Оптимизация длительной антикоагулянтной терапии при тромбозах глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Воробьёва, Наталья Михайловна

• Воробьёва, Наталья Михайловна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Воробьёва, Наталья Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 6 СПИСОК СОКРАЩЁННЫХ НАЗВАНИЙ ГЕНОВ СОГЛАСНО

МЕЖДУНАРОДНОЙ НОМЕНКЛАТУРЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Терминология, эпидемиология, факторы риска, диагностика и исходы венозных тромбоэмболических осложнений

1.2. Генетические факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений

1.3. Диагностическая значимость Б-димера и других биомаркёров у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями

1.4. Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями

1.5. Современные антикоагулянты для лечения венозных тромбоэмболических осложнений

1.6. Фармакогенетика варфарина

1.7. Современные рекомендации по лечению венозных тромбоэмболических осложнений

1.8. Оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями

1.9. Предикторы рецидива венозных тромбоэмболических осложнений

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.1.1. Проспективное наблюдение за больными венозными тромбоэмболическими осложнениями

2.2. Методы специальных исследований

2.2.1. Методы общеклинических исследований

2.2.2. Методы коагуляционных исследований

2.2.3. Методы ультразвуковых исследований

2.2.3.1. Метод ультразвукового дуплексного ангиосканирова

2.2.3.2. Метод трансторакальной эхокардиографии

2.2.4. Методы генетических исследований

2.3. Статистический анализ данных

2.4. Характеристика больных венозными тромбоэмболическими осложнениями

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С УРОВНЕМ D-ДИМЕРА

3.1. Частота и структура факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений

3.2. Значимость генетических факторов в развитии венозных тромбоэмболических осложнений

3.3. Взаимосвязь между факторами риска венозных тромбоэмболических осложнений и содержанием D-димера

3.4. Предикторы повышения уровня D-димера в остром периоде венозных тромбоэмболических осложнений

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА БОЛЬНЫМИ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

4.1. Итоги проспективного наблюдения за больными венозными тромбоэмболическими осложнениями

4.2. Динамика ультразвуковых и коагуляционных показателей у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями в течение 18 месяцев наблюдения

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ НАЧАЛЬНОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

5.1. Сравнение эффективности и безопасности продления терапии лечебными дозами эноксапарина до одного месяца и стандартной терапии не-фракционированным гепарином и варфарином

5.2. Факторы, определяющие эффективность 12-месячной антикоагу-лянтной терапии у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ 18-МЕСЯЧНОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЕЁ БЕЗОПАСНОСТЬ

6.1. Характеристика 18-месячной антикоагулянтной терапии венозных тромбоэмболических осложнений

6.2. Безопасность 18-месячной антикоагулянтной терапии венозных тромбоэмболических осложнений

6.3. Генетические полиморфизмы СУР2С9, УКОЯС1 и их влияние на частоту геморрагических осложнений, величину поддерживающей дозы варфарина и показатели, отражающие стабильность антикоагуляции

6.4. Предикторы геморрагических осложнений у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями, получающих терапию варфарином

ГЛАВА 7. ЗНАЧИМОСТЬ АКТИВИРУЕМОГО ТРОМБИНОМ ИНГИБИТОРА ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

7.1. Взаимосвязь между генетическими полиморфизмами и уровнем активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями

7.2. Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза и эффективность и безопасность 18-месячной терапии варфарином у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями

ГЛАВА 8. РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ Э-ДИМЕРА

В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ

8.1. Введение

8.2. Дизайн и методы исследования

8.3. Характеристика больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

8.4. Частота и структура тромбоэмболических осложнений в кардиологической клинике

8.5. Диагностическая значимость определения D-димера в кардиологической клинике

8.6. Предикторы повышения D-димера у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями без тромбоэмболических осложнений

8.7. Диагностическая значимость D-димера при хронической сердечной недостаточности

ГЛАВА 9. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 247 ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ 3 01 ВЫВОДЫ 304 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 307 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 308 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АВК - антагонисты витамина К

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

AT - антитромбин

АТИФ - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БВ - бедренная вена

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ГВБ - глубокая вена бедра

ГВГ - глубокие вены голени

ГИТ - гепарин-индуцированная тромбоцитопения

ГКБ - городская клиническая больница

ГТ - генерация тромбина

ДИ - доверительный интервал

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИАП-1 - ингибитор активаторов плазминогена 1 типа

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВР - искусственный водитель ритма

ИЛ - интерлейкин

ИЛГ - идиопатическая (первичная) лёгочная гипертензия

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИПТФ - ингибитор пути тканевого фактора

КАГ - коронарная ангиография

КТ - компьютерная томография

ЛА — лёгочная артерия лг — л с I очная гипертензия лж — левый желудочек лп — левое предсердие

МА — мерцательная аритмия мич — международный индекс чувствительности мно — международное нормализованное отношение мскт — мультиспиральная компьютерная томография

МТГФР — метилентетрагидрофолатредуктаза

НарПВ — наружная подвздошная вена

НМГ — низкомолекулярный гепарин нпв — нижняя полая вена нпвп — нестероидные противовоспалительные препараты

НУП — натрийуретический пептид

НФГ — нефракционированный гепарин

ОБВ — общая бедренная вена ов — относительная вероятность ок — оральная контрацепция оке — острый коронарный синдром опв — общая подвздошная вена

ОР — относительный риск

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция от — окружность талии ош — отношение шансов пв — подколенная вена

ПДРФ — полиморфизм длин рестрикционных фрагментов пж — правый желудочек п. н. — пара нуютеотидов пп — правое предсердие

ПТБ — посттромботическая болезнь

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РЧА — радиочастотная аблация св суральные вены сд — сахарный диабет

СДЛА — систолическое давление в лёгочной артерии

С-РБ — С-реактивный белок

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СЭК — спонтанное эхоконтрастирование

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ТЛТ — тромболитическая терапия тпв — тромбоз поверхностных вен

ТЭЛА — тромбоэмболия лёгочной артерии

УЗДАС — ультразвуковое дуплексное ангиосканирование

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХПЭЛГ — хроническая постэмболическая лёгочная гипертензия хсн — хроническая сердечная недостаточность чкв — чрескожное коронарное вмешательство

ЭДТА — этилендиаминтетраацетат

ЭКГ — электрокардиография экс — электрокардиостимулятор

ЭхоКГ — эхокардиография

А — аденин

В^ — мозговой натрийуретический пептид

С — цитозин

11ЧТР — дезоксинуклеотидтрифосфат

С — гуанин

1ЧТ-ргоВ^ — ]Ч-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

НА — Нью-Йоркская ассоциация сердца

Т — тимин

СПИСОК СОКРАЩЁННЫХ НАЗВАНИЙ ГЕНОВ СОГЛАСНО МЕЖДУНАРОДНОЙ НОМЕНКЛАТУРЕ (HUGO Gene Nomenclