Стимуляция ангиогенеза с помощью генетически модифицированных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани человека, гиперэкспрессирующих фактор роста эндотелия сосудов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Шевченко, Евгений Константинович

• Шевченко, Евгений Константинович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шевченко, Евгений Константинович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. ФОРМИРОВАНИЕ И ПОДДЕРЖАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ СОСУДИСТОЙ СЕТИ В ПОСТНАТАЛЬНЫЙ ПЕРИОД.

1.1. Ангиогенез.

1.3. Артериогенез. Коллатеральный кровоток.

1.4. Постнатальный васкулогенез.

2. ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ: РОЛЬ В ПОСТНАТАЛЬНОЙ ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ.

2.1. Характеристика семейства УЕОБ.

2.2. Рецепторы УЕОБ.

2.3. Роль УЕОБ в эмбриональном и постнатальном периоде развития организма.

3. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АНГИОГЕНЕЗ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ.

3.1. Рекомбинантные ангиогенные факторы в терапевтическом ангиогенезе

3.2. Генная терапия в терапевтическом ангиогенезе.

3.3. Клеточная терапия в терапевтическом ангиогенезе.

4. МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ.

4.1. Выделение, антигенная характеристика и пластичность СКЖТ.

4.2. Ангиогенный и регенеративный потенциал СКЖТ.

5. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ МОДИФИЦИРОВАНИЕ КЛЕТОК КАК СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЕННОЙ И КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ.

5.1. Актуальность генетического модифицирования клеток.

5.2. Системы доставки генетического материала в клетки и ткани.

5.2.1. Невирусные системы доставки.

5.2.2. Перенос генов с помощью рекомбинантных вирусных векторов.

5.2.2.1. Онкоретровирусы и лентивирусы.

5.2.2.2. Аденовирусы.

5.2.2.3. Вирус простого герпеса.

5.2.2.4. Аденоассоциированный вирус.

5.2.2.5. Бакуловирусы.

5.2.2.6. Вирусоподобные частицы.

5.3. Генетическое модифицирование клеток с целью повышения их паракринной активности.

5.3.1. Предшественники эндотелиальных клеток.

5.3.2. Скелетные миобласты.

5.3.3. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга.

5.4. Генетическое модифицирование клеток для улучшения их хоуминга и выживаемости после трансплантации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стимуляция ангиогенеза с помощью генетически модифицированных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани человека, гиперэкспрессирующих фактор роста эндотелия сосудов»

Ишемические заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и хроническая ишемия нижних конечностей продолжают лидировать в списке причин смертности населения развитых стран. Медикаментозное лечение таких заболеваний недостаточно эффективно, а существующие хирургические и эндоваскулярные методы не всегда применимы и не обеспечивают полноценного восстановления кровоснабжения тканей у тяжелых категорий больных. Поэтому на сегодняшний день имеется острая необходимость внедрения в клиническую практику новых методов лечения этих заболеваний. Альтернативным подходом является терапевтический ангиогенез. Суть метода, основанного на современных представлениях о молекулярных и клеточных механизмах формирования и поддержания стабильности сосудистой сети, заключается в экзогенной стимуляции роста и развития сосудов в ишемизированной ткани путем создания в ней повышенной концентрации ангиогенных факторов роста [Gupta, 2009].

Тактика терапевтического ангиогенеза развивается в трех направлениях: использование экзогенных факторов роста в виде рекомбинантных белков, генетических конструкций с генами этих факторов и стволовых и прогениторных клеток, секретирующих эти факторы. По всем трём направлениям были достигнуты значительные успехи в экспериментальных работах [Yla-Herttuala, 2007; Ye, 2006]. Однако контролируемые клинические испытания показали, что как использование рекомбинантных факторов роста, так и их генов не дало однозначных результатов и ожидаемой эффективности при лечении хронической ишемии нижних конечностей и ишемической болезни сердца [Gupta, 2009; Mac Gabhann, 2010; Beohar, 2010]. Что касается клеточной терапии, то в большинстве контролируемых испытаний получены достоверные, но весьма скромные результаты, касающиеся эффективности этого подхода в улучшении кровоснабжения миокарда и нижних конечностей [Lavu, 2010; Lawall, 2011; Wang, 2011]. Применение рекомбинантных факторов роста ограничено их высокой стоимостью, необходимостью длительного и многократного введения для стимуляции роста сосудов, опасностью их системной диссеминации и нежелательной стимуляции ангиогенеза в латентных опухолях [Yla-Herttuala, 2007]. При обсуждении причин недостаточной эффективности генной и клеточной терапии при заболеваниях ишемического генеза указывают в случае генной терапии на низкую эффективность трансдукции тканей человека и недостаточную длительность экспрессии трансгена при использовании безопасных плазмидных конструкций, а на также иммунные реакции и опасность инсерционного мутагенеза, ограничивающие использование эффективных вирусных конструкций [Gupta, 2009; Ishikawa, 2011; Shimamura, 2011]. Наиболее существенной проблемой клеточной терапии является гибель значительного количества клеток после трансплантации в поврежденную, ишемизированную ткань и снижение регенеративных свойств клеток у пожилых больных с длительно существующим патологическим процессом [El-Ftesi, 2009; Huang, 2010; Katsara, 2011; Madonna, 2011; Sun, 2011].

Поэтому в настоящее время интенсивно разрабатываются способы повышения эффективности генной и клеточной терапии. Одним из таких подходов является увеличение терапевтических свойств клеток за счёт генетического модифицирования [Myers, 2010; Hodgkinson, 2010]. Клетки, полученные из организма пациента, модифицируют in vitro генетическими конструкциями, несущими гены биологически активных факторов, наращивают до необходимого количества и затем ретрансплантируют.

Поскольку стимуляция роста сосудов при трансплантации стволовых и прогениторных клеток осуществляется в значительной степени за счет секреции ими широкого спектра ангиогенных факторов [Mirotsou, 2011], модификация клеток с помощью генетических конструкций, кодирующих

10 гены этих факторов, позволит увеличить паракринные эффекты трансплантируемых клеток и повысить их терапевтические свойства. Трансплантация клеток, модифицированных вирусными конструкциями, не вызывает такого сильного иммунного ответа организма, как в случае с использованием некоторых вирусных векторов in vivo [Griffin, 2010]. Кроме того генетическая модификация позволяет повысить выживаемость клеток при трансплантации и значительно уменьшить необходимое для эффективной терапии количество клеток [Iwaguro, 2002].

Перспективы клеточной терапии многих заболеваний связывают с использованием мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (МСК), получаемых из костного мозга и жировой ткани [Boyle, 2010; Mathiasen, 2010;Volarevic, 2011; Madonna, 2010]. Причем МСК из жировой ткани, обладая теми же свойствами, как и МСК из костного мозга, значительно легче получить из-за доступности жировой ткани в достаточно большом количестве при малоинвазивной и безболезненной процедуре ограниченной липосакции. Для обозначения этой популяции мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток широко используется термин стромальные клетки жировой ткани (СКЖТ), который мы также использовали в данной работе. Сегодня МСК жировой ткани рассматриваются как наиболее перспективный тип стволовых клеток взрослого организма для аутологичной трансплантации [Madonna, 2010; Murohara, 2009].

Цель работы: получить генетически модифицированные мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки жировой ткани человека, гиперпродуцирующие фактор роста сосудистого эндотелия VEGF165, и оценить эффективность стимуляции роста сосудов при трансплантации этих клеток на моделях ангиогенеза у экспериментальных животных.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие экспериментальные задачи:

1. Оценить эффективность трансфекции СКЖТ человека плазмидной конструкцией и вирусной трансдукции с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса.

2. Получить СКЖТ человека, гиперсекретирующие фактор роста сосудистого эндотелия УЕОР165.

3. Исследовать влияние генетического модифицирования СКЖТ на их пролиферацию, выживаемость, адгезионные свойства, способность к адипогенной, остеогенной и эндотелиальной дифференцировке;

4. Исследовать влияние генетической модификации на экспрессию ангиогенных факторов СКЖТ.

5. Изучить способность СКЖТ человека, гиперсекретирующих УЕОР165, стимулировать ангиогенез на модели подкожной имплантации матригеля у иммунодефицитных мышей.

6. Изучить влияние трансплантации СКЖТ человека, гиперсекретирующих УЕОР165, на восстановление кровотока и формирование сосудистой сети в ишемизированных конечностях у иммунодефицитных мышей.

7. Оценить выживаемость модифицированных СКЖТ человека и длительность экспрессии трансгена после трансплантации в ишемизированные скелетные мышцы мыши.

Научная новизна. В представленной работе впервые показано, что с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса, одного из наиболее безопасных для человека, можно с высокой эффективностью осуществить генетическое модифицирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани человека. Исследовано влияние генетического модифицирования СКЖТ человека на их пролиферативную активность и адгезионные свойства, выживаемость и способность к дифференцировкам. Впервые показано увеличение экспрессии фактора стабилизации сосудов ангиопоэтина-1 в модифицированных СКЖТ человека, гиперэкспрессирующих УЕОР165. Получены данные о более эффективном восстановлении кровотока, развитии сосудистой сети и уменьшении доли некроза мышцы на модели ишемии задней конечности у иммунодефицитных мышей после внутримышечной трансплантации модифицированных СКЖТ человека, гиперэкспрессирующих УЕОР165, по сравнению с ^модифицированными клетками.

