Влияние терапии дальтепарином в сравнении с нефракционированным гепарином на клиническое течение и маркеры активации системы гемостаза у пациентов с нестабильной стенокардией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Рябыш, Екатерина Викторовна

• Рябыш, Екатерина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябыш, Екатерина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ . . .:.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. V. I " I ' ' '

1.1. Острый коронарный синдром. Нестабильная стенокардия. Классификация. Патогенез

1.2. Антитромбиновая терапия нестабильной стенокардии.

1.2.1. Нефракционированный гепарин. Эффективность. Контроль терапии (АЧТВ, тромбиновое время).

1.2.2. Низкомолекулярные гепарины.

1.2.3. Селективные ингибиторы Ха фактора

1.2.4. Прямые ингибиторы тромбина.•

1.3. Маркеры активации системы гемостаза.

1.3.1. Vila фактор - «ранний» маркер активации гемостаза.

1.3.2. Д-димер -«поздний» маркер активации системы гемостаза.

1.3.3. Ингибиторы тромбина (антитромбин III, тромбомодулин).

1.3.4. Активированный тромбином ингибитор ибринолиза.

1.4. Резюме. . 1.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Структура исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования. .1.

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние терапии НФГ на течение, прогноз н ряд коагулогических показателей у больных с нестабильной стенокардией.

3.1 Л.Динамика клинического состояния больных 1-й группы.

3.1.2.Влияние терапии НФГ на цитологические показатели и маркеры активации системы гемостаза.••••••

3.1.3. Исходы заболевания в 1-й группе пациентов к 5-му, 30-му и 180-му дню болезни

3.1.4 Уровень АТИФ в группе пациентов, получавших НФГ, и , прогноз заболевания.

3.1.5 Уровень Vila фактора в группе 11ФГ и прогноз заболевания. 61 3.1.7. Уровень Д-димера в группе НФГ и прогноз заболевания.

3.2. Влияние терапии фрагмином на течение, прогноз и ряд коагулогических показателен у больных с нестабильной стенокардией.

3.2.1. Динамика клинического состояния больных 2-й группы.

3.2.2. Влияние терапии фрагмином на цитологические показатели и маркеры активации системы гемостаза.

3.2.3. Исходы заболевания к 5-му, 30-му и 180-му дню болезни.

3.2.4. Уровень АТИФ в группе пациентов, получавших фрагмин, и прогноз заболевания.

3.2.5. Уровень Vila фактора в группе фрагмина и прогноз заболевания.

3.2.6. Уровень Д-димера в группе фрагмина и прогноз заболевания

3.3. Сравнение влияния терапии иефракцнонированным гепарином и фраггмином на течение и прогноз нестабильной стенокардии.

3.3.1. Сравнение динамики клинического состояния пациентов в группах.

3.3.2. Сравнение влияния терапии гепаринами на цитологические показатели и маркеры активации системы гемостаза.

3.3.3. Исходы заболевания к 5-му, 30-му и 180-му дню заболевания в группах лечения.

3.3.4. Уровень АТИФ в группах терапии гепаринами и прогноз заболевания.

3.3.5. Сравнение уровней Д-димера и Vila фактора у пациентов с

НС и стабильной стенокардией

3.3.6. Уровень Д-димера в группах лечения и прогноз заболевания

3.3.7. Поиск предикторов развития осложнений у пациентов с 11С (ИМ, рецидивов стенокардии).

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние терапии дальтепарином в сравнении с нефракционированным гепарином на клиническое течение и маркеры активации системы гемостаза у пациентов с нестабильной стенокардией»

Нестабильная стенокардия является одной из самых частых причин госпитализации в большинстве индустриальных стран мира [13]. Это гетерогенный клинический синдром, имеющий единый патогенетический механизм [1, 5, 17, 51, 52, 134]. Повреждение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки открывает доступ крови к ядру атеромы [2, 10], содержащему тканевой фактор - основной активатор системы свертывания крови. Тканевой фактор связывается как с одно-, так и с двухцепочечной формой фактора VII, постоянно присутствующей в крови в небольших количествах. Связывание тканевого фактора с этой формой фактора VII (фактор Vila) значительно ускоряет активацию фактора X, а связывание тканевого фактора с одноцепочечным фактором VII его активацию под действием образующегося фактора Ха. Эти превращения запускают каскад реакций, ведущих к образованию тромбина, а затем фибрина. Таким образом, применение при обострении ишемической болезни сердца препаратов, ингибирующих активность и образование тромбина, а соответственно и внутрипросветного тромба представляется патогенетически оправданным [1,3, 7, 13]. Среди них - нефракционированный гепарин и его низкомолекулярные фракции, различающиеся по химической структуре, фармакокинетике, фармакодинамике и, вероятно, клиническим эффектам [1, 7, 8, 50, 115, 117, 123, 142]. Это и объясняет актуальность исследований по применению низкомолекулярных гепаринов в лечении нестабильной стенокардии. Так в исследованиях FRISC [90] и FRIC [138] rio применению дальтеиарина (фрагмина) получены разноречивые результаты. По данным FRISC (1996) преимущества фрагмина в сравнении с плацебо по таким конечным точкам, как смерть, развитие инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, обнаружены в первые 6 дней, сохранялись к 40-му и исчезали к 5-му месяцу от начала лечения. Исследование FRIC (1997) не обнаружило преимуществ фрагмина перед «обычным» гепарином у больных с нестабильной стенокардией.

