом, отщепление орексина-А и орексина-B от общего прекурсора свидетельствует о том, что источником орексинов являются одни и те же нейроны, экспрессирующие препро-орексин, локализация которых в мозге и за его пределами является предметом исследований до настоящего времени.

1.1.2. Локализация орексинергических нейронов в мозге и их проекции

В эволюционном ряду орексинергические нейроны имеют сходство и различия в локализации у представителей всех групп позвоночных. Известен ряд доказательств в пользу того, что орексины в эволюционном ряду на начальных этапах играют роль нейрогормонов и нейромедиаторов. Например, у рыб zebrafish (Danio rerio) выявлено 2 кластера нейронов, иммунопозитивных к орексинам: один кластер - очень крупные нейроны, локализуется в преоптической области, второй - нейроны среднего размера - в гипоталамической области. Однако в преоптическом кластере не выявляется экспрессии мРНК препро-орексина. Проекции орексинергических клеток преоптического кластера в составе преоптико-гипофизарного тракта идут в гипофиз (Kaslin, et al., 2004). У амфибий орексин-иммунопозитивные нейроны широко представлены в головном мозге и плотно локализуются в супрахиазматическом ядре, отдельные клетки в переднем и крупноклеточном преоптических ядрах, вентральном гипоталамическом ядре (Galas, et al., 2001). У птиц орексинергические нейроны локализуются в двух областях: в перивентрикулярном гипоталамическом ядре и в области латерального гипоталамуса (Ohkubo, Boswell, Lumineau, 2002).

У млекопитающих орексины экспрессируются в нейронах, локализованных симметрично по обе стороны от третьего желудочка между форниксом и

14

таламомамиллярным трактом на уровне срединного возвышения. Область распространения этих нейронов охватывает перифорникальные и крупноклеточные ядра латерального гипоталамуса, средний гипоталамус (De Lecea, et al., 1998; Sakurai, et al., 1998), задний гипоталамус, а также вентральный таламус, субталамические и субинсертальные ядра (Sakurai, et al., 1998). Через супрафорникальный регион миелинизированные аксоны на уровне заднего гипоталамуса входят в ретрохизматическую область (De Lecea, et al., 1998). По форме и размеру орексинергические нейроны этой области варьируют от тонких веретеновидных до крупных мультиполярных (Sakurai, 1998). Показано, что мРНК препро-орексина выявляется в субталамическом ядре (Sakurai, et al., 1998), где орексинергические нейроны представлены относительно малой популяцией: около 7000 нейронов в мозге крысы (Modirrousta, Mainville, Jones, 2005) и 50 000-80 000 нейронов в мозге человека (Thannickal, et al., 2000; Steininger, et al., 2004).

На основе этих данных можно сделать вывод о том, что гипоталамическая локализация орексинергических нейронов прослеживается на всех этапах филогенеза. В то же время преоптическая локализация встречается только у рыб и амфибий и является их характерной особенностью.

В перифорникальной области гипоталамуса также присутствуют нейроны, содержащие меланин-концетрирующий гормон. Оба типа нейронов морфологически не различимы, однако их колоколизации не выявлено (Peyron, et al., 1998). Стоит отметить, что 86% орексинергических нейронов ко-экспрессируют второй тип везикулярного транспортёра глутамата - VGLUT2 (Blanco-Centurion, et al., 2018), который является маркером глутаматергических нейронов (Borgius, et al., 2010), а поскольку орексины оказывают деполяризационный эффект, то глутамат может пролонгировать возбуждающее действие пептида (Schone, et al., 2014). В свою очередь, нейроны, вырабатывающие меланин-концетрирующий гормон, ко-экспрессируют GAD67 - фермент синтеза ГАМК, который усиливает гиперполяризационный эффект меланин-концентрирующего гормона.

Проекции орексинергических нейронов млекопитающих перифорникальной области гипоталамуса идут в различные регионы мозга: септальное ядро, преоптическую область, паравентрикулярное ядро таламуса и гипоталамуса, центральное серое вещество и голубое пятно, в бугры четверохолмия, латеродорзальное тегментальное ядро, ядро солитарного тракта и др. (de Lecea, et al., 1998). Выделяют 4 пути орексинергических проекций в головном мозге: вентральный

и дорсальный восходящие пути, вентральный и дорсальный нисходящие пути (Peyron, et al., 1998; рис.2).

Волокна дорзального восходящего пути иннервируют ядра таламуса и амигдалы, субстанцию инномината, сосудистый орган концевой пластинки, септальные ядра, передние ядра, обонятельную луковицу. Минуя базальные ганглии, иннервируют кору головного мозга.

Волокна вентрального восходящего пути иннервируют бледный шар, диагональную полоску (Брока), медиальную часть прилежащего ядра и обонятельной луковицы, главным образом, передние обонятельные ядра.

Волокна дорзального нисходящего пути проходят через среднемозговое центральное серое вещество иннервируют бугры и центральное серое вещество моста, голубое пятно, ядро шва, латеро-дорзальное тегментарное ядро, через дорзальную тегментарную область в педункуло-понтийное ядро, парабранхиальные ядра. Затем, минуя вистибулярные ядра, спускаются в дорзолатеральное ядро одиночного тракта, мелкоклеточную ретикулярную область и более каудально в дорзально-медиальную область и ядро спинномозгового пути тройничного нерва.

Вентральный нисходящий путь идет через межножковое ядро в ветрально-тегментарную область (ventral tegmental area - VTA) и компактную часть черной субстанции (substantia nigra - SN); через ядро шва и ретикулярную формацию в ретикулярные ядра и ветромедиальную область. Плотная сеть волокон отмечена в вентральной области голубого пятна, где локализуются норадренергические нейроны (A5). Волокна этого пути иннервируют ядра, вовлеченные в моторные функции, и слуховые структуры: трапециевидное тело, верхние и нижние ядра оливы (Peyron, et al., 1998; рис. 2).

Таким образом, относительно небольшая популяция орексинергических нейронов, эволюционно консервативных в своей локализации в латеральном гипоталамусе, иннервирует многочисленные структуры головного мозга, что дает основания для предположения об участии орексинов в регуляции различных функций организма, которое осуществляется посредством рецепторов к орексинам.

1.1.3 Рецепторы орексинов

Орексины действуют через два типа рецепторов: первый (OX1R) и второй (OX2R) тип (de Lecea, et al., 1998; Sakurai, et al., 1998). Оба рецептора относятся к G-протеин связанным рецепторам, состоят из семи трансмембранных доменов, которые кодируются двумя генами, расположенными на хромосомах 1 и 6, соответственно

16

(Sakurai, et al., 1998). Эти семь спиральных трансмембранных сегментов (TM1-7) связанны тремя внутри- и тремя внеклеточными петлями (ICL1-3 и ECL1-3, соответственно), имеют внеклеточный N-конец и внутриклеточный С-конец (Karhu, Turku, Xhaard, 2015).

Рис. 2. Локализация орексинергических нейронов (красные точки) и их проекции в мозге крысы.

Обозначения цветом: красный - вентральный восходящий путь, голубой -дорсальный восходящий путь, зеленый - вентральный нисходящий путь, темно-голубой - дорсальный нисходящий путь (по: Peyron et а1., 1998).

У человека OX1R состоит из 425 аминокислот, а OX2R - 444 аминокислот. OX1R селективен только для орексина-А, в то время как OX2R не является селективным и через него осуществляется действие обоих типов орексинов. Сродство (ЕС50) орексина-А для OX1R и OX2R составляет 30-34 пМ, а орексина-В 2500 и 60 пМ, соответственно ^ Lecea, et al., 1998; Sakurai, et al., 1998). Эти рецепторы между собой идентичны на 64%. У человека и крысы сходство OX1R и OX2R составляет 94% и 95%, соответственно. Оба рецептора имеют сходство с другими GPCR-рецепторами: на 26% с Y2 рецептором нейропептида Y (НПУ), на 25% с рецепторами тиреотропин-релизинг гормона, на 23% с А-рецепторами холицистокинина. Следовательно, OX1R и OX2R больше сходны между собой, чем с другими типами GPCR рецепторами (Ohnoa, Sakurai, 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морина Ирина Юрьевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аристакесян E.A. Сравнительный нейрофизиологический анализ цикла бодрствование-сон в раннем постнатальном онтогенезе у крыс и морских свинок // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1997. Т. 33. № 6. С. 545-550.

2. Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А. Гистология, эмбриология, цитология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 800 с.

3. Бохан Н.А., Иванова С.А., Левчук Л.А. Серотониновая система в модуляции депрессивного и аддитивного поведения. Томск: Иван Фёдоров, 2013. 102 с.

4. Ватаев С.И. Влияние многократных аудиогенных судорожных припадков на организацию сна у крыс // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 2007. Т. 91. № 7. С. 740.

5. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. СПб.: Изд-во С.-Пб. Ун-та, 2004. 18-22 с.

6. Журавин Н.А., Дубровская Н.М., Туманова Н.Л. Постнатальное физиологическое развитие у крыс после острой пренатальной гипоксии // Росс. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89. С. 522-532.

7. Журавин И.А., Туманова Н.Л., Васильев Д.С. Изменение адаптивных механизмов мозга в онтогенезе крыс, перенесших пренатальную гипоксию // Докл. Акад. Наук. 2009. Т. 425. № 1. С. 123-125.

8. Зорина В.В. Основы полимеразной цепной реакции (ПЦР). Методическое пособие. ДНК-технология. М. 2012. - www.dna-techno1ogy.ru

9. Карманова И.Г., Оганесян Г.А. Характер нарушения цикла бодрствование-сон у крыс с генетической предрасположенностью к аудиогенным судорожным припадкам. В Кн. Физиология и патология цикла бодрствование-сон. Эволюционные аспекты. Гл.5. СПб: Наука, 1994. 116-132 с.

10. Ковальзон В.М., Цибульский В.Л. Депривация «быстрого» сна раздражением ретикулярной формации у крыс // Физиол. ж. СССР. 1978. V. LXIV. №8. Р. 1082-1088.

11. Косачева Е.С., Кудрин B.C., Федотова И.Б. Влияние карбамазепина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс с аудиогенной эпилепсией // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. Т.61. №3. С. 25-27.

12. Крушинский Л.В., Молодкина Л.Н. Новая экспериментальная модель хронического заболевания нервной системы // Журн. высш. Нерв. Деят. 1960. Т. 10. Вып. 5. С. 779-785.

13. Макаров В.Г., МакароваМ.Н. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. СПБ.: ЛЕМА, 2013. 116 с.

14. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: в 2-х томах. Т. 2. Пер. с англ. М.: Мир. 1993. 223-224 с.

15. Михайлова Е.В, Романова И.В., Дергач К.В., Бондарева В.М., Шпаков А.О. Количество и локализация серотониновых и дофаминовых рецепторов на гипоталамических пропиомеланокортин-иммунопозитивных нейронах мышей и их изменения при диета-индуцированном и меланокортиновом ожирении // Росс. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2018. Т.104. № 6. С. 683-691.

