Влияние возраста на ангиогенные свойства мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Ефименко, Анастасия Юрьевна

• Ефименко, Анастасия Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефименко, Анастасия Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1-ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Терапевтический ангиогенез: основные подходы.

1 ^.Использование МСК жировой ткани для стимуляции ангиогенеза.

1.3. Старение МСК.

1.4.Персонализированный подход к клеточЕЮЙ терапии с использованием аутологичных

МСК-ЖТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние возраста на ангиогенные свойства мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани»

Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС), занимают первое место в структуре причин смертности в большинстве стран, несмотря на значительный прогресс в развитии медикаментозных методов лечения, а также хирургической и эндоваскулярной реваскуляризации. Одним из перспективных подходов к лечению пациентов, страдающих от ишемии тканей, является терапевтический ангиогенез. Этот подход основан на стимуляции роста и ветвления кровеносных сосудов в ишемизированных тканях с помощью введения генетических конструкций с генами факторов роста или стволовых/прогениторных клеток, обеспечивающих высокую локальную продукцию ангиогенных факторов роста [Zachaiy, 2011].

Перспективным инструментом для терапевтического ангиогенеза являются мезенхимальные стволовые клетки (МСК), выделенные из костного мозга или жировой ткани (МСК-ЖТ). Так, локальное и системное введение МСК-ЖТ экспериментальным животным способствует увеличению количества сосудов в ишемизированных конечностях и миокарде и улучшению перфузии этих тканей кровью [Парфенова, 2006; Rehman, 2004; Miyahara, 2006; Nakagami, 2006; Gimble, 2007; Zhang, 2007; Cai, 2009; Kondo, 2009]. Восстановление кровотока в ишемизированной ткани при трансплантации МСК-ЖТ обусловлено несколькими механизмами. Во-первых, эти клетки секретируют широкий набор ангиогенных факторов роста, которые способствуют миграции и пролиферации эндотелиальных клеток и их предшественников, а также формированию новых сосудов [Rehman, 2004; Gimble, 2007; Kondo, 2009; Rubina, 2009; Madonna, 2010]. Во-вторых, МСК-ЖТ секретируют активаторы плазминогена и матриксные протеазы, что способствует локальному разрушению внеклеточного матрикса и миграции клеток, участвующих в образовании сосудистой стенки, а также высвобождению связанных с матриксом ангиогенных факторов [Kachgal, 2011].

В-третьих, МСК-ЖТ могут дифференцироваться в гладкомышечные и эндотелиальные клетки, встраиваясь в растущие сосуды, а также стабилизировать вновь образованные сосуды, выполняя функцию перицитов [Miranville, 2004; Planat-Benard, 2004; Miyahara, 2006; Sumi, 2007]. Это согласуется с данными, демонстрирующими, что во всех тканях организма МСК являются компонентами сосудистой стенки и, по-видимому, играют важную роль в развитии и поддержании сосудистой сети как в норме, так и при патологическом ремоделировании тканей [Nombella-Arietta, 2011].

МСК могут быть получены практически из любых тканей человека, однако наименее травматичным является выделение МСК из жировой ткани, которую можно получить в достаточном количестве при малоинвазивной процедуре липосакции [Zuk, 2001; Yamamoto, 2007; Bieback, 2008; Fraser, 2008; Bailey, 2010].

Хотя МСК-ЖТ уже используются в ранних фазах клинических исследований по клеточной терапии заболеваний ишемического генеза [Madonna, 2009; Murohara, 2009; Bailey, 2010; Gimble, 2011], их свойства у больных с этими заболеваниями практически не изучены. Подавляющее большинство результатов, касающихся ангиогенных и регенеративных свойств МСК-ЖТ человека, получено на клетках, выделенных из жировой ткани относительно здоровых молодых доноров. В то же время известно, что старение и само заболевание может оказывать негативное влияние на состояние МСК [Fehrer, 2005; Sethe, 2006; Stolzing, 2008; Katsara, 2011; Madonna, 2011; Sun, 2011]. В единичных работах показано, что при старении снижается пролиферативный потенциал МСК-ЖТ и их способность к дифференцировке [Zhu, 2009; Huang, 2010], а также ухудшаются их ангиогенные свойства: снижается продукция VEGF, пролиферативный потенциал клеток и способность формировать тубулярные структуры на Матригеле [El-Ftesi, 2009; Huang, 2010]. Поскольку МСК входят в состав сосудистой стенки и принимают участие в процессах ее репарации при повреждении, , изменения, происходящие с ними при старении, могут являться важным патогенетическим фактором заболеваний, ассоциированных с возрастом, включая атеросклероз, сахарный диабет и артериальную гипертонию. Изменения свойств МСК, в том числе их способности стимулировать рост сосудов, могут снижать эффективность аутологической клеточной терапии у пожилых пациентов с ИБС или хронической ишемией нижней конечностей - наиболее вероятных кандидатов для клеточной терапии. Так, на экспериментальных моделях инфаркта миокарда было показано, что эффективность клеточной терапии с использованием МСК костного мозга в группе старых мышей была снижена по сравнению с группой молодых животных [Sethe, 2006; Bujak, 2008], а МСК пациентов старше 50 лет были менее эффективны по сравнению с клетками детей в возрасте 1-5 лет [Fan, 2010]. Для повышения эффективности клеточной терапии собственными клетками пациента, а также для разработки методов стимуляции эндогенных регенеративных процессов необходимо понимание молекулярных механизмов, обусловливающих снижение терапевтических свойств клеток, в частности, их способности стимулировать васкуляризацию ишемизированных тканей.

Цель работы: Оценить влияние возраста на ангиогенные свойства мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани пациентов без кардиологических заболеваний и больных ишемической болезнью сердца.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить иммунофенотип, пролиферативную активность и накопление маркеров старения в МСК-ЖТ пациентов разного возраста с ИБС и без нее.

2. Оценить содержание ангиогенных факторов (VEGF, P1GF, HGF, ангиопоэтина-1, ангиогенина и тромбоспондина-1) в кондиционированной среде и ангиогенную активность суммарных продуктов секреции МСК-ЖТ пациентов разного возраста с ИБС и без нее.

3.Проанализировать профиль экспрессии генов, кодирующих факторы, которые участвуют в регуляции ангиогенеза, в МСК-ЖТ пациентов разного возраста с ИБС и без нее.

4.Определить влияние возраста на пролиферацию, жизнеспособность, способность к дифференцировке и продукцию активных форм кислорода в МСК-ЖТ мышей.

5.Сравнить способность МСК-ЖТ мышей разного возраста стимулировать ангиогенез на моделях in vitro и in vivo.

6.Проанализировать профиль экспрессии генов, кодирующих факторы, которые участвуют в регуляции ангиогенеза, в МСК-ЖТ мышей разного возраста.

7.Определить влияние гипоксии на ангиогенные свойства МСК-ЖТ.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование морфофункциональных и молекулярных характеристик МСК, выделенных из жировой ткани пациентов разного возраста с ИБС и без нее. Установлено, что в МСК-ЖТ с возрастом происходит укорочение теломер и снижается доля активно пролиферирующих клеток. Это указывает на развитие процессов клеточного старения в МСК-ЖТ пожилых пациентов, что особенно выражено у больных ИБС. Впервые показано, что при старении снижается секреция этими клетками важнейших проангиогенных факторов, таких как VEGF, P1GF, IIGF, ангиопоэтин-1, ангиогенин, и ангиогенная активность суммарных продуктов секреции МСК-ЖТ. Впервые установлено, что при старении МСК-ЖТ снижается вклад VEGF в ангиогенную активность суммарных продуктов секреции клеток. Впервые обнаружено, что в МСК-ЖТ, полученных от пациентов в возрасте старше 60 лет, происходит активация системы внеклеточного протеолиза: увеличение экспрессии и активности матрикспых металлопротеиназ 2 и 9 типов, увеличение экспрессии генов урокиназы и урокиназного рецептора, а также ингибитора активаторов плазминогена PAI-1, что особенно выражено в группе кардиологических больных.

Вклад возрастного фактора в ухудшение ангиогенных свойств МСК-ЖТ подтвержден на клетках мышей с использованием моделей ангиогенеза in vitro и in vivo. Показано, что при введении МСК-ЖТ in vivo в составе подкожного имплантата Матригеля степень васкуляризации имплантата зависит как от возраста донора клеток, так и от возраста реципиента.

Изучено влияние гипоксии на ангиогенные свойства МСК-ЖТ мыши. На модели васкуляризации подкожных имплантатов Матригеля впервые показано, что гипоксия усиливает способность МСК-ЖТ не только стимулировать прорастание кровеносных сосудов в имплантат, но и способствовать их стабилизации. С помощью полногеномного скрининга МСК-ЖТ человека установлено, что при культивировании в условиях гипоксии преимущественно активируется экспрессия генов факторов, стимулирующих ангиогенез, по сравнению с ингибиторами ангиогенеза. Обнаружены различия в ответе МСК-ЖТ на гипоксию в зависимости от возраста доноров.

Результаты данной работы помогают расширить представления о молекулярных механизмах снижения регенеративного потенциала стволовых/ прогениторных клеток с возрастом, в том числе ангиогенной активности МСК.