Учитывая важную роль рециирокной активации фактором Ха комплекса «факторУИ - тканевой фактор» в инициации каскада системы свертывания крови [2, 28, 41], представляется целесообразным сравнить влияние терапии нефракционированным и низкомолекулярным гепаринами на содержание "раннего" - фактор Vila и "позднего" - Д-димер маркеров активации свертывания крови, а также исследовать наличие возможных взаимосвязей этих маркеров с течением нестабильной стенокардии. Содержание Д-димера в плазме больных зависит не только от степени активации свертывания крови, но и от состояния фибринолитической системы, что обусловливает необходимость исследования взаимосвязи Д-димера с фибронолитическими факторами [41, 178, 190]. Таким компонентом системы гемостаза, степень активации которого зависит от образования тромбина и, соответственно, может регулироваться гепаринами, является активируемый тромбином ингибитор фибринолиза [132]. Исследования возможной роли АТИФ в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний пока немногочисленны [31, 32, 33, 61], а у пациентов с нестабильной стенокардией не изучены, что и определило интерес к проблеме.

Изучение Д-димера, Vila фактора, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза и их динамики представляет несомненный интерес еще и как процесс поиска коагуляционных предикторов осложнений течения нестабильной стенокардии. Цель исследования

Изучить зависимость клинической эффективности и безопасности терапии дальтепарином в сравнении с нефракционированным гепарином больных с нестабильной стенокардией по результатам их влияния на маркеры активации системы гемостаза.

Задачи исследования

1. Сравнить .частоту осложнений нестабильной стенокардии в группах терапии дальтепарином и нефракционированным гепарином у больных в первые пять, тридцать дней и 6 месяцев от начала лечения.

2. Определить уровни двухцепочечной формы фактора VII, Д-димера и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией и влияние терапии гепаринами на маркеры активации системы свертывания крови.

3. Оценить прогностическую значимость исходного уровня фактора VII, Д-димера и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией.

4. Определить взаимосвязь динамики фактора Vila и Д-димера в течение курса терапии гепаринами с развитием осложнений нестабильной стенокардии.

5. Выявить анамнестические, клинические и лабораторные предикторы неблагоприятного прогноза у больных с нестабильной стенокардией.

Научная новизна работы

У больных с нестабильной стенокардией исследована прогностическая значимость уровня активированного тромбином ингибитора фибринолиза. Показано, что у больных с нестабильной стенокардией исходно низкий уровень этого показателя связан с большой вероятностью развития не-Q инфаркта миокарда в период терапии дальтепарином.

Впервые показано, что у больных с нестабильной стенокардией исходные уровни Д-димера и Vila фактора в крови значительно выше, чем у больных с хроническим течением ишемической болезни сердца.

Показано, что у больных нестабильной стенокардией, у которых после окончания курса терапии гепаринами выявлено снижение уровня Д-димера, вероятность развития не-Q инфаркта миокарда и возобновления приступов стенокардии как в период пребывания больных в стационаре, так и в течение 6и месяцев амбулаторного наблюдения, значительно ниже, чем у больных с повышением концентрации Д-димера. Практическая значимость

Показано, что исследование динамики уровня Д-димера в процессе терапии гепаринами может использоваться в качестве дополнительного критерия ближайшего (5 и 30 дней наблюдения) и отдаленного (180-й день наблюдения) прогноза у больных с нестабильной стенокардией.

Обнаружение исходно низкой концентрации активированного тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией позволяет выделять среди этих больных подгруппу высокого риска развития не-0 инфаркта миокарда в период терапии дальтепарином.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Рябыш, Екатерина Викторовна

Выводы

1. Группы больных нестабильной стенокардией, получавших терапию нефракционированным гепарином или дальтепарином, по частоте клинических осложнений как в период пребывания в стационаре, так и в течение 6-и месяцев наблюдения, достоверно не различались

2. У большинства больных, госпитализированных с синдромом нестабильной стенокардии, концентрации фактора Vila и Д-димера в крови превышают верхнюю границу нормы и уровень этих показателей у больных с хроническим течением ишемической болезни сердца.

3. Повышение концентрации Д-димера в крови больных нестабильной стенокардией в динамике на фоне терапии как нефракционированным гепарином, так и дальтепарином свидетельствует о неблагоприятном ближайшем (5-й день), а также отдаленном (30-е и 180-е сутки) прогнозе заболевания.

4. Предикторами развития инфаркта миокарда к 5-м суткам болезни являются: инфаркт миокарда в анамнезе, приступ стенокардии покоя предшествующий госпитализации, увеличение уровня Д-димера в крови на фоне проводимой терапии.

5. Предикторами раннего (к 5-м суткам) развития рецидивов стенокардии у больных нестабильной стенокардией явились курение, наличие в анамнезе предшествующих поступлению фактов инвазивной реваскуляризации миокарда и повышение уровня Д-димера на фоне лечения.

6. Исходно низкая концентрация активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией ассоциируется с повышенным риском развития не-Q ИМ в период терапии дальтепарином.