Практическая значимость работы. Разработанный метод генетической модификации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса может быть использован в научно-исследователькой работе для получения модифицированных мезенхимальных стромальных клеток. Полученные в работе данные об ангиогенном терапевтическом потенциале модифицированных СКЖТ человека, гиперсекретирующих УЕОБ, могут быть положены в основу разработки клинически пригодного метода терапевтического ангиогенеза, основанного на трансплантации в ишемизированные ткани модифицированных СКЖТ для лечения больных с критической ишемией нижних конечностей.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Шевченко, Евгений Константинович

выводы

1. Стромальные клетки жировой ткани человека могут быть эффективно модифицированы с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса 2 серотипа; трансдукция СКЖТ человека этим вирусом позволяет получить в среднем 65% модифицированных клеток в культуре с сохранением высокой жизнеспособности клеток и экспрессии трансгена не менее месяца.

2. Стромальные клетки жировой ткани человека, модифицированные с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса 2 серотипа, несущего ген УТЮГ 165, секретируют в 50 раз больше УЕОР165, чем немодифицированные клетки или клетки, модифицированные этим вектором, несущим маркерный ген зеленого флуоресцентного белка (ОРР); повышенная продукция УЕОР165 сохраняется в течение месяца.

3. Генетическое модифицирование СКЖТ человека рекомбинантным аденоассоциированным вирусом 2 серотипа, несущим ген вРР или УЕОР165, не влияет на частоту спонтанного апоптоза, способность к остеогенной и адипогенной дифференцировке, адгезионную активность клеток, однако снижает их пролиферативную активность.

4. В генетически модифицированных СКЖТ, продуцирующих УЕОР165, более чем в пять раз возрастает уровень мРНК фактора стабилизации сосудов ангиопоэтина-1, есть тенденция к увеличению экспрессии урокиназы, но достоверно не изменяется экспрессия таких ангиогенных факторов, как гепатоцитарный фактор роста и фактор роста фибробластов-2.

5. Трансплантация модифицированных СКЖТ человека, продуцирующих УЕОР165, подкожно в матригеле иммунодефицитным мышам дополнительно стимулирует васкуляризацию трансплантата по сравнению с использованием немодифицированных клеток или модифицированных клеток, экспрессирующих СТР.

6. Локальная трансплантация СКЖТ человека, продуцирующих УЕСТ 165, в ишемизированные мышцы задней конечности иммунодефицитной мыши способствует более эффективному восстановлению кровотока, стимуляции ангио- и артериогенеза, уменьшению доли некроза в ишемизированной мышце по сравнению с трансплантацией интактных СКЖТ или СКЖТ, экспрессирующих ОБР; модифицированные СКЖТ человека выживают после трансплантации и продуцируют \ТЮР165, по крайней мере, в течение 20 дней.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время интенсивно разрабатываются подходы к повышению эффективности генной и клеточной терапии. Экспериментальные работы показывают, что перспективным подходом для этого может быть генетическое модифицирование стволовых/прогениторных клеток, которое позволяет существенно усилить их терапевтический потенциал и открывает новые перспективы для разработки методов лечения заболеваний ишемического генеза. Важными аспектами в разработке клинически пригодного метода использования генетически модифицированных клеток являются выбор типа клеток и наиболее безопасного и эффективного вектора для их модифицирования.

В данном исследовании был разработан метод генетической модификации стромальных клеток жировой ткани, представляющих собой относительно легко получаемый в достаточном количестве тип постнатальных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека. В качестве модифицирующего вектора был выбран наиболее безопасный и достаточно эффективный вирусный вектор на основе аденоассоциированного вируса 2 серотипа, в который был встроен ген важнейшего ангиогенного фактора VEGF. Было установлено, что более 70% СКЖТ человека экспрессируют на своей поверхности гепарансульфат протеогликан, рецептор, через который происходит связывание вируса с клеткой. Эффективность генетического модифицирования СКЖТ с помощью рААВ коррелировала с процентным содержанием клеток, экспрессирующих гепарансульфат протеогликан, и составляла в среднем 65%. Длительность экспрессии трансгена (не менее месяца) значительно превысила время экспрессионной активности плазмидной конструкции в СКЖТ.

Модифицированные клетки продуцировали (секретировали в среду культивирования) в 30-50 раз больше VEGF, чем немодифицированные СКЖТ, и повышенная секреция этого фактора сохранялась клетками in vitro не менее месяца. Генетическое модифицирование не влияло на такие функциональные свойства клеток, как способность адипогенной и остеогенной дифференцировке, способность к адгезии на различные типы матриксов, а также не индуцировало дифференцировку СКЖТ в эндотелиальном направлении и не влияло на пролиферацию минорной популяции эндотелиальных клеток, присутствующей в СКЖТ. Генетически модифицированные клетки, продуцирующие УЕОБ, хуже пролиферировали, что проявлялось как в увеличении времени удвоения популяции, так и в уменьшении числа клеток, находящихся в фазах 8-С2 клеточного цикла, однако частота спонтанного апоптоза при генетическом модифицировании не изменялась.

В модифицированных СКЖТ, гиперсекретирующих \ТЮР, отмечено изменение профиля экспрессии других ангиогенных факторов. Так было обнаружено пятикратное усиление экспрессии фактора стабилизации сосудов ангиопоэтина-1, а также тенденция к увеличению почти в три раза уровня экспрессии урокиназы. При этом количество мРНК генов РОР2 и НвР не изменялось.

Способность модицифированных УЕОБ-СКЖТ человека стимулировать рост сосудов первоначально была показана на модели васкуляризации подкожно имплантированного матригеля с клетками у иммунодефицитных мышей. Было обнаружено, что в матригелях с клетками, гиперсекретирующими УЕОБ, формируется более плотная сосудистая сеть, состоящая как из капилляров, так и из артериол, чем в матригелях с ^модифицированными СКЖТ или СКЖТ, гиперэкспрессирующими маркерный ген ОБР.

На модели ишемии задней конечности у этой же линии мышей было показано эффективное восстановление кровотока в ишемизированной мышце при внутримышечной трансплантации СКЖТ, гиперсекретирующих УЕОБ.

На 20 день после введения УЕОР-СКЖТ перфузия конечности достигала

85% от перфузии здоровой контр латеральной конечности, тогда как при

127 введении контрольных клеток данный показатель не достигал 60%. Кроме того, продуцирующие VEGF клетки обладали большим тканепротективным эффектом по сравнению с введением интактных СКЖТ или GFP-СКЖТ, что проявлялось в почти двукратном уменьшении доли некроза в мышце. По-видимому, именно восстановление кровотока и препятствовало развитию некроза мышц, так как мы наблюдали значимое увеличение плотности сосудов в мышцах, в которые вводили модифицированные СКЖТ. Причем, как и в случае с васкуляризацией матригелей при использовании VEGF-СКЖТ отмечено формирование зрелой сосудистой сети с пропорциональным увеличением количества как капилляров, так и артериол. Ни в одном случае мы не обнаружили формирования ангиом при трансплантации модифицированных клеток, несмотря на высокую продукцию ими VEGF, что, по-видимому, обусловлено продукцией этими клетками стабилизирующих сосуды факторов.

Используя метод культивирования мышечных эксплантов, мы показали, что трансплантированные клетки более 20 дней сохраняют свою функциональную активность и секретируют VEGF.

Полученные в работе данные демонстрируют возможность существенного повышения эффективности клеточной терапии мезенхимальными стромальными клетками, направленной на стимуляцию роста сосудов при ишемии тканей, с помощью генетического модифицирования клеток аденоассоциированной вирусной конструкцией, экспрессирующей VEGF.

Разработка на основе полученных результатов клинически пригодной технологии клеточной терапии в будущем позволит преодолеть проблему недостаточной эффективности генной и клеточной терапии самых распространенных заболеваний человека - ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и ишемии нижних конечностей. Однако разработке клинических протоколов оценки эффективности этой технологии должны предшествовать исследования по оптимизации условий ex vivo экспансии и

128 модифицирования СКЖТ, использованию регулируемых и тканеспецифичных промоторов для экспрессии трансгена, а также изучение возможных побочных эффектов на длительных сроках после трансплантации клеток.

Помимо этого, генетически модифицированные СКЖТ могут быть использованы в тканевой инженерии для создания сосудистых трансплантатов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шевченко, Евгений Константинович, 2011 год

1. Ефименко А.Ю., Старостина Е.Е., Рубина К.А. и др. Влияние гипоксии и воспалительных факторов на жизнеспособность и ангиогенную активность мезенхимных стромальных клеток из жировой ткани и костного мозга. Цитология. 2010; 52(2): 144-154.

2. Парфенова Е.В., Цоколаева З.И., Трактуев Д.О. и др. Поиск новых «инструментов» для терапевтического ангиогенеза. Молекулярная медицина. 2006; 2: 10-23.

3. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Меньшиков М.Ю. и др. Регуляция роста и ремоделирования кровеносных сосудов: уникальная роль урокиназы. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2009; 95(5):442-464.

4. Трактуев Д.О., Марч К.Л., Ткачук В.А., и др. Стромальные клетки жировой ткани мультипотентные клетки с высоким терапевтическим потенциалом для стимуляции ангиогенеза при ишемии тканей. Кардиология. 2006; 5: 69-85.

5. Abraham M.R., Henrikson С.А., Tung L., et al. Antiarrhythmic engineering of skeletal myoblasts for cardiac transplantation. Circ Res. 2005; 97(2): 159-67.

6. Airenne K.J., Makkonen K.E., Mahonen A.J., et al. Baculoviruses mediate efficient gene expression in a wide range of vertebrate cells. Methods Mol Biol. 2011; 737: 279-301.

7. Amalfitano A. Next-generation adenoviral vectors: new and improved. Gene Ther. 1999; 6(10): 1643-5.

8. Armulik A., Abramsson A., Betsholtz C. Endothelial/pericyte interactions. Circ Res. 2005; 97(6): 512-23.

9. Asahara Т., Takahashi Т., Masuda H., et al. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells. EMBO J. 1999; 18(14): 3964-72.

10. Attanasio S., Snell J. Therapeutic angiogenesis in the management of critical limb ischemia: current concepts and review. Cardiol Rev. 2009; 17(3): 115-20.

11. Bagatolli L.A., Ipsen J.H., Simonsen A.C., et al. An outlook on organization of lipids in membranes: searching for a realistic connection with the organization of biological membranes. Prog Lipid Res. 2010; 49(4): 378-89.

12. Ball S.G., Shuttleworth C.A., Kielty C.M. Vascular endothelial growth factor can signal through platelet-derived growth factor receptors. J Cell Biol. 2007; 177(3): 489-500.

13. Bantel-Schaal U., Stohr M. Influence of adeno-associated virus on adherence and growth properties of normal cells. J Virol. 1992; 66(2): 773-9.

14. Barleon В., Siemeister G., Martiny-Baron G., et al. Vascular endothelial growth factor up-regulates its receptor fms-like tyrosine kinase 1 (FLT-1) and a soluble variant of FLT-1 in human vascular endothelial cells. Cancer Res. 1997; 57(23): 5421-5.

15. Bartlett J.S., Wilcher R., Samulski R.J. Infectious entry pathway of adenoassociated virus and adeno-associated virus vectors. J Virol. 2000; 74(6): 2777-85.133

16. Bashir R., Vale P.R., Isner J.M., et al. Angiogenic gene therapy: pre-clinical studies and phase I clinical data. Kidney Int. 2002; 61(1 Suppl): 110-4.

17. Benjamin L.E., Hemo I., Keshet E. A plasticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF. Development. 1998; 125(9): 1591-8.

18. Beohar N., Rapp J., Pandya S., et al. Rebuilding the damaged heart: the potential of cytokines and growth factors in the treatment of ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 2010; 56(16): 1287-97.

19. Bhakta S., Hong P., Koc O. The surface adhesion molecule CXCR4 stimulates mesenchymal stem cell migration to stromal cell-derived factor-1 in vitro but does not decrease apoptosis under serum deprivation. Cardiovasc Revasc Med. 2006; 7(1): 19-24.

20. Blasi F. Proteolysis, cell adhesion, chemotaxis, and invasiveness are regulated by the u-PA-u-PAR-PAI-1 system. Thromb Haemost. 1999; 82(2): 298304.

21. Bobik A., Tkachuk V. Metalloproteinases and plasminogen activators in vessel remodeling. Curr Hypertens Rep. 2003; 5(6): 466-72.

22. Borselli C., Storrie H., Benesch-Lee F., et al. Functional muscle regeneration with combined delivery of angiogenesis and myogenesis factors. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(8): 3287-92.

23. Boyle A.J., McNiece I.K., Hare J.M. Mesenchymal stem cell therapy for cardiac repair. Methods Mol Biol. 2010; 660: 65-84.

24. Bundy B.C., Franciszkowicz M.J., Swartz J.R. Escherichia coli-based cellfree synthesis of virus-like particles. Biotechnol Bioeng. 2008; 100(1): 28-37.

25. Burton E.A., Fink D.J., Glorioso J.C. Gene delivery using herpes simplex virus vectors. DNA Cell Biol. 2002; 21(12): 915-36.

26. Buschmann I.R., Hoefer I.E., van Royen N., et al. GM-CSF: a strong arteriogenic factor acting by amplification of monocyte function. Atherosclerosis. 2001; 159(2): 343-56.

27. Cao Y., Sun Z., Liao L., et al. Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 332(2): 370-9.

28. Cao Y. Monotherapy versus combination therapy of angiogenic and arteriogenic factors for the treatment of ischemic disorders. Curr Mol Med. 2009; 9(8): 967-72.

29. Cao Y. Therapeutic angiogenesis for ischemic disorders: what is missing for clinical benefits? Discov Med. 2010; 9(46): 179-84.

30. Calderon D., Planat-Benard V., Bellamy V., et al. Immune response to human embryonic stem cell-derived cardiac progenitors and adipose-derived stromal cells. J Cell Mol Med. 2011; in press.

31. Campos S.K., Barry M.A. Current advances and future challenges in Adenoviral vector biology and targeting. Curr Gene Ther. 2007; 7(3): 189-204.

32. Carmeliet P., Ferreira V., Breier G., et al. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature. 1996; 380(6573): 435-9.

33. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473 (7347): 298-307.

34. Casteilla L., Planat-Benard V., Cousin B., et al. Plasticity of adipose tissue: a promising therapeutic avenue in the treatment of cardiovascular and blood diseases? Arch Mai Coeur Vaiss. 2005; 98(9): 922-6.

35. Cervelli T., Palacios J.A., Zentilin L., et al. Processing of recombinant AAV genomes occurs in specific nuclear structures that overlap with foci of DNA-damage-response proteins. J Cell Sci. 2008; 121(Pt 3): 349-57.

36. Chalothorn D., Faber J.E. Strain-dependent variation in collateral circulatory function in mouse hindlimb. Physiol Genomics. 2010; 42(3): 469-79.

37. Check E. Sanctions agreed over teenager's gene-therapy death. Nature. 2005; 433(7027): 674.

38. Chen X.S., Casini G., Harrison S.C., et al. Papillomavirus capsid protein expression in Escherichia coli: purification and assembly of HPV 11 and HPV 16 LI. J Mol Biol. 2001; 307(1): 173-82.

39. Chen H.Z., Wu C.P., Chao Y.C., et al. Membrane penetrating peptides greatly enhance baculovirus transduction efficiency into mammalian cells. Biochem Biophys Res Commun. 2011; 405(2): 297-302.

40. Cheng T., Xu C.Y., Wang Y.B., et al. A rapid and efficient method to express target genes in mammalian cells by baculovirus. World J Gastroenterol. 2004; 10(11): 1612-8.

41. Cockrell A.S., Kafri T. Gene delivery by lentivirus vectors. Mol Biotechnol. 2007; 36(3): 184-204.

42. Condreay J.P., Witherspoon S.M., Clay W.C., et al. Transient and stable gene expression in mammalian cells transduced with a recombinant baculovirus vector. Proc Natl Acad Sei USA. 1999; 96(1): 127-32.

43. Conrad C.K., Allen S.S., Afione S.A., et al. Safety of single-dose administration of an adeno-associated virus (AAV)-CFTR vector in the primate lung. Gene Ther. 1996; 3(8): 658-68.

44. Couffmhal T., Silver M., Zheng L.P., et al. Mouse model of angiogenesis. Am J Pathol. 1998; 152(6): 1667-79.

45. Coultas L., Chawengsaksophak K., Rossant J. Endothelial cells and VEGF in vascular development. Nature. 2005; 438(7070): 937-45.

46. Datta S.R., Brunet A., Greenberg M.E. Cellular survival: a play in three Akts. Genes Dev. 1999; 13(22): 2905-27.

47. Deyle D.R., Russell D.W. Adeno-associated virus vector integration. Curr Opin Mol Ther. 2009; 11(4): 442-7.

48. Dimmeier S., Aicher A., Vasa M., et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway. J Clin Invest. 2001; 108(3): 391-7.

49. Distler J.H., Hirth A., Kurowska-Stolarska M., et al. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis. Q J Nucl Med. 2003; 47(3): 149-61.

50. Dokka S., Toledo D., Shi X., et al. Oxygen radical-mediated pulmonary toxicity induced by some cationic liposomes. Pharm Res. 2000; 17(5): 521-5.

51. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006; 8(4): 315-7.

52. Dong C., Goldschmidt-Clermont P.J. Endothelial progenitor cells: a promising therapeutic alternative for cardiovascular disease. J Interv Cardiol. 2007; 20(2): 93-9.

53. Dor Y., Djonov V., Abramovitch R., et al. Conditional switching of VEGF provides new insights into adult neovascularization and pro-angiogenic therapy. EMBO J. 2002; 21(8): 1939-47.

54. Dropulic B. Lentiviral vectors: their molecular design, safety, and use in laboratory and preclinical research. Hum Gene Ther. 2011; 22(6): 649-57.

