Стимуляция ангиогенеза в ишемизированном миокарде и скелетных мышцах с помощью транзиторной трансгенной экспрессии урокиназы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Цоколаева, Зоя Ивановна

• Цоколаева, Зоя Ивановна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цоколаева, Зоя Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Концепция образования и развития сосудистой сети

1.1 Васкулогенез.

1.2. Ангиогенез. 9 1.2.1. Гипоксия - механизм запуска ангиогенеза. 9 1.2.2 Фазы ангиогенеза. 10 1.2.3. Ангиогенные факторы

1.3. Артериогенез

2. Сосудистый эндотелиальный фактор роста [УЕвЕ] - основной регулятор ангиогенеза

3. Урокиназа в ремоделировании сосудов и ангиогенезе.

3.1. Ангиогенез, внеклеточный протеолиз и урокиназа.

3.2. Структура урокиназы

3.3. Рецептор урокиназы

3.4. Ингибиторы активаторов плазминогена

3.5. Функции урокиназы

3.6. Урокиназы в ремоделировании сосудов

3.7. Урокиназы в ангиогенезе

4. Терапевтический ангиогенез 33 4.1. Генная терапия для терапевтического ангиогенеза

4.1.1. Методы генетической трансфекции в генной терапии

4.1.2. Основные векторные системы

5. Способы доставки генетического матириала и рекомбинантных ангиогенных факторов в миокард и скелетные мышцы.

6.Доклинические исследования по терапевтическому ангиогенезу

7. Клинические испытания по терапевтическому ангиогенезу 48 Заключение

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы

1. Культура клеток

1.1 Выделение эпдотелиальных клеток

1.2 Культивирование клеток

1.3 Культивирование эндотелиальных клеток в условиях гипоксии

1.4 Оценка формирования тубулярных структур эндотелиальными клетками

1.5 Определение пролиферации эндотелиальных клеток 58 2.Модели сердечно-сосудистой патологии у животных и морфологический анализ

2.1 Модель инфаркта миокарда у крысы и внутримиокардиальное введение растворов плазмид

2.2 Модели ишемии задней конечности крысы и мыши и внутримышечное введение растворов плазмид 60 2.3. Подготовка тканей сердца и мышц 61 2.3.1. Выделение и препаровка сердца. 61 2.3.2 Подготовка мышечной ткани

2.4 Иммуногистохимическое выявление кровеносных сосудов в образцах миокарда и скелетных мышц

2.5 Подсчёт сосудов

2.6 Оценка инфильтрации периинфарктной зоны макрофагами.

2.7 Определение размера инфаркта

2.8 Анализ востановления кровотока в ишемизированной конечности мыши

2.9 Оценка развития отека мышц задней конечности после введения плазмид 65 2.Биохимические и молекулярно-биологические методы анализа

3.1 Выделение мембран эндотелиальных клеток

3.2 Определение активности аденилатциклазы в препаратах мембран эндотелиальных клеток

3.3 Конструирование плазмид

3.4 Трансфекция клеток

3.5 Иммуноферментный анализ содержания урокиназы и УБвР в клетках и среде культивирования

3.6 Оценка уровня экспрессии бета-галактозидазы

3.7 Выделение РНК из культивируемых клеток и образцов тканей

3.8 Полуколичественный ПЦР

3.9 ПЦР в реальном времени

ЗЛО Определение концентрации белка в пробах

3.11 Электрофорез белков и иммуноблоттинг

4. Статистическая обработка данных

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Влияние гипоксии на экспрессию и секрецию урокиназы эндотелиальными клетками

1.1. Влияние гипоксии на содержание урокиназы в среде культивирования эндотелиальных клеток.

1.2. Влияние гипоксии на содержание белка и мРНК урокиназы в эндотелиальных клетках.

1.3. Экспрессия рецептора урокиназы в условиях гипоксии

1.4. Влияние гипоксии на активность аденилатциклазы в эндотелиальных клетках

2. Динамика экспрессии эндогенной урокиназы в ишемизированном миокарде крысы

3. Получение плазмидных конструкций, содержащих кДНК урокиназы и фактора роста сосудистого эндотелия (УЕвР) и проверка их функциональной активности

3.1 Конструирование плазмид

3.2 Проверка функциональной активности плазмид

3.2.1. Активность бета-галактозидазы в транфицированных клетках

3.2.2. Продукция белков фактора роста эндотелия сосудов и урокиназы в транфицированных клетках

3.3.3. Определение экспрессии УЕСР-165 по его биологической активности

4. Оценка эффективности трансфекции миокарда и скелетных мышц при прямом введении плазмид

4.1. Эффективность трансфекции скелетных мышц и миокарда при использовании внутримышечного/внутримиокардиального введения плазмидных конструкций

4.2 Динамика экспрессии трансгенов - урокиназы и УЕвР человека -в сердце крысы после введения соответствующих плазмид

5. Влияние трансгенной экспрессии урокиназы на ангиоартериогенез в периинфарктной зоне сердца крысы.

5.1. Количество сосудов в периинфарктной зоне после введения плазмид с генами урокиназы и УЕвЕ

5.2. Размера инфаркта при введении генов иРА и УЕвЕ в периинфарктную зону сердца крысы

5.3. Инфильтрация периинфарктной зоны моноцитами/макрофагами после ведения плазмид с генами урокиназы и УЕвЕ 92 6. Влияние трансгенной экспрессии урокиназы на ангиогенез в ишемизированной задней конечности крысы и мыши 6.1 Количество капилляров в ишемизированных мышцах задней конечности крысы после введения плазмид с генами урокиназы и

6.2. Восстановление кровотока и ангиогенез в ишемизированной конечности мыши после трансгенной экспрессии урокиназы и УЕвЕ

6.3.Развитие отека мышц при введении плазмид с генами урокиназы и УЕвЕ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стимуляция ангиогенеза в ишемизированном миокарде и скелетных мышцах с помощью транзиторной трансгенной экспрессии урокиназы»

Ишемические заболевания сердца и нижних конечностей, возникающие вследствие стенозирующего поражения сосудов, входят в ряд наиболее распространенных причин инвалидизации и смертности населения развитых стран. Несмотря на внедрение эффективных методов медикаментозного лечения, хирургической и эндоваскулярной реваскуляризации, остается значительная часть больных, неподходящих для лечения этими методами или у которых с помощью этих методов удается лишь частично восстановить кровоснабжения тканей.

Раскрытие механизмов, регулирующих рост и ремоделирование сосудов, позволило разработать новую тактику лечения больных, основанную на введении в ишемизированные ткани ангиогенных факторов роста в виде рекомбинантных белков или генетических конструкций для стимуляции прорастания сосудов и улучшения их кровоснабжения и функции. Позже с этой целью стали использовать стволовые и прогениторные клетки. Эта тактика получила название терапевтический ангиогенез [Höckel М et.al.1993, Arras М., 1998, Yia-Herttuala S.,2000, Asahara Т,2002].

Для стимуляции ангиогенеза с помощью генной терапии используются гены ростовых факторов, которые в подавляющем большинстве являются секретируемыми белками. Большое число экспериментальных данных свидетельствует о том, что даже непродолжительная трансгенная гиперэкспрессия таких факторов роста в ограниченном числе клеток ткани приводит к возрастанию их продукции, достаточному для стимуляции роста сосудов [Takeshita S et.al.l994;Lewis B.S., 1997; Schwarz Е. et.al.2000 Yia-Herttuala S.,2000 ].

В исследованиях на животных и в неконтролируемых клинических испытаниях по введению в ишемизированные ткани факторов роста или их генов были получены очень обнадеживающие результаты позволяющие надеяться, что ишемию миокарда и нижних конечностей таким способом можно лечить [Isner J. Et.al.1996; Losordo D.et.al.1998; Yia-Herttuala S.,2000]. Однако в большинстве недавно завершенных плацебо контролируемых двойных слепых испытаниях не было получено бесспорных доказательств эффективности лечения ишемии с помощью рекомбинантных белков или генов факторов роста [Yia-Herttuala S. et.al.2004; Grines С et.al.2003; Kastrup J. et.al.2005]. Возможными причинами неудачи считаются использование одного фактора для стимуляции такого сложного и многоступенчатого процесса как ангиогенез, кратковременное действие ангиогенного фактора, неадекватные дозы и способы введения.

В связи с этим особую актуальность приобретает поиск оптимальных сочетаний ангиогенных факторов и новых факторов с полифункциональной активностью.

Запуск образования новых сосудов происходит в тканях при увеличении экспрессии факторов роста, прежде всего VEGF, стимулирующего пролиферацию и миграцию эпдотелиальных клеток, увеличивающего сосудистую проницаемость. Экспрессия этого фактора и рецепторов к нему, а также ряда других ангиогенных факторов регулируется на уровне транскрипции в условиях гипоксии [Cormier-Regard.S.1998, Feldser D 1999, Tazuke SI, 1998, Semenza GL 2000, M Leel 2003]. Однако, одного только увеличения экспрессии факторов роста, недостаточно ни для запуска ангиогенеза, ни для ремоделирования сосудов в ходе адаптивного артериогенеза. Многие факторы роста связываются с белками межклеточного матрикса, что снижает концентрацию свободного белка, способного связаться с рецепторами на клеточной поверхности, а некоторые из факторов секретируются клетками в неактивном состоянии и затем подвергаются протеолитической активации [Creemers Е 2000, Ducharme А. 2000, Plouet J.1997]. Помимо этого, для процесса неоваскуляризации необходимо разрушение связей между эндотелиальными клетками, базальной мембраны и внеклеточного матрикса, чтобы освободить клетки и пространство для их миграции и пролиферации, экстравазации моноцитов, обеспечивающих рост сосудов [Carmeliet Р. et.al.2000, Rakesh К Jain. 2003].