16. Михрина А.Л. Роль агути-подобного пептида в регуляции дофаминергических и норадренергических нейронов мозга. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. СПб. 2015. 126 с.

17. Морина И.Ю., Михайлова Е.В, Романова И.В., Дергач К.В., Шпаков А.О. Орексин-А и его рецепторы в гипоталамусе мышей с диета-индуцированным и меланокортиновым ожирением // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 2019. Т. 105. № 4. С. 1 -11.

18. Морина И.Ю., Михрина А.Л., Романова И.В. Иммуногистохимическое исследование путей влияния дофамина на орексинергические нейроны перифорникальной области гипоталамуса крысы // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 2018. Т. 104. № 6. С. 692-700.

19. Морина И.Ю., Станкова Е.П., Романова И.В. Влияние пренатального стресса на формирование орексинергической системы гипоталамуса крысы // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2019. Т. 105. № 5. С. 591-607.

20. Оганесян Г.А., Аристакесян Е.А., Белова В.А., Артамохина И.В., Романова И.В. Дофаминергическая нигростриатная система в условиях депривации сна у крыс // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2007. Т. 93. №12. С. 1344-1354.

21. Оганесян Г.А., Романова И.В., Аристакесян Е.А., Кузик В.В., Макина Д.М., Морина И.Ю., Храменкова А.Э., Артамохина И.В., Белова В.А. Диэнцефало-телэнцефальные изменения активности тирозингидроксилазы у крыс и травяных лягушек при депривации сна // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 2008. Т. 44. N3. С. 250-257.

22. Оганесян Г.А., Романова И.В., Михрина А.Л., Паскаренко Н.М., Кузик В.В. Взаимодействие дофаминергической и вазопрессинергической систем при

депривaции см у крыс // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченовa. 2012. Т. 98. №. 11. С. 1307-1313.

23. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Ордян Н.Э. Пренaтaльные стрессорные воздействия и рaзвивaющийся головной мозг. Aдaптивные мехaнизмы. непосредственные и отсроченные эффекты. СПб.: Десятая, 2007. 256 с.

24. Перекрест С.В., Абрамова Т.В., Новикова Н.С. Срaвнительный aнaлиз реaкции орексинсодержaщих нейронов гипотaлaмусa крысы привведении различных доз липополисaхaридa // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 2009. Т. 95. № 12. С. 1336-1345.

25. Пугач В.А., Новикова Н.С., Перекрест С.В., Корнева Е.А. Орексин-В-содержащие нейроны гипоталамуса крыс после введения липополисахарида и бычьего сывороточного альбумина // Медицинский академ. журн. 2016. Т. 16. № 1. С.50-56.

26. Ребикова Д.В., Саматов Г.А., Д.Ю. Трофимов, Семенов П.А., Савилова А.М., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. ПЦР в «реальном времени». М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. 223 с.

27. Романова И.В. Роль CART и AGRP в модуляции функциональной активности дофаминергических нейронов мозга. Aвтореферaт диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. СПб.: Изд-во Политехнического ун-та, 2012. 42 с.

28. Романова И.В., Михрина А.Л. Участие агути-подобного белка в механизмах регуляции цикла бодрствование-сон // Журнал Физиология человека. 2013. Т. 39. № 6. С. 24-30.

29. Романова И.В., Михрина А.Л., Шпаков А.О. Иммуногистохимические доказательства локализации дофаминовых рецепторов на экспрессирующих нейропептид Y нейронах в аркуатных ядрах крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2018. Т. 54. № 3. С. 220-222.

30. Романова И.В., Михрина А.Л., Шпаков А.О. Локализация дофаминовых рецепторов 1-го и 2-го типов на телах ПОМК-экспрессирующих нейронов аркуатного ядра гипоталамуса мышей и крыс // Докл. AH. 2017. Т. 472. № 5. С. 608-611.

31. Рыжавский Б.Я. Развитие головного мозга в ранние периоды онтогенеза // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6. № 1. С. 37-43.

32. Сорокин А.Я., Кудрин В.С., Клодт П.М. и др. Межлинейные различия в эффектах амфетамина и раклоприда на активность дофаминергической системы в дорзальном стриатуме крыс линии КМ и Вистар (микродиализное исследование) // Генетика. 2004. Т.40. № 6. С. 846-849.

33. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, 1999. 82-122с., 299 с.

34. Угрюмов М.В. Эндокринные функции мозга у взрослых млекопитающих и в онтогенезе // Онтогенез. 2009. Т. 40. № 1. С. 1-11.

35. Хериет Э.Р., Гaттер К.С. Иммуноцитохимия: световая микроскопия. В кн. : Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: Мир, 1999. 20-65 с.

36. Шaбaнов П.Д., Лебедев A.A., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб: Лань, 2002. 25-43с.

37. Abrahamson E.E., LeakR.K., Moore R.Y.T. The suprachiasmatic nucleus projects to posterior hypothalamic агоша1 systems // Neuroreport. 2001. V. 12. P. 435-440.

38. Acuna-Goycolea C., van den Pol A.N. Neuroendocrine Proopiome1anocortin Neurons Are Excited by Hypocretin/Orexin // J. Neuroscience. 2009. V. 29. № 5. P. 1503-1515.

39. Albanese A., Altavista M.C., Rossi P. Organization of central nervous system dopaminergic pathways // J. Neural Transm. Suppl. 1986. V. 22. P. 3-17.

40. Alves F.R., Guerra R.R., Fioretto E.T., Delgado J.C., Machado Júnior A.A.N., Ambrósio C.E., Miglino I.K., Miglino M.A. Establishment of a protocol for obtention of neuronal stem cells lineages from the dog olfactory epithelium // Pesq. Vet. Bras. 2010. V. 30. № 4. Р. 363-372.

41. Amador A., Wang Y., Banerjee S., Kameneka T.M., Solt L.A., Burris T.P. Pharmacological and genetic modulation of REV-ERB activity and expression affects orexigenic gene expression // PLoS ONE. 2016. V. 11. № 3. Р. 1-12.

42. Amiot, C., Brischoux F., Colard C., La Roche A., Fellmann D., Risold P.Y. Hypocretin/orexin-containing neurons are produced in one sharp peak in the developing ventral diencephalon // J. Neuroscience. 2005. V. 22. № 2. P. 531-534.

43. Anderson E.J., Qakir I., Carrington S.J., Cone R.D., Ghamari-Langroudi M., Gillyard T., Gimenez L.E., Litt M.J. 60 years of POMC: Regulation of feeding and energy homeostasis by a-MSH // J. Mol. Endocrinol. 2016. V. 56. № 4. Р. 157-174.

44. Aston-Jones G., Smith R.J., Sartor G.C., Moorman D.E., Massi L., Tahsili-Fahadan P., Richardson K.A. Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons: a role in reward-seeking and addiction // Brain Res. 2010. V. 1314. Р. 74-90.

45. Baier P.C., Weinhold S.L., Huth V., GottwaldB., Ferstl R., Hinze-Selch D. Olfactory dysfunction in patients with narcolepsy with cataplexy is restored by intranasal Orexin-A (Hypocretin-1) // Brain. 2008. V. 131. Р. 2734-2741.

46. Bakos J., Zatkova M., Bacova Z., Ostatnikova D. The role of hypothalamic neuropeptides in neurogenesis and neuritogenesis // Neural Plasticity. 2016; 2016: 3276383.

117

47. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacology. 1999. V. 38. № 8.P. 1083-1152.

48. Bascunana P., Garcia-Garcia L., Javela J., de la Rosa R.F., Shiha A.A., Kelly J., Delgado M., Pozo M.A. PET neuroimaging reveals serotonergic and metabolic dysfunctions in the hippocampal electrical kindling model of epileptogenesis // Neuroscience. 2019. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.04.028.

49. Baskerville T.A., Douglas A.J. Interactions between dopamine and oxytocin in the controlof sexual behavior // Progr. Brain Res. 2008. V. 170. P. 277-290.

50. Bazyan A. S., van Luijtelaar G. Neurochemical and behavioral features in genetic absence epilepsy and in acutely induced absence seizures // Neurology. 2013. V. 2013. Article ID 875834. P. 1-48.

51. Beaulieu J.-M., Gainetdinov R.R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors // Pharmacol. Rev. 2011. V. 63. P. 182-217.

52. Ben-Jonathan N., Neill M.A, Arbogast L.A., Peters L.L., Hoefer T.M Dopamine in hypophysial portal blood: relationship to circulating prolactin in pregnant and lactating rats // Endocrinology. 1980. V. 106. P. 690-696.

53. Berglund E.D., Liu C., Sohn J.W., Liu T., Kim M.H., Lee C.E., Vianna C.R., Williams K.W., Xu Y., Elmquist J.K. Serotonin 2C receptors in pro-opiomelanocortin neurons regulate energy and glucose homeostasis // J. Clin Invest. 2013. V. 123. № 12. P. 5061-5070.

54. Beuckmann C.T., YanagisawaM. Orexins: from neuropeptides to energy homeostasis and sleep/wake regulation // J. Mol. Med. 2002. V. 80. P. 329-342.

55. Biebermann H., Kühnen P., Kleinau G., Krude H. The neuroendocrine circuitry controlled by POMC, MSH, and AGRP // Handb. Exp. Pharmacol. 2012. V. 209. C. 47-75.

56. Björlund A., Lindvall O. Dopamine-containing systems in the CNS // Handbook of chemical neuroanatomy: Classical neurotransmitters in the CNS. Amsterdam: Elsevier, 1984. Pt. 1. V. 2. P. 55-122.

57. Bjornstrom K., Turina D., Strid T., Sundqvist T., Eintrei C. Orexin A inhibits propofol-induced neurite retraction by a phospholipase D/protein kinase C£-dependent mechanism in neurons // PLoS ONE. 2014. V. 9. № 5. P. 1-7.

58. Blanco-Centurion C., Bendell E., Zou B., Sun Y., Shiromani P. J., Liu M. VGAT and VGLUT2 expression in MCH and orexin neurons in double transgenic reporter mice // IBRO Rep. 2018. V. 4. P. 44-49.

59. Blass J.P. Brain metabolism and brain disease: is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? // J. Neuroscience. Res. 2001. V. 66. P. 851-856.

60. BlumenfeldH. Cellular and network mechanisms of spike-wave seizures // Epilepsia. 2005. V. 46. P. 21-33.

61. Bonnin A., Peng W., Hewlett W., Levitt P. Expression mapping of 5-HT1 serotonin receptor subtypes during fetal and early postnatal mouse forebrain development // J. Neuroscience. 2006. V. 141. P. 781-794.