55. Du B., Wu P., Boldt-Houle D.M., et al. Efficient transduction of human neurons with an adeno-associated virus vector. Gene Ther. 1996; 3(3): 254-61.

56. Duan D., Yue Y., Engelhardt J.F. Dual vector expansion of the recombinant AAV packaging capacity. Methods Mol Biol. 2003; 219: 29-51.

57. Efimenko A., Starostina E., Kalinina N., et al. Angiogenic properties of aged adipose derived mesenchymal stem cells after hypoxic conditioning. J Transl Med. 2011; 9: 0.

58. El-Ftesi S., Chang E. I., Longaker M. T., et al. Aging and diabetes impair the neovascular potential of adipose-derived stromal cells. Plast Reconstr Surg. 2009; 123(2):475-85.

59. Ewert K.K., Ahmad A., Evans H.M., et al. Cationic lipid-DNA complexes for non-viral gene therapy: relating supramolecular structures to cellular pathways. Expert Opin Biol Ther. 2005; 5(1): 33-53.

60. Ferrara N., Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 161(2): 851-8.

61. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003; 9(6): 669-76.

62. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev. 2004; 25(4): 581-611.

63. Filipowicz W., Bhattacharyya S.N., Sonenberg N. Mechanisms of post-transcriptional regulation by microRNAs: are the answers in sight? Nat Rev Genet. 2008; 9(2): 102-14.

64. Fischer L.J., Mcllhenny S., Tulenko T., et al. Endothelial differentiation of adipose-derived stem cells: effects of endothelial cell growth supplement and shear force. J Surg Res. 2009; 152(1): 157-66.

65. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med. 1995; 1(1): 27-31.

66. Frontini M.J., Nong Z., Gros R., et al. Fibroblast growth factor 9 delivery during angiogenesis produces durable, vasoresponsive microvessels wrapped by smooth muscle cells. Nature Biotechnology. 2011; 29(5): 421-427.

67. Fuh G., Li B., Crowley C., et al. Requirements for binding and signaling of the kinase domain receptor for vascular endothelial growth factor. J Biol Chem. 1998; 273(18): 11197-204.

68. Fujita R., Matsuyama T., Yamagishi J., et al. Expression of Autographa californica multiple nucleopolyhedrovirus genes in mammalian cells and upregulation of the host beta-actin gene. J Virol. 2006; 80(5): 2390-5.

69. Fynan E.F., Webster R.G., Fuller D.H., et al. DNA vaccines: protective immunizations by parenteral, mucosal, and gene-gun inoculations. Proc Natl Acad Sei USA. 1993; 90(24): 11478-82.

70. Galibert L., Merten O.W. Latest developments in the large-scale production of adeno-associated virus vectors in insect cells toward the treatment of neuromuscular diseases. J Invertebr Pathol. 2011; 107 Suppl: S80-93.

71. Germani A., Di Carlo A., Mangoni A., et al. Vascular endothelial growth factor modulates skeletal myoblast function. Am. J. Pathol. 2003; 163(4): 1417-28.

72. Germani A., Di Campli C., Pompilio G., et al. Regenerative therapy in peripheral artery disease. Cardiovasc Ther. 2009; 27(4): 289-304.

73. Ghosh A., Yue Y., Lai Y., et al. A hybrid vector system expands adeno-associated viral vector packaging capacity in a transgene-independent manner. Mol Ther. 2008; 16(1): 124-30.

74. Giannotti G., Doerries C., Mocharla P.S., et al. Impaired endothelial repair capacity of early endothelial progenitor cells in prehypertension: relation to endothelial dysfunction. Hypertension. 2010; 55(6): 1389-97.

75. Gleiter S., Lilie H. Cell-type specific targeting and gene expression using a variant of polyoma VP1 virus-like particles. Biol Chem. 2003; 384(2): 247-55.

76. Gnecchi M., He H., Liang O.D., et al. Paracrine action accounts for marked protection of ischemic heart by Akt-modified mesenchymal stem cells. Nat Med. 2005; 11(4): 367-8.

77. Godbey W.T., Mikos A.G. Recent progress in gene delivery using non-viral transfer complexes. J Control Release. 2001; 72(1-3): 115-25.

78. Golzio M., Mora M.P., Raynaud C., et al. Control by osmotic pressure of voltage-induced permeabilization and gene transfer in mammalian cells. Biophys J. 1998; 74(6): 3015-22.

79. Gong B., Liang D., Chew T.G., et al. Characterization of the zebrafishvascular endothelial growth factor A gene: comparison with vegf-A genes inmammals and Fugu. Biochim Biophys Acta. 2004; 1676(1): 33-40.139

80. Gospodarowicz D., Abraham J.A., Schilling J. Isolation and characterization of a vascular endothelial cell mitogen produced by pituitary-derived folliculo stellate cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86(19): 7311-5.

81. Gounis M.J., Spiga M.G., Graham R.M., et al. Angiogenesis is confined to the transient period of VEGF expression that follows adenoviral gene delivery to ischemic muscle. Gene Ther. 2005; 12(9): 762-71.

82. Grant C.A., Ponnazhagan S., Wang X.S., et al. Evaluation of recombinant adeno-associated virus as a gene transfer vector for the retina. Curr Eye Res. 1997; 16(9): 949-56.

83. Gray S.J., Samulski R.J. Optimizing gene delivery vectors for the treatment of heart disease. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8(7): 911-22.

84. Grieger J.C., Choi V.W., Samulski R.J. Production and characterization of adeno-associated viral vectors. Nat Protoc. 2006; 1(3): 1412-28.

85. Griffin M., Greiser U., Barry F., et al. Genetically modified mesenchymal stem cells and their clinical potential in acute cardiovascular disease. Discov Med. 2010; 9(46): 219-23.

86. Grimm D., Kern A., Rittner K., Kleinschmidt J.A. Novel tools for production and purification of recombinant adenoassociated virus vectors. Hum Gene Ther. 1998; 9(18): 2745-60.

87. Grimm D., Kleinschmidt J.A. Progress in adeno-associated virus type 2 vector production: promises and prospects for clinical use. Hum Gene Ther. 1999; 10(15): 2445-50.

88. Grines C.L., Watkins M.W., Helmer G., et al. Angiogenic Gene Therapy (AGENT) trial in patients with stable angina pectoris. Circulation. 2002; 105(11): 1291-7.

89. Grines C.L., Watkins M.W., Mahmarian J.J., et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of Ad5FGF-4 gene therapy and its effect on myocardial perfusion in patients with stable angina. J Am Coll Cardiol. 2003; 42(8): 1339-47.

90. Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., et al. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells. J Cell Physiol. 2001; 189(1): 54-63.

91. Grunewald M., Avraham I., Dor Y., et al. VEGF-induced adult neovascularization: recruitment, retention, and role of accessory cells. Cell. 2006; 124(1): 175-89.

92. Gupta R., Tongers J., Losordo D.W. Human studies of angiogenic gene therapy. Circ Res. 2009; 105(8): 724-36.

93. Hagikura K., Fukuda N., Yokoyama S., et al. Low invasive angiogenic therapy for myocardial infarction by retrograde transplantation of mononuclear cells expressing the VEGF gene. Int J Cardiol. 2010; 142(1): 56-64.

94. Halbert C.L., Alexander I.E., Wolgamot G.M., et al. Adeno-associated virus vectors transduce primary cells much less efficiently than immortalized cells. J Virol. 1995; 69(3): 1473-9.

95. Hattan N., Kawaguchi H., Ando K., et al. Purified cardiomyocytes from bone marrow mesenchymal stem cells produce stable intracardiac grafts in mice. Cardiovasc Res. 2005; 65(2): 334-44.

96. Hattori K., Dias S., Heissig B., et al. Vascular endothelial growth factor andangiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoiesis by recruitment of vasculogenicand hematopoietic stem cells. J Exp Med. 2001; 193(9): 1005-14.141

97. Heeschen C., Lehmann R., Honold J., et al. Profoundly reduced neovascularization capacity of bone marrow mononuclear cells derived from patients with chronic ischemic heart disease. Circulation. 2004; 109(13): 1615-22.

98. Heil M., Schaper W. Influence of mechanical, cellular, and molecular factors on collateral artery growth (arteriogenesis). Circ Res. 2004; 95(5): 449-58.

99. Heil M., Ziegelhoeffer T., Mees B., et al. A different outlook on the role of bone marrow stem cells in vascular growth: bone marrow delivers software not hardware. Circ Res. 2004; 94(5): 573-4.

100. Henry T.D., Annex B.H., McKendall G.R., et al. The VIVA trial: Vascular endothelial growth factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis. Circulation. 2003; 107(10): 1359-65.

101. Henry T.D., Grines C.L., Watkins M.W., et al. Effects of Ad5FGF-4 in patients with angina: an analysis of pooled data from the AGENT-3 and AGENT-4 trials. J Am Coll Cardiol. 2007; 50(11): 1038-46.

102. Hodgkinson C.P., Gomez J.A., Mirotsou M., et al. Genetic engineering of mesenchymal stem cells and its application in human disease therapy. Hum Gene Ther. 2010; 21(11): 1513-26.

103. Holmes D.I., Zachary I. The vascular endothelial growth factor (VEGF) family: angiogenic factors in health and disease. Genome Biol. 2005; 6(2): 209.

104. Hormann M., Mey L., Kharip Z., et al. Vascular endothelial growth factor confers endothelial resistance to apoptosis through poly(ADP-ribose) polymerase. J Thromb Haemost. 2011; 9(7): 1391-403.

105. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M., et al. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms. J Biol Chem. 1992; 267(36): 26031-7.

106. Howe S.J., Mansour M.R., Schwarzwaelder K., et al. Insertional mutagenesis combined with acquired somatic mutations causes leukemogenesis following gene therapy of SCID-X1 patients. J Clin Invest. 2008; 118(9): 3143-50.

107. Hsu C.S., Ho Y.C., Wang K.C., et al. Investigation of optimal transduction conditions for baculovirus-mediated gene delivery into mammalian cells. Biotechnol Bioeng. 2004; 88(1): 42-51.

108. Hsu C.C., Li H.P., Hung Y.H., et al. Targeted methylation of CMV and E1A viral promoters. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 402(2): 228-34.

109. Hu Y.C. Baculovirus vectors for gene therapy. Adv Virus Res. 2006; 68: 287-320.

110. Hu X., Yu S.P., Fraser J.L., et al. Transplantation of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells improves infarcted heart function via enhanced survival of implanted cells and angiogenesis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135(4): 799808.

111. Hu Y.C. Baculovirus: a promising vector for gene therapy? Curr Gene Ther. 2010; 10(3): 167.

112. Huang L.E., Bunn H.F. Hypoxia-inducible factor and its biomedical relevance. J Biol Chem. 2003; 278(22): 19575-8.

113. Huang Z., Elkin G., Maloney B.J., et al. Virus-like particle expression and assembly in plants: hepatitis B and Norwalk viruses. Vaccine. 2005; 23(15): 18518.

114. Huang S.C., Wu T.C., Yu H.C., et al. Mechanical strain modulates age-related changes in the proliferation and differentiation of mouse adipose-derived stromal cells. BMC Cell Biol. 2010; 11-18.

115. Huttner N.A., Girod A., Perabo L., et al. Genetic modifications of the adeno-associated virus type 2 capsid reduce the affinity and the neutralizing effects of human serum antibodies. Gene Ther. 2003; 10(26): 2139-47.

116. Ikeda Y., Fukuda N., Wada M., et al. Development of angiogenic cell and gene therapy by transplantation of umbilical cord blood with vascular endothelial growth factor gene. Hypertens Res. 2004; 27(2): 119-28.

117. Inoue H., Nojima H., Okayama H. High efficiency transformation of Escherichia coli with plasmids. Gene. 1990; 96(1): 23-8.

118. Ishikawa K., Tilemann L., Fish K., et al. Gene delivery methods in cardiac gene therapy. J Gene Med. 2011; 13(10): 566-72.

119. Iwaguro H., Yamaguchi J., Kalka C., et al. Endothelial progenitor cell vascular endothelial growth factor gene transfer for vascular regeneration. Circulation. 2002; 105(6): 732-8.

120. Jain R.K. Molecular regulation of vessel maturation. Nat Med. 2003; 9(6): 685-93.

121. Jang H.S., Kim H.J., Kim J.M., et al. A novel ex vivo angiogenesis assay based on electroporation-mediated delivery of naked plasmid DNA to skeletal muscle. Mol Ther. 2004; 9(3): 464-74.

122. Jiang H., Pierce G.F., Ozelo M.C., et al. Evidence of multiyear factor IX expression by AAV-mediated gene transfer to skeletal muscle in an individual with severe hemophilia B. Mol Ther. 2006; 14(3): 452-5.

123. Jiang M., Wang B., Wang C., et al. In vivo enhancement of angiogenesis by adenoviral transfer of HIF-1 alpha-modified endothelial progenitor cells (Ad-HIF-1 alpha-modified EPC for angiogenesis). Int J Biochem Cell Biol. 2008; 40(10): 2284-95.

124. Jordan M., Wurm F. Transfection of adherent and suspended cells by calcium phosphate. Methods. 2004; 33(2): 136-43.

125. Jun E.S., Lee T.H., Cho H.H., et al. Expression of telomerase extends longevity and enhances differentiation in human adipose tissue-derived stromal cells. Cell Physiol Biochem. 2004; 14(4-6): 261-8.

126. Kaikkonen M.U., Yla-Herttuala S., Airenne K.J. How to avoid complement attack in baculovirus-mediated gene delivery. J Invertebr Pathol. 2011; 107 (Suppl): S71-9.

127. Kaiser J. Gene therapy. Seeking the cause of induced leukemias in X-SCID trial. Science. 2003; 299(5606): 495.

128. Kalka C., Masuda H., Takahashi T., et al. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization. Proc Natl Acad Sei USA. 2000; 97(7): 3422-7.

129. Kam N.W., O'Connell M., Wisdom J.A., et al. Carbon nanotubes as multifunctional biological transporters and near-infrared agents for selective cancer cell destruction. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(33): 11600-5.

130. Kang S.K., Lee D.H., Bae Y.C., et al. Improvement of neurological deficits by intracerebral transplantation of human adipose tissue-derived stromal cells after cerebral ischemia in rats. Exp Neurol. 2003; 183(2): 355-66.

131. Kang S.W., Lim H.W., Seo S.W., et al. Nanosphere-mediated delivery of vascular endothelial growth factor gene for therapeutic angiogenesis in mouse ischemic limbs. Biomaterials. 2008; 29(8): 1109-17.

132. Katz A.J., Tholpady A., Tholpady S.S., et al. Cell surface and transcriptional characterization of human adipose-derived adherent stromal (hADAS) cells. Stem Cells. 2005; 23(3):412-23.

133. Kawamoto A., Gwon H.C., Iwaguro H., et al. Therapeutic potential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial ischemia. Circulation. 2001; 103(5): 634-7.

134. Kern S., Eichler H., Stoeve J., et al. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. Stem Cells. 2006; 24(5): 1294-301.

135. Khare R., Chen C.Y., Weaver E.A., et al. Advances and future challenges in adenoviral vector pharmacology and targeting. Curr Gene Ther. 2011; 11(4): 24158.

136. Khurana R., Simons M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med. 2003; 13(3): 116-22.

137. Kinnaird T., Stabile E., Burnett M.S., et al. Bone-marrow-derived cells for enhancing collateral development: mechanisms, animal data, and initial clinical experiences. Circ Res. 2004; 95(4): 354-63.

138. Klein D., Hohn H.P., Kleff V., et al. Vascular wall-resident stem cells. Histol Histopathol. 2010; 25(5): 681-9.

139. Koch S., Tugues S., Li X., et al. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors. Biochem J. 2011; 437(2): 169-83.

140. Koerber J.T., Jang J.H., Yu J.H., et al. Engineering adeno-associated virus for one-step purification via immobilized metal affinity chromatography. Hum Gene Ther. 2007; 18(4): 367-78.

141. Kost T.A., Condreay J.P., Jarvis D.L. Baculovirus as versatile vectors for protein expression in insect and mammalian cells. Nat Biotechnol. 2005; 23(5): 567-75.

142. Kuai R., Yuan W., Li W., et al. Targeted Delivery of Cargoes into a Murine Solid Tumor by a Cell-Penetrating Peptide and Cleavable Poly(ethylene glycol) Comodified Liposomal Delivery System via Systemic Administration. Mol Pharm. 2011; in press

143. Kube D.M., Ponnazhagan S., Srivastava A. Encapsidation of adeno-associated virus type 2 Rep proteins in wild-type and recombinant progeny virions: Rep-mediated growth inhibition of primary human cells. J Virol. 1997; 71(10): 7361-71.

144. Kwon I., Schaffer D.V. Designer gene delivery vectors: molecular engineering and evolution of adeno-associated viral vectors for enhanced gene transfer. Pharm Res. 2008; 25(3): 489-99.

145. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970; 227(5259): 680-5.

146. Lapidot T. Mechanism of human stem cell migration and repopulation of NOD/SCID and B2mnull NOD/SCID mice. The role of SDF-1/CXCR4 interactions. Ann N Y Acad Sci. 2001; 938: 83-95.

147. Lavu M., Gundewar S., Lefer D.J. Gene therapy for ischemic heart disease. J Mol Cell Cardiol. 2011; 50(5): 742-50.

148. Lawall H, Bramlage P, Amann B. Treatment of peripheral arterial disease using stem and progenitor cell therapy. J Vase Surg. 2011; 53(2): 445-53.

149. Lee R.H., Kim B., Choi I., et al. Characterization and expression analysis of mesenchymal stem cells from human bone marrow and adipose tissue. Cell Physiol Biochem. 2004; 14(4-6): 311-24.

150. Lehrman S. Virus treatment questioned after gene therapy death. Nature. 1999; 401(6753): 517-8.

151. Lendahl U., Lee K.L., Yang H., et al. Generating specificity and diversity in the transcriptional response to hypoxia. Nat Rev Genet. 2009; 10(12): 821-32.