Практическая значимость. Результаты диссертационной работы раскрывают механизмы снижения регенеративных свойств МСК у пожилых людей и больных ИБС, что целесообразно учитывать при разработке методов клеточной терапии и, в частности, тактики терапевтического ангиогенеза на основе введения МСК-ЖТ для лечения больных ИБС. Полученные в исследовании данные о снижении ангиогенного потенциала МСК-ЖТ с возрастом и выявление конкретных ангиогенных факторов, секреция которых снижается с возрастом, могут быть положены в основу разработки методов предтрансплантационной подготовки МСК-ЖТ пожилых пациентов, способствующих усилению способности клеток стимулировать рост кровеносных сосудов. К таким методам может относиться генетическая модификация МСК-ЖТ конструкциями, несущими гены факторов роста, продукция которых снижена у пожилых больных. Мишени для этой модификации определены в данной работе. Другим методом, согласно полученным в работе данным, может быть предтрансплантационное культивирование МСК-ЖТ в условиях гипоксии.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Ефименко, Анастасия Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. МСК-ЖТ, полученные от пациентов разного возраста, не различаются по морфологии и имму но фенотипу, способности к дифференцировке в адипогенном и остеогенном направлениях и пролиферативной активности, однако доля активно делящихся клеток и средняя длина теломер в МСК-ЖТ уменьшаются с возрастом пациентов, что особенно выражено у больных ИБС и может свидетельствовать об ускоренном клеточном старении при данном заболевании.

2. Секреция УЕОР, РЮТ, РЮР, ангиопоэтина-1 и ангиогенина, а также ангиогенная активность суммарных продуктов секреции МСК-ЖТ снижаются с возрастом, как у пациентов без кардиологических заболеваний, так и у больных ИБС, что сопровождается снижением содержания мРНК РЮР и РЮР, но не других ангиогенных факторов. Блокирование УЕвР в кондиционированной среде приводит к подавлению ангиогенной активности суммарных продуктов секреции МСК-ЖТ в среднем на 57%, и степень подавления тем меньше, чем короче теломеры в клетках.

3. В МСК-ЖТ пациентов в возрасте старше 60 лет, особенно в группе кардиологических больных, происходит активация системы компонентов внеклеточного протеолиза (повышение содержания мРНК урокиназы, урокиназного рецептора и PAI-1, увеличение экспрессии урокиназного рецептора на поверхности клеток, а также содержания и активности матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов).

4. В МСК-ЖТ старых мышей наблюдаются признаки, характерные для стареющих клеток: укорочение теломер, снижение скорости пролиферации, увеличение доли апоптотических клеток, усиление оксидативного повреждения, а также повышается их способность к остеогенной дифференцировке.

5. Способность МСК-ЖТ стимулировать ангиогенез in vitro и in vivo снижается с возрастом.

6. В МСК-ЖТ старых мышей происходит снижение экспрессии генов VEGF и P1GF и повышение HGF, TGFpi и TBS1, а также генов некоторых компонентов внеклеточного протеолиза (uPAR, ММП-2 и 9, PAI-1).

7. Гипоксия повышает экспрессию генов ангиогенных факторов, подавляет экспрессию ингибиторов ангиогенеза в МСК-ЖТ и усиливает способность этих клеток, как молодых, так и старых животных, стимулировать рост кровеносных сосудов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование аутологичных МСК-ЖТ открывает широкие перспективы для разработки новых методов лечения заболеваний ишемического генеза, благодаря их способности стимулировать рост кровеносных сосудов, в основном путем продукции ангиогенных факторов роста и цитокинов. Однако в нашей работе показано, что возраст пациентов может оказывать значительное влияние на ангиогенные свойства МСК-ЖТ, в том числе у больных ИБС. Мы установили, что МСК, выделенные из жировой ткани пожилых пациентов, несмотря на сохранение имму но фенотипа, свойственного мезенхимальным стволовым клеткам, и мультипотентности, меньше секретируют проангиогенных факторов, чем клетки пациентов молодого и среднего возраста, что подтверждается на модели образования капилляроподобных структур эндотелиальными клетками на Матригеле. Это> накладывает определенные ограничения на- применение аутологичных клеточных препаратов у пожилых пациентов, которые составляют самую большую когорту среди кандидатов на проведение клеточной терапии заболеваний ишемического генеза. Кроме того, полученные нами результаты-и значительный разброс данных между пациентами по ангиогенным свойствам МСК-ЖТ указывают на необходимость тестирования пригодности аутологичных клеток стимулировать рост кровеносных сосудов, а также актуальность разработки методов предтрансплантационной подготовки МСК-ЖТ пожилых пациентов.

На мышах мы показали, что наблюдаемые в МСК-ЖТ изменения связаны именно с возрастом. Мы установили, что в МСК-ЖТ старых животных, наряду со снижением количества жизнеспособных клеток, укорочением теломер, уменьшением пролиферационного потенциала и усилением оксидативного повреждения, наблюдаются изменения экспрессии ангиогенных факторов и компонентов внеклеточного протеолиза по сравнению с клетками от молодых животных. Ангиогенная активность суммарных продуктов секреции «старых» клеток в среду культивирования ниже, чем «молодых», и МСК-ЖТ старых животных хуже стимулируют васкуляризацию in vivo на модели подкожной имплантации Матригеля.

Остается не до конца ясным, изменяется ли секреторный профиль всех МСК-ЖТ в популяции или при старении происходят сдвиги в составе субпопуляций МСК-ЖТ. В пользу последнего предположения косвенно свидетельствует обнаруженная нами тенденция к снижению доли активно пролиферирующих МСК-ЖТ с возрастом. Проблема гетерогенности популяции МСК-ЖТ осложняется еще и отсутствием четких маркеров собственно мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани или их «проангиогенной» субпопуляции, изменение экспрессии которых с возрастом можно было бы проследить. Одним из маркеров, характеризующих субпопуляции МСК костного мозга, различающиеся по устойчивости к старению, может служить уровень активности теломеразы в клетках. Интересным представляется разделить популяцию МСК-ЖТ на несколько субпопуляций по активности теломеразы и сравнить их соотношение у молодых и пожилых пациентов, а также ангиогенный потенциал каждой из субпопуляций.

Для МСК-ЖТ как человека, так и мыши была отмечена активация системы компонентов внеклеточного протеолиза с возрастом. Сходные процессы происходят при старении в стенках артерий, в частности в гладкомышечных клетках сосудов. Предстоит выяснить, являются ли изменения в системе компонентов внеклеточного протеолиза компенсаторной реакцией на снижение ангиогенных свойств МСК-ЖТ.

Открытым остается вопрос о механизмах снижения ангиогенного потенциала МСК-ЖТ с возрастом. Происходит ли это за счет «внутреннего» старения самих клеток (снижения пролиферативного потенциала и укорочения теломер, усиления оксидативного стресса, накопления генетических и эпигенетических повреждений, сбоев в системе репарации ДНК и нарушения белкового метаболизма в клетках) или обусловлено, в первую- очередь, воздействием внешних стимулов стареющего организма, например, изменениями во взаимодействии МСК-ЖТ с белками внеклеточного матрикса и эндотелиальными клетками. Учитывая периваскулярную локализацию MGK во всех тканях организма, представляется также важным определить, какова может быть роль ухудшения ангиогенных свойств МСК-ЖТ при старении в развитии эндотелиальной дисфункции и патогенезе сосудистых заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Мы показали, что кратковременное культивирование МСК-ЖТ в условиях гипоксии приводит к усилению их способности стимулировать ангиогенез на моделях in vitro и in vivo. Увеличение содержания мРНК проангиогенных факторов в гипоксических условиях выражено слабее в клетках, выделенных из жировой ткани старых животных, однако увеличение ангиогенной активности суммарных продуктов секреции МСК-ЖТ в ответ на гипоксию статистически значимо не отличалось в группах молодых и старых животных. Это позволяет предполагать, что можно добиться стимуляции ангиогенных свойств клеток с помощью их культивирования перед трансплантацией при низком содержании кислорода.

При аутологичной терапии, по-видимому, эффект клеточной терапии для стимуляции ангиогенеза у пожилых пациентов может снижаться в том числе за счет микроокружения и состояния организма. На это указывают и наши данные: васкуляризация имплаптатов Матригеля, введенных старым мышам, была снижена по сравнению с молодыми животными, хотя клетки в составе имплантатов были одинаковые. Альтернативы клеточной терапии с использованием аутологичных клеток обсуждаются, но пока они сопряжены с определенными трудностями и необходимостью серьезных исследований иммунологических свойств МСК-ЖТ (в случае трансплантации аллогенных клеток от более молодых и здоровых доноров), потенциала и безопасности индуцибельных плюрипотентных стволовых клеток (1Р8С) или возможности использования других типов стволовых и прогениторных клеток (например, пуповинной крови) для терапевтического ангиогенеза. В настоящее время применение аутологичных клеток-предшественников наиболее этически и юридически оправданно. Таким образом, необходим поиск оптимальных способов предтрансплантационной подготовки аутологичного клеточного материала, полученного от пожилых пациентов, для повышения эффективности клеточной терапии заболеваний ишемического генеза. Учитывая полученные нами результаты, можно предложить использовать такие методы, как кратковременное гипоксическое прекондиционирование, а также введение в клетки генетических конструкций, содержащих гены УЕОР, РЮР, 1ЮР, ангиопоэтина-1 и/или ангиогенина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефименко, Анастасия Юрьевна, 2011 год

1. Буравкова Л.Б., Гринаковская О.С., Андреева Е.Р. и др. Характеристика мезенхимальных стромальных клеток из липоаспирата человека, культивируемых при пониженном содержании кислорода. Цитология. 2009; 51(1): 5-10.

2. Ефименко А.Ю., Старостина Е.Е., Рубина К.А. и др. Влияние гипоксии и воспалительных факторов на жизнеспособность и ангиогенную активность мезенхимных стромальных клеток из жировой ткани и костного мозга. Цитология. 2010; 52(2): 144-154.

3. Калинина Н.И., Ефименко А.Ю., Старостина Е.Е. и др. Гипоксия как основной активатор ангиогенеза и роста жировой ткани. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2009; 95(3): 283-9.

4. Лопатина Т.В., Калинина Н.И., Ревищин A.B. и др. Индукция нейральной дифференцировки стромальных клеток жировой ткани. Клеточная трансплаталогия и тканевая инженерия. 2008; 3(4): 50-54.

5. Мертвецов Н.П., Стефанович Л.Е. Ангиогенин и механизм ангиогенеза. Новосибирск: Наука, 1997; 78.

6. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Меньшиков М.Ю. и др. Регуляция роста и ремоделирования кровеносных сосудов: уникальная роль урокиназы. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2009; 95(5):442-464.

7. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Ткачук В.А. Активаторы плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе. Биохимия. 2002; 6: 119-34.

8. Парфенова Е.В., Цоколаева З.И., Трактуев Д.О. и др. Поиск новых «инструментов» для терапевтического ангиогенеза. Молекулярная медицина. 2006; 2: 10-23.

9. Рубина К.А., Калинина Н.И., Ефименко А.Ю. и др. Механизм стимуляции ангиогенеза в ишемизированном миокарде с помощью стромальных клеток жировой ткани. Кардиология. 2010; 50(2):51-61.

10. Смолянинов А.Б., Жаров Е.В., Новикова П.Ю. и др. Теломеры, стволовые клетки и клеточное старение организма. АГ инфо. 2009; 4: 3-7.

11. Akbari M., Krokan H. E. Cytotoxicity and mutagenicity of endogenous DNA base lesions as potential cause of human aging. Mech Ageing Dev. 2008; 129(7-8): 353-65.

12. Aksu A. E., Rubin J. P., Dudas J. R., et al. Role of gender and anatomical region on induction of osteogenic differentiation of human adipose-derived stem cells. Ann Plast Surg. 2008; 60(3): 306-22.

13. Amos P., Shang H., Bailey A., et al. IF ATS series: The role of human adipose-derived stromal cells in inflammatory microvascular remodeling and evidence of a perivascular phenotype. Stem Cells 2008; 20(10):2682-90.

14. Anand-Apte В., Pepper M. S., Voest E., et al. Inhibition of angiogenesis by tissue inhibitor of metalloproteinase-3. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997; 38(5): 817-23.

15. Andl T., Reddy S. T., Gaddapara T., et al. WNT signals are required for the initiation of hair follicle development. Dev Cell. 2002; 2(5): 643-53.

16. Annabi B., Lee Y.T., Turcotte S., et al. Hypoxia promotes murine bone marrow-derived stromal cells migration and tube formation. Stem cells. 2003; 21: 337-347:

17. Argraves W. S., Greene L. M., Cooley M. A., et al; Fibulins: physiological and disease perspectives. EMBO Rep. 2003; 4(12): 1127-31.

18. Assmus B., Urbich C., Aicher A., et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce senescence and increase proliferation of endothelial progenitor cells via regulation of cell cycle regulatory genes. Circ Res. 2003; 92(9): 1049-55.

19. Augello A., Kurth T. B., De Bari C. Mesenchymal stem cells: a perspective from in vitro cultures to in vivo migration and niches. Eur Cell Mater. 2010; 20: 121-33.

20. Augustyniak A., Bylinska A., Skrzydlewska E. Age-dependent changes in the proteolytic-antiproteolytic balance after alcohol and black tea consumption. Toxicol Mech Methods. 2011; 21 (3):209-15.

21. AustL., Devlin B., Foster S. J., et al. Yield of human adipose-derived adult stem cells from liposuction aspirates. Cytotherapy. 2004; 6(1):7-14.

22. Bacou F., el Andalousi R. B., Daussin P. A., et al. Transplantation of adipose tissue-derived stromal cells increases mass and functional capacity of damaged skeletal muscle. Cell Transplant. 2004; 13(2): 103-11.

23. Baglioni S., Francalanci M., Squecco R., et al. Characterization of human adult stem-cell populations isolated from visceral and subcutaneous adipose tissue. FASEB J. 2009; 23(10):3494-505.

24. Bagnato C., Thumar J., Mayya V., et al. Proteomics analysis of human coronary atherosclerotic plaque: a feasibility study of direct tissue proteomics by liquid chromatography and tandem mass spectrometry. Mol Cell:Proteomics. 2007; 6: 1088— 1102.

25. Bailey A.M., Kapur S., Katz A. J. Characterization of adipose-derived stem cells: an update. Curr Stem Cell Res Ther. 2010; 5(2):95-102.

26. Balcerczyk A., Pirola L. Therapeutic potential of activators and inhibitors of sirtuins. Biofactors. 2010; 36(5):383-93.

27. Banas A., Teratani T., Yamamoto Y., et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells as a source of human hepatocytes. Hepatology. 2007; 46(l):219-28.

28. Baptista L. S., do Amaral R. J., Carias R. B., et al. An alternative method for the isolation of mesenchymal stromal cells derived from lipoaspirate samples. Cytotherapy. 2009; 11(6):706-15.

29. Barleon B., Siemeister G., Martiny-Baron G., et al. Vascular endothelial growth factor up-regulates its receptor fms-like tyrosine kinase 1 (FLT-1) and a soluble variant ofFLT-1 in human vascular endothelial cells. Cancer Res. 1997; 57(23):5421-5.

30. Bartunek J., Vanderheyden M., Wijns W., et al. Bone-marrow-derived cells for cardiac stem cell therapy: safe or still under scrutiny? Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4(1): 100-5.

31. Baxter M. A., Wynn R. F., Jowitt S. N., et al. Study of telomere length reveals rapid aging of human marrow stromal cells following in vitro expansion. Stem Cells. 2004; 22(5):675-82.

32. Bell D. R., Van Zant G. Stem cells, aging, and cancer: inevitabilities and outcomes. Oncogene. 2004; 23(43):7290-6.

33. Bhang S. H., Cho S. W., Lim J. M., et al. Locally delivered growth factor enhances the angiogenic efficacy of adipose-derived stromal cells transplanted to ischemic limbs. Stem Cells. 2009; 27(8):1976-86.

34. Blande I.S., Bassaneze V., Lavini-Ramos C., et al. Adipose tissue mesenchymal stem» cell expansion in animal serum-free medium supplemented with autologous human platelet lysate. Transfusion. 2009; 49(12):2680-5.

35. Bujak M., Kweon H. J., Chatila K., et al. Aging-related defects are associated with adverse cardiac remodeling in a mouse model of reperfused myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(14):1384-92.

36. Burtner C. R., Kennedy B. K. Progeria syndromes and ageing: what is the connection? Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; ll(8):567-78.

37. Byun G. H., Koh J. M., Kim D. K., et al. Alpha-lipoic acid inhibits TNF-alpha-induced apoptosis in human bone marrow stromal cells. J Bone Miner Res. 2005; 20(7):1125-35.

38. Cai L., Johnstone B. H., Cook T. G., et al. Suppression of hepatocyte growth factor production impairs the ability of adipose-derived stem cells to promote ischemic tissue revascularization. Stem CelIs.2007;25(12):3234-43.

39. Calvani M., Rapisarda A., Uranchimeg B., et al. Hypoxic induction of an HIF-1 alpha-dependent bFGF autocrine loop drives angiogenesis in human endothelial cells. Blood. 2006; 107(7):2705-12.

40. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell. 2005; 120(4):513-22.

41. Cao Y., Sun Z., Liao L., et al. Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 332(2):370-9.

42. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473 (7347): 298-307.

43. Carmeliet P., Moons L., Herbert J. M., et al. Urokinase but not tissue plasminogen activator mediates arterial neointima formation in mice. Circ Res. 1997; 81(5):829-39.

44. Carmeliet P., Moons L., Lijnen R., et al. Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study in mice. Circulation. 1997; 96(9):3180-91.

45. Carvalho P. P., Wu X., Yu G., et al. The Effect of Storage Time on Adipose-Derived Stem Cell Recovery from Human Lipoaspirates. Cells Tissues Organs. 2011; in press.

46. Castilho R. M., Squarize C. H., Chodosh L. A., et al. mTOR mediates Wnt-induced epidermal stem cell exhaustion and aging. Cell Stem Cell. 2009; 5(3):279-89.

47. Cawthon R. M. Telomere measurement by quantitative PCR. Nucleic Acids Res. 2002; 30(10):e47.

48. Cesari M., Pahor M., Incalzi R. A. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1): a key factor linking fibrinolysis and age-related subclinical and clinical conditions. Cardiovasc Ther. 2010; 28(5):e72-91.

49. Chambers S.M., Shaw C.A., Gatza C., et al. Aging hematopoietic stem cells decline in function and exhibit epigenetic dysregulation. PLoS Biol. 2007; 5(8):e201.

50. Chandra V.G.S., Phadnis S., Nair P.D., Bhonde R.R. Generation of pancreatic hormone-expressing islet-like cell aggregates from murine adipose tissue-derived stem cells. Stem Cells. 2009; 27: 1941-1953.

51. Charruyer A., Barland C. O., Yue L., et al. Transit-amplifying cell frequency and cell cycle kinetics are altered in aged epidermis. J Invest Dermatol. 2009; 129(11):2574-83.

52. Charville G.W., Rando T.A. Stem cell ageing and non-random chromosome segregation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011; 366(1561):85-93

53. Choi J.H., Kim K.L., Huh W., et al. Decreased number and impaired angiogenic function of endothelial progenitor cells in patients with chronic renal failure. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24: 1246-1252.

54. Christiaens V., Lijnen H.R. Angiogenesis and development of adipose tissue. Mol. Cell. Endocrinol. 2010; 318: 2-9.i

55. Clapp C., Martial J. A., Guzman R. C., et al. The 16-kilodalton N-terminal < fragment of human prolactin is a potent inhibitor of angiogenesis. Endocrinology.1993; 133(3):1292-9.

56. Cleland J. G., Freemantle N., Coletta A. P., et al. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. Eur J Heart Fail. 2006; 8(1):105-10.

57. Colombo E. S., Menicucci G., McGuire P. G., et al. Hepatocyte growth factor/scatter factor promotes retinal angiogenesis through increased urokinase expression. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007; 48(4):1793-800.

58. Conboy I. M., Conboy M. J., Wagers A. J., et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature. 2005; 433(7027):760-4.

59. Conde-Green A., de Amorim N. F.; Pitanguy I. Influence of decantation, washing and centrifugation on adipocyte and mesenchymal stem cell content of aspirated adipose tissue: a comparative study. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2010; 63(8):1375-81.

60. Connolly D. T. Vascular permeability factor: a unique regulator of blood vessel function. J Cell Biochem. 1991; 47(3):219-23.

61. Coppe J. P., Patil C. K., Rodier F., et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 2008; 6(12):2853-68.

62. Coultas L., Chawengsaksophak K., Rossant J. Endothelial cells and VEGF in vascular development. Nature. 2005; 438(7070):937-45.

63. Crisan M., Yap S., Casteilla L., et al. A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs. Cell Stem Cell. 2008; 3: 301-313.

64. Darbro B.W., Lee K.M., Nguyen N.K., et al. Methylation of the pl6(INK4a) promoter region in telomerase immortalized human keratinocytes co-cultured with feeder cells. Oncogene.2006;25(56):7421-33.

65. De Ugarte D. A., Alfonso Z., Zuk P. A., et al. Differential expression of stem cell mobilization-associated molecules on multi-lineage cells from adipose tissue and bone marrow. Immunol Lett. 2003; 89(2-3):267-70.

66. Deindl E., Ziegelhoffer T., Kanse S. M., et al. Receptor-independent role of the urokinase-type plasminogen activator during arteriogenesis. FASEB J. 2003; 17(9):1174-6.

67. Devy L., Blacher S., Grignet-Debrus C., et al. The pro- or antiangiogenic effect of plasminogen activator inhibitor 1 is dose dependent. FASEB J. 2002; 16(2): 147-54.

68. Di Rocco G., Iachininoto M. G., Tritarelli A., et al. Myogenic potential of adipose-tissue-derived cells. J Cell Sci. 2006; 119(14): 2945-52.

69. Dimmeler S., Aicher A., Vasa M., et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway. J Clin Invest. 2001; 108(3):391-7.

70. Distler J.W., Hirth A., Kurowska-Stolarska M. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis. Q J Nucl Med. 2003; 47:149-61.

71. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006; 8(4):315-7.

72. Donehower L. A. Does p53 affect organismal aging? J Cell Physiol. 2002; 192(l):23-33.

73. Dorshkind K., Montecino-Rodriguez E., Signer R. A. The ageing immune system: is it ever too old to become young again? Nat Rev Immunol. 2009; 9(l):57-62.

74. El-Ftesi S., Chang E. I., Longaker M. T., et al. Aging and diabetes impair the neovascular potential of adipose-derived stromal cells. Plast Reconstr Surg. 2009; 123(2):475-85.

75. Eto H., Miyata M., Shirasawa T., et al. The long-term effect of angiotensin II type la receptor deficiency on hypercholesterolemia-induced atherosclerosis. Hypertens Res. 2008; 31(8):1631-42.

76. Fan M., Chen W., Liu W., et al. The effect of age on the efficacy of human mesenchymal stem cell transplantation after a myocardial infarction. Rejuvenation Res. 2010; 13(4):429-38.

77. Fan L., Chen L., Chen X., Fu F. A meta-analysis of stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute myocardial infarction. Cardiovasc. Drugs Ther. 2008; 22: 45 -54.

78. Farre-Guasch E., Marti-Page C., Hernadez-Alfaro F., et al. Buccal fat pad, an oral access source of human adipose stem cells with potential for osteochondral tissue engineering: an in vitro study. Tissue Eng Part C Methods. 2010; 16(5):1083-94.

79. Faustini M., Bucco M., Chlapanidas T., et al. Nonexpanded mesenchymal stem cells for regenerative medicine: yield in stromal vascular fraction from adipose tissues. Tissue Eng PartC. 2010; 16(6): 1515-21.

80. Fehrer C., Lepperdinger G. Mesenchymal stem cell aging. Exp Gerontol. 2005; 40(12):926-30.

81. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev. 2004; 25(4):581-611.

82. Ferrara N., Kerbel R. S. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature. 2005; 438(7070):967-74.

83. Feser J., Truong D., Das C., et al. Elevated histone expression promotes life span extension. Mol Cell. 2010; 39(5):724-35.

84. Flores I., Blasco M. A. The role of telomeres and telomerase in stem cell aging. FEBS Lett. 2010; 584(17):3826-30.

85. Flores I., Canela A., Vera E., et al. The longest telomeres: a general signature of adult stem cell compartments. Genes Dev. 2008; 22(5):654-67.

86. Flores I., Cayuela M. L., Blasco M. A. Effects of telomerase and telomere lengthi ion epidermal stem cell behavior. Science. 2005; 309(5738): 1253-6.

87. Fraser J. K., Wulur I., Alfonso Z., et al. Differences in stem and progenitor cell yield in different subcutaneous adipose tissue depots. Cytotherapy. 2007; 9(5):459-67.

88. Fraser J. K.5 Zhu M., Wulur I., et al. Adipose-derived stem cells. Methods Mol Biol. 2008; 449(59-67.

89. Friedenstein A.J., Gorskaja J.F., Kulagina N.N. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp. Hematol. 1976; 4: 267-274.

90. Frontini M.J., Nong Z., Gros R., et al. Fibroblast growth factor 9 delivery during angiogenesis produces durable, vasoresponsive microvessels wrapped by smooth muscle cells. Nature Biotechnology. 2011; 29(5): 421-427.

91. Fuchs E., Merrill B. J., Jamora C., et al. At the roots of a never-ending cycle. Dev Cell. 2001; l(l):13-25.

92. Gale N. W., Yancopoulos G. D. Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoietins, and ephrins in vascular development. Genes Dev. 1999; 13(9): 1055-66.

93. Gao X., Xu Z. Mechanisms of action of angiogenin. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2008; 40(7):619-24.

94. Gennaro G., Menard C., Miehaud S. E., et al. Age-dependent impairment of reendothelialization after arterial injury: role of vascular endothelial growth factor. Circulation. 2003; 107(2):230-3.

95. Ghosh A.K., Vaughan D.E. PAI-1 in Tissue Fibrosis. J Cell Physiol. 2011; in press.

96. Giangreco A., Qin M., Pintar J. E., et al. Epidermal stem cells are retained in vivo throughout skin aging. Aging Cell. 2008; 7(2):250-9.

97. Gimble J., Guilak F. Adipose-derived adult stem cells: isolation, characterization, and differentiation potential. Cytotherapy. 2003;5(5):362-9.

98. Gimble J.M., Katz A.J., Bunnell B.A. Adipose-derived stem cells for regenerative medicine. Circ Res. 2007; 100(9):1249-60.

99. Gimble J.M., Bunnell B.A., Chiu E.S., Guilak F. Concise Review: Adipose derived stromal vascular fraction cells and stem cells: let's not get lost in translation. Stem Cells. 2011; 29(5): 749-54.

100. Girolamo L.D., Lopa S., Arrigoni E., et al. Human adipose-derived stem cells isolated from young and elderly women: their differentiation potential and scaffold interaction during in vitro osteoblastic differentiation. Cytotherapy. 2009; 1-11.

101. Goldberg A.D., Allis C.D., Bernstein E. Epigenetics: a landscape takes shape. Cell. 2007; 128(4):635-8.

102. Gray M. D., Shen J. C., Kamath-Loeb A. S., et al. The Werner syndrome protein is a DNA helicase. Nat Genet. 1997; 17(l):100-3.

103. Gualandris A., Lopez Conejo T., Giunciuglio D., et al. Urokinase-type plasminogen activator overexpression enhances the invasive capacity of endothelial cells. Microvasc Res. 1997; 53(3):254-60.

104. Guo Y., Higazi A. A., Arakelian A., et al. A peptide derived from the nonreceptor binding region of urokinase plasminogen activator (uPA) inhibits tumor progression and angiogenesis and induces tumor cell death in vivo. FASEB J. 2000; 14(10):1400-10.

105. Haider H.K., Ashraf M.J. Preconditioning and stem cell survival. Cardiovasc Transl Res. 2010; 3(2): 89-102.

106. Handsley M.M., Edwards D.R. Metalloproteinases and their inhibitors in tumor angiogenesis. Int J Cancer. 2005; 115(6):849-60.

107. Hao L.Y., Armanios M., Strong M.A., et al. Short telomeres, even in the presence of telomerase, limit tissue renewal capacity. Cell. 2005; 123(6):1121-31.

108. Harris L.J., Zhang P., Abdollahi H. et al. Availability of adipose-derived stem cells in patients undergoing vascular surgical procedures. J Surg Res. 2010; 163(2): el05-12.

109. Hart R.W., Setlow R.B. Correlation between deoxyribonucleic acid excision-repair and life-span in a number of mammalian species. Proc Natl Acad Sci USA. 1974; 71(6): 2169-73.

110. Herrmann J.L., Abarbanell A.M., Weil B.R., et al. Optimizing stem cell function for the treatment of ischemic heart disease. Journal of Surgical Research. 2011; 166: 138-145.

111. Heymans S., Luttun A., Nuyens D., et al. Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure. Nat Med. 1999; 5(10):1135-42.

112. Hill J.M., Zalos G., Halcox J.P., et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2003; 348:593-600.

113. Hockel M., Schlenger K., Doctrow S., Kissel T., Vaupel P. Therapeutic angiogenesis. Arch Surg. 1993; 128(4):423-9.

114. Hoenig M.R., Bianchi C., Rosenzweig A., et al. Decreased vascular repair and neovascularization with ageing: mechanisms and clinical relevance with an emphasis on hypoxia-inducible factor-1. Curr Mol Med. 2008; 8(8):754-67.

115. Housman T.S., Lawrence N., Mellen B.G., et al. The safety of liposuction: results of a national survey. Dermatol Surg. 2002; 28(ll):971-8.

116. Hu G.F., Riordan J.F. Angiogenin enhances actin acceleration of plasminogen activation. Biochem Biophys Res Commun.l993;197(2):682-7.

117. Hu X., Yu S.P., Fraser J.L., et al. Transplantation of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells improves infarcted' heart function via enhanced survival of implanted cells and angiogenesis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135: 799-808.

118. Huang J.I., Beanes S.R., Zhu M., et al. Rat extramedullary adipose tissue as a source of osteochondrogenic progenitor cells. Plast Reconstr Surg. 2002; 109(3): 103341; discussion 1042-3.

119. Huang S.C., Wu T.C., Yu H.C., et al. Mechanical strain modulates age-related changes in the proliferation and differentiation of mouse adipose-derived stromal cells. BMC Cell Biol. 2010; 11-18.

120. Huang S.D., Lu F.L., Xu X.Y., et al. Transplantation of angiogenin-overexpressing mesenchymal stem cells synergistically augments cardiac function in a porcine model of chronic ischemia. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 132(6): 13291338.

121. Im W., Chung J.Y., Kim S.H., et al. Efficacy of autologous serum in human adipose-derived stem cells; cell markers, growth factors and differentiation. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2011; 57: 1470-5.

122. Janzen V., Forkert R., Fleming H. E., et al. Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor pl6INK4a. Nature. 2006; 443(7110):421-6.

123. Jaulmes A., Sansilvestri-Morel P., Rolland-Valognes G., et al. Nox4 mediates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 via p38 MAPK pathway in cultured human endothelial cells. Thromb Res. 2009; 124(4):439-46.

124. Jiang S., Haider H.K., Ahmed R.P., et al. Transcriptional profiling of young and old mesenchymal stem cells in response to oxygen deprivation and reparability of the infarcted myocardium. J Mol Cell Cardiol. 2008; 44(3):582-96.

125. Jimenez B., Volpert O.V., Crawford S.E., et all Signals leading to apoptosis-dependent inhibition of neovascularization by thrombospondin-1. Nat Med 2000;6:41-8.

126. Jimi S., Ito K., Kohno K., et al. Modulation by bovine angiogenin of tubular morphogenesis and expression of plasminogen activator in bovine endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 211(2):476-83.

127. Jones B.J., McTaggart S.J. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic. Exp Hematol. 2008; 36(6): 733-741.

128. Jones D.L., Rando T.A. Emerging models and paradigms for stem cell aging. Nat. Cell Biol. 2011; in press.

129. Jurgens W.J., Oedayrajsingh-Varma M.J., Helder M.N., et al. Effect of tissue-harvesting site on yield of stem cells derived from adipose tissue: implications for cell-based therapies. Cell Tissue Res. 2008; 332(3):415-26.

130. Kachgal S., Putnam A.J. Mesenchymal stem cells from adipose and bone marrow promote angiogenesis via distinct cytokine and protease expression mechanisms. Angiogenesis. 2011; 14(1): 47-59.

131. Kaewkhaw R., Scutl A. M., Haycock J. W. Anatomical site influences the differentiation of adipose-derived stem cells for Schwann-cell phenotype and function. Glia. 2011; 59(5):734-49.

132. Kang S.K., Putnam L.A., Ylostalo J., et al. Neurogenesis of rhesus adipose stromal cells. J. Cell Sci. 2004; 117: 4289-4299.

133. Katz A.J., Tholpady A., Tholpady S.S., et al. Cell surface and transcriptional characterization of human adipose-derived adherent stromal (hADAS) cells. Stem Cells. 2005; 23(3):412-23.

134. Kelly G.S. A review of the sirtuin system, its clinical implications, and the potential role of dietary activators like resveratrol: part 2. Altern Med Rev. 2010; 15(4):313-28.

135. Khan W.S., Adesida A.B., Tew S.R., et al. The epitope characterisation and the osteogenic differentiation potential of human fat pad-derived stem cells is maintained with ageing in later life. Injury. 2009; 40(2):150-7.

136. Kilroy G.E., Foster S.J., Wu X., et al. Cytokine profile of human adipose-derived stem cells: expression of angiogenic, hematopoietic, and pro-inflammatory factors. J Cell Physiol. 2007; 212(3):702-9.

137. Kim W.S., Park B.S., Sung J.H. The wound-healing and antioxidant effects of adipose-derived stem cells. Expert Opin Biol Ther. 2009; 9(7):879-87.

138. Kirkwood T.B. Understanding the odd science of aging. Cell.2005;120(4):437-47.

139. Koga H., Kaushik S., Cuervo A.M. Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Res Rev. 2011; 10(2):205-15.

140. Kondo K., Shintani S., Shibata R., et al. Implantation of adipose-derived regenerative cells enhances ischemia-induced angiogenesis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009; 29(l):61-6.

141. Kondo T., Hayashi M., Takeshita K., et al. Smoking cessation rapidly increases circulating progenitor cells in peripheral blood in chronic smokers. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24: 1442-1447.

142. Kortlever R.M., Higgins P.J., Bernards R. Plasminogen activator inhibitor-1 is a critical downstream target of p53 in the induction of replicative senescence. Nat Cell Biol. 2006; 8(8):877-84.

143. Kostka G., Giltay R., Bloch W., et al. Perinatal lethality and endothelial ccll abnormalities in several vessel compartments of fibulin-1 -deficient mice. Mol Cell Biol. 2001; 21(20):7025-34.

144. Kovacic J.C., Boehm M. Resident vascular progenitor cells: An emerging role for non-terminally differentiated vessel-resident cells in vascular biology. Stem Cell Res. 2009; 2: 2-15.

145. Krecki R., Krzeminska-Pakula M., Drozdz J., et al. Relationship of serum angiogenin, adiponectin and resistin levels with biochemical risk factors and the angiographic severity of three-vessel coronary disease. Cardiol J. 2010; 17(6): 599-606.

146. Krishnamurthy J., Ramsey M.R., Ligon K.L., et al. pl6INK4a induces an age-dependent decline in islet regenerative potential.Nature.2006;443(7110):453-7.

147. Krishnamurthy J., Torrice C., Ramsey M. R., et al. Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging. J Clin Invest. 2004; 114(9): 1299-307.

148. Kudlow B.A., Kennedy B.K., Monnat R.J., Jr. Werner and Hutchinson-Gilford progeria syndromes: mechanistic basis of human progeroid diseases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8(5):394-404.

149. Lafleur M.A., Handsley M.M., Edwards D.R. Metalloproteinases and their inhibitors in angiogenesis. Expert Rev Mol Med. 2003; 5(23): 1-39.

150. Lamalice L., Le Boeuf F., Huot J. Endothelial cell migration during angiogenesis. CircRes. 2007; 100(6):782-94.

151. Lee H. W., Blasco M. A., Gottlieb G. J., et al. Essential role of mouse telomerase in highly proliferative organs. Nature. 1998; 392(6676):569-74.

152. Lee J. E., Kim I., Kim M. Adipogenic differentiation of human adipose tissue-derived stem cells obtained from cryopreserved adipose aspirates. Dermatol Surg. 2010; 36(7):1078-83.

153. Lei L., Liao W., Sheng P., et al. Biological character of human adipose-derived adult stem cells and influence of donor age on cell replication in culture. Sci China C Life Sci. 2007; 50(3):320-8.

154. Leong D.T., Hutmacher D.W., Chew F.T., et al. Viability and adipogenic potential of human adipose tissue processed cell population obtained from pumpassisted and syringe-assisted liposuction. J Dermatol Sci. 2005; 37(3):169-76.

155. Liang L., Chinnathambi S., Stern M., et al. As epidermal stem cells age they do not substantially change their characteristics. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004; 9(3):229-37.

156. Lim J.H., Lee Y.M., Chun Y.S., et al. Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1 alpha. Mol Cell. 2010; 38(6): 864878.

157. Lin C. S., Xin Z. C., Deng C. H., et al. Defining adipose tissue-derived stem cells in tissue and in culture. Histol Histopathol. 2010; 25(6):807-15.

158. Lin K., Matsubara Y., Masuda Y., et al. Characterization of adipose tissue-derived cells isolated with the Celution system. Cytotherapy. 2008; 10(4):417-26.

159. Lin T. M., Tsai J. L., Lin S. D., et al. Accelerated growth and prolonged lifespan of adipose tissue-derived human mesenchymal stem cells in a medium using reduced calcium and antioxidants. Stem Cells Dev. 2005; 14(1):92-102.

160. Lindroos B., Suuronen R., Miettinen S. The potential of adipose stem cells in regenerative medicine. Stem Cell Rev. 2011; 7(2):269-91.

161. Liu H., Fergusson M. M., Castilho R. M., et al. Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging. Science. 2007; 317(5839):803-6.

162. Liu Z., Sun L. Y. Complex roles of Sirtuin 1 in cancer and aging. Transl Res. 2011; 157(5):273-5.

163. Locke M., Feisst V., Dunbar P. R. Concise review: human adipose-derived stem cells: separating promise from clinical need. Stem Cells. 2011; 29(3):404-l 1.

164. Losordo D.W., Dimmeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic disease. Part I: angiogenic cytokines. Circulation. 2004; 109: 2487-91.

165. Madonna R., De Caterina R. Adipose tissue: a new source for cardiovascular repair. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010; ll(2):71-80.

166. Madonna R., De Caterina R. In vitro neovasculogenic potential of resident adipose tissue precursors. Am J Physiol Cell Physiol. 2008; 295(5):1271-80.

167. Madonna R., Geng Y.J., De Caterina R. Adipose tissue-derived stem cells: characterisation and potencial for cardiovascular repair. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009; 29: 1723-1729.

168. Madonna R., Renna F. V., Cellini C., et al. Age-dependent impairment of number and angiogenic potential of adipose tissue-derived progenitor cells. Eur J Clin Invest. 2011; 41(2): 126-33.

169. Madonna R., Willerson J.T., Geng Y.J. Myocardin a enhances telomerase activities in adipose tissue mesenchymal cells and embryonic stem cells undergoing cardiovascular myogenic differentiation. Stem Cells. 2008; 26(1): 202-11.

170. Manalo D.J., Rowan A., Lavoie T., et al. Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by fflF-1. Blood. 2005; 105(2): 659-69*.

171. Mandriota S. J., Seghezzi G., Vassalli J. D., et al. Vascular endothelial growth factor increases urokinase receptor expression in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 1995; 270(17):9709-16.

172. Mantel C., Broxmeyer H. E. Sirtuin 1, stem cells, aging, and stem cell aging. Curr Opin Hematol. 2008; 15(4):326-31.

173. Maumus M., Peyrafitte J. A., D'Angelo R., et al. Native human adipose stromal cells: localization, morphology and phenotype. Int J Obes (Lond). 2011; in press.

174. Mauney J. R., Kaplan D. L., Volloch V. Matrix-mediated retention of osteogenic differentiation potential by human adult bone marrow stromal cells during ex vivo expansion. Biomaterials. 2004; 25(16):3233-43.

175. Mazar A. P., Henkin J., Goldfarb R. H. The urokinase plasminogen activator system in cancer: implications for tumor angiogenesis and metastasis. Angiogenesis. 1999; 3(1): 15-32.

176. Mazo M., Planat-Benard V., Abizanda G., et al. Transplantation of adipose derived stromal cells is associated with functional improvement in a rat model of chronic myocardial infarction. Eur J Heart Fail.2008;10(5):454-62.

177. Mcllhenny S. E., Hager E. S., Grabo D. J., et al. Linear shear conditioning improves vascular graft retention of adipose-derived stem cells by upregulation of the alpha5betal integrin. Tissue Eng Part A. 2010; 16(l):245-55.

178. Mcintosh K., Zvonic S., Garrett S., et al. The immunogenicity of human adipose-derived cells: temporal changes in vitro. Stem Cells. 2006; 24: 1246-53.

179. Melzer D., Frayling T. M., Murray A., et al. A common variant of the pl6(INK4a) genetic region is associated with physical function in older people. Mech Ageing Dev. 2007; 128(5-6):370-7.

180. Mendez-Ferrer S., Ellison G. M., Torella D., et al. Resident progenitors and bone marrow stem cells in myocardial renewal' and repair. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006; 3(1): 83-9.

181. Miranville A., Heeschen C., Sengenes C., et al. Improvement of postnatal neovascularization by human adipose tissue-derived stem cells. Circulation. 2004; 110(3):349-55.

182. Mischen B. T., Follmar K. E., Moyer K. E., et al. Metabolic and functional characterization of human adipose-derived stem cells in tissue engineering. Plast Reconstr Surg. 2008; 122(3):725-38.

183. Mitchell J. B., Mcintosh K., Zvonic S., et al. Immunophenotype of human adipose-derived cells: temporal changes in stromal-associated and stem cell-associated markers. Stem Cells. 2006; 24(2):376-85.

184. Miyahara Y., Nagaya N., Kataoka M., et al. Monolayered mesenchymal stem cells repair scarred myocardium after myocardial infarction. Nat Med. 2006; 12(4):459-65.

185. Molofsky A.V., Slutsky S.G., Joseph N.M., et al. Increasing pl6INK4a expression decreases forebrain progenitors and neurogenesis during ageing. Nature. 2006; 443(7110):448-52.

186. Moon M.H., Kim S.Y., Kim Y.J., et al. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells improve postnatal neovascularization in a mouse model of hindlimb ischemia. Cell Physiol Biochem. 2006; 17(5-6):279-90.

187. Morizono K., De Ugarte D.A., Zhu M., et al. Multilineage cells from adipose tissue as gene delivery vehicles. Hum Gene Ther. 2003; 14: 59-66.

188. Moses M. A. The regulation of neovascularization of matrix metalloproteinases and their inhibitors. Stem Cells. 1997; 15(3):180-9.

189. Murohara T., Shintani S., Kondo K. Autologous adipose-derived regenerative cells for therapeutic angiogenesis. Curr Pharm Des. 2009; 15(24):2784-90.

190. Murphy J.M., Dixon K., Beck S., et al. Reduced chondrogenic and adipogenic activity of mesenchymal stem cells from patients with advanced osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2002; 46(3):704-13.

191. Nakagami H., Maeda K., Morishita R., et al. Novel autologous cell therapy in ischemic limb disease through growth factor secretion by cultured adipose tissue-derived stromal cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005; 25(12):2542-7.

192. Nakagami H., Morishita R., Maeda K., et al. Adipose tissue-derived stromal cells as a novel option for regenerative cell therapy. J Atheroscler Thromb. 2006; 13(2):77-81.

193. Naldini L., Tamagnone L., Vigna E., et al. Extracellular proteolytic cleavage by urokinase is required for activation of hepatocyte growth factor/scatter factor. EMBO J. 1992; ll(13):4825-33.

194. Ng L. W., Yip S. K., Wong H. K., et al. Adipose-derived stem cells from pregnant women show higher proliferation rate unrelated to estrogen. Hum Reprod. 2009; 24(5): 1164-70.

195. Nie C., Yang D., Xu J., et al. Locally Administered Adipose-derived Stem Cells Accelerate Wound Healing through Differentiation and Vasculogenesis. Cell Transplant. 2010; in press.

196. Nombela-Arrieta C., Ritz J., Silberstein L.E. The elusive nature and function of mesenchymal stem cells. Nat Rev Mol Cell Biol*. 2011; 12(2):126-31.

197. Oedayrajsingh-Varma M. J., van Ham S. M., Knippenberg M., et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cell yield and growth characteristics are affected by the tissue-harvesting procedure. Cytotherapy. 2006; 8(2): 166-77.

198. Ohnishi S., Yasuda T., Kitamura S., Nagaya N. Effect of hypoxia on gene expression of bone marrow-derived mesenchymal stem cells and mononuclear cells. Stem cells. 2007; 25: 1166-1177.