62. Borgius L., Restrepo C.E., Leao R.N., Saleh N., Kiehn O. A transgenic mouse line for molecular genetic analysis of excitatory glutamatergic neurons // Mol Cell Neurosci. 2010. V. 45. P. 245-257.

63. Bourgin P., Huitron-Resendiz S., Spier A.D., Fabre V., Morte B., Criado J.R., Sutcliffe J.G., Henriksen S.J., de Lecea L. Hypocretin-1 modulates rapid eye movement sleep through activation of locus coeruleus neurons // J. Neuroscience. 2000. V. 20. P. 7760-7765.

64. Bowser D.N., Wagner D. A., Czajkowski C., Cromer B.A., Parker M.W., Wallace R.H., Harkin L.A., Mulley J.C., Marini C., Berkovic S.F., Williams D.A., Jones M.V., Petrou S. Altered kinetics and benzodiazepine sensitivity of aGABAAreceptor subunit mutation [y2(R43Q)] found in human epilepsy // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2002. V. 99. № 23. P. 15170-15175.

65. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. 1976. V. 72. P. 248-254.

66. Bray J.K., Chiu G.S., McNeil L.K., Moon M.L., Wall R., Towers A.E., Freund G.G. Switching from a high-fat cellulose diet to a high-fat pectin diet reverses certain obesity-related morbidities // Nutr. Metab. (Lond). 2018. V. 15:55. eP. 1-10. doi: 10.1186/s12986-018-0294-7.

67. Brischoux F., GriffondB., Fellmann D., RisoldP.Y. Early and transient ontogenetic expression of the cocaine- and amphetamine- regulated transcript peptide in the rat mesencephalon: correlation with tyrosine hydroxylase expression // J. Neurobiol. 2002. V. 52. № 3. P. 221-229.

68. Brocardo P.S., Boehme F., Patten A., Cox A., Gil-Mohapel J., Christie B.R. Anxiety-and depression-like behaviors are accompanied by an increase in oxidative stress in a rat model of fetal alcohol spectrum disorders: Protective effects of voluntary physical exercise // Neuropharmacology. 2012. V. 62. № 4. P. 1607-1618.

69. Bubser M., Fadel J. R., Jackson L. L., Meador-Woodruff J. H., Jing D., Deutch A. Y. Dopaminergic regulation of orexin neurons // European J. Neuroscience. 2005. V. 21. P. 2993-3001.

70. Bultman S.J., Michaud E.J., Woychik R.P. Molecular characterization of the mouse agouti locus // Cell. 1992. V. 71. № 7. P. 1195-1204.

71. Burke L.K., Doslikova B., D'Agostino G., Garfield A.S., Farooq G., Burdakov D., Low M.J., Rubinstein M., Evans M.L., Billups B., Heisler L.K. 5-HT obesity medication efficacy via POMC activation is maintained during aging // J. Endocrinology. 2014. V. 155. № 10. P. 3732-3738.

72. Butterick T.A., Billington C.J., Kotz C.M., Nixon J.P. Orexin: pathways to obesity resistance? // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2013. V. 14. № 4. P. 357-364.

73. Butterick T.A., Nixon J.P., Billington C.J., Kotz C.M. Orexin A decreases lipid peroxidation and apoptosis in a novel hypothalamic cell model // Neurosci. Lett. 2012. V. 524. № 1. P. 30-34.

74. Buzsaki G., Smith A., Berger S., Fisher L. J., Gage F.H. Petit mal epilepsy and parkinsonian tremor: hypothesis of a common pacemaker // J. Neuroscience. 1990. V. 36. №1. P. 1-14.

75. CaillolM., A loun J., Baly Ch., Persuy M.A., Salesse R. Localization of orexins and their receptors in the rat olfactory system: possible modulation of olfactory perception by a neuropeptide synthetized centrally or locally // Brain Research. 2003. V. 960. P. 48-61.

76. Carkaci-Salli N., Salli U., Kuntz-Melcavage K.L., PennockM.M., Ozgen H., Tekin I., Freeman W.M., Vrana K.E. TPH2 in the ventral tegmental area of the male rat brain // Brain Res Bull. 2011. V. 84. № 6.P. 376-380.

77. Chemelli R.M., Willie J.T., Sinton C.M., Elmquist J.K., Scammell T., Lee C., Richardson J.A., Williams S.C., Xiong Y., Kisanuki Y., Fitch T.E., Nakazato M., Hammer R.E., Saper C.B., Yanagisawa M. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation // Cell. 1999. V. 98. № 4. P. 437-451.

78. Chieffi S., Carotenuto M., Monda V., Valenzano A., Villano I., Precenzano F., Tafuri D., Salerno M., Filippi N., Nuccio F., Ruberto M., De Luca V., Cipolloni L., Cibelli G., Mollica M.P., Iacono D., Nigro E., Monda M., Messina G., Messina A. Orexin system: the key for a healthy life // Front. Physiol. 2017. V. 8:357. eP.1-9. doi: 10.3389/fphys.2017.00357.

79. Chuang S.M., Wang Y., Wang Q., Liu K.M. Shen Q. Ebf2 marks early cortical neurogenesis and regulates the generation of cajal-retzius neurons in the developing cerebral cortex // Dev. Neurosci. 2011. V. 33. P. 479-493.

80. Cinque S., Zoratto F., Poleggi A., Leo D., Cerniglia L., Cimino S., Tambelli R., Alleva E., Gainetdinov R.R., Laviola G., Adriani W. Behavioral Phenotyping of Dopamine

Transporter Knockout Rats: Compulsive Traits, Motor Stereotypies, and Anhedonia // Front Psychiatry. 2018. V. 9:43. eP. 1-13. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00043.

81. Coborn J.E., DePorter D.P., Mavanji V., Sinton C.M., Kotz C.M., Billington C.J., Teske J.A. Role of orexin-A in the ventrolateral preoptic area on components of total energy expenditure //Int. J. Obes. (Lond). 2017. V. 41. № 8. P. 1256-1262.

82. CoggeshallR.E. A Study of diencephalic development in the albino rat // J. Comp. Neurol. 1964. V. 122. № 2. P. 241—299.

83. Collin M., Backberg M., Onnestam K., Meister B. 5-HT1A receptor immunoreactivity in hypothalamic neurons involved in body weight control // Neuroreport. 2002. V. 13. № 7. P. 945-951.

84. Cote F., Fligny C., Fromes Y., Mallet J., Vodjdani G. Recent advances in understanding serotonin regulation of cardiovascular function // Trends in Molecular Medicine. 2004. V. 10. № 5. P. 232-238.

85. Covolan L., Mello L.E. Temporal profile of neuronal injury following pilocarpine or kainic acid-induced status epilepticus // Epilepsy Res. 2000. V. 39. P. 133-152.

86. Croci L., Chung S.H., Masserdotti G., Gianola S., Bizzoca A., Gennarini G., Corradi A., Rossi F., Hawkes R., Consalez G.G. A key role for the HLH transcription factor EBF2COE2,O/E-3 in Purkinje neuron migration and cerebellar cortical topography // Development. 2006. V. 133. P. 2719-2729.

87. Cyr M., Beaulieu J.-M., Laakso A., Sotnikova T. D., Yao W.-D., Bohn L. M., Gainetdinov R. R., Caron M. G. Sustained elevation of extracellular dopamine causes motor dysfunction and selective degeneration of striatal GABAergic neurons // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. V. 100. № 19. P. 11035-11040.

88. Czyrak A., ChocykA., MackowiakM., FijatK., Wedzony K. Distribution of dopamine D1 receptors in the nucleus paraventricularis of the hypothalamus in rats: an immunohistochemical study // Mol. Brain Res. 2000. V. 85. №1-2. P. 209-17.

89. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett D.B., Bach A., Shivers B.D., Seeburg P.H. The dopamine D2 receptor: Two molecular forms generated by alternative splicing // EMBO J. 1989. V. 8. P. 4025-4034.

90. Dalal J., Roh J.H., Maloney S.E., Akuffo A., Shah S., Yuan H., Wamsley B., Jones W.B., de Guzman Strong C., Gray P.A., Holtzman D.M., Heintz N., Dougherty J.D. Translational profiling of hypocretin neurons identifies candidate molecules for sleep regulation // Genes & Development. 2013. V. 27. P. 565-578.

91. de Bruin N.M., van Luijtelaar E.L., Cools A.R., Ellenbroek B.A. Dopamine characteristics in rat genotypes with distinct susceptibility to epileptic activity:

121

apomorphineinduced stereotyped gnawing and novelty/amphetamineinduced locomotor stimulation // Behav Pharmacol 2001. V. 12. P. 517-525.

92. de La Herrán-Arita A.K., Zomosa-Signoret V.C., Millán-Aldaco D.A., Palomero-Rivero M., Guerra-Crespo M., Drucker-Colín R., Vidaltamayo R Aspects of the narcolepsy-cataplexy syndrome in O/E3-null mutant mice // Neuroscience. 2011. V. 183. P. 134-143.

93. de Lecea L., Kilduff T.S, Peyron C., Gao X.-B., Foye P.E., Danielson P. E., Fukuhara C., BattenbergE.L.F., Gautvik V.., Bartlett F.S., Frankel W.N., Van Den Pol A.N., Bloom F.E., Gautvik K.M., Sutcliffe J.G. The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Neurobiology. 1998. V. 95. № 1. P. 322-327.

94. Deransart C., Riban V., Lé B., Marescaux C., Depaulis A. Dopamine in the striatum modulates seizures in a genetic model of absence epilepsy in the rat // J. Neuroscience. 2000. V. 100. № 2. P. 335-344.

95. Derkach K., Zakharova I., Zorina I., Bakhtyukov A., Romanova I., Bayunova L., Shpakov A. The evidence of metabolic-improving effect of metformin in Ay/a mice with genetically-induced melanocortin obesity and the contribution of hypothalamic mechanisms to this effect // PLoS One. 2019. 14;14(3):e0213779. doi: 10.1371/journal.pone.0213779.

96. Derkach K.V., Shpakova E.A., Zharova O.A., Shpakov A.O. The metabolic changes in rats immunized with BSA conjugate of peptide derived from the N-terminal region of type 4 melanocortin receptor // Dokl. Biochem. Biophys. 2014. V. 458. P. 163-166.

97. Descarries L., Beaudet A. The serotonin innervations of adult rat hypothalamus // Colloq. Intern. CNRS. 1978. V. 280. P. 135-153.

98. Diano S., Horvath B., Urbanski H.F., Sotonyi P., Horvath T.L. Fasting activates the nonhuman primate hypocretin (orexin) system and its postsynaptic targets // J. Endocrinology. 2003. V. 144. P. 3774-3778.

99. Doslikova B., Garfield A.S., Shaw J., Evans M.L., Burdakov D., Billups B., Heisler L.K. 5-HT2C receptor agonist anorectic efficacy potentiated by 5-HT1B receptor agonist coapplication: an effect mediated via increased proportion of pro-opiomelanocortin neurons activated // J Neuroscience. 2013. V. 33. № 23. P. 9800-9804.