152. Leri A., Kajstura J., Anversa P. Cardiac stem cells and mechanisms of myocardial regeneration. Physiol Rev. 2005 Oct; 85(4): 1373-416.

153. Lesch H.P., Turpeinen S., Niskanen E.A., et al. Generation of lentivirus vectors using recombinant baculoviruses. Gene Ther. 2008; 15(18): 1280-6.

154. Li B., Zeng Q., Wang H., et al. Adipose tissue stromal cells transplantation in rats of acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2007A; 18(3): 221-7.

155. Li W., Ma N., Ong L.L., et al. Bcl-2 engineered MSCs inhibited apoptosis and improved heart function. Stem Cells. 2007B; 25(8): 2118-27.

156. Lin Y., Weisdorf D.J., Solovey A., et al. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest. 2000; 105(1): 71-7.

157. Lin Y., Chen X., Yan Z., et al. Multilineage differentiation of adipose-derived stromal cells from GFP transgenic mice. Mol Cell Biochem. 2006; 285(1-2): 69-78.

158. Liu Y.P., Berkhout B. miRNA cassettes in viral vectors: Problems and solutions. Biochim Biophys Acta. 2011; 1809(11-12): 732-45.

159. Locke M., Feisst V., Dunbar P. R. Concise review: human adipose-derived stem cells: separating promise from clinical need. Stem Cells. 2011; 29(3): 404-11.

160. Lu H., Xu X., Zhang M., et al. Combinatorial protein therapy of angiogenic and arteriogenic factors remarkably improves collaterogenesis and cardiac function in pigs. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(29): 12140-5.

161. Lyon A.R., Sato M., Hajjar R.J., et al. Gene therapy: targeting the myocardium. Heart. 2008; 94(1): 89-99.

162. Mac Gabhann F., Annex B.H., Popel A.S. Gene therapy from the perspective of systems biology. Curr Opin Mol Ther. 2010; 12(5): 570-7.

163. Mac Gabhann F., Peirce S.M. Collateral capillary arterialization following arteriolar ligation in murine skeletal muscle. Microcirculation. 2010; 17(5): 33347.

164. Madonna R., De Caterina R. Adipose tissue: a new source for cardiovascular repair. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010; 11(2): 71-80.

165. Madonna R., Renna F. V., Cellini C., et al. Age-dependent impairment of number and angiogenic potential of adipose tissue-derived progenitor cells. Eur J Clin Invest. 2011; 41(2): 126-33.

166. Malboeuf C.M., Simon D.A., Lee Y.E., et al. Human papillomavirus-like particles mediate functional delivery of plasmid DNA to antigen presenting cells in vivo. Vaccine. 2007; 25(17): 3270-6.

167. Mangi A.A., Noiseux N., Kong D., et al. Mesenchymal stem cells modified with Akt prevent remodeling and restore performance of infarcted hearts. Nat Med. 2003; 9(9): 1195-201.

168. Manso A.M., Kang S.M., Ross R.S. Integrins, focal adhesions, and cardiac fibroblasts. J Investig Med. 2009; 57(8): 856-60.

169. Mathiasen A.B., Haack-Sorensen M., Kastrup J. Mesenchymal stromal cells for cardiovascular repair: current status and future challenges. Future Cardiol. 2009; 5(6): 605-17.

170. Matsumoto R., Omura T., Yoshiyama M., et al. Vascular endothelial growth factor-expressing mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute myocardial infarction. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005; 25(6): 1168-73.

171. Matsuoka H., Sisson T.H., Nishiuma T., et al. Plasminogen-mediated activation and release of hepatocyte growth factor from extracellular matrix. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006; 35(6): 705-13.

172. McCarty D.M., Young S.M. Jr., Samulski R.J. Integration of adeno-associated virus (AAV) and recombinant AAV vectors. Annu Rev Genet. 2004; 38: 819-45.

173. Meliga E., Strem B.M., Duckers H.J., et al. Adipose-derived cells. Cell Transplant. 2007; 16(9): 963-70.

174. Menasche P., Hagege A.A., Vilquin J.T., et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003; 41(7): 1078-83.

175. Menasche P. Cardiac cell therapy trials: chronic myocardial infarction and congestive heart failure. J Cardiovasc Transl Res. 2008; 1(3): 201-6.

176. Merdan T., Kopecek J., Kissel T. Prospects for cationic polymers in gene and oligonucleotide therapy against cancer. Adv Drug Deliv Rev. 2002; 54(5): 715-58.

177. Meuillet E.J., Mahadevan D., Vankayalapati H., et al. Specific inhibition of the Aktl pleckstrin homology domain by D-3-deoxy-phosphatidyl-myo-inositol analogues. Mol Cancer Ther. 2003; 2(4):389-99.

178. Mias C., Trouche E., Seguelas M.H., et al. Ex vivo pretreatment with melatonin improves survival, proangiogenic/mitogenic activity, and efficiency of mesenchymal stem cells injected into ischemic kidney.Stem Cells. 2008; 26(7): 1749-57.

179. Miranville A., Heeschen C., Sengenes C., et al. Improvement of postnatal neovascularization by human adipose tissue-derived stem cells. Circulation. 2004; 110(3): 349-55.

180. Mirotsou M., Jayawardena T.M., Schmeckpeper J., et al. Paracrine mechanisms of stem cell reparative and regenerative actions in the heart. J Mol Cell Cardiol. 2011; 50(2): 280-9.

181. Mitchell J.B., Mcintosh K., Zvonic S., et al. Immunophenotype of human adipose-derived cells: temporal changes in stromal-associated and stem cell-associated markers. Stem Cells. 2006; 24(2): 376-85.

182. Moon M.H., Kim S.Y., Kim Y.J., et al. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells improve postnatal neovascularization in a mouse model of hindlimb ischemia. Cell Physiol Biochem. 2006; 17(5-6): 279-90.

183. Muller-Ehmsen J., Peterson K.L., Kedes L., et al. Rebuilding a damaged heart: long-term survival of transplanted neonatal rat cardiomyocytes after myocardial infarction and effect on cardiac function. Circulation. 2002; 105(14): 1720-6.

184. Murasawa S., Llevadot J., Silver M., et al. Constitutive human telomerase reverse transcriptase expression enhances regenerative properties of endothelial progenitor cells. Circulation. 2002; 106(9): 1133-9.

185. Murohara T., Shintani S., Kondo K. Autologous adipose-derived regenerative cells for therapeutic angiogenesis. Curr Pharm Des. 2009; 15(24):2784-90.

186. Muruve D.A. The innate immune response to adenovirus vectors. Hum Gene Ther. 2004; 15(12): 1157-66.

187. Musina R.A., Bekchanova E.S., Sukhikh G.T. Comparison of mesenchymal stem cells obtained from different human tissues. Bull Exp Biol Med. 2005; 139(4): 504-9.

188. Myers T.J., Granero-Molto F., Longobardi L., et al. Mesenchymal stem cells at the intersection of cell and gene therapy. Expert Opin Biol Ther. 2010; 10(12): 1663-79.

189. Nakagami H., Morishita R., Maeda K., et al. Adipose tissue-derived stromal cells as a novel option for regenerative cell therapy. J Atheroscler Thromb. 2006; 13(2): 77-81.

190. Niagara M.I., Haider H.Kh., Ye L., et al. Autologous skeletal myoblasts transduced with a new adenoviral bicistronic vector for treatment of hind limb ischemia. J. Vasc.Surg. 2004; 40(4):774-85.

191. Niagara M.I., Haider H.Kh., Jiang S., et al. Pharmacologically preconditioned skeletal myoblasts are resistant to oxidative stress and promote angiomyogenesis via release of paracrine factors in the infarcted heart. Circ Res. 2007; 100(4): 545-55.

192. Nishishita T., Lin P.C. Angiopoietin 1, PDGF-B, and TGF-beta gene regulation in endothelial cell and smooth muscle cell interaction. J Cell Biochem. 2004; 91(3): 584-93.

193. Nowak D.G., Woolard J., Amin E.M., et al. Expression of pro- and anti-angiogenic isoforms of VEGF is differentially regulated by splicing and growth factors. J Cell Sci 2008; 121: 3487-3495.

194. Nyberg P., Xie L., Kalluri R. Endogenous inhibitors of angiogenesis. Cancer Res. 2005; 65(10): 3967-79.

195. Oelrichs R. B., Reid H. H., Bernard O., et al. NYK/FLK-1: a putative receptor protein tyrosine kinase isolated from E10 embryonic neuroepithelium is expressed in endothelial cells of the developing embryo. Oncogene. 1993; 8: 11-18

196. Okada T., Nonaka-Sarukawa M., Uchibori R., et al. Scalable purification of adeno-associated virus serotype 1 (AAV1) and AAV8 vectors, using dual ionexchange adsorptive membranes. Hum Gene Ther. 2009; 20(9): 1013-21.

197. Otterbein L.E., Choi A.M. Heme oxygenase: colors of defense against cellular stress. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279(6): LI029-37.