Ключевым регулятором внеклеточного протеолиза, запускающим каскад протеолитических реакций на поверхности клетки, обеспечивающим образование и рост сосудов, является урокиназный активатор плазминогена или урокиназа (иРА). Связываясь со специфическим рецептором на клеточной мембране, урокиназа активирует плазмин в строго определенных участках поверхности клетки, который в свою очередь активирует матриксные металлопротеазы, разрушающие основные белки внеклеточного матрикса, обеспечивая пространство для движения клетки [Blasi F, 1999; Bobik A.,Tkachuk V., 2003, Jianqiang Yu., 2004]. Помимо этого протеазы активируют и высвобождают из матрикса большинство ангиогенных факторов, необходимых для пролиферации, миграции и инвазии клеток [Jianqiang Yu., 2004, Naldini L. et.al.1992; Plouet J.1997, Luttun A, 2000]. И, наконец, урокиназа, взаимодействуя со своим рецептором и другими белками на поверхности клетки, модулирует внутриклеточную сигнализацию, обеспечивающую направленное движение клетки [Dumler I. et.al.1999; Степанова

В.В., Ткачук В.А.,2002]. Урокиназа стимулирует развитие стенозов артерий после экспериментальной ангиопластики за счет стимуляции пролиферации и миграции гладком ышечных клеток медии и клеток неоинтимы, привлечения моноцитов/макрофагов в сосудистую стенку[Р1екЬапоуа О. et.al.2001; Parfyonova Ye.et.al. 2004]. Большинство из этих процессов ответственны и за развитие адаптивного артериогенеза при ишемии тканей. Прямые доказательства важной роли урокиназы в ангиогенезе получены в работах на трансгенных мышах, нокаутированных по гену урокиназы. У них подавлен артериогенез при ишемии задних конечностей [Ретс11, et.al.2003], а УБвР не способен стимулировать ангиогенез в периинфарктной зоне сердца, в то время как у диких мышей он оказывает выраженный ангиогенный эффект [Неушапз е1 а1., 1999]. Эти данные свидетельствуют о том, что урокиназа - необходимый посредник ангиогенных эффектов факторов роста. Мы полагаем, что увеличение синтеза урокиназы в зоне ишемии могло бы стимулировать ангиогенез и усиливать эффекты факторов роста. Для проверки этой гипотезы мы исследовали влияние транзиторной трансгенной экспрессии урокиназы на ангио-артериогенез в периинфрктной зоне сердца крысы и в ишемизированной задней конечности крысы и мыши.

Целью работы было изучение возможности стимуляции неоваскуляризации ишемизированных тканей с помощью прямого введения в них плазмид с кДНК урокиназы на моделях ишемии скелетных мышц и миокарда у животных.

В рамках реализации этой цели были поставлены и решены следующие экспериментальные задачи:

1. Изучить влияние гипоксии на экспрессию и продукцию урокиназы эндотелиальными клетками человека и накопление урокиназы в среде культивирования этих клеток.

2. Исследовать динамику экспрессии урокиназы в ишемизированном миокарде периинфарктной зоны сердца крысы

3. Сконструировать плазмидныс векторы, несущие кДНК человеческой, мышиной и крысиной урокиназы, человеческого УЕвЕ и маркерного гена бета-галактозидазы. Исследовать функциональную активность получеппых плазмид на культурах клеток.

4. Исследовать эффективность трансфекции скелетных мышц и миокарда при прямом введении плазмиды с маркерным геном бета-галактозидазы; оценить длительность экспрессии трансгепов в ишемизированном миокарде крысы с помощью вестерн-блоттинга и ОТ-ПЦР.

5. Изучить влияние прямого внутримиокардиального введения плазмид с кДНК урокиназы на ангио- артериогеиез в периинфарктной зоне и размер инфаркта миокарда у крысы.

6. Изучить влияние прямого внутримышечного введения плазмид с кДНК урокиназы на ангиогенез и восстановление кровотока в ишемизированной задней конечности крысы и мыши, сравнить с эффектом УЕвЕ и оценить эффект совместного введения двух генов [урокиназы и УЕвЕ]; оценить влияние генной терапии на развитие отека конечности.

Научная новизна и практическая значимость работы.

В работе было впервые показано, что трансгенная экспрессия урокиназы в ишемизированных скелетных мышцах и миокарде путем прямого введения плазмид несущих кДНК урокиназы стимулирует ангио-артериогенез и ускоряет восстановление кровотока в ишемизированных тканях. В отличие от УЕвР она не вызывает развития отека тканей в месте введения. Совместное использование генов урокиназы и УЕОР позволяет снизить дозу УЕОР без потери эффективности.

Полученные данные указывают на урокиназу как на новый перспективный терапевтический геи для стимуляции ангио- артериогенеза в ишемизированных тканях.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Цоколаева, Зоя Ивановна

выводы

1. Гипоксия приводит к снижению содержания урокиназы в культивируемых эндотелиальных клетках и в среде культивирования.

2. Экспрессия урокиназы в ишемизированной периипфарктной зоне миокарда крысы возрастает на третий день после перевязки коронарной артерии и снижается спустя неделю после инфаркта, а через две недели опускается ниже уровня, наблюдаемого в здоровом миокарде.

3. Введение кДНК урокиназы в плазмидном векторе в ишемизированную псрииифарктную зону сердца крысы эффективно стимулирует ангио-артериогенез, аккумуляцию моноцитов-макрофагов и способствует уменьшению размера инфаркта.

4. Введение кДНК урокиназы в плазмидном векторе в ишемизированные мышцы задней конечности крысы и мыши стимулирует ангиогенез и ускоряет восстановление кровотока в конечности.

5. В отличие от трансгснной экспрессии УЕвЕ в ишемизированных мышцах задней конечности мыши экспрессия урокиназы не вызывает развития отека при сравнимой с УЕвЕ эффективности стимуляции аигиогенеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты показывают, что трансгенная гиперэкспрессия урокиназы в ишемизированном миокарде крысы и скелетных мышцах конечности мыши с помощью прямых внутримиокардиальных/внутримышечных иньекций плазмидной ДНК стимулирует ангио-артериогенез, уменьшает размер постинфарктного рубца и ускоряет восстановление кровотока в конечности. Мы предполагаем, что преходящее увеличение урокиназы в ишемизированных тканях может привести к стимуляции ангио- и артериогенеза благодаря активации латентных и высвобождению связанных в матриксе ангиогенных факторов роста; активации матриксных металлопротеаз, стимуляции миграции и пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов; потенциированию действия ангиогенных факторов роста; привлечению моноцитов в участок ишемии из кровотока и последующей секреции ими ангиогенных факторов роста и цитокинов; предотвращению тромбоза сосудов, который служит дополнительным фактором, усугубляющим ишемию тканей при нарушениях магистрального кровотока. Полученные результаты впервые показали, что ген урокиназы может явиться новым терапевтическим геном для стимуляции ангио- и артериогенеза при ишемии. Для стимуляции роста новых сосудов как в эксперименте, так и в клинике наиболее широко используется УЕОР. Известно, что ангиогенный эффект УЕОР, как и его побочные эффекты дозозависимы. Использование комбинированной генной терапии УЕОР и урокиназы позволяет снизить дозу плазмиды УЕОР вдвое без потери эффекта и уменьшить побочное действие терапии УЕОР, проявляющееся в развитии отеков. Существенно, что ни в одном из случаев введения УЕОР не было отмечено формирования ангиом в тканях миокарда или скелетных мышц.

Использование гена урокиназы в сочетании с геном УЕОР, а, возможно, и генами других факторов роста, например, НОР, который прямо активируется урокиназой, а также с прогениторными клетками, секретирующими большое количество факторов роста, может оказаться перспективным подходом в предотвращении развития сердечной недостаточности после инфаркта миокарда за счет улучшения реваскуряризации периинфарктной зоны или в лечении критической ишемии нижних конечностей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цоколаева, Зоя Ивановна, 2006 год

1. Власова И.Е., Нечаева М.В., Власов В.В. Системы доставки нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих//Успехи совр. биол. 1994. - Т.114, №6. -С.715-727.

2. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб: «Специальная литература», 1997.

3. Мухина С.А.,Степанова В.В., Матвеев М.Ю., Домогатский С.П., Ткачук В.А. (1998) Вопросы Мед. Хим., 44,84-90

4. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Ткачук В.А. Система активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе (обзор). Биохимия. 2002; т. 67, вып.1, с. 139-157.

5. Плеханова О.С., Калинина Н.И., Волынская., Парфенова Е.В.(2000) Бюлл. Эксп. Боил. И. Мед.,129,511-514.