100. Duffy C.M., Nixon J.P., Butterick T.A. Orexin A attenuates palmitic acid-induced hypothalamic cell death // Mol. Cell. Neurosci. 2016. V. 75. P. 93-100.

101. Dunkley P.R., Bobrovskaya L., Graham M.E., von Nagy-Felsobuki E.I., Dickson P.W. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences // J. Neurochemistry. 2004. V. 91. P. 1025-1043.

102. Edwards C.M., Abusnana S., Sunter D., Murphy K.G., Ghatei M.A., Bloom S.R. The effect of the orexins on food intake: comparison with neuropeptide Y, melanin-concentrating hormone and galanin // J. Endocrinol. 1999. V. 160. P. 7-12.

103. Engelmann M., Landgraf R., Wotjak C.T. The hypothalamic-neurohypophysial system regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis under stress: an old concept revisited // Front Neuroendocrinol. 2004. V. 25. № 3-4. P. 132-49.

104. Erlanson-Albertsson C. How palatable food disrupts appetite regulation // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2005. V. 97. P. 61-73.

105. Fernandes M.J., Dube C., Boyet S., Marescaux C., Nehlig A. Correlation between hypermetabolism and neuronal damage during status epilepticus induced by lithium and pilocarpine in immature and adult rats // J. Cereb Blood Flow Metab. 1999. V. 19. P. 195209.

106. Ferrario C.R, Labouebe G., Liu S., Nieh E.H., Routh V.H., Xu S., O'Connor E.C. Homeostasis meets motivation in the battle to control food intake // J. Neuroscience. 2016. V. 36. № 45. P. 11469-11481.

107. Fields H.L., Hjelmstad G.O., Margolis E.B., Nicola S.M. Ventral tegmental area neurons in learned appetitive behavior and positive reinforcement // Annu. Rev. Neurosci. 2007. V. 30. P. 289-316.

108. Fitzpatrick P.F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases // Annu Rev Biochem. 1999. V. 68. P. 355-381.

109. Fontana A., Gast H., Reith W., Recher M., Birchler T., Bassetti C.L. Narcolepsy: autoimmunity, effector T cell activation due to infection, or T cell independent, major histocompatibility complex class II induced neuronal loss // Brain. 2010. V. 133 (Pt 5). P. 1300-11. doi: 10.1093/brain/awq086.

110. Galas L., Vaudry H., Braun B., van Den Pol A.N, de Lecea L., Sutcliffe J.G., Chartrel N. Immunohistochemical localization and biochemical characterization of hypocretin/orexin-related peptides in the central nervous system of the frog Rana ridibunda // J. Comparative Neurology. 2001. V. 429. P. 242-252.

111. Garcia-Dominguez M., Poquet C., Garel S., Charnay P. Ebf gene function is required for coupling neuronal differentiation and cell cycle exit // Development. 2003. V. 130. P.6013-6025.

112. Gascuel J., Lemoine A., Rigault C., Datiche F., Benani A., Penicaud L., Lopez-Mascaraque L. Hypothalamus-olfactory system crosstalk: orexin A immunostaining in mice // Frontiers in Neuroanatomy. 2012. V. 6. eA. 44. P. 1-11. doi: 10.3389/fnana.2012.00044

113. GirosB., Sokoloff P., MartresM.P., Riou J.F., Emorine L.J., Schwartz J.C. Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms // Nature. 1989. V. 342. № 6252. C.923-926.

114. Glennon R.A. Higher-end serotonin receptors: 5-HT(5), 5-HT(6), and 5-HT(7) // J. Medicinal Chemistry. 2003.V. 46. № 14. P. 2795-2812.

115. Goforth P.B., Leinninger G.M., Patterson C.M., Satin L.S., Myers M.G. González J.A., Prehn J.H.M. Orexin-A/hypocretin-1 immunoreactivity in the lateral hypothalamus is reduced in genetically obese but not in diet-induced obese mice // J. Neuroscience. 2018. V. 369. P. 183-191.

116. Goforth P.B., Leinninger G.M., Patterson C.M., Satin L.S., Myers M.G. Jr. Leptin acts via lateral hypothalamic area neurotensin neurons to inhibit orexin neurons by multiple GABA-independent mechanisms // J. Neuroscience. 2014. V. 34. №34. P. 11405-11415.

117. González J.A., Prehn J.H.M. Orexin-A/hypocretin-1 Immunoreactivity in the Lateral Hypothalamus is Reduced in Genetically Obese but not in Diet-induced Obese Mice // J. Neuroscience. 2018. V. 369. P. 183-191.

118. Goudarzi E., Salmani M.E., Lashkarbolouki T., Goudarzi I. Hippocampal orexin receptors inactivation reduces PTZ induced seizures of male rats // Pharmacol Biochem Behav. 2015. V. 130. P. 77-83.

119. Grahame-Smith D.G. The biosynthesis of 5-hydroxytryptamine in brain // Biochem J. 1967. V. 105. P. 351-360.

120. Hagan J.J., Leslie R.A., Patel S., Evans M.L., Wattam T.A., Holmes S., Benham C.D., Taylor S.G., Routledge C., Hemmati P., Munton R.P., Ashmeade T.E., Shah A.S., Hatcher J.P., Hatcher P.D., Jones D.N., Smith M.I., Piper D.C., Hunter A.J., Porter R.A., Upton N. Orexin A activates locus coeruleus cell firing and increases arousal in the rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 10911-10916.

121. Hákansson M., de Lecea L., Sutcliffe J.G., Yanagisawa M., Meister B. Leptin receptor- and STAT3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurones of the lateral hypothalamus // J. Neuroendocrinol. 1999. V. 11. № 8. P. 653-63.

122. Hara J., Yanagisawa M., Sakurai T. Difference in obesity phenotype between orexin-knockout mice and orexin neuron-deficient mice with same genetic background and environmental conditions // Neurosci. Lett. 2005. V. 380. № 3. P. 239-242.

123. Hardy A.B., Aioun J., Baly C., Julliard K.A., Caillol M., Salesse R., P. Duchamp-Viret Orexin A modulates mitral cell activity in the rat olfactory bulb: patch-clamp study on slices and immunocytochemical localization of orexin receptors // Endocrinology. 2005. V. 146. № 9. P. 4042-4053.

124. Harris A., Seckl J. Glucocorticoids, prenatal stress and the programming of disease // Hormones and Behavior. 2011. V. 59. № 3. P. 279-289.

125. HaycockJ.W. Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8, 19, 31 and 40 // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 11682-11691.

126. Haynes A.C., Chapman H., Taylor C., Moore G.B., Cawthorne M.A., Tadayyon M., Clapham J.C., Arch J.R. Anorectic, thermogenic and anti-obesity activity of a selective orexin-1 receptor antagonist in ob/ob mice // Regul. Pept. 2002. V. 104. P. 153-159.

127. Haynes A.C., Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter R.A., Arch J.R. A selective orexin-1 receptor antagonist reduces food consumption in male and female rats // Regul. Pept. 2000. V. 96. № 1-2. P. 45-51.

128. Hirano A., Hsu P.K., Zhang L., Xing L., McMahon T., Yamazaki M., Ptacek L.J., Fu Y.H. DEC2 modulates orexin expression and regulates sleep // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018. V. 115. №. 13. P. 3434-3439.

129. Holmqvist T., Johansson L., O" stman M., Ammount S., Akerman K.E.O, Kukkonen J.P. OX1R orexin receptors couple to adenylyl cyclase regulation via multiple mechanisms // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 6570-6579.

130. Honda M., Eriksson K.S., Zhang S., Tanaka S., Lin L., Salehi A, Hesla P.E, Maehlen J., Gaus S.E., Yanagisawa M., Sakurai T., Taheri S., Tsuchiya K., Honda Y., Mignot E. IGFBP3 colocalizes with and regulates hypocretin (orexin) // PLoS ONE. 2009. V. 4. P.1-14.

131. Horvath T., Diano S., van den Pol A.N. Synaptic interaction between hypocretin (orexin) and neuropeptide Y cells in the rodent and primate hypothalamus: a novel circuit implicated in metabolic and endocrine regulations // J. Neuroscience. 1999. V. 19. № 3. P. 1072-1087.

132. Horvath T.L., Peyron C., Diano S., Ivanov A., Aston-Jones G., Kilduff T.S., van Den Pol A.N. Hypocretin (orexin) activation and synaptic innervation of the locus coeruleus noradrenergic system // J. Comparative Neurology. 1999. V. 415. P. 145-159.

133. Hrabovszky E., Molna' r C.S., Borsay B.A'. , Gergely P., Herczeg L., Liposits Z. Orexinergic input to dopaminergic neurons of the human ventral tegmental area // PLoS ONE. 2013. V. 8. № 12. e83029. doi: 10.1371/journal.pone.0083029.

134. Huang H., Acuna-Goycolea C., Li Y., Cheng H.M., Obrietan K., van den Pol A.N. Cannabinoids excite hypothalamic melanin-concentrating hormone but inhibit hypocretin/orexin neurons: implications for cannabinoid actions on food intake and cognitive arousal // J. Neuroscience. 2007. V. 27. № 18. P. 4870-4881.

135. Imperatore R., Palomba L., Cristino L. Role of orexin-A in hypertension and obesity // Curr. Hypertens. Rep. 2017. V. 19. №4. P. 34.

136. Ito N., Yabe T., Gamo Y., Nagai T., Oikawa T., Yamada H., Hanawa T. I.c.v. administration of orexin-A induces an antidepressive-like effect through hippocampal cell proliferation // J. Neuroscience. 2008. V. 157. № 4. P. 720-732.

137. Jackson D., Westlind-Danielsson A. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioural aspects // Pharmacol. Ther. 1994. V. 64. №2. P. 291-370.

138. Jacobs B. L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system // Physiological reviews. 1992. V. 72.P. 165-229.

139. Jacobson L.H., Chen S., Mir S., Hoyer D. Orexin OX2R receptor antagonists as sleep aids // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2017. V. 33. P. 105-136.

140. Jonnakuty C., Gragnoli C. What do we know about serotonin? // J. Cellular Physiology. 2008. V. 217. № 2. P. 301-306.

141. Kane J.K., Tanaka H., Parker S.L., Yanagisawa M., Li M.D. Sensitivity of orexin-A binding to phospholipase C inhibitors, neuropeptide Y and secretin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 272. P. 959-965.

142. Kang J., MacdonaldR. L. The GABAA receptor y2 subunit R43Q mutation linked to childhood absence epilepsy and febrile seizures causes retention of a1fi2a2S receptors in the endoplasmic reticulum // J. Neuroscience. 2004. V. 24. № 40. P. 8672-8677.

143. Karhu L., Turku A., Xhaard H. Modeling of the OX1R-orexin-A complex suggests two alternative binding modes // BMC Structural Biology. 2015. V. 15:9. eP. 1-17. doi: 10.1186/s12900-015-0036-2.

144. Karteris E., Machado R.J., Chen J., Zervou S., Hillhouse E.W., Randeva H.S. Food deprivation differentially modulates orexin receptor expression and signalling in the rat hypothalamus and adrenal cortex // J. Physiol Endocrinol Metab. 2005. 288: E1089-E1100.

145. Kaslin J., Nystedt J.M., StergardM.O., Peitsaro N., Panula P. The orexin/hypocretin system in Zebrafish is connected to the aminergic and cholinergic systems // J. Neuroscience. 2004. V. 24. № 11. P. 2678-2689.

146. Kastin A.J., Akerstrom V. Orexin A but not orexin B rapidly enters brain from blood by simple diffusion // J Pharmacol Exp Ther. 1999. V. 289. P. 219-223.

147. Kaufman D.L., Houser C.R., Tobin A.J. Two forms of the gamma-aminobutyric acid synthetic enzyme glutamate decarboxylase have distinct intraneuronal distributions and cofactor interactions // J. Neurochem. 1991. V.56. P. 720-723.

148. Kempadoo K. A., Tourino C., Cho S. L., Magnani F., Leinninger G. M., Stuber G. D.,

Zhang F., Myers M. G., Deisseroth K., de Lecea L., Bonci A. Hypothalamic neurotensin

126

projections promote reward by enhancing glutamate transmission in the VTA // J. Neuroscience. 2013. V. 33. P. 7618-7626.

149. Kordower J.H., Olanow C.W., Dodiya H.B. Chu Y, Beach T.mG., Adler C.H., Halliday G.M., Bartus R.T. Disease duration and the integrity of the nigrostriatal system in Parkinson's disease // Brain. 2013. V. 136. № 8. P. 2419-2431.

150. Korotkova T.M., Sergeeva O.A., Eriksson K.S., Haas H.L., Brown R.E. (Excitation of ventral tegmental area dopaminergic and nondopaminergic neurons by orexins/hypocretins // J. Neuroscience. 2003. V. 23. P. 7-11.

151. Kortunay S., Erken H.A., Erken G., Geng O., Sahiner M., Turgut S., Turgut G. Orexins increase penicillin-induced epileptic activity // Peptides. 2012. V. 34. № 2. P. 419422.

152. Krashes M.J., Shah B.P., Koda S., Lowell B.B. Rapid versus delayed stimulation of feeding by the endogenously released AgRP neuron mediators GABA, NPY, and AgRP // Cell Metab. 2013. V. 18. № 4. P.588-595.

153. Krasnova I.N., Bychkov E.R., Lioudyno V.I. Zubareva O.E., Dambinova S. A. Intracerebroventricular administration of substance P increases dopamine content in the brain of 6-hydrodopamine lesioned rats // J. Neuroscience. 2000. V. 95. №1. P. 113-117.

154. Kreegipuu A., Blom N., Brunak S. PhosphoBase, a database of phosphorylation sites: release 2.0. // Nucleic Acids Res. 1999. V. 27. P. 237-239.

155. Kristensen A., Andersen J., Jorgensen T. N., Sorensen L., Eriksen J., Loland C.J., Stromgaard K., Gether U.S. SLC6 Neurotransmitter Transporters: Structure. Function. and Regulation // Pharmacol. Rev. 2011. V. 63. №3. P. 585-640.

156. Kroeze W.K., Kristiansen K., Roth B.L. Molecular biology of serotonin receptors structure and function at the molecular level // Curr Top Med Chem. 2002. V. 2. P. 507-528.

157. Kukkonen J.P., Holmqvist T., Ammoun S., Äkerman K.E.O. Functions of the orexinergic/hypocretinergic system // J. Physiol. 2002. V. 283. P. 1567-1591.

158. Kukkonen J.P., Leonard C.S. Orexin/hypocretin receptor signalling cascades // British J. Pharmacology. 2014. V. 171. P. 314-331.

159. Lam D.D., GarfieldA.S., Marston O.J., Shaw J., Heisler L.K. Brain serotonin system in the coordination of food intake and body weight // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 2010. V. 97. P. 84-91.

160. Lambertsen K.L., , Gramsbergen J.B., Sivasaravanaparan M., Ditzel N., Sevelsted-M0ller L. M., n-Viguera A.O., RabjergM., Wulff H., Ko hler R. Genetic KCa3.1-Deficiency Produces Locomotor Hyperactivity and Alterations in Cerebral Monoamine Levels // PLOS ONE. 2012. V.7. № 10. P 1-15.

161. Lauder J.M., Wilkie M.B., Wu Ch., Singh S. Expression of 5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C receptors in the mouse embryo // Int. J. Devl. Neuroscience. 2000. V. 18. P. 653-662.

162. Leite F., Ribeiro L. Dopaminergic Pathways in Obesity-Associated Inflammation. J. Neuroimmune Pharmacol. 2019. doi: 10.1007/s11481-019-09863-0. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 31317376.

163. Leo D., Sukhanov I., Zoratto F., Illiano P., Caffino L., Sanna F., Messa G., Emanuele M., Esposito A., Dorofeikova M., Budygin E.A., Mus L., Efimova E.V., Niello M., Espinoza S., Sotnikova T.D., Hoener M.C., Laviola G., Fumagalli F., Adriani W. et al. Pronounced hyperactivity, cognitive dysfunctions, and bdnf dysregulation in dopamine transporter knock-out rats // J. Neuroscience. 2018. V. 38. P. 1959-1972.

164. Li J., Hu Z., de Lecea L. The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions // Br J Pharmacol. 2014. V. 171. № 2. P. 332-350.

165. Li Y., Gao X.-B., Sakurai T., van den Poll A.N. Hypocretin/orexin excites hypocretin neurons via a local glutamate neuron - a potential mechanism for orchestrating the hypothalamic arousal system neuron // 2002. V. 36. № 6. P. 1169-1181.

166. Li Y., van den Pol A.N. Direct and Indirect Inhibition by Catecholamines of Hypocretin/Orexin Neurons // J. Neuroscience. 2005. V. 25. P. 1. P. 173-183.

167. Lin L., Faraco J., Li R., Kadotani H., Rogers W., Lin X., Qiu X., de Jong P.J., Nishino S., Mignot E.S. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene // Cell. 1999. V. 98. № 3. P. 365-376.

168. Liu J., Merkle F.T., Gandhi A.V., Gagnon J.A., Woods I.G., Chiu C.N., Shimogori T., Schier A.F., Prober D.A. Evolutionarily conserved regulation of hypocretin neuron specification by Lhx9 // Development. 2015. V. 142. P. 1113-1124.

169. López M., Lage R., Tung Y.C.L., Challis B.G., Varela L., Virtue S., O'Rahilly S., Vidal-Puig A., Diéguez C., Col A. P. Orexin expression is regulated by alpha-melanocyte-stimulating hormone // J. Neuroendocrinol. 2007. V. 19. № 9. P. 703-707.

170. Lund P.E., Shariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen J.P., Äkerman KEO The orexin OX1R receptor activates a novel Ca2+ influx pathway necessary for coupling to phospholipase C // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 30806-30812.

171. Lussier S.J., Stevens H.E. Delays in GABAergic interneuron development and behavioral inhibition after prenatal stress // Dev Neurobiol. 2016. V. 76. № 10. P.1078-1091.

172. MaX., Zubcevic L., Brüning J.C., Ashcroft F.M., Burdakov D. Electrical inhibition of identified anorexigenic POMC neurons by orexin/hypocretin // J. Neuroscience. 2007. V. 27. № 7. P. 1529-1533.

173. Makarenko I.G., Meguid M.M., Ugrumov M.V.Distribution of serotonin5-hydroxytriptamine 1B (5-HT(1B)) receptors in the normal rat hypothalamus // Neurosci Lett. 2002. V. 328. № 2. P. 155-159.

174. Mandl A.M. The phases of the estrous cycle in the adult white rat // J. Experimental Biology. 1951. V. 28. P. 576-584.

175. Manepalli S., Surratt C.K., Madura J.D., Nolan T.L. Monoamine transporter structure, function, dynamics, and drug discovery: a computational perspective // The AAPS J. 2012. V. 14. P. 820-831.

176. Marcondes F. K., Bianchi F.J., Tanno A.P. Determination of the estrous cycle phases of rats: some helpful considerations // Braz. J. Biology. 2002. V. 62. № 4A. P. 609-614.

177. Marcus J.N., Aschkenasi C.J., Lee C.E., Chemelli R.M., Saper C.B., Yanagisawa M., Elmquist J.K. Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain // J. Comp. Neurol. 2001. V. 435. № 1. P. 6-25.

178. Marinho R., Munoz V.R.., Pauli L.S.S., Ropelle E.C.C., de Moura L.P., Moraes J.C., Moura-Assis A., Cintra D.E., da Silva A.S.R., Ropelle E.R, Pauli J.R Endurance training prevents inflammation and apoptosis in hypothalamic neurons of obese mice // J. Cell Physiol. 2018. V. 234. № 1. P. 880-890

179. Martin-Gronert M.S., Stocker C.J., Wargent E.T., Cripps RL., Garfield A.S., Jovanovic Z., D'Agostino G., Yeo G.S., Cawthorne M.A., Arch J.R., Heisler L.K., Ozanne S.E. 5-HT2A and 5-HT2C receptors as hypothalamic targets of developmental programming in male rats // Disease Models & Mechanisms. 2016. V. 9. № 4. P. 401-412.

180. Mazzocchi G., Malendowicz L. K., Gottardo L., Aragona F., Nussdorfer G.G. Orexin A stimulates cortisol secretion from human adrenocortical cells through activation of the adenylate cyclase-dependent signaling cascade // J Clin Endocrinol Metab. 2001. V. 86. № 2. P. 778-782.

181. Mazzocchi G., Malendowicz L.K., Aragona F., Rebuffat P., Gottardo L., Nussdorfer G.G. Human pheochromocytomas express orexin receptor type 2 gene and display an in vitro secretory response to orexins A and B // J. Clin Endocrinol Metab. 2001. V. 86. № 10. P. 4818-4821.

182. McKinney J., Knappskog P.M., Haavik J. Different properties of the central and peripheral forms of human tryptophan hydroxylase // J. Neurochemistry. 2005. V. 92. № 2. P. 311-320.

183. Meeren H. K.M., Veening J. G., M'oderscheim T. A. E., L. Coenen A. M., van Luijtelaar G. Thalamic lesions in a genetic rat model of absence epilepsy: dissociation

between spike-wave discharges and sleep spindles // Experimental Neurology. 2009. V. 217. № 1. P. 25-37.