199. O'Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997, 88(2):277-285.

200. O'Reilly M. S., Holmgren L., Shing Y., et al. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell. 1994; 79(2):315-28.

201. Otrock Z. K., Mahfouz R. A., Makarem J. A., et al. Understanding the biology of angiogenesis: review of the most important molecular mechanisms. Blood Cells Mol Dis. 2007; 39(2):212-20.

202. Padoin A. V., Braga-Silva J., Martins P., et al. Sources of processed lipoaspirate cells: influence of donor site on cell concentration. Plast Reconstr Surg. 2008; 122(2):614-8.

203. Parfyonova Y. V., Plekhanova O. S., Tkachuk V. A. Plasminogen activators in vascular remodeling and angiogenesis. Biochemistry (Mosc).2002;67(l):l 19-34.

204. Park E., Patel A.N. Changes in the expression pattern of mesenchymal and pluripotent markers in human adipose-derived stem cells. Cell Biol Int. 2010; in press.

205. Pepper M. S. Extracellular proteolysis and angiogenesis. Thromb Haemost. 2001; 86(l):346-55.

206. Peroni D., Scambi I., Pasini A., et al. Stem molecular signature of adipose-derived stromal cells. Exp Cell Res. 2008; 314(3):603-15.

207. Planat-Benard V., Menard C., Andre M., et al. Spontaneous cardiomyocyte differentiation from adipose tissue stroma cells. Circ Res. 2004; 94(2):223-9.

208. Planat-Benard V., Silvestre J. S., Cousin B., et al. Plasticity of human adipose lineage cells toward endothelial cells: physiological and therapeutic perspectives. Circulation. 2004; 109(5):656-63.

209. Plouet J., Moro F., Bertagnolli S., et al. Extracellular, cleavage of the vascular endothelial growth factor 189-amino acid form by urokinase is required, for its mitogenic effect. J Biol Chem. 1997; 272(20):13390-6.

210. Pompilio G., Ambrosio G., Briguori C., et al. Clinical studies of cardiac cell therapy in Italy. G Ital Cardiol (Rome). 2007; 8(9):586-91.

211. Potier E., Ferreira E., Andriamanalijaona R., et al. Hypoxia affects mesenchymal stromal cell osteogenic differentiation and angiogenic factor expression. Bone. 2007; 40:1078-1087.

212. Pu L.L. Discussion: Sources of processed lipoaspirate cells: influence of donor site on cell concentration. Plast Reconstr Surg. 2008; 122(2): 619-20.

213. Pu L.L., Cui X., Fink B.F., et al. Adipose aspirates as a source for human processed lipoaspirate cells after optimal cryopreservation. Plast Reconstr Surg. 2006; 117(6):1845-50.

214. Puissant B., Barreau C., Bourin P., et al. Immunomodulatory effect of human adipose tissue-derived adult stem cells: comparison with bone marrow mesenchymal stem cells. Br J Haematol. 2005; 129(1):118-29.

215. Rada T., Reis R.L., Gomes M.E. Novel method for the isolation of adipose stem cells (ASCs). J Tissue Eng Regen Med. 2009; 3(2): 158-9.

216. Raffetto J.D., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease. Biochem Pharmacol.2008;75(2):346-59.

217. Raghu H., Lakka S. S., Gondi C. S., et al. Suppression of uPA and uPAR attenuates angiogenin mediated angiogenesis in endothelial and glioblastoma cell lines. PLoS One. 2010; 5(8):el2458.

218. Rando T.A. Stem cells, ageing and the quest for immortality. Nature. 2006; 441(7097):1080-6.

219. Rangappa S., Fen C., Lee E. H., et al. Transformation of adult mesenchymal stem cells isolated from the fatty tissue into cardiomyocytes. Ann Thorac Surg. 2003; 75(3):775-9.

220. Rasmussen J. G., Frobert O., Pilgaard L., et al. Prolonged hypoxic culture and trypsinization increase the pro-angiogenic potential of human adipose tissue-derived stem cells. Cytotherapy. 2010; in press.

221. Rehman J., Traktuev D., Li J., et al. Secretion of angiogenic and antiapoptotic factors by human adipose stromal cells. Circulation. 2004; 109(10):1292-8.

222. Reiss Y. Angiopoietins. Recent Results Cancer Res. 2010; 180: 3-13.

223. Rissanen T.T., Yla-Herttuala S. Current status of cardiovascular gene therapy. MolTher. 2007; 15(7):1233-47.

224. Rivard A., Berthou-Soulie L., Principe N., et al. Age-dependent defect in vascular endothelial growth factor expression is associated with reduced hypoxia-inducible factor 1 activity. J Biol Chem. 2000; 275: 29643-7.

225. Rodriguez K.A., Gaczynska M., Osmulski P.A. Molecular mechanisms of proteasome plasticity in aging. Mech Ageing Dev. 2010; 131(2):144-55.

226. Rubin J.P., DeFail A., Rajendran N., Marra K.G. Encapsulation of adipogenic factors to promote differentiation of adipose-derived stem cells. J Drug Target. 2009; 17: 207-215.

227. Rubina K., Kalinina N., Efimenko A., et al. Adipose stromal cells stimulate angiogenesis via promoting progenitor cell differentiation, secretion of angiogenic factors, and enhancing vessel maturation. Tissue Eng Part A. 2009; 15(8):2039-50.

228. Rundhaug J. E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis. J Cell Mol Med. 2005; 9(2):267-85.

229. Sadat S., Gehmert S., Song Y. H., et al. The cardioprotective effect of mesenchymal stem cells is mediated by IGF-I and VEGF. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 363(3):674-9.

230. Sadoun E., Reed M. J. Impaired angiogenesis in aging is associated with alterations in vessel density, matrix composition, inflammatory response, and growth factor expression. J Histochem Cytochem. 2003; 51(9): 1119-30.

231. Safford K. M., Safford S. D., Gimble J. M., et al. Characterization of neuronal/glial differentiation of murine adipose-derived adult stromal cells. Exp Neurol. 2004; 187(2):319-28.

232. Sahin E., Depinho R. A. Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing. Nature. 2010; 464(7288):520-8.

233. Sarin K. Y., Cheung P., Gilison D., et al. Conditional telomerase induction causes proliferation of hair follicle stem cells. Nature. 2005; 436(7053): 1048-52.

234. Sasaki T., Fukai N., Mann K., et al. Structure, function and tissue forms of the C-terminal globular domain of collagen XVIII containing the angiogenesis inhibitor endostatin. EMBO J. 1998; 17(15):4249-56.

235. Savitsky K., Bar-Shira A., Gilad S., et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science. 1995; 268(5218):1749-53.

236. Schenke-Layland K., Strem B. M., Jordan M. C., et al. Adipose tissue-derived cells improve cardiac function following myocardial infarction. J Surg Res. 2009; 153(2):217-23.

237. Scheubel R. J., Zorn H., Silber R. E., et al. Age-dependent depression in circulating endothelial progenitor cells in patients undergoing coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol. 2003; 42(12):2073-80.

238. Schipper B. M., Marra K. G., Zhang W., et al. Regional anatomic and age effects on cell function of human adipose-derived stem cells. Ann Plast Surg. 2008; 60(5):538-44.

239. Schreml S., Babilas P., Fruth S., et al. Harvesting human adipose tissue-derived adult stem cells: resection versus liposuction. Cytotherapy. 2009; ll(7):947-57.

240. Semenza G.L. Oxygen homeostasis. WIREs Syst Biol Med. 2010; 2:336-61.

241. Semenza G.L. Vasculogenesis, Angiogenesis, and Arteriogenesis: Mechanisms of Blood Vessel Formation and Remodeling. J Cell Biochem. 2007; 102: 840-847.

242. Serrano R., Barrenetxe J., Orbe J., et al. Tissue-specific PAI-1 gene expression and glycosylation pattern in insulin-resistant old rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297(5):R1563-9.

243. Sethe S., Scutt A., Stolzing A. Aging of mesenchymal stem cells. Ageing Res Rev. 2006; 5(1):91-116.

244. Sharpless N. E., DePinho R. A. How stem cells age and why this makes us grow old. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8(9):703-13.

245. Shi Y. Y., Nacamuli R. P., Salim A., et al. The osteogenic potential of adipose-derived mesenchymal cells is maintained with aging. Plast Reconstr Surg. 2005; 116(6):1686-96.

246. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor-dependent and -independent regulation of angiogenesis. BMB Rep. 2008; 41(4):278-86.

247. Shui C., Scutt A. Mild heat shock induces proliferation, alkaline phosphatase activity, and mineralization in human bone marrow stromal cells and Mg-63 cells in vitro. J Bone Miner Res. 2001; 16(4):731-41.

248. Shyu K. G., Chang H., Isner J. M. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia. Life Sci. 2003; 73(5):563-79.

249. Siebert J., Reiwer-Gostomska M., Babinska Z., et al. Low serum angiogenin concentrations in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care.2007;30(12):3086-7.

250. Simmons P.J., Torok-Storb B. Identification of stromal cell precursors in human bone marrow by a novel monoclonal antibody, STRO-1. Blood. 1991; 78(l):55-62.