6. Соломатина М.А, О.С. Плеханова, О.П. Ильинская, Н.И. Калинина, Е.В. Михайлова, Э.М. Тарарак, В.Н. Наумов, В.А. Ткачук, Е.В. Парфенова (2002) Цитология

7. Степанова В. В., Гончарова Е. А., Бибилашвили Р. Ш., Ткачук В. А. Роль «Ростового» домена урокиназы в миграции гладкомышечных клеток. РФЖ им. Сеченова, 11-12: 158-167, 1997. 65

8. Ali МН, Schumacker PT.Endothelial responses to mechanical stress: where is the mechanosensor? Crit Care Med. 2002 May;30(5 Suppl):S 198-206. Review.

9. Anderson W.F. Human gene therapy// Science. 1992. - Vol. 256. - P.808-813.

10. Andreasen PA, Kjoller L, Christensen L, Duffy MJ. The urokinase-type plasminogen activator system in cancer metastasis: a review. Int J Cancer. 1997 Jul 3;72(l):l-22.

11. Arras M, Ito WD, Scholz D, Winkler B, Schaper J, Schaper W: Monocyte activation in angiogenesis and collateral growth in the rabbit hindlimb. // J Clin Invest 1998. Vol. 101. P. 40-50.

12. Arras M., Mollnau H., Strasser R. Et al. The delivery of angiogenic factors to the heart by microsphere therapy//Nat. Biothechnol.- 1998.-Vol.l5.-P.159-162

13. Asahara T, Isner JM: Endothelial progenitor cells for vascular regeneration. // J Hematother Stem Cell Res.-2002. Vol. 11. P.171-178.

14. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee R, Li T, Witzenbichler B, Schatteman G, Isner JM. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997 Feb 14;275(5302):964-7.

15. Asahara T, Takahashi T, Masuda H, Kalka C, Chen D, Iwaguro H, Inai Y, Silver M, Isner JM: VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells. //EMBO J. 1999. Vol. 18. P. 3964-3972.

16. Bacharach E, Itin A, Keshet E In vivo patterns of expression of urokinase and its inhibitor PAI-1 suggest a concerted role in regulating physiological angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1992 Nov 15;89(22): 10686-90.

17. Bailey S.R. Mechanisms of delivery and local drug technologies// Semin. Interv. Cardiol. -1996.-Vol.1.-P.17-23.

18. Banai S, Shweiki D, Pinson A, Chandra M, Lazarovici G, Keshet E: Upregulation of vascular endothelial growth factor expression induced by myocardial ischaemia: implications for coronary angiogenesis. //Cardiovasc Res. 1994; Vol. 28: P.l 176-1179.

19. Banchereau J, Steinman RM: Dendritic cells and the control of immunity. //Nature -1998; Vol. 392:P. 245-252.

20. Bein K, Simons M: Thrombospondin type 1 repeats interact with matrix metalloproteinase 2. Regulation of metalloproteinase activity. Hi Biol Chem. 2000; Vol. 275: P. 3216732173.

21. Benjamin LE, Memo I, Keshet E: A plasticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF. //Development 1998;Vol. 125:P. 1591-1598.

22. Berman M, Winthrop S, Ausprunk D, Rose J, Langer R, Gage J. Plasminogen activator (urokinase) causes vascularization of the cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1982 Feb;22(2): 191-9.

23. Besser D, Verde P, Nagamine Y, Blasi F. Signal transduction and the uPA/uPAR system. Fibrinolysis. 1996;10:215-237

24. Birkedal-Hansen H, Moore WGI, Bodden MK et al. Matrix metaloproteinases: A review// J Cell Biochem -1993: Vol. 51:P. 326-335.

25. Blasi F. Proteolysis, cell adhesion, chemotaxis, and invasiveness are regulated by the u-PA-u-PAR-PAI-1 system, hromb Haemost. 1999 Aug;82(2):298-304.

26. Bobik A, Tkachuk V.Metalloproteinases and plasminogen activators in vessel remodeling. Curr Hypertens Rep. 2003 Dec;5(6):466-72. Review

27. Boekstegers P, Kupatt C.Current concepts and applications of coronary venous retroinfusion.Basic Res Cardiol. 2004 Nov;99(6):373-81. Review

28. Boekstegers P. et al. Myocardial gene transfer by selective pressure-regulated retroinfusion of coronary veins. // Gene Ther. 2000 Feb;7(3): P. 232-40.

29. Brew K, Dinakarpandian D, Nagase H: Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function. //Biochim Biophys Acta 2000; Vol. 1477: P. 267-283.

30. Brooks PC, Clark RA, Cheresh DA: Requirement of vascular integrin alpha v beta 3 for angiogenesis. //Science -1994; Vol.264: P.569-571.

31. Brooks PC, Montgomery AM, Rosenfeld M, Reisfeld RA, Hu T, Klier G, Cheresh DA: Integrin alpha v beta 3 antagonists promote tumor regression by inducing apoptosis of angiogenic blood vessels. //Cell -1994; Vol. 79: P. 1157-1164.

32. Buschmann IR, Hoefer IE, van Royen N, Katzer E, Braun-Dulleaus R, Heil M, Kostin S, Bode C, Schaper W: GM-CSF: a strong arteriogenic factor acting by amplification of monocyte function. //Atherosclerosis 2001; Vol. 159: P. 343-356.

33. Campbell SE, Katwa LC (1997) Angiotensin II stimulated expression of transforming growth factor-Bl in cardiac fibroblasts and myofibroblasts. J Mol Cell Cardiol 29:19471958)

34. Caplen N.J. et al. Liposome-mediated CFTR gene transfer to the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis. // Nat Med. 1995 Jan;l(l):39-46. Erratum in: Nat Med -1995 Mar;l(3):272.

35. Carmeliet P, Collen D: Development and disease in proteinase-deficient mice: role of the plasminogen, matrix metalloproteinase and coagulation system. Thromb Res 1998;91:255-285.

36. Carmeliet P, Jain RK: Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000;407:249-257.

37. Carmeliet P, Moons L, Lijnen R, Baes M, Lemaitre V, Tipping P, Drew A, Eeckhout Y, Shapiro S, Lupu F, Collen D .Urokinase-generated plasmin activates matrix metalloproteinases during aneurysm formation. Nat Genet. 1997 Dec;17(4):439-44.

38. Carmeliet P, Moons L, Ploplis V, Plow E, Collen D. Impaired arterial neointima formation in mice with disruption of the plasminogen gene. J Clin Invest. 1997 Jan 15;99(2):200-8.

39. Carmeliet P. Mechanisms of angogenesis and arteriogenesis// Nature Medicine. 2000. -Vol.6, №3.-P.389-395.

40. Carmeliet P: Biomedicine. Clotting factors build blood vessels. Science 2001;293:1602-1604.

41. Carmeliet P: Developmental biology. One cell, two fates. Nature 2000;408:43, 45.

42. Carmeliet P: Fibroblast growth factor-1 stimulates branching and survival of myocardial arteries: a goal for therapeutic angiogenesis? Circ Res 2000;87:176-178.

43. Carmeliet P: Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 2000;6:389-395.

44. Carmeliet PF. Physiological consequences of over- or under-expression of fibrinolytic system components in transgenic mice. Baillieres Clin Haematol. 1995 Jun;8(2):391-401.

45. Chen PS, Chen LS, Cao JM, Sharif. B, Karagueuzian HS, Fishbein MC(2001) Sympathetic nerve sprouting, electrical remodeling and the mechanisms of sudden cardiac death. Cardiovasc Res 50: 409-416)

46. Cleutjens JPM, Kandala JC, Guarda E, Guntaka RV, Weber KT (1995) Regulation of Collaneg degradation in the rat myokardium after infarct. J Mol Cell Cardiol 27, 12811292

47. Cleutjens JPM, Verluyten MJA, Smits JFM, Daemen MJAP (1995) Collagen remodeling after myocardial infarction in the rat heart. AM J Pathol 147: 325-338)

48. Clowes AW, Clowes MM, Kirkman TR, Jackson CL, Au YP, Kenagy R .Heparin inhibits the expression of tissue-type plasminogen activator by smooth muscle cells in injured rat carotid artery. Circ Res. 1992 Jun;70(6):l 128-36.

49. Cormier-Regard S, Nguyen SV, Claycomb WC: Adrenomedullin gene expression is developmental^ regulated and induced by hypoxia in rat ventricular cardiac myocytes. J Biol Chem 1998;273:17787-17792.

50. Coussens LM, Raymond WW, Bergers G, Laig-Webster M, Behrendtsen O, Werb Z, Caughey GH, Hanahan D: Inflammatory mast cells up-regulate angiogenesis during squamous epithelial carcinogenesis. Genes Dev 1999;13:1382-1397.

51. Creemers E, Cleutjens J, Smits J, Heymans S, Moons L, Collen D, Daemen M, Carmeliet P. Disruption of the plsminogen gene in mice abolishes wound healing after myocardial infarction Am J Pathol.2000;156: 1865-1873

52. Cross MJ, Claesson-Welsh L. FGF and VEGF function in angiogenesis: signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition. Trends Pharmacol Sci. 2001 Apr;22(4):201-7.