198. Pasha Z., Wang Y., Sheikh R., et al. Preconditioning enhances cell survival and differentiation of stem cells during transplantation in infarcted myocardium. Cardiovasc Res. 2008; 77(1): 134-42.

199. Pearlman J.D., Hibberd M.G., Chuang M.L., et al. Magnetic resonance mapping demonstrates benefits of VEGF-induced myocardial angiogenesis. Nat Med. 1995; 1(10): 1085-9.

200. Pearlman J.D., Laham R.J., Simons M. Coronary angiogenesis: detection in vivo with MR imaging sensitive to collateral neocirculation—preliminary study in pigs. Radiology. 2000; 214(3): 801-7.

201. Peden C.S., Burger C., Muzyczka N., et al. Circulating anti-wild-type adeno-associated virus type 2 (AAV2) antibodies inhibit recombinant AAV2 (rAAV2)-mediated, but not rAAV5-mediated, gene transfer in the brain. J Virol. 2004; 78(12): 6344-59.

202. Perin E.C., Dohmann H.F., Borojevic R., et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation. 2003; 107(18): 2294-302.

203. Perrin R.M., Konopatskaya O., Qiu Y., et al. Diabetic retinopathy is associated with a switch in splicing from anti- to pro-angiogenic isoforms of vascular endothelial growth factor. Diabetologia. 2005; 48(11): 2422-7.

204. Pesce M., Orlandi A., Iachininoto M.G., et al. Myoendothelial differentiation of human umbilical cord blood-derived stem cells in ischemic limb tissues. Circ Res. 2003; 93(5): 51-62.

205. Pipp F., Boehm S., Cai W.J., et al. Elevated fluid shear stress enhancespostocclusive collateral artery growth and gene expression in the pig hind limb.

206. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24(9): 1664-8.152

207. Pittenger M.F., Martin B.J. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics. Circ Res. 2004; 95(1): 9-20.

208. Planat-Benard V., Menard C., Andre M., et al. Spontaneous cardiomyocyte differentiation from adipose tissue stroma cells. Circ Res. 2004; 94(2): 223-9.

209. Planat-Benard V., Silvestre J. S., Cousin B., et al. Plasticity of human adipose lineage cells toward endothelial cells: physiological and therapeutic perspectives. Circulation. 2004; 109(5): 656-63.

210. Pleger S.T., Most P., Koch WJ. Recent findings into the potential of gene therapy to reverse heart failure. Expert Opin Biol Ther. 2007; 7(12): 1781-4.

211. Pluta K., Kacprzak M.M. Use of HIV as a gene transfer vector. Acta Biochim Pol. 2009; 56(4): 531-95.

212. Prunet-Marcassus B., Cousin B., Caton D., et al. From heterogeneity to plasticity in adipose tissues: site-specific differences. Exp Cell Res. 2006; 312(6): 727-36.

213. Puchtler H., Waldrop F.S., Valentine L.S. Polarization microscopic studies of connective tissue stained with picro-sirius red FBA. Beitr Pathol. 1973; 150(2): 174-87.

214. Qiao C., Koo T., Li J., et al. Gene therapy in skeletal muscle mediated by adeno-associated virus vectors. Methods Mol Biol. 2011; 807: 119-40.

215. Qing K., Mah C., Hansen J., et al. Human fibroblast growth factor receptor 1 is a co-receptor for infection by adeno-associated virus 2. Nat Med. 1999; 5(1): 717.

216. Reffelmann T., Kloner R.A. Intracoronary blood- or bone marrow-derived cell transplantation in patients with ischemic heart disease. Regen Med. 2009; 4(5): 709-19.

217. Rehman J., Traktuev D., Li J., et al. Secretion of angiogenic and antiapoptotic factors by human adipose stromal cells. Circulation. 2004; 109(10):1292-8.

218. Renault M.A., Losordo D.W. Therapeutic myocardial angiogenesis. Microvasc Res. 2007; 74(2-3): 159-71.

219. Rey S., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor-1-dependent mechanisms of vascularization and vascular remodelling. Cardiovasc Res. 2010; 86(2): 236-42.

220. Ribatti D., Leali D., Vacca A., et al. In vivo angiogenic activity of urokinase: role of endogenous fibroblast growth factor-2. J Cell Sei. 1999; 112 (23): 4213-21.

221. Richardson T.P., Peters M.C., Ennett A.B., et al. Polymeric system for dual growth factor delivery. Nat Biotechnol. 2001; 19(11): 1029-34.

222. Robinson C.J., Stringer S.E. The splice variants of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors. J Cell Sei. 2001; 114(5): 853-65.

223. Roldao A., Mellado M.C., Castilho L.R., et al. Virus-like particles in vaccine development. Expert Rev Vaccines. 2010; 9(10): 1149-76.

224. Rubina K., Kalinina N., Efimenko A., et al. Adipose stromal cells stimulate angiogenesis via promoting progenitor cell differentiation, secretion of angiogenic factors, and enhancing vessel maturation. Tissue Eng Part A. 2009; 15(8): 2039-50.

225. Sadoun E., Reed M.J. Impaired angiogenesis in aging is associated with alterations in vessel density, matrix composition, inflammatory response, and growth factor expression. J Histochem Cytochem. 2003; 51(9): 1119-30.

226. Saksela O., Rifkin D.B. Release of basic fibroblast growth factor-heparan sulfate complexes from endothelial cells by plasminogen activator-mediated proteolytic activity. J Cell Biol. 1990; 110(3): 767-75.

227. Sardesai N.Y., Weiner D.B. Electroporation delivery of DNA vaccines: prospects for success. Curr Opin Immunol. 2011; 23(3): 421-9.

228. Schierling W., Troidl K., Mueller C., et al. Increased intravascular flow rate triggers cerebral arteriogenesis. J Cereb Blood Flow Metab. 2009; 29(4): 726-37.

229. Scholz D., Ito W., Fleming I., et al. Ultrastructure and molecular histologyof rabbit hind-limb collateral artery growth (arteriogenesis). 2000; 436(3): 257-70.154

230. Schott J.W., Galla M., Godinho T., et al. Viral and Non-Viral Approaches for Transient Delivery of mRNA and Protein. Curr Gene Ther. 2011; in press.

231. Seeger F.H., Haendeler J., Walter D.H., et al. p38 mitogen-activated protein kinase downregulates endothelial progenitor cells. Circulation. 2005; 111(9): 118491.

232. Semenza G.L. Vasculogenesis, angiogenesis, and arteriogenesis: mechanisms of blood vessel formation and remodeling. J Cell Biochem. 2007; 102: 840-847.

233. Semenza G.L. Oxygen homeostasis. WIREs Syst Biol Med. 2010; 2: 33661.

234. Sena-Esteves M., Saeki Y., Fraefel C., et al. HSV-1 amplicon vectors-simplicity and versatility. Mol Ther. 2000; 2(1): 9-15.

235. Senger D.R., Galli S.J., Dvorak A.M., et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science. 1983; 219(4587): 983-5.

236. Shi Y. Y., Nacamuli R. P., Salim A., et al. The osteogenic potential of adipose-derived mesenchymal cells is maintained with aging. Plast Reconstr Surg. 2005; 116(6): 1686-96.

237. Shimamura M., Morishita R. Naked plasmid DNA for gene therapy. Curr Gene Ther. 2011; 11(6), in press.

238. Shujia J., Haider H.K., Idris N.M., et al. Stable therapeutic effects of mesenchymal stem cell-based multiple gene delivery for cardiac repair. Cardiovasc Res. 2008; 77(3): 525-33.

239. Shweiki D., Itin A., Soffer D., et al. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature. 1992; 359(6398): 843-5.

240. Shyu K. G., Chang H., Isner J. M. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia. Life Sci. 2003; 73(5): 563-79.

241. Simpson D.L., Boyd N.L., Kaushal S., et al. Use of human embryonic stem cell derived-mesenchymal cells for cardiac repair. Biotechnol Bioeng. 2012; 109(1): 274-83, in press.

242. Sisson T.H., Nguyen M.H., Yu B., et al. Urokinase-type plasminogen activator increases hepatocyte growth factor activity required for skeletal muscle regeneration. Blood. 2009; 114(24): 5052-61.

243. Six I., Kureishi Y., Luo Z., et al. Akt signaling mediates VEGF/VPF vascular permeability in vivo. FEBS Lett. 2002; 532(1-2): 67-9.

244. Springer M.L. A balancing act: therapeutic approaches for the modulation of angiogenesis. Curr Opin Investig Drugs. 2006; 7(3): 243-50.

245. Stilwell J.L., Samulski R.J. Role of viral vectors and virion shells in cellular gene expression. Mol Ther. 2004; 9(3): 337-46.

246. Stolzing A., Jones E., McGonagle D., et al. Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells: consequences for cell therapies. Mech Ageing Dev. 2008; 129(3): 163-73.

247. Storkebaum E., Lambrechts D., Carmeliet P. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004; 26(9): 943-54.

248. Strem B.M., Zhu M., Alfonso Z., et al. Expression of cardiomyocytic markers on adipose tissue-derived cells in a murine model of acute myocardial injury. Cytotherapy. 2005; 7(3): 282-91.