184. Meeren H.K., Pijn J.P., van Luijtelaar E.L., Coenen A.M., Lopes da Silva F.H. Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats // J. Neuroscience. 2002. V. 22. № 4. P. 1480-1495.

185. Meguid M. M., Fetissov S. O., Varma M., Sato T., Zhang L., Laviano A., Rossi-Fanelli F. Hypothalamic dopamine and serotonin in the regulationof food intake // Nutrition. 2000. V. 16. P. 843-857.

186. Midzyanovskaya I.S. Absence and mixed forms of epilepsy in WAG/Rij rats: characteristics and brain aminergic modulations. Nijmegen: Printpartners Ipskamp. PhD thesis. NICI. 2006.

187. Midzyanovskaya I.S., Kuznetsova G.D., van Luijtelaar E.L., van Rijn C.M., Tuomisto L., Macdonald E. The brain 5HTergic response to an acute sound stress in rats withgeneralized (absence and audiogenic) epilepsy // Brain Res Bull. 2006a. V. 69. P. 631638.

188. Missale C., Nah R., Robinson S., Jaber M., Caron M. Dopamine receptors: from structure to function // Physiological reviews. 1998. V. 78. № 1. P. 188-212.

189. Modirrousta M., Mainville L., Jones B. E. Orexin and MCH neurons express c-Fos differently after sleep deprivation vs. recovery and bear different adrenergic receptors // Eur. J. Neuroscience. 2005. V. 21. P. 2807-2816.

190. Moir A.T. Interaction in the cerebral metabolism of the biogenic amines: Effect of intravenous infusion of L-tryptophan on the metabolism of dopamine and 5-hydroxyindoles in brain and cerebrospinal fluid // British J. Pharmacology. 1971. V. 43. № 4. P. 715-723.

191. Monsma F.J., McVittie L.D., Gerfen C.R., Mahan L.C., Sibley D.R. Multiple D2 dopamine receptors produced by alternative RNA splicing // Nature. 1989. V. 342. № 6252. C.926-929.

192. Monti J., Monti D. The involvement of dopamine in the modulation sleep and waking // Sleep Med. Reviews. 2007. V.11. P. 113-133.

193. Moore K.E., Lookingland K.J. Dopaminergic neuronal systems in the hypothalamus. In Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. 2000. - www.acnp.org.

194. Morello G., Imperatore R., Palomba L., Finelli C., Labruna G., Pasanisi F., Sacchetti L., Buono L., Piscitelli F., Orlando P., Di Marzo V., Cristino L. Orexin-A represses satiety-inducing POMC neurons and contributes to obesity via stimulation of endocannabinoid signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 2016. 113. № 17. P. 47594764.

195. Mori T., Uzawa N., Iwase Y., Masukawa D., Rahmadi M., Hirayama S., Hokazono M., Higashiyama K., Shioda S., Suzuki T. Narcolepsy-like sleep disturbance in orexin knockout mice are normalized by the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT // Psychopharmacology (Berl). 2016. V. 233. № 12. P. 2343-2353.

196. Moriguchi T., Sakurai T., Takahashi S., Goto K., Yamamoto M. The human prepro-orexin gene regulatory region that activates gene expression in the lateral region and represses it in the medial regions of the hypothalamus // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. № 19. P. 16985-16992.

197. Muraki Y., Yamanaka A., Tsujino N., Kilduff T.S., Goto K., Sakurai T. Serotonergic Regulation of the Orexin/Hypocretin Neurons through the 5-HT1A Receptor // J. Neuroscience. 2004. V. 24. № 32. P. 7159 -7166.

198. Nakamura T., Uramura K., Nambu T., Yada T., Goto K., Yanagisawa M., Sakurai T. Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system // Brain Res. 2000.V. 873. P. 181-187.

199. NgM.C. Orexin and Epilepsy: Potential Role of REM Sleep // SLEEP. 2017. V. 40. № 3. doi: 10.1093/sleep/zsw061.

200. Nguyen-Legros J. Functional neuroarchitecture of the retina: hypothesis on the dysfunction of retinal dopaminergic circuitry in Parkinson's disease // Surg. Radiol. Anat. 1988. V. 10. № 2. P. 137-144.

201. Nichols D.E., Nichols C.D. Serotonin receptors // Chem Rev. 2008. V. 108. P.1614-1641.

202. Nishino S., Ripley B., Overeem S., Lammers G.J., Mignot E.S. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy // Lancet. 2000. V. 355. № 9197. P. 39-40.

203. Nobunaga M., Obukuro K., Kurauchi Y., Hisatsune A., Seki T., Tsutsui M., Katsuki H. High fat diet induces specific pathological changes in hypothalamic orexin neurons in mice // Neurochem. Int. 2014. V. 78. P. 61-66.

204. Nonogaki K. Serotonin conflict in sleep-feeding // Vitam Horm. 2012. V. 89. P. 22339.

205. Oades R.D., Halliday G.M. Ventral tegmental (A10) system: neurobiology. 1. Anatomy and connectivity // Brain Research. 1987. V. 434. № 2. P. 117-65.

206. Ogawa Y., Kanda T., Vogt K., Yanagisawa M. Anatomical and electrophysiological development of the hypothalamic orexin neurons from embryos to neonates // J. Comp. Neurol. 2017. V. 525. P. 3809-3820.

207. Ohkubo T., Boswell T., Lumineau S. Molecular cloning of chicken prepro-orexin cDNA and preferential expression in the chicken hypothalamus // Biochim. Biophys. Acta. 2002. V. 1577. P. 476-480.

208. Ohno Y., Sofue N., Imaoku T., Morishita E., Kumafuji K., Sasa M., Serikawa T. Serotonergic modulation of absence-like seizures in groggy rats: a novel rat model of absence epilepsy // J Pharmacol Sci. 2010. V. 114. № 1. P. 99-105.

209. Ohnoa K., Sakurai T. Role in the regulation of sleep and wakefulness // Front. Neuroendocrinol. 2008. V. 29. № 1. P. 70-87.

210.Parent J.M., Yu T.W., Leibowitz R.T., Geschwind D.H., Sloviter R.S., Lowenstein D.H. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus // J. Neuroscience. 1997. V. 17. № 10. P. 3727-3738.

211. Paxinos G., Franklin K.B.J. The mouse brain in stereotaxic coordinates. Academic press. 2001. Int. Standard Book Number: 0-12-547636-1. - CD-ROM.-http://www.academicpress.com

212. Paxinos G.T., Watson Ch. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. (Fourth Edition). Academic Press. San Diego, California, USA. 1998. Int. Standard Book Number: 0-12-547617-5.- CD-ROM. http://www.apnet.com

213. PazosP., LimaL., Dieguez C., GarciaM. C. Energy Balance Regulating Neuropeptides Are Expressed through Pregnancy and Regulated by Interleukin-6 Deficiency in Mouse Placenta // Int J Endocrinology. 2014. eA 537603. P. 1-10. doi: 10.1155/2014/537603.

214. Pedrazzoli M., D'Almeida V., Martins P.J., Machado R.B., Ling L., Nishino S., Tufik S., Mignot E. Increased hypocretin-1 levels in erebrospinal fluid after REM sleep deprivation // Brain Res. 2004. V. 995. № 1. P. 1-6.

215. Perez-Leighton C.E., Boland K., Teske J.A., Billington C., Kotz C.M. Behavioral responses to orexin, orexin receptor gene expression, and spontaneous physical activity contribute to individual sensitivity to obesity // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012. V. 303. № 7. P. 865-E874.

216. Peyron C., Faraco J., Rogers W., Ripley B., Overeem S., Charnay Y., Nevsimalova S., Aldrich M., Reynolds D., Albin R., Li R., Hungs M., Pedrazzoli M., Padigaru M., Kucherlapati M., Fan J., Maki R., Lammers G.J., Bouras C., Kucherlapati R, Nishino S., Mignot E. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains // Nature Med. 2000. V. 6. № 9. P. 991997.

217. Peyron C., Tighe D., van den Pol A, de Lecea L., Heller H.C., Sutcliffe J.G., Kilduff T.S. Neurons Containing Hypocretin (Orexin) Project to Multiple Neuronal Systems // J. Neuroscience. 1998. V. 18. № 23. P. 9996-10015.

218. Plowman E.K., Maling N., Rivera B.J. Larson K., Thomas N.J., Fowler S.C., Manfredsson F.P., Shrivastav R., Kleim J.A. Differential sensitivity of cranial and limb motor function to nigrostriatal dopamine depletion // Behav Brain Res. 2013. V. 237. P. 157263.

219. Pytliak M., Vargovâ V., Mechirovâ M., Felsôci M. Serotonin receptors - From molecular biology to clinical applications // Physiological Research. 2011. V. 60. № 1. P. 15-25.

220. Radl D., Chiacchiaretta M., Lewis R G. Brami-Cherrier K., Arcuri L., Borrelli E. Differential regulation of striatal motor behavior and related cellular responses by dopamine D2L and D2S isoforms // Proc Natl Acad Sci USA. 2018. V. 115. № 1. P. 198-203.

221. Radley J.J., Rocher A.B., Rodriguez A., Ehlenberger D.B., Dammann M., Mcewen B.S., Morrison J.H., Wearne S.L., Hof P.R. Repeated stress alters dendritic spine morphology in the rat medial prefrontal cortex // J. Comparative neurology. 2008. V. 507. № 1. P. 1141-1150.

222. Riahi E., Arezoomandan R., Fatahi Z., Haghparast A. The electrical activity of hippocampal pyramidal neuron is subjected to descending control by the brain orexin/hypocretin system // Neurobiol Learn Mem. 2015. V. 119. P. 93-101.

223. Roby Y.A., Bushey M.A., ChengL.E., Kulaga H.M., Lee S.J., ReedR.R. Zfp423/OAZ mutation reveals the importance of Olf/EBF transcription activity in olfactory neuronal maturation // J Neuroscience. 2012. V. 32. P. 13679-13688.

224. Rodrigues A.J, Leâo P., Pêgo J.M., Cardona D., Carvalho M.M., Oliveira M., Costa B.M., Carvalho A.F., Morgado P., Araujo D., Palha J.A., Almeida O.F., Sousa N. Mechanisms of initiation and reversal of drug-seeking behavior induced by prenatal exposure to glucocorticoids // Mol Psychiatry. 2012. V. 17. № 12. P. 1295-1305.

225. Romanova I.V., Derkach K.V., Mikhrina A.L., Sukhov I.B., Mikhailova E.V., Shpakov A.O. The leptin, dopamine and serotonin receptors in hypothalamic POMC-neurons in normal and obese rodents // Neurochem. Res. 2018. V. 43. № 4. P. 821-837.

226. Romanova I.V., Ramos E.J., Xu Y., Quinn R., Chen C., George Z.M., Inui A., Das U., Meguid M.M. Neurobiologic changes in the hypothalamus associated with weight loss after gastric // JACS. 2004. V. 199. N6. P. 887-895.