53. Crystal RG The gene as the drug. Nat Med. 1995 Jan;l(l):39-46.

54. Culver K.W. Gene therapy: a handbook for physicians.// N.-Y.: May Ann Liebert Inc. Publ,- 1994.

55. Daniel RJ, Groves RW.J Invest Dermatol. Increased migration of murine keratinocytes under hypoxia is mediated by induction of urokinase plasminogen activator. I19(6):1304-9. 2002

56. Dayer JM, Vassalli JD, Bobbitt JL, Hull RN, Reich E, Krane SM. Calcitonin stimulates plasminogen activator in porcine renal tubular cells: LLC-PK1. J Cell Biol. 91(l):195-200. 1981

57. De Petro G, Copeta A, Barlati S. Urokinase-type and tissue-type plasminogen activators as growth factors of human fibroblasts.Exp Cell Res. 1994 Jul;213(l):286-94.

58. Degan JL, Estensen RD, Nagamine Y, Reich E. Induction and desensitization of plasminogen activator gene expression by tumor promoters. J Biol Chem. 260: 1242612433.1985

59. Deindl E, Ziegelhoffer T, Kanse SM, Fernandez B, Neubauer E, Carmeliet P, Preissner KT, Schaper W.Receptor-independent role of the urokinase-type plasminogen activator during arteriogenesis. FASEB J. 2003 Jun; 17(9): 1174-6. Epub 2003 Apr 8

60. Dembiniska-Kiec A., Dulak J., Partyka L., Huk I., Mailnski T. VEGF-nitric oxide reciprocal regulation//Nat. Med. 1997. - Vol.3. - P.l 177.

61. Deng G, Curriden SA, Wang S, Rosenberg S, Loskutoflf DJ. Is plasminogen activator inhibitor-1 the molecular switch that governs urokinase receptor-mediated cell adhesion and release? J Cell Biol. 1996 Sep;l34(6): 1563-71.

62. Desmouliere A, Geinoz A, Gabbiani F, Gabbiani G (1993) Transforming grouwth factor B1 induces a-smooth muscle actin expression in gfanulation tissue myofibroblasts and in quiescent and growing cultured fibroblasts. J Cell Biol 122: 103-111)

63. Dettman RW, Denetclaw W, Jr., Ordahl CP, Bristow J: Common epicardial origin of coronary vascular smooth muscle, perivascular fibroblasts, and intermyocardial fibroblasts in the avian heart. Dev Biol 1998;193:169-181.

64. Dietmar Glogar, MD,§ Witold Ruzyllo, MD, Hans Erik Botker, MD,H Dariusz Dudek, MD,#

65. Dubois-Stringfellow N, Jonczyk A, Bautch VL. Perturbations in the fibrinolytic pathway abolish cyst formation but not capillary-like organization of cultured murine endothelial cells. Blood. 1994 Jun 1;83(11):3206-17.

66. Dumler I, Kopmann A, Weis A, Mayboroda OA, Wagner K, Gulba DC, Haller H. Urokinase activates the Jak/Stat signal transduction pathway in human vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999 Feb;19(2):290-7

67. Dumler I, Petri T, Schleuning WD. Interaction of urokinase-type plasminogenactivator (uPA) with its cellular receptor (u-PAR) induces phosphorylation on tyrosine of a 38 kDa protein.FEBS Lett. 1993 May 3;322(l):37-40.

68. Dumler I, Weis A, Mayboroda OA, Maasch C, Jerke U, Haller H, Gulba DC. The Jak/Stat pathway and urokinase receptor signaling in human aortic vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 1998 Jan 2;273( 1 ):315-21.

69. Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM .Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol. 1995 May; 146(5): 1029-39.

70. Dvorak HF, Harvey VS, Estrella P, Brown LF, McDonagh J, Dvorak AM Fibrin containing gels induce angiogenesis. Implications for tumor stroma generation and wound healing. Lab Invest. 1987 Dec;57(6):673-86.

71. Eddy AA. Molecular basis of renal fibrosis. Pediatr Nephrol. 2000;15;290-301)

72. Eitzman DT, McCoy RD, Zheng X, Fay WP, Shen T, Ginsburg D, Simon RH. Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in transgenic mice that either lack or overexpress the murine plasminogen activator inhibitor-1 gene. J Clin Invest.1996; 97: 232-237)

73. Eliceiri BP, Paul R, Schwartzberg PL, Hood JD, Leng J, Cheresh DA: Selective requirement for Src kinases during VEGF-induced angiogenesis and vascular permeability. Mol Cell 1999;4:915-924.

74. Ellis V, Scully MF, Kakkar VV. Plasminogen activation initiated by single-chain urokinase-type plasminogen activator. Potentiation by U937 monocytes. J Biol Chem. 1989 Feb 5;264(4):2185-8.

75. Erichsen JT, Jarvis-Evans J, Khaliq A, Boulton M. Oxygen modulates the release of urokinase and plasminogen activator inhibitor-1 by retinal pigment epithelial cells. Int J Biochem Cell Biol. 33(3): 237-47. 2001

76. Falcone DJ, Ferenc MJ. Acetyl-LDL stimulates macrophage-dependent plasminogen activation and degradation of extracellular matrix. J Cell Physiol. 1988 Jun;135(3):387-96.

77. Falkenberg M, Giglio D, Bjornheden T, Nygren H, Risberg B. Urokinase plasminogen activator colocalizes with CD25+ cells in atherosclerotic vessels. J Vase Res. 1998 Sep-Oct;35(5):318-24.

78. Feldser D, Agani F, Iyer NV, Pak B, Ferreira G, Semenza GL: Reciprocal positive regulation of hypoxia-inducible factor lalpha and insulin-like growth factor 2. Cancer Res 1999;59:3915-3918.

79. Ferrara N, Carver-Moore K, Chen H, Dowd M, Lu L, O'Shea KS, Powell-Braxton L, Hillan KJ, Moore MW: Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature 1996;380:439-442.

80. Ferrara N: Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogenesis. Kidney Int 1999;56:794-814.

81. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J.The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003 Jun;9(6):669-76.

82. Flaumenhaft R, Rifkin DB: The extracellular regulation of growth factor action. Mol Biol Cell 1992;3:1057-1065.

83. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications// N.Engl. J. Med. 1971. -Vol.285-P. 1182-1186.

84. Fong GH, Zhang L, Bryce DM, Peng J: Increased hemangioblast commitment, not vascular disorganization, is the primary defect in fit-1 knock-out mice. Development 1999;126:3015-3025.

85. Fukumoto S, et al 1992, Fukumoto S, Allan EH, Yee JA, Gelehrter TD, Martin TJ. Plasminogen activator regulation in osteoblasts: parathyroid hormone inhibition of type-1 plasminogen activator inhibitor and its mRNA. J Cell Physiol. 152(2):346-55. 1992

86. G Conforti, C Dominguez-Jimenez, E Ronne, G Hoyer-Hansen and E Dejana Cell-surface plasminogen activation causes a retraction of in vitro cultured human umbilical vein endothelial cell monolayer Blood 83 (4), 994-1005,

87. Gale NW, Yancopoulos GD: Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoietins, and ephrins in vascular development. Genes Dev 1999;13:1055-1066.

88. Gerber H.P. et al. VEGF is required for growth and survival in neonatal mice// Development. 1999. - Vol. 126. - P. 1149-1159.

89. Gimbrone MA Jr, Nagel T, Topper JN.Biomechanical activation: an emerging paradigm in endothelial adhesion biology. J Clin Invest. 1997 Dec 1; 100( 11 Suppl):S61-5

90. Godar S, Horejsi V, Weidle UH, Binder BR, Hansmann C, Stockinger H. M6P/IGFII-receptor complexes urokinase receptor and plasminogen for activation of transforming growth factor-beta I.Eur J Immunol. 1999 Mar;29(3): 1004-13.

91. Gohongi T, Fukumura D, Boucher Y, Yun CO, Soff GA, Compton C, Todoroki T, Jain RK: Tumor-host interactions in the gallbladder suppress distal angiogenesis and tumor growth: involvement of transforming growth factor betal. Nat Med 1999;5:1203-1208.

92. Graham CH, Fitzpatrick TE, McCrae K.R. Hypoxia stimulates urokinase receptor expression through a heme protein-dependent pathway. Blood 91(9):3300-7. 1998

93. Graham CH, Fitzpatrick TE, McCrae KR. Hypoxia stimulates urokinase receptor expression through a heme protein-dependent pathway. Blood. 1998 May l;91(9):3300-7.

94. Graham CH, Forsdike J, Fitzgerald CJ, Macdonald-Goodfellow S. Hypoxia-mediated stimulation of carcinoma cell invasiveness via upregulation of urokinase receptor expression. Int J Cancer. 80(4):617-23. 1999

95. Grines CL, Watkins MW, Helmer G, et al. Angiogenic Gene Therapy (AGENT) trial in patients with stable angina pectoris. Circulation 2002;105:1291—

96. Gualandris A, Lopez Conejo T, Giunciuglio D, Albini A, Sabini E, Rusnati M, Dell'Era P, Presta M. Urokinase-type plasminogen activator overexpression enhances the invasive capacity of endothelial cells. Microvasc Res. 1997 May;53(3):254-60.

97. Gustafsson T., Kraus W.E. Exercise induced angiogenesis related growth and transcription factors in skeletal muscle, and their modification in muscle pathology// Frontiers in Bioscience. 2001. - Vol.6, №1. - P.75-89.

98. Gyetko MR, Todd RF 3rd, Wilkinson CC, Sitrin RG.T he urokinase receptor is required for human monocyte chemotaxis in vitro. J Clin Invest. 1994 Apr;93(4): 1380-7.

99. H. R. Lijnen, P. Soloway, D. Collen Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases-1 Impairs Arterial Neointima Formation After Vascular Injury in Mice Circulation Research. 1999;85:1186

100. Hansen E., Fernandes K., Gold spring G. et al. Strong expression of foreign genes following direct injection into fish muscle// FEBS.- 1991.-Vol.290.-P.73-76.

101. Haus-Seuffert, Meisterernst M Mechanisms of transcriptional activation of cAMP-responsive element-binding protein CREB. Mol Cel Biochem, 212: 5-9. 2000

102. He CJ, Rebibou JM, Peraldi MN, Meulders Q, Rondeau E. Growth factor-like effect of urokinase type plasminogen activator in human renal cells. Biochem Biophys Res Commun. 1991 May 15;176(3): 1408-16.

103. Heil M, Ziegelhoeffer T, Pipp F, Kostin S, Martin S, Clauss M, Schaper W: Blood monocyte concentration is critical for enhancement of collateral artery growth. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283:H2411-2419.

104. Helisch A, Schaper W: Arteriogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcirculation 2003;10:83-97.

105. Helish A 2003 Arteriogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcirculation. 2003 Jan;10(l):83-97.

106. Hellstrom M, Gerhardt H, Kaien M, Li X, Eriksson U, Wolburg H, Betsholtz C: Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis. J Cell Biol 2001;153:543-553.

107. Hideaki Moriwaki, April Stempien-Otero, Michal Kremen, Aaron E. Cozen, David A. Dichek. Overexpression of urokinase by macrophages or deficiency of plasminogen activator type 1 causes cardiac fibrosis in mice.Circ.Res.2004;95:637-644)

108. Höckel M., Schienger K., Doctrow S., Kissel T., Vaupel P. Theraupeutic angiogenesis// Arch. Surg. 1993.-Vol.128.-P.423-429.

109. Hodgson C.P. The vector void in gene therapy// BioTechnology. 1995. - Vol.13. -P.222-225.

110. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, Zagzag D, Yancopoulos GD, Wiegand SJ: Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science 1999;284:1994-1998.

111. Holmes, W.E., Pennica, D., Blaber, M., Rey, M.W., Gunzler, W.A., Steffens, G.J. and Heyneker, H.L. Cloning and Expression of the Gene for Pro-Urokinase in Escherichia Coli, (1985) Bio/Technology 3, 923-929

112. Hood John D. Cynthia J. Meininger1, Marina Ziehe2, and Harris J. Granger1 VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells Am J Physiol Heart Circ Physiol 274: H1054-H1058, 1998

113. Horrigan MC, Malycky JL, Ellis SG, Topol EJ, Nicolini FA Reduction in myocardial infarct size by basic fibroblast growth factor following coronary occlusion in a canine model. J Cardiol. 1999 Apr 10;68 Suppl 1:S85-91

114. Houck KA, Leung DW, Rowland AM, Winer J, Ferrara N: Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms. J Biol Chem 1992;267:26031-26037.

115. Hoyer-Hansen G, Behrendt N, Ploug M, Dano K, Preissner KT. The intact urokinase receptor is required for efficient vitronectin binding: receptor cleavage prevents ligand interaction.FEBS Lett. 1997 Dec 22;420(l):79-85.

116. Hua Su et al.Adeno-associated viral vector-mediated VEGF transfer induces neovascular formation in ischemic heart. // PNAS. 2000; vol. 97, no 25, pp. 13801-13806.

117. Hua Su*, Ronghua Lu*, and Yuet Wai Kan* Adeno-associated viral vector-mediated vascular endothelial growth factor gene transfer induces neovascular formation in ischemic heart Proc Natl Acad Sei USA. 2000 Dec 5;97(25):13801-6

118. Huang Y, Haraguchi M, Lawrence DA, Border WA, Yu L, Noble NA. A

119. Jackson C: Matrix metalloproteinases and angiogenesis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:295-299.

120. Jackson CL, Reidy MA. The role of plasminogen activation in smooth muscle cell migration after arterial injury. Ann NY Acad Sei. 1992 Dec 4;667:141-50.

121. Jain RK: Molecular regulation of vessel maturation. Nat Med 2003;9:685-693.

122. Jens Kastrup, MD,* Erik Jorgensen, MD,* Andreas Rück, MD,f Kristina Tägil, MD,J

123. Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem 1996;271:17771-17778.

124. Joukov V., Kaipainen A., Jeltsch M., Pajusola K., Olofsson B., Kumor V., Eriksson U., Alitalo K. Vascular endothelial growth factor-B and VEGF-C// J. Cell Physiol. 1997. -Vol.173.-P.211-215.

125. Kamiya A, Togawa T: Adaptive regulation of wall shear stress to flow change in the canine carotid artery. Am J Physiol 1980;239:H 14-21.

126. Kanse SM, Kost C, Wilhelm OG, Andreasen PA, Preissner KT. The urokinase receptor is a major vitronectin-binding protein on endothelial cells. Exp Cell Res. 1996 May l;224(2):344-53.183.184.185.186.187.188.189.190.191.192193,194,195,196197,

127. Katwa LC, Campbell SE, Tyagi SC, Lee SJ, Cicila GT, Weber KT (1997) Cultured myofibroblasts generate angiotensin peptides de novo. J Mol Cell Cardiol 29: 1375-1386)

128. Kawasuji M, Nagamine H, lkeda M, Sakakibara N, Takemura H, Fujii S, Watanabe Y. Therapeutic angiogenesis with intramyocardial administration of basic fibroblast growth factor .Ann Thorac Surg. 2000 Apr;69(4):l 155-61.

129. Kawasuji M, Nagamine H, lkeda M, Sakakibara N, Takemura H, Fujii S, Watanabe Y.Therapeutic angiogenesis with intramyocardial administration of basic fibroblast growth factor.Ann Thorac Surg. 2000 Apr;69(4):l 155-61.

130. Kay M.A., Woo S.L.C. Gene therapy for methabolic disorders// Trends in Genet. 1994. -Vol.10, №7.-P.253-257.

131. Khachigian LM, Collins T.Inducible expression of Egr-1-dependent genes. A paradigm of transcriptional activation in vascular endothelium. Circ Res. 1997 Oct;81(4):457-61. Review. No abstract available.

132. Kim HE, Dalai SS, Young E, Legato MJ, Weisfeldt ML, D'Armiento J. Disruption of the myocardial extracellular matrix leads to cardiac dysfunction. J Clin Invest.2000; 106:857866)

133. Kirchheimer J.C., Remold H.G. Endogenous receptor-bound urokinase mediates tissue invasion of human monocytes. //J. Immunol. -1989. Vol. 143, P. 2634-2639.

134. Klagsbrun M., D'Amore P.D. Vascular endothelial growth factor and its receptors// Cytokine Growth Factor. 1996. - Rev.7. - P.259-270.

135. Knoepfler PS, Bloor CM, Carroll SM. Urokinase plasminogen activator activity is increased in the myocardium during coronary artery occlusion. J Mol Cell Cardiol. 1995 Jun;27(6): 1317-24.

136. Konakova M, Hucho F, Schleuning WD. Downstream targets of urokinase-type plasminogen-activator-mediated signal transduction. Eur J Biochem. 1998 Apr 15;253 421-9.

137. Kornowski R, Fuchs S, Vodovotz Y, Gordon D, Flynn M, Kovesdi I. Leon MB, Epstein SE. Successful gene transfer in a porcine ischemia model using the Biosense guided transendocardial injection catheter. J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):355A.

138. Krishnamachary B, Berg-Dixon S, Kelly B, Agani F, Feldser D, Ferreira G, Iyer N, LaRusch J, Рак В, Taghavi P, Semenza GL. Regulation of colon carcinoma cell invasion by hypoxia-inducible factor 1. Cancer Res. 63(5): 1138-43. 2003

139. Kroon ME, Koolwijk P, van der Vecht B, van Hinsbergh VW. Urokinase receptor expression on human microvascular endothelial cells is increased by hypoxia: implications for capillary-like tube formation in a fibrin matrix. Blood 96(8):2775 83. 2000

140. Kroon ME, Koolwijk P, van Goor H, Weidle UH, Collen A, van der Pluijm G, van Hinsbergh VW . Role and localization of urokinase receptor in the formation of new microvascular structures in fibrin matrices. Am J Pathol. 1999 Jun; 154(6): 1731-42.

141. DY, Brooke B, Davis EC, Mecham RP, Sorensen LK, Boak BB, Eichwald E, Keating MT: Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis. Nature 1998;393:276-280.