251. Six I., Kureishi Y., Luo Z., et al. Akt signaling mediates VEGF/VPF vascular permeability in vivo. FEBS Lett. 2002; 532(l-2):67-9.

252. Son E. D., Kim H., Choi H., et al. Cathepsin G increases MMP expression in normal human fibroblasts through fibronectin fragmentation, and induces the conversion of proMMP-1 to active MMP-1. J Dermatol Sci. 2009; 53(2): 150-2.

253. Song H., Kwon K., Lim S., et al. Transfection of mesenchymal stem cells with the FGF-2 gene improves their survival under hypoxic conditions. Mol Cells. 2005; 19(3):402-7.

254. Song Y. H., Gehmert S., Sadat S., et al. VEGF is critical for spontaneous differentiation of stem cells into cardiomyocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 354(4):999-1003.

255. Sottile J. Regulation of angiogenesis by extracellular matrix. Biochim Biophys Acta. 2004; 1654:13-22.

256. Stefansson S., Petitclerc E., Wong M. K., et al. Inhibition of angiogenesis in vivo by plasminogen activator inhibitor-1. J Biol Chem. 2001; 276(11):8135-41.

257. Stein I., Itin A., Einat P., et al. Translation of vascular endothelial growth factor mRNA by internal ribosome entry: implications for translation under hypoxia. Mol Cell Biol. 1998; 18(6):3112-9.

258. Stern M. M., Bickenbach J. R. Epidermal stem cells are resistant to cellular aging. Aging Cell. 2007; 6(4):439-52.

259. Stolzing A., Jones E., McGonagle D., et al. Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells: consequences for cell therapies. Mech Ageing Dev. 2008; 129(3):163-73.

260. Strem B.M., Hicok K.C., Zhu M., et al. Multipotential differentiation of adipose tissue-derived stem cells. Keio J. Med. 2005; 54: 132-141.

261. Sudhoff T., Sohngen D. Circulating endothelial adhesion molecules (sE-selectin, sVCAM-1 and sICAM-1) during rHuG-CSF-stimulated stem cell mobilization. J Hematother Stem Cell Res. 2002; 11(1): 147-51.

262. Suga H., Matsumoto D., Eto H., et al. Functional implications of CD34 expression in human adipose-derived stem/progenitor cells., Stem Cells Dev. 2009; 18(8): 1201-10.

263. Sumi M., Sata M., Toya N., et al. Transplantation of adipose stromal cells, but not mature adipocytes, augments ischemia-induced angiogenesis. Life Sei. 2007; 80(6):559-65.

264. Sun L., Cui M., Wang Z., et al. Mesenchymal stem cells modified with angiopoietin-1 improve remodeling in a rat model of acute myocardial infarction. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 357(3): 779-784.

265. Sun Y., Li W., Lu Z., et al. Rescuing replication and osteogenesis of aged mesenchymal stem cells by exposure to a young extracellular matrix. FASEB J. 2011; 25(5):1474-85.

266. Takahashi M., Izawa A., Ishigatsubo Y., et al. Therapeutic neovascularization by implantation of autologous mononuclear cells for patients with connective tissue diseases. Curr Pharm Des. 2009; 15(24): 2778-2783.

267. Tello-Montoliu A., Marin F., Patel J., et al. Plasma angiogenin levels in acute coronary syndromes: implications for prognosis. Eur Heart J. 2007; 28(24):3006-l 1.

268. Thangarajah H., Vial I. N., Chang E., et al. IF ATS collection: Adipose stromal cells adopt a proangiogenic phenotype under the influence of hypoxia. Stem Cells. 2009; 27(l):266-74.

269. Timper K., Seboek D., Eberhardt M., et al. Fluman adipose tissue-derived mesenchymal stem cells differentiate into insulin, somatostatin, and glucagon expressing cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 341(4):1135-40.

270. Tirziu D., Simons M. Angiogenesis in the human heart: gene and cell therapy. Angiogenesis. 2005; 8(3):241-51.

271. Tkachuk V., Stepanova V., Little P. J., et al. Regulation and role of urokinase plasminogen activator in vascular remodelling. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996; 23(9):759-65.

272. Tomita S., Ueno M., Sakamoto M., et al. Defective brain development in mice lacking the Hif-lalpha gene in neural cells. Mol Cell Biol. 2003; 23(19):6739-49.

273. Toyoda M., Matsubara Y., Lin K., et al. Characterization and comparison of adipose tissue-derived cells from human subcutaneous and omental adipose tissues. Cell Biochem Funct. 2009; 27(7):440-7.

274. Traktuev D. O., Tsokolaeva Z. I., Shevelev A. A., et al. Urokinase gene transfer augments angiogenesis in ischemic skeletal and myocardial muscle. Mol Ther. 2007; 15(ll):1939-46.

275. Ugwu F., Van Hoef B., Bini A., et al. Proteolytic cleavage of urokinase-type plasminogen activator by stromelysin-1 (MMP-3). Biochemistry. 1998; 37(20):7231-6.

276. Vasa M., Fichtischerer S., Adler K., et al. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation. 2001; 103(24):2885-90.

277. Vieira N. M., Brandalise V., Zucconi E., et al. Isolation, charactcrization, and differentiation potential of canine adipose-derived stem cells. Cell Transplant. 2010; 19(3):279-89.

278. Wang C., Jurk D., Maddick M., et al. DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice. Aging Cell. 2009; 8(3):311-23.

279. Wang M., Monticone R. E., Lakatta E. G. Arterial aging: a journey into subclinical arterial disease. Curr Opin Nephrol Ilypertens. 2010; 19(2):201-7.

280. Wang M., Zhang J., Spinetti G., et al. Angiotensin II activates matrix metalloproteinase type II and mimics age-associated carotid arterial remodeling in young rats. Am J Pathol. 2005; 167(5): 1429-42.

281. Wang M., Zhao D., Spinetti G., et al. Matrix metalloproteinase 2 activation of transforming growth factor-betal (TGF-betal) and TGF-beta 1-type II receptor signaling within the aged arterial wall. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006; 26(7):1503-9.

282. Wang X., Kua H. Y., Hu Y., et al. p53 functions as a negative regulator of osteoblastogenesis, osteoblast-dependent osteoclastogenesis, and bone remodeling. J Cell Biol. 2006; 172(1):115-25.

283. Waterstrat A., Van Zant G. Effects of aging on hematopoietic stem and progenitor cells. Curr Opin Immunol. 2009; 21(4):408-13.

284. Wilson A., Butler P. E., Seifalian A. M. Adipose-derived stem cells for clinical applications: a review. Cell Prolif. 2011; 44(l):86-98.

285. Wilson A., Shehadeh L. A., Yu H., et al. Age-related molecular genetic changes of murine bone marrow mesenchymal stem cells. BMC Genomics. 2010; 11: 223-229.

286. Wykrzykowska J.J., Bianchi C., Sellke F.W. Impact of aging on the angiogenic potential of the myocardium: implications for angiogenic therapies with emphasis on sirtuin agonists. Rec Pat Cardiovasc Drug Discov. 2009; 4(2): 119-32.

287. Xiang G., Schuster M. D., Seki T., et al. Down-regulation of plasminogen activator inhibitor 1 expression promotes myocardial neovascularization by bone marrow progenitors. J Exp Med. 2004; 200(12):1657-66.

288. Yamada T., Akamatsu H., Hasegawa S., et al. Age-related changes of p75 neurotrophin receptor-positive adipose-derived stem cells. J Dermatol Sci. 2010; 58(l):36-42.

289. Yu G., Floyd Z. E., Wu X., et al. Isolation of human adipose-derived stem cells from lipoaspirates. Methods Mol Biol. 2011; 702: 17-27.

290. Zachary I., Morgan R. D. Therapeutic angiogenesis for cardiovascular disease: biological context, challenges, prospects. Heart. 2011; 97(3):181-9.

291. Zannettino A. C., Paton S., Arthur A., et al. Multipotential human adipose-derived stromal stem cells exhibit a perivascular phenotype in vitro and in vivo. J Cell Physiol. 2008;214:413-21.

292. Zhang D. Z., Gai L. Y., Liu H. W., et al. Transplantation of autologous adipose-derived stem cells ameliorates cardiac function in rabbits with myocardial infarction. Chin Med J (Engl). 2007; 120(4):300-7.

293. Zhang H., Gao X., Weng C., et al. Interaction between angiogenin and fibulin 1: evidence and implication. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2008; 40(5):375-80.

294. Zhang P., Moudgill N., Hager E., et al. Endothelial Differentiation of Adipose-Derived Stem Cells from Elderly Patients with Cardiovascular Disease. Stem Cells Dev. 2010; in press.

295. Zhu M., Kohan E., Bradley J., et al. The effect of age on osteogenic, adipogenic and proliferative potential of female adipose-derived stem cells. J Tissue Eng Regen Med. 2009; 3(4):290-301.

296. Zhu X. Y., Zhang X. Z., Xu L., et al. Transplantation of adipose-derived stem cells overexpressing hHGF into cardiac tissue. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 379(4):1084-90.

297. Zuk P. A., Zhu M., Mizuno H., et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies. Tissue Eng. 2001; 7(2):211-28.