249. Subczynski W.K., Wisniewska A. Physical properties of lipid bilayer membranes: relevance to membrane biological functions. Acta Biochim Pol. 2000; 47(3): 613-25.

250. Summerford C., Samulski R.J. Membrane-associated heparan sulfate proteoglycan is a receptor for adeno-associated virus type 2 virions. J Virol. 1998; 72(2): 1438-45.

251. Summerford C., Bartlett J.S., Samulski R.J. AlphaVbeta5 integrin: a co-receptor for adeno-associated virus type 2 infection. Nat Med. 1999; 5(1): 78-82.

252. Sun Y., Li W., Lu Z., et al. Rescuing replication and osteogenesis of aged mesenchymal stem cells by exposure to a young extracellular matrix. FASEB J. 2011; 25(5): 1474-85.

253. Suzuki K., Brand N.J., Smolenski R.T., et al. Development of a novel method for cell transplantation through the coronary artery. Circulation. 2000; 102(19 Suppl 3): 111359-64.

254. Suzuki K., Murtuza B., Smolenski R.T., et al. Cell transplantation for the treatment of acute myocardial infarction using vascular endothelial growth factor-expressing skeletal myoblasts. Circulation. 2001; 104(12 Suppl 1): 1207-12.

255. Suzuki R., Oda Y., Utoguchi N., et al. Progress in the development of ultrasound-mediated gene delivery systems utilizing nano- and microbubbles. J Control Release. 2011; 149(1): 36-41.

256. Svenson S. Dendrimers as versatile platform in drug delivery applications. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 71(3): 445-62.

257. Tkachuk V., Stepanova V., Little P.J., et al. Regulation and role of urokinase plasminogen activator in vascular remodelling. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996; 23(9): 759-65.

258. Takahashi T., Kalka C., Masuda H., et al. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization. Nat Med. 1999; 5(4): 434-8.

259. Tang Y.L., Tang Y., Zhang Y.C., et al. Improved graft mesenchymal stem cell survival in ischemic heart with a hypoxia-regulated heme oxygenase-1 vector. J Am Coll Cardiol. 2005; 46(7): 1339-50.

260. Tang J., Xie Q., Pan G., et al. Mesenchymal stem cells participate in angiogenesis and improve heart function in rat model of myocardial ischemia with reperfusion. Eur J Cardiothorac Surg. 2006; 30(2): 353-61.

261. Tani H., Limn C.K., Yap C.C., et al. In vitro and in vivo gene delivery byrecombinant baculoviruses. J Virol. 2003; 77(18): 9799-808.157

262. Tepper O.M., Galiano R.D., Capla J.M., et al. Human endothelial progenitor cells from type II diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion, and incorporation into vascular structures. Circulation. 2002; 106(22): 2781-6.

263. Tieleman D.P. The molecular basis of electroporation. BMC Biochem. 2004; 5: 10.

264. Tirlapur U.K., Konig K. Femtosecond near-infrared laser pulses as a versatile non-invasive tool for intra-tissue nanoprocessing in plants without compromising viability. Plant J. 2002; 31(3): 365-74.

265. Tokcaer-Keskin Z., Akar A.R., Ayaloglu-Butun F., et al. Timing of induction of cardiomyocyte differentiation for in vitro cultured mesenchymal stem cells: a perspective for emergencies. Can J Physiol Pharmacol. 2009; 87(2): 14350.

266. Touze A., Coursaget P. In vitro gene transfer using human papillomavirus-like particles. Nucleic Acids Res. 1998; 26(5): 1317-23.

267. Traktuev D.O., Prater D.N., Merfeld-Clauss S., et al. Robust functional vascular network formation in vivo by cooperation of adipose progenitor and endothelial cells. CircRes. 2009; 104(12): 1410-20.

268. Tsai C.T., Chuang C.K., Hu Y.C. Baculovirus-mediated gene transfer into mesenchymal stem cells. Methods Mol Biol. 2009; 515: 339-51.

269. Urabe M., Ding C., Kotin R.M. Insect cells as a factory to produce adeno-associated virus type 2 vectors. Hum Gene Ther. 2002; 13(16): 1935-43.

270. Urbich C., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ Res. 2004; 95(4): 343-53.

271. Vaessen S.F., Veldman R.J., Comijn E.M., et al. AAV gene therapy as a means to increase apolipoprotein (Apo) A-I and high-density lipoproteincholesterol levels: correction of murine ApoA-I deficiency. J Gene Med. 2009; 11(8): 697-707.

272. Vasa M., Fichtlscherer .S, Aicher A., et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res. 2001; 89(1): 1-7.

273. Verma I.M., Weitzman M.D. Gene therapy: twenty-first century medicine. Annu Rev Biochem. 2005; 74: 711-38.

274. Viola J.R., El-Andaloussi S., Oprea I.I., et al. Non-viral nanovectors for gene delivery: factors that govern successful therapeutics. Expert Opin Drug Deliv. 2010; 7(6): 721-35.

275. Vitt U.A., Hsu S.Y, Hsueh A.J. Evolution and classification of cystine knot-containing hormones and related extracellular signaling molecules. Mol Endocrinol. 2001; 15(5): 681-94.

276. Volarevic V., Ljujic B., Stojkovic P., et al. Human stem cell research and regenerative medicine—present and future. Br Med Bull. 2011; 99: 155-68.

277. Wang Z., Zhu T., Qiao C., et al. Adeno-associated virus serotype 8 efficiently delivers genes to muscle and heart. Nat Biotechnol. 2005; 23(3): 321-8.

278. Wang J., Liao L., Tan J. Mesenchymal-stem-cell-based experimental and clinical trials: current status and open questions. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11(7): 893-909.

279. Watanabe D. Medical application of herpes simplex virus. J Dermatol Sci. 2010; 57(2): 75-82.

280. Wicki A., Rochlitz C., Ritschard R., et al. Targeting tumor-associated endothelial cells: anti-VEGFR2-immunoliposomes mediate tumor-vessel disruption and inhibit tumor growth. Clin Cancer Res. 2011; in press.

281. Xiao X., Li J., Samulski R.J. Efficient long-term gene transfer into muscle tissue of immunocompetent mice by adeno-associated virus vector. J Virol. 1996; 70(11): 8098-108.

282. Xu Y.F., Zhang Y.Q., Xu X.M., et al. Papillomavirus virus-like particles as vehicles for the delivery of epitopes or genes. Arch Virol. 2006; 151(11): 2133-48.

283. Yau T.M., Kim C., Li G., et al. Enhanced angiogenesis with multimodal cell-based gene therapy. Ann Thorac Surg. 2007; 83(3): 1110-9.

284. Ye L., Haider H.Kh., Jiang S., et al. Improved angiogenic response in pig heart following ischaemic injury using human skeletal myoblast simultaneously expressing VEGF165 and angiopoietin-1. Eur. J. Heart .Fail. 2007; 9(1): 15-22.

285. Yi Y., Noh M.J., Lee K.H. Current advances in retroviral gene therapy. Curr GeneTher. 2011; 11(3): 218-28.

286. Yla-Herttuala S., Rissanen T.T., Vajanto I., et al. Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol. 2007; 49(10): 1015-26.

287. Yu J.X., Huang X.F., Lv W.M., et al. Combination of stromal-derived factor-1 alpha and vascular endothelial growth factor gene-modified endothelial progenitor cells is more effective for ischemic neovascularization. J Vase Surg. 2009; 50(3): 608-16.

288. Zentilin L., Marcello A., Giacca M. Involvement of cellular double-stranded DNA break binding proteins in processing of the recombinant adeno-associated virus genome. J Virol. 2001; 75(24): 12279-87.

289. Zhang D. Z., Gai L. Y., Liu H. W., et al. Transplantation of autologous adipose-derived stem cells ameliorates cardiac function in rabbits with myocardial infarction. Chin Med J. 2007; 120(4): 300-7.

290. Zhang D., Fan G.C., Zhou X., et al. Over-expression of CXCR4 on mesenchymal stem cells augments myoangiogenesis in the infarcted myocardium. J Mol Cell Cardiol. 2008; 44(2): 281-92.

291. Zhang J., Cao R., Zhang Y., et al. Differential roles of PDGFR-alpha and PDGFR-beta in angiogenesis and vessel stability. FASEB J. 2009A; 23(1): 153-63.

292. Zhou C., Yang Q., Trempe J.P. Enhancement of UV-induced cytotoxicity by the adeno-associated virus replication proteins. Biochim Biophys Acta. 1999; 1444(3): 371-83.

293. Zhu M., Kohan E., Bradley J., et al. The effect of age on osteogenic, adipogenic and proliferative potential of female adipose-derived stem cells. J Tissue Eng Regen Med. 2009; 3(4): 290-301.

294. Zolotukhin S., Byrne B.J., Mason E., et al. Recombinant adeno-associated virus purification using novel methods improves infectious titer and yield. Gene Ther. 1999; 6(6): 973-85.

295. Zou Z., Zhang Y., Hao L., et al. More insight into mesenchymal stem cells and their effects inside the body. Expert Opin Biol Ther. 2010; 10(2): 215-30.

296. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies. Tissue Eng. 2001; 7(2): 211-28.