142. M Leel, J Rentz3, M Bikram2, S Han2, DA BuII3 and SW Kim2 Hypoxia-inducible VEGF gene delivery to ischemic myocardium using water-soluble lipopolymer Gene Therapy (2003) 10, 1535-1542

143. MacKenna D, Summeroure SR, Villarreal FJ. Role of mechanical factors in modulating cardiac fibroblast function and extracellular matrix synthesis. Cardiovasc Res. 2000; 46:257-263)

144. Maehara Y, Hasuda S, Abe T, Oki E, Kakeji Y, Ohno S, Sugimachi K. Tumor angiogenesis and micrometastasis in bone marrow of patients with early gastric cancer. Clin Cancer Res. 1998 Sep;4(9):2129-34.

145. Maekawa Y, Anzai T, Yoshikawa T, et al. Prognostic significance of peripheral monocytosis after reperfused acute myocardial infarction: a possible role for left ventricular remodeling. J Am Coll Cardiol 2002: 39:241-6).

146. Maekawa Y, Anzai T, Yoshikawa T, Sugano Y, et al. Effect of Granulocyte- Macrophage Colony-Stimulating Inducer on Left Ventricular Remodeling after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004:44:1510-20)

147. Manchanda, N., and Schwartz, B.S. Interaction of single-chain urokinase and plasminogen activator inhibitor type 1 (1995) J. Biol. Chem., 270, 20032-20035.

148. Mandriota SJ, Seghezzi G, Vassalli JD, Ferrara N, Wasi S, Mazzieri R, Mignatti P, Pepper MS. Vascular endothelial growth factor increases urokinase receptor expression in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 1995 Apr 28;270( 17):9709-16.

149. March KL, Woody M, Mehdi K, Zipes D, Brantly M, Trapnell BC. Efficient in vivo catheter-based pericardial gene transfer mediated by adenoviral vectors. Clin Cardiol. 1999;22:123-129.

150. Marksitzer R, Stief A, Menoud PA, Nagamine Y .Role of LFB3 in cell-specific cAMP induction of the urokinase-type plasminogen activator gene. J Biol Chem. 1995 Sep 15;270(37):21833-8.

151. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ: The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. //Nature -1999. Vol. 399. P. 271-275.

152. May AE, Kanse SM, Lund LR, Gisler RH, Imhof BA, Preissner KT. Urokinase receptor (CD87) regulates leukocyte recruitment via beta 2 integrins in vivo. J Exp Med. 1998 Sep 21 ;188(6): 1029-37.

153. Mayr B, Montminy M. Transcriptional regulation by the phosphorylation-dependent factor CREB. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Aug;2(8):599-609.

154. Mazar AP, Henkin J, Goldfarb RH. The urokinase plasminogen activator system in cancer: implications for tumor angiogenesis and metastasis. Angiogenesis. 1999;3(1): 15-32.

155. McBride JL, Ruiz JC: Ephrin-Al is expressed at sites of vascular development in the mouse. Mech Dev 1998;77:201-204.

156. Melillo G., Scoccianti M., Kovesdi I., Safi J. Jr., Riccioni T., Capogrossi M.C. Gene therapy for collateral vessel development// Cardiovascular research. 1997. - Vol 35. -P.480-489.

157. Michael Simons 2005 Angiogenesis: where do we stand now? Circulation. 2005 Mar 29; 111(12):1556-66.

158. Mickey Scheinowitz Therapeutic myocardial angiogenesis:Past, present and future Molecular and Cellular Biochemistiy 264: 75-83, 2004

159. Mignatti P, Mazzieri R, Rifkin DB. Expression of the urokinase receptor in vascular endothelial cells is stimulated by basic fibroblast growth factor. J Cell Biol. 1991 Jun;l 13(5): 1193-201.

160. Min HY, Doyle LV, Vitt CR, Zandonella CL, Stratton-Thomas JR, Shuman MA, Rosenberg S. Urokinase receptor antagonists inhibit angiogenesis and primary tumor growth in syngeneic mice. Cancer Res. 1996 May 15;56(10):2428-33.

161. Mohler ER 3rd, Rajagopalan S, Olin JW, Trachtenberg JD, Rasmussen H, Pak R, Crystal RG .Adenoviral-mediated gene transfer of vascular endothelial growth factor in critical limb ischemia: safety results from a phase I trial. Vase Med. 2003;8(1):9-13.

162. Moller LB, Pollanen J, Ronne E, Pedersen N, Blasi F. N-linked glycosylation of the ligand-binding domain of the human urokinase receptor contributes to the affinity for its ligand. J Biol Chem. 1993 May 25;268(15):11152-9.

163. Morimoto K, Mishima H, Nishida T, Otori T. Role of urokinase type plasminogen activator (u-PA) in corneal epithelial migration. Thromb Haemost. 1993 Apr 1;69(4):387-91.

164. Morino S, Nakamura T, Toba T, Takahashi M, Kushibiki T, Tabata Y, Shimizu Y Fibroblast growth factor-2 induces recovery of pulmonary blood flow in canine emphysema models. Chest. 2005 Aug;128(2):920-6.

165. Moulton K. et al. Cardiovascular angiogenesis. // Atherosclerosis XII. Elseveir Science B.V., 2000.

166. Murayama T, Asahara T: Bone marrow-derived endothelial progenitor cells for vascular regeneration. Curr Opin Mol Ther 2002;4:395-402.

167. Murphy G, Ward R, Gavrilovic J, Atkinson S Physiological mechanisms for metalloproteinase activation. Matrix Suppl. 1992;1:224-30.

168. Mustonen T., Alitalo K. Endothelial receptor tyrosine kinases involved in angiogenesis// J. Cell Biol. 1995.-Vol.129.-P.895-898.

169. Nagamine Y., Sudol M., Reich E. Hormonal regulation of plasminogen activator mRNA production in porcine kidney cells. Cell. 32: 1181-1190. 1983.

170. Naldini L, Vigna E, Bardelli A, Follenzi A, Galimi F, Comoglio PM: Biological activation of pro-HGF (hepatocyte growth factor) by urokinase is controlled by a stoichiometric reaction. J Biol Chem 1995;270:603-611.

171. Nelson AR, Fingleton B, Rothenberg ML, Matrisian LM: Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications. J Clin Oncol 2000;18:1135-1149.

172. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors// FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P.9-22.

173. Noden DM: Embryonic origins and assembly of blood vessels. Am Rev Respir Dis 1989;140:1097-1103.

174. Norrby K: Mast cells and angiogenesis. Apmis 2002;110:355-371.

175. Odekon LE, Sato Y, Rifkin DB. Urokinase-type plasminogen activator mediates basic fibroblast growth factor-induced bovine endothelial cell migration independent of its proteolytic activity. J Cell Physiol. 1992 Feb; 150(2):258-63.

176. Ogawa S, Shreeniwas R, Brett J, Clauss M, Furie M, Stern DM. The effect of hypoxia on capillary endothelial cell function: modulation of barrier and coagulant function. Br J Haematol. 75(4): 517-24. 1990.

177. O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, Flynn E, Birkhead JR, Olsen BR, Folkman J: Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997;88:277-285.

178. O'Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, Chen C, Rosenthal RA, Moses M, Lane WS, Cao Y, Sage EH, Folkman J: Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994;79:315-328.

179. Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA: Hypoxia induces type 11 NOS gene expression in pulmonary artery endothelial cells via HIF-1. Am J Physiol 1998;274:L212-219.

180. Papapetropoulos A, Fulton D, Mahboubi K, Kalb RG, O'Connor DS, Li F, Altieri DC, Sessa WC: Angiopoietin-1 inhibits endothelial cell apoptosis via the Akt/survivin pathway. J Biol Chem 2000;275:9102-9105.

181. Pearlman JD, Hibberd MG, Chuang ML, Harada K, Lopez JJ, Gladstone SR, Friedman M, Sellke FW, Simons M. Magnetic resonance mapping demonstrates benefits of VEGF-induced myocardial angiogenesis. Nat Med. 1995;1:1085-1089.

182. Pepper M.S. Transforming growth factor-beta: vasculogenesis, angiogenesis and vessel wall integrity// Cytokine and growth factor reviews. 1997. - Vol.8, №1. - P.21-43.

183. Pepper M.S., Montesano R., Mandriota S.J., Orci L., Vassalli J-D. Angiogenesis: a paradigm for balanced extracellular proteolysis during cell migration and morfogenesis// Enzyme Protein. -1996. Vol. 49. - P. 138-162.

184. Pepper MS, Ferrara N, Orci L, Montesano R. Potent synergism between vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in the induction of angiogenesis in vitro.Biochem Biophys Res Commun. 1992 Dec 15;189(2):824-31.

185. Pepper MS, Sappino AP, Montesano R, Orci L, Vassalli JD Plasminogen activator inhibitor-1 is induced in migrating endothelial cells. J Cell Physiol. 1992 Oct; 153(1): 12939.

186. Pereira L, Andrikopoulos K, Tian J, Lee SY, Keene DR, Ono R, Reinhardt DP, Sakai LY, Biery NJ, Bunton T, Dietz HC, Ramirez F: Targetting of the gene encoding fibrillin-1 recapitulates the vascular aspect of Marfan syndrome. Nat Genet 1997;17:218-222.

187. Pozzi A, Moberg PE, Miles LA, Wagner S, Soloway P, Gardner HA: Elevated matrix metalloprotease and angiostatin levels in integrin alpha 1 knockout mice cause reduced tumor vascularization. Proc Natl Acad Sei U S A 2000;97:2202-2207.

188. Preissner K.T., Kanse S.M., May A.E. Urokinase receptor: a molecular organiser in cellular comminication// Current opinion in cell biology 2000. Vol.12. - P.621-628.

189. Pu LQ, Sniderman AD, Arekat Z, Graham AM, Brassard R, Symes JF.Angiogenic growth factor and revascularization of the ischemic limb: evaluation in a rabbit model. JSurg Res. 1993 Jun;54(6):575-83.

190. Pugh CW, Ratcliffe PJ.Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system.Nat Med. 2003 Jun;9(6):677-84. Review

191. Queenan JT Jr, Kao LC, Arboleda CE, Ulloa-Aguirre A, Golos TG, Cines DB, Strauss JF. Regulation of urokinase-type plasminogen activator production by cultured human cytotrophoblasts. J Biol Chem. 262(23): 10903-6. 1987.

192. Rafii S: Circulating endothelial precursors: mystery, reality, and promise. J Clin Invest 2000;105:17-19.

193. Raghunath PN, Tomaszewski JE, Brady ST, Caron RJ, Okada SS, Barnathan ES. Plasminogen activator system in human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995 Sep; 15(9): 1432-43.

194. Rajanayagam MA, Shou M, Thirumurti V, Lazarous DF, Quyyumi AA, Goncalves L, Stiber J, Epstein SE, Unger EF Intracoronary basic fibroblast growth factor enhances myocardial collateral perfusion in dogs. J Am Coll Cardiol. 2000 Feb;35(2):519-26.

195. Rakesh K Jain. Molecular regulation of vessel maturation. Nat Med. 2003 Jun;9(6):685-93.

196. Randall J. Lee, MD, PhD; Matthew L. Springer, PhD; William E. Blanco-Bose, PhD;Robin Shaw, MD, PhD; Philip C. Ursell, MD; Helen M. Blau, PhD VEGF Gene Delivery to Myocardium Deleterious Effects of Unregulated Expression Circulation.

197. Rao, N. K., Shi, G. P., Chapman, H. A. (1995) Urokinase receptor is a multifunctional protein: influence of receptor occupancy on macrophage gene expression. J. Clin. Invest. 96,464.474

198. Rasmussen HS, Rasmussen CS, Macko J VEGF gene therapy for coronary artery disease and peripheral vascular disease. Cardiovasc Radiat Med. 2002 Apr-Jun;3(2):l 14-7

199. Rehman J, Li J, Orschell CM, March KL: Peripheral blood "endothelial progenitor cells" are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circulation 2003;107:1164-1169.

200. Reidy MA, Irvin C, Lindner V. Migration of arterial wall cells. Expression of plasminogen activators and inhibitors in injured rat arteries. Circ Res. 1996 Mar;78(3):405-14.

201. Reinartz, J., Schaefer, B., Bechtel, M.J., and Kramer, M.O. Plasminogen activator inhibitor type-2 (PAI-2) in human keratinocytes regulates pericellular urokinase-type plasminogen activator. (1996) Exp. Cell. Res., 223, 91-101

202. Resnati M, Guttinger M, Valcamonica S, Sidenius N, Blasi F, Fazioli F. Proteolytic cleavage of the urokinase receptor substitutes for the agonist-induced chemotactic effect. EMBOJ. 1996 Apr 1-15(7): 1572-82.

203. Reyes M, Dudek A, Jahagirdar B, Koodie L, Marker PH, Verfaillie CM: Origin of endothelial progenitors in human postnatal bone marrow. J Clin Invest 2002;109:337-346.

204. Ried S, Jager C, Jeffers M, Vande Woude GF, Graeff H, Schmitt M, Lengyel E. Activation mechanisms of the urokinase-type plasminogen activator promoter by hepatocyte growth factor/scatter factor. 1999

205. Rossi P, Grimaldi P, Blasi F, Geremia R, Verde P. Follicle-stimulating hormone and cyclic AMP induce transcription from the human urokinase promoter in primary cultures of mouse Sertoli cells Mol Endocrinol. 1990 Jun;4(6):940-6.

206. Sahni A., Francis C.W. Vascular endothelial growth factor binds to fibrinogen and fibrin and stimulates endothelial cell proliferation// Blood. 2000 - Vol.96, №12.- P. 37723778.

207. Saksela O, Rifkin DB. Release of basic fibroblast growth factor-heparan sulfate complexes from endothelial cells by plasminogen activator-mediated proteolytic activity. J Cell Biol. 1990 Mar;l 10(3):767-75.

208. Saksela O. Plasminogen activation and regulation of pericellular proteolysis. Biochim Biophys Acta. 1985 Nov 12;823(l):35-65. Review

209. Salven P, Hattori K, Heissig B, Rafii S: Interleukin-lalpha promotes angiogenesis in vivo via VEGFR-2 pathway by inducing inflammatory cell VEGF synthesis and secretion. Faseb J 2002;16:1471-1473.

210. Sanborn TA, Tarazona N, Deutsch E, Lee L, Hackett N, El-Sawy T, Crystal RG, Rosengart TK. Percutaneous endocardial gene therapy: in vivo gene transfer and expression. J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):262A.

211. SappinoAP, Schurch W, Gabbiani G. Differentiation repertoire of fibroblastic cells:expression of cytoskeletal proteins as marker of phenotypic modulations. Lab Invest. 1990;63:144-161.

212. Schaper W Cellular mechanisms of arteriogenesis. EXS. 2005;(94): 181-91. Review.

213. Schaper. W 2003 Factors regulating arteriogenesis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003 Jul 1;23(7): 1 143-51.

214. Schmeisser A, Strasser RH: Phenotypic overlap between hematopoietic cells with suggested angioblastic potential and vascular endothelial cells. J Hematother Stem Cell Res 2002;11:69-79.

215. Scholz D, Ito W, Fleming I, Deindl E, Sauer A, Wiesnet M, Busse R, Schaper J, Schaper W: Ultrastructure and molecular histology of rabbit hind-limb collateral artery growth (arteriogenesis). Virchows Arch 2000;436:257-270.

216. Schumacher B, Pecher P, von Specht BU, Stegman T. Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease. Circulation. 1998;97:645- 650.

217. Selleri et al. Involvement of the urokinase-type plasminogen activator receptor in hematopoietic. Blood.2005; 105: 2198-2205

218. Semenza GL: HIF-1 and human disease: one highly involved factor. Genes Dev 2000;14:1983-1991.

219. Shalaby F, Ho J, Stanford WL, Fischer KD, Schuh AC, Schwartz L, Bernstein A, Rossant J: A requirement for Flkl in primitive and definitive hematopoiesis and vasculogenesis. Cell 1997;89:981-990.

220. Shetty S, Kumar A, Johnson A, Pueblitz S, Idell S. Urokinase receptor in human malignant mesothelioma cells: role in tumor cell mitogenesis and proteolysis. Am J Physiol. 1995 Jun;268(6 Pt l):L972-82.

221. Shima DT, Mailhos C: Vascular developmental biology: getting nervous. Curr Opin Genet Dev 2000;10:536-542.

222. Shweiki D., Itin D., Soffer, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis// Nature. 1992. - Vol.376. - P. 843-845.

223. Shyu KG, Manor O, Magner M, Yancopoulos GD, Isner JM Direct intramuscular injection of plasmid DNA encoding angiopoietin-1 but not angiopoietin-2 augments revascularization in the rabbit ischemic hindlimb Circulation. 1998 Nov 10;98( 19):2081 -7

224. Shyy YJ, Hsieh HJ, Usami S, Chien S: Fluid shear stress induces a biphasic response of human monocyte chemotactic protein 1 gene expression in vascular endothelium. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:4678-4682.

225. Sica A, Saccani A, Mantovani A: Tumor-associated macrophages: a molecular perspective. Int Immunopharmacol 2002;2:1045-1054.

226. Simon DI, Wei Y, Zhang L, Rao NK, Xu H, Chen Z, Liu Q, Rosenberg S, Chapman HA. Identification of a urokinase receptor-integrin interaction site. Promiscuous regulator of integrin function. J Biol Chem. 2000 Apr 7;275( 14): 10228-34.

227. Simons M, Annex BH, Laham RJ, et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 2002; 105:788-93.

228. Sitrin RG, Pan PM, Harper HA, Todd RF 3rd, Harsh DM, Blackwood RA. Clustering of urokinase receptors (uPAR; CD87) induces proinflammatory signaling in human polymorphonuclear neutrophils J Immunol. 2000 Sep 15; 165(6):3341 -9.

229. Sitrin, R. G., Shollenberger, S. B., Strieter, R. M., Gyetko, M. R. (1996) Endogenously produced urokinase amplifies tumor necrosis factor-secretion by THP-1 mononuclear phagocytes. J. Leukoc. Biol. 59,302.311

230. Six I, Kureishi Y, Luo Z, Walsh K: Akt signaling mediates VEGF/VPF vascular permeability in vivo. FEBS Lett 2002;532:67-69.