227. Roundtree H.M., Simeone T.A, Johnson C., Matthews S.A., Samson K. K,. Simeone K.A. Orexin receptor antagonism improves sleep and reduces seizures in Kcna1-null Mice // Sleep. 2016. V. 39. №. 2. P. 357-368.

228. Rubinstein M., Low M.J. Molecular and functional genetics of the proopiomelanocortin gene, food intake regulation and obesity // FEBS Lett. 2017. V. 591. № 17. P. 2593-2606.

229. Saino-Saito S., Sasaki H., Volpe B.T., Kobayashi K., Berlin R., Baker H. Differentiation of the dopaminergic phenotype in the olfactory system of neonatal and adult mice // J. Comp. Neurol. 2004. V. 479. № 4. P. 389-398.

230. Sakowski S.A., Geddes T.J., Thomas D.M., Levi E., Hatfield J. S., Kuhn D.M. Differential tissue distribution of tryptophan hydroxylase isoforms 1 and 2 as revealed with monospecific antibodies // Brain Research. 2006. V. 1085. № 1. P. 11-18.

231. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli R.M., Tanaka H., Williams S.C., Richardson J.A., Kozlowski G.P., Wilson S., Arch J.R., Buckingham R.E., Haynes A.C., Carr S.A., Annan R.S., McNulty D.E., Liu W.S, Terrett J.A., Elshourbagy N.A., Bergsma D.J., Yanagisawa M. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior // Cell. 1998. V. 92. № 4. P. 573-585.

232. Sakurai T., Moriguchi T., Furuya K., Kajiwara N., Nakamura T., Yanagisawa M., Goto K. Structure and function of human prepro-orexin gene // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. № 5. P.17771-17776.

233. Sakuraia T. Roles of orexin/hypocretin in regulationof sleep/wakefulness and energy homeostasis // Sleep Medicine Reviews. 2005. V. 9. P. 231-241.

234. Salvatore M.F., Calipari E.S., Jones S.R Regulation of tyrosine hydroxylase expression and phosphorylation in dopamine transporter-deficient mice // ACS Chem Neurosci. 2016. V. 7. № 7. P. 941-951.

235. Sargin D. The role of the orexin system in stress response // Neuropharmacology. 2018. pii: S0028-3908(18)30697-X. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.09.034.

236. Sarkisova K., van Luijtelaar G. The WAG/Rij strain: A genetic animal model of absence epilepsy with comorbidity of depressiony // J. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2011. V. 35. P. 854-876.

237. Schambra G.E., Duncan G.R., Breese M.G., Fornaretto M.G., Caron R.T., Fremeau Jr. Ontogeny of D1a and D2 dopamine receptor subtypes in rat brain using in situ hybridization and receptor binding // J. Neuroscience. 1994. V. 62. №. 1. P. 65-85.

238. Schone C., Apergis-Schoute J., Sakurai T., Adamantidis A., Burdakov D. Coreleased orexin and glutamate evoke nonredundant spike outputs and computations in histamine neurons // Cell Rep. 2014. V. 7. P. 697-704.

239. Shimogori T., Lee D.A., Miranda-Angulo A., Yang Y., Wang H., Jiang L., Yoshida A.C., Kataoka A., Mashiko H., Avetisyan M., Qi L., Qian J., Blackshaw S. A genomic atlas of mouse hypothalamic development // Nat. Neurosci. 2010. V. 13. № 6. P. 767-775.

240. Shpakov A.O., Derkach K.V., Berstein L.M. Brain signaling systems in the Type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and prevent these diseases // Future Sci. OA. 2015. V. 1:3. FSO25. elSSN2056-5623. doi: 10.4155/fso.15.23

241. Sickmann H.M., Arentzen T.S., Dyrby T.B., Plath N., Kristensen M.P. Prenatal stress produces sex-specific changes in depression-like behavior in rats: implications for increased vulnerability in females // J. Dev Orig Health Dis. 2015. V. 6. № 5. P. 462-74.

242. Sillivan S.E., Konradi C. Expression and function of dopamine receptors in the developing medial frontal cortex and striatum of the rat // J. Neuroscience. 2011. V. 199. P. 501-514.

243. Silva J. P., von Meyenn F., Howell J., Thorens B., Wolfrum C., StoffelM. Regulation of adaptive behaviour during fasting by hypothalamic Foxa2 // Nature. 2009. V. 462. P. 646-650.

244. Smart D., Jerman J.C., Brough S.J., Rushton S.L., Murdock P.R., Jewitt F., Elshourbagy N.A., Ellis C.E., Middlemiss D.N., Brown F. Characterization of recombinant human orexin receptor pharmacology in a Chinese hamster ovary cell-line using FLIPR // Br. J. Pharmacol. 1999. V. 128. P. 1-3.

245. Sousa-Lima I., Park S.Y., ChungM., Jung H.J., KangM.C., Gaspar J.M., Seo J.A., Macedo M.P., ParkK.S., Mantzoros C., Lee S.H., Kim Y.B. Methylsulfonylmethane (MSM), an organosulfur compound, is effective against obesity-induced metabolic disorders in mice // Metabolism. 2016. V. 65. № 10. P. 1508-1521.

246. Spadaro P.A., Naug H.L., DU Toit E.F., Donner D., Colson N.J. A refined high carbohydrate diet is associated with changes in the serotonin pathway and visceral obesity // Genet Res (Camb). 2015. 28. 97:e23. doi: 10.1017/S0016672315000233.

247. Staak R., Pape H.C. Contribution of GABAA and GABAB receptors to thalamic neuronal activity during spontaneous absence seizures in rats // J. Neuroscience. 2001.V. 21. № 4. P. 1378-1384.

248. Steinbusch H. W.M., Nieuwenhuys R. Localization of serotonin-like immunoreactivity in the central nervous system and pituitary of the rat with special reference to the

innervations of the hypothalamus // Serotonin: Current aspects of neurochemistry and function. 1981. P.7-35.

249. Steininger T. L., Kilduff T. S., Behan M., Benca R. M., Landry C. F. Comparison of hypocretin/orexin and melanin-concentrating hormone neurons and axonal projections in the embryonic and postnatal rat brain // J. Chemical Neuroanatomy. 2004. V. 27. № 3. P. 165181.

250. Steriade M., Llinas R.R. The functional states of the thalamus and the associated neuronal interplay // Physiological Rev. 1988. V. 68. № 3. P. 649-742.

251. Stevens H.E., Su T., Yanagawa Y., Vaccarino F.M. Prenatal stress delays inhibitory neuron progenitor migrationin the developing neocortex // Psychoneuroendocrinology. 2013. V. 38. P. 509-521.

252. Stice E., Figlewicz D.P., Gosnell B.A., Levine A.S., Pratt W. E. The contribution of brain reward circuits to the obesity epidemic // Neuroscience and Bio-behavioral Rev. 2013. V.37. P. 2047-2058.

253. Suzuki K., Jayasena C. N., Bloom S.R. Obesity and appetite control // Experimental Diabetes Research. 2012. 2012:824305. doi: 10.1155/2012/824305.

254. Szabo N., Zhao T., Cankaya M., Theil T., Zhou X., Alvarez-Bolado G. Role of neuroepithelial Sonic hedgehog in hypothalamic patterning // J. Neuroscience. 2009. V. 29. № 21. P. 6989 -7002.

255. Tanaka S., Kodama T., Nonaka T., Toyoda H., Arai M., Fukazawa M., Honda Y., Honda M., Mignot E. Transcriptional regulation of the hypocretin/orexin gene by NR6A1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. V. 403. P. 178-183.

256. Tanaka S., Takizawa N., Honda Y., Koike T., Oe S., Toyoda H., Kodama T., Yamada H. Hypocretin/orexin loss changes the hypothalamic immune response // Brain Behav. Immun. 2016. V. 57. P. 58-67.

257. Tanno S., Terao A., Okamatsu-Ogura Y., Kimura K. Hypothalamic prepro-orexin mRNA level is inversely correlated to the non-rapid eye movement sleep level in high-fat diet-induced obese mice // Obes. Res. Clin. Pract. 2013. V. 7. № 4. P. 251-257.

258. Terry P., Katz J.L. A comparison of the effects of the D1 receptor antagonists SCH 23390 and SCH 39166 on suppression of feeding behavior by the D1 agonist SKF38393 // Psychopharmacology. 1994.V. 113. № 3-4. P. 328-333.

259. Thannickal T. C., Moore R.Y., Nienhuis R., Ramanathan L., Gulyani S., Aldrich M., Cornford M., Siegel J.M. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy // Neuron. 2000. V. 27. № 3. P. 469-474.

260. Thomas M.A., Tran V., Ryu V., Xue B., Bartness T.J. AgRP knockdown blocks long-term appetitive, but not consummatory, feeding behaviors in Siberian hamsters // Physiol. Behav. 2017. V. 190. P. 61-70.

261. Thomas M.A., Xue B. Mechanisms for AgRP neuron-mediated regulation of appetitive behaviors in rodents // Physiol. Behav. 2017. V. 190. P. 34-42.

262. Torres G.E., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function // Nat. Rev. Neurosci. 2003. V. 4. P. 13-25.

263. Tramu G., Piller A., Leonardelli J. Serotonin axons of the ependyma and circumvenrticular organs in the forebrain of the guinea pig: An immunohistochemical study // Cell Tissue Res. 1983. V. 228. P. 297-311.

264. Trivedi P., Hong Y., MacNeil D. J., Van der Ploeg L.H.T Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain // FEBS Letters. 1998. V. 438, № 1-2. P. 71-75.

265. Trulson M.E., Jacobs B.L. Raphe unit activity in freely moving cats: correlation with level of behavioral arousal // Brain Res. 1979. V. 163. P. 135-150.

266. Tsuneki H., Wada T., Sasaoka T. Role of orexin in the central regulation of glucose and energy homeostasis // Endocr. J. 2012. V. 59. № 5. P. 365-374.

267. van den Pol A.N., Patrylo P.R, Ghosh P.K., Gao X.-B. Lateral hypothalamus: Early developmental expression and response to hypocretin (orexin) // J. Comparative Neurology. 2001. V. 433, № 3. P. 349-363.

268. van Galen K.A., Ter Horst K.W., Booij J., la Fleur S.E., Serlie M.J. The role of central dopamine and serotonin in human obesity: lessons learned from molecular neuroimaging studies // Metabolism. 2018. V. 85. P. 325-339.

269. van Luijtelaar E.L., Coenen A.M. Two types of electrocortical paroxysms in an inbred strain of rats // Neurosci. Lett. 1986. V. 70. P. 393-397.

270. van Luijtelaar G, Bikbaev A. Midfrequency cortico-thalamic oscillations and the sleep cycle: genetic, time of day and age effects // Epilepsy Res. 2007. V. 73. P. 259-265.