231. Sottile J: Regulation of angiogenesis by extracellular matrix. Biochim Biophys Acta 2004;1654:13-22.

232. Spinale FG.Novel approaches to retard ventricular remodeling in heart failure. Eur J Heart Fail. 1999 Mar;l(l):17-23.

233. Stephens RW, Bokman AM, Myohanen HT, Reisberg T, Tapiovaara H, Pedersen N, Grondahl-Hansen J, Llinas M, Vaheri A. Heparin binding to the urokinase kringle domain. 1991

234. Suda T, TakakuraN, Oike Y: Hematopoiesis and angiogenesis. Int J Hematol 2000;71:99-107.

235. Sun Y, Weber KT (1996) Angiotensin converting enzyme and myofibroblasts during tissue repair in the rat heart. J Mol Cell Cardiol 28: 851-858)

236. Sun Y, Weber KT (1996) Cell expressing angiotensin II receptors in fibrous tissue of rat heart. Cardiovasc Res 31: 518-525)

237. Sun Y, Weber KT (2000) Infarct scar :a dynamic tissue. Cardiovascular Res 46:250-256)

238. Sun Y, Zhang J, Zhang JQ, Weber KT (2001) Renin expression at sites of repair in the infarcted rat heart. J Mol Cell Cardiol 33: 995-1003)

239. Sun Y, Zhang JQ, Zhang J, Lamparter S (2000)Cardiac remodeling by fibrous tissue after infarction in rats. Jornal of Laboratory & Clinical Medicine 135, 316-323

240. Suri C, Jones PF, Patan S, Bartunkova S, Maisonpierre PC, Davis S, Sato TN, Yancopoulos GD: Requisite role of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, during embryonic angiogenesis. Cell 1996;87:1171-1180.

241. Suri C, McClain J, Thurston G, McDonald DM, Zhou H, Oldmixon EH, Sato TN, Yancopoulos GD: Increased vascularization in mice overexpressing angiopoietin-1. Science 1998;282:468-471.

242. Tabata H, Silver M, Isner JM. Arterial gene transfer of acidic fibroblast growth factor for therapeutic angiogenesis in vivo: critical role of secretion signal in use of naked DNA Cardiovasc Res. 1997 Sep;35(3):470-9.

243. Takahashi T, Kalka C, Masuda H, Chen D, Silver M, Kearney M, Magner M, Isner JM, Asahara T: Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization. Nat Med 1999;5:434-438.

244. Takakura N, Watanabe T, Suenobu S, Yamada Y, Noda T, Ito Y, Satake M, Suda T: A role for hematopoietic stem cells in promoting angiogenesis. //Cell -2000; Vol. 102. P. 199-209.

245. Taylor CT, Fueki N, Agah A, Hershberg RM, Colgan SP Critical role of cAMP response element binding protein expression in hypoxia-elicited induction of epithelial tumor necrosis factor-a. J Biol Chem 274 (27): 19447-19454. 1999.

246. Thompson C.A. et al. Percutaneous transvenous cellular cardiomyoplasty. A novel nonsurgical approach for myocardial cell transplantation. // J Am Coll Cardiol, June 4, 2003; 41(11): 1964-1971. (Medline)

247. Thurston G. et al. Angiopoetin-1 protects the adult vasculature against plasma leakage// Nature Medicine. 2000. - Vol.6. - P.l-4.

248. Tio R.A. et al. Intramyocardial gene therapy with naked DNA encoding vascular endothelial growth factor improves collateral flow to ischemic myocardium. // Hum Gene Ther. 1999 Dec 10;10(18):2953-60. (Medline)

249. Tkachuk V., Stepanova V., Little P. J., Bobik A. Regulation and role of urokinase plasminogen activator in vascular remodelling. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1996. -Vol. 23.-P. 759-765.64

250. Trikha M, Nakada MT: Platelets and cancer: implications for antiangiogenic therapy. Semin Thromb Hemost 2002;28:39-44.

251. Tsurumi Y., Murohara K., Krasinski K., Chen D., Witzenbichler B., Kearney M., Couffinhal T., Isner J.M. Reciprocal relation between VEGF and NO in the regulation of endothelial integrity//Nat. Med. 1997. - Vol.3. - P.879-886.

252. Tuder R.M., Flook B.E., Voelkel N.F. Increased gene expression for VEGF and the VEGF receptors KDR/Flk and Fit in lungs exposed to acute or chronic hypoxia. Modulation of gene expression by nitric oxide//J. Clin. Invest. 1995. - Vol.95. - P. 1798-1807.

253. Tyagi SC, Campbell SE, Reddy HK, Tjahja E, Voelker DJ. Matrix metalloproteinase activity expression in infarcted, noninfarted and dilated cardiomyopathic human hearts. Mol Cell Biochem.1996; 155: 13-21)

254. Unger EF, Sheffield CD, Epstein SE Heparin promotes the formation of extracardiac to coronary anastomoses in a canine model Am J Physiol. 1991 May;260(5 Pt 2):H 1625-34.

255. Vassalli, J.-O., Sappino, A-P., and Belin, O.-J. The plasminogen activator/plasmin system (1991) Clin. Invest., 88, 1067-1072.

256. Viktor Drvota, MD,| Birger Hesse, MD,** Leif Thuesen, MD,U Pontus Blomberg, PHD,|

257. Viktor Drvota, MD,| Birger Hesse, MD,** Leif Thuesen, MD,U Pontus Blomberg, PHD,f

258. Voskuil M, van Royen N, Hoefer IE, Seidler R, Guth BD, Bode C, Schaper W, Piek JJ, Buschmann IR: Modulation of collateral artery growth in a porcine hindlimb ligation model using MCP-1. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H1422-1428.

259. Vracko R, Thorning D, Frederickson RG (1990) Fate of nerve fibers in necrotic, healing, and healed rat myocardium. Lab Invest 63: 490-501

260. Waltenberg J. Modulation of growth factor action. Implication for the threatment of cardiovascular diseases// Circutation 1997. - Vol.96, №11.- P.4083-4094.

261. Wang N, Planus E, Pouchelet M, Fredberg JJ, Barlovatz-Meimon G. Urokinase receptor mediates mechanical force transfer across the cell surface. Am J Physiol. 1995 Apr;268(4 Pt 1):C 1062-6.

262. Wang W, Yang ZJ, Ma DC, Wang LS, Xu SL, Zhang YR, Cao KJ, Zhang FM, Ma WZInduction of collateral artery growth and improvement of post-infarct heart function by hepatocyte growth factor gene transfer. Acta Pharmacol Sin. 2006 May;27(5):555-60.

263. Wang Z, Kurpakus-Wheater M. Decreased plasminogen activator inhibitor-1 secretion in hypoxic corneal epithelial cells is associated with increased urokinase plasminogen activator activity. Int J Biochem Cell Biol. 35(3): 339-48. 2003.

264. Whittaker P ,Boughner DR, Kloner RA,(1989) Analysis of healing after myocardial infarction using polarized light microscopy. Am J Pathol. 134: 879-893.)

265. Wickham TJ. Ligand-directed targeting of genes to the site of disease.Nat Med. 2003 Jan;9(l):135-9.

266. Wilkinson DG: Eph receptors and ephrins: regulators of guidance and assembly. Int Rev Cytol 2000;196:177-244.

267. Yancopoulos G.D., Davis S., Gale N.W., Rudge J.S., Wiegand S.J., Holash J. Vascular-specific growth factors and blood vessel formaton// Nature. 2000. - Vol 407, №7. -P.242-247.

268. Yang HT, Ogilvie RW, Terjung RL Heparin increases exercise-induced collateral blood flow in rats with femoral artery ligation.Circ Res. 1995 Mar;76(3):448-56.

269. Yasunaga C., Nakashima Y., Sueishi K. A role of fibrinolytic activity in angiogenesis// Laboratory investigation. 1989. - Vol.61, №6. - P.698-704.

270. Yia-Herttuala S., Martin J.F. Cardiovascular gene therapy// The Lancet. 2000. -Vol.355, №1.-P.213-222.

271. Yla-Herttuala S, Markkanen JE, Rissanen TT.Gene therapy for ischemic cardiovascular diseases: some lessons learned from the First clinical trials Trends Cardiovasc Med. 2004 Nov;14(8):295-300. Review

272. Yu J, Bian D, Mahanivong C, Cheng RK, Zhou W, Huang Sp38 Mitogen-activated protein kinase regulation of endothelial cell migration depends on urokinase plasminogen activator expression J Biol Chem. 2004 Nov 26;279(48):50446-54

273. Zarins CK, Zatina MA, Giddens DP, Ku DN, Glagov S: Shear stress regulation of artery lumen diameter in experimental atherogenesis. J Vase Surg 1987;5:413-420.

274. Ziegelhoeffer T, Scholz D, Friedrich C, Helisch A, Wagner S, Fernandez B, Schaper W Inhibition of collateral artery growth by mibefradil: possible role of volume-regulated chloride channels. Endothelium. 2003;10(4-5):237-46.

275. Zund G, Nelson DP, Neufeld EJ, Dzus AL, Bischoff J, Mayer JE, Colgan SP. Hypoxia enhances stimulus-dependent induction of E-selectin on aortic endothelial cells. Proc Natl Acad Sei USA, 93: 7075-7080. 1996.