271. van Luijtelaar G., Sarkisova K., Midzyanovskaya I., Tolmacheva E. Stress vulnerability anddepressive symptoms in genetic absence epileptic rats. In: Hollaway Keith J, editor. New Research on epilepsy and behavior. NY: Nova Science Publishers. 2007. P. 211-278.

272. van Luijtelaar G., Sitnikova E. Global and focal aspects of absence epilepsy: the contribution of genetic models // Neuroscience and Biobehavioral Rev. 2006. V. 30. № 7. P. 983-1003.

273. Vaughan R. A., Foster J. D. Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states // Trends in Pharmacological Sciences. 2013. V. 34. P. 489-496.

137

274. Vengeliene V., Bespalov A., Rossmanith M., Horschitz S., Berger S., Relo A.L., Noori H.R., Schneider P., Enkel T., Bartsch D., Schneider M., Behl B., Hansson A.C., Schloss P., Spanagel R. Towards trans-diagnostic mechanisms in psychiatry: neurobehavioral profile of rats with a loss-of-function point mutation in the dopamine transporter gene // Dis Model Mech. 2017. V. 10. P. 451-461.

275. Vogel G.W. A review of REM sleep deprivation // Arch. Gen. Psychiatr. 1975. V. 32. №6. P. 749-761.

276. Volkow N.D., Wang G.J., Baler R.D. Reward, dopamine and the control of food intake: implications for obesity // Trends Cogn Sci. 2011. V. 15. P. 37-46.

277. Volkow N.D., Wise R.A., Baler R. The dopamine motive system: implications for drug and food addiction // Nat Rev Neurosci. 2017. V.18. № 12. P. 741-752.

278. Vucetic Z., Carlin J.L., Totoki K., Reyes T.M. Epigenetic dysregulation of the dopamine system in diet-induced obesity // J. Neurochemistry. 2012. V. 120. P. 891-898.

279. Waleh N. S., Apte-Deshpande A., Terao A., Ding J., Kilduff T. S. Modulation of the promoter region of prepro-hypocretin by alpha-interferon // Gene. 2001. V. 262. P. 123-128.

280. Walther D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform // Biochemical Pharmacology. 2003.V. 66. P.1673-1680.

281. Wang C., Wang Q., Ji B., Pan Y., Xu C., Cheng B., Bai B., Chen J. The orexin/receptor system: molecular mechanism and therapeutic potential for neurological diseases // Front. Mol. Neurosci. 2018. V. 11. eA 220. doi: 10.3389/fnmol.2018.00220

282. Wang S.S., Lewcock J. W., Feinstein P., Mombaerts P., ReedR.R. Genetic disruptions of O/E2 and O/E3 genes reveal involvement in olfactory receptor neuron projection // Development. 2004. V. 131. P. 1377-1388.

283. Watanabe S., Fusa K., Takada K., Aono Y., Saigusa T., Koshikawa N., Cools A. Effects of alpha-methyl-p-tyrosine on extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens and the dorsal striatum of freely moving rats // J. Oral Science. 2005. V. 47. №4. P. 185-190.

284. Weinstock M. Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behaviour of the offspring // Prog Neurobiol. 2001. V. 65. № 5. P. 427-451.

285. Willie J.T, Chemelli R.M., Sinton C.M., Tokita S., Williams S.C., Kisanuki Y.Y., Marcus J.N., Lee C., Elmquist J.K., Kohlmeier K.A., Leonard C.S., Richardson J.A., Hammer R.E., Yanagisawa M. Distinct narcolepsy syndromes in orexin receptor-2 and orexin null mice: molecular genetic dissection of non-REM and REM sleep regulatory processes // Neuron. 2003. V. 38. № 5. P. 715-730.

286. Wu C., Dias P., Kumar S., Lauder J.M., Singh S. Differential expression of serotonin 5-HT2 receptors during rat embryogenesis // Dev Neurosci. 1999. V. 21. № 1. P. 22-28.

287. Xu T.R., Yang Y., Ward R., Gao L., Liu Y. Orexin receptors: multi-functional therapeutic targets for sleeping disorders, eating disorders, drug addiction, cancers and other physiological disorders // Cell Signal. 2013. V. 25. P. 2413-2423.

288. Yamamoto Y., Ueta Y., Hara Y., Serino R., Nomura M., Shibuya I., Shirahata A., Yamashita H. Postnatal development of orexin/hypocretin in rats // Mol. Brain Res. 2000. V. 78. №1-2. P. 108-119.

289. Yamanaka A., Beuckmann C.T., Willie J.T., Hara J., Tsujino N., Mieda M., Tominaga M., Yagami K., Sugiyama F., Goto K., Yanagisawa M., Sakurai T. Hypothalamic orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice // Neuron. 2003. V. 38. P. 701-713.

290. Yamanaka A., Muraki Y., Ichiki K., Tsujino N., Kilduff T.S., Goto K., Sakurai T. Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner // J. Neurophysiol. 2006. V. 96. P. 284-298.

291. Yamanaka A., Muraki Y., Tsujino N., Goto K., Sakurai T. (b). Regulation of orexin neurons by the monoaminergic and cholinergic systems // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. V. 303. P. 120-129.

292. Yamanaka A., Sakurai T., Katsumoto T., Yanagisawa M., Goto K. Chronic intracerebroventricular administration of orexin-A to rats increases food intake in daytime, but has no effect on body weight // Brain Res. 1999. V. 849. № 1-2. P. 248-252.

293. Yamanaka A., Tabuchi S., Tsunematsu T., Fukazawa Y., Tominaga M. Orexin directly excites orexin neurons through orexin 2 receptor // J. Neuroscience. 2010. V. 30. P. 12642-12652.

294. Yashiro H., Takagahara S., Tamura Y.O., Miyahisa I., Matsui J., Suzuki H., Ikeda S., Watanabe M. A novel selective inhibitor of delta-5 desaturase lowers insulin resistance and reduces body weight in diet-induced obese C57BL/6J mice // PLoS One. 2016. V. 11:11. eP. 11-18. e0166198. doi: 10.1371/journal.pone.0166198.

295. Yazdi F., JahangirvandM., Ezzatpanah S., Haghparast A. Role of orexin-2 receptors in the nucleus accumbens in antinociception induced by carbachol stimulation of the lateral hypothalamus in formalin test // Behav. Pharmacol. 2016. V. 27. № 5. P. 431-438.

296. Yi M., Li H., Wu Z., Yan J., Liu Q., Ou C., Chen M. A promising therapeutic target for metabolic diseases: neuropeptide Y receptors in humans // Cell. Physiol. Biochem. 2018. V. 45. № 1. P. 88-107.

297. Yoon Y.R., Baik J.H. Melanocortin 4 receptor and dopamine D2 receptor expression in brain areas involved in food intake // Endocrinol Metab (Seoul). 2015. V30, №4 P. 576583.

298. Yoshida K., McCormack S., España R. A., Crocker A., Scammell T. E. Afferents to the orexin neurons of the rat brain // J. Comp Neurol. 2006. V. 494. № 5. P. 845-861.

299. Zarrow M.X., Philpott J.E., Denenberg V.H. Passage of 14C-4-corticosterone from the rat mother to the foetus and neonate // Nature. 1970. V. 226. № 5250. P. 1058-1069.

300. Zhu Y., Miwa Y., Yamanaka A., Yada T., Shibahara M., Abe Y., Sakurai T., Goto K. Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin-insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin-sensitive and -insensitive G-proteins // J Pharmacol Sci. 2003. V. 92. P. 259 - 266.

301. Zilberter M., Ivanov A., Ziyatdinova S., Mukhtarov M., Malkov A., Alpár A., Tortoriello G., Botting C. H., Fülop L., Osypov A. A., Pitkanen A., Tanila H., Harkany T., Zilberter Y. Dietary energy substrates reverse early neuronal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer's disease // J. Neurochem. 2013. V. 125. № 1. P. 157-71.

302. Ziolkowska A., Spinazzi R., Albertin G., NowakM., Malendowicz L.K., Tortorella C., Nussdorfer G.G. Orexins stimulate glucocorticoid secretion from cultured rat and human adrenocortical cells, exclusively acting via the OX1R receptor // J. Steroid Biochem Mol Biol. 2005. V. 96. № 5. P. 423-429.

Приложение 1.

Таблица экспериментальных групп животных

Сокращение Полное наименование группы

КРЫСЫ ЛИНИИ ВИСТАР

1. Фармакологическое моделирование дисфункции дофаминергической системы (введение селективного антагониста Д1 рецептор)

Контроль Контрольная группа (введение физ.раствора)

Опыт Крысы через 1 час после интраперитониального введения селективного антагониста Д1 рецепторов дофамина (БСИ 39166)

2. Фармакологическое моделирование дисфункции катехоламинергической системы (3-дневное внутрибрюшинное введение селективного антагониста Д1, Д2 рецепторов и аМПТ)

К Контрольная группа (введение физ.раствора)

Д1-антагонист Крысы после введения селективного антагониста Д1 рецептора дофамина (БСИ 39166)

Д2-антагонист Крысы после введения селективного антагониста Д2 рецептора дофамина (Ь-741,626)

аМПТ Крысы после введения а-метил-паратирозина - блокатора активности тирозингидроксилазы

3. Моделирование стрессорных воздействий в постнатальном периоде

К Контрольная группа

Им Крысы после 3-часовой жесткой иммобилизации на спине

ДС Крысы после 6-часовой тотальной депривации

ПДП Крысы после 2-часового посдепривационного периода

4. Моделирование стрессорного воздействия в пренатальном периоде

К14 Контрольная группа 14-дневных крысят

ПНС14 14-дневные крысята, перенесшие пренатальное воздействие

К30 Контрольная группа 30-дневных крысят

ПНС30 30-дневные крысята, перенесшие пренатальное воздействие

ЛИНИИ КРЫС С ДИСБАЛАНСОМ МОНО АМИНОВ

Крысы КМ Крысы линии Крушинского-Молодкиной с генетической предрасположенностью к аудиогенным эпилептическим судорожным припадкам

Крысы WAG/Rij Wistar Albino Glaxo rats, выведенные в городе Rijswijk -генетическая модель генерализованной абсансной эпилепсии

Крысы DAT-KO Линия крыс с нарушением функционирования мембранного транспортера дофамина - DAT (knock-out (KO)

МОДЕЛИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

1. Крысы Вистар

К Контрольная группа

ДИО Крысы, получавшие высокалорийную диету в течение 12 недель

2. Мыши C57BI/6J (a/a)

К1 Контрольная група

ДИО8 Мыши, получавшие высокалорийную диету в течение 8 недель

ДИО16 Мыши, получавшие высокалорийную диету в течение 16 недель

3. Мыши с меланокортиновым типом ожирения

К2 Контрольная група C57B1/6J (a/a)

Ay/a Мыши Agouti yellow с генетической формой меланокортинового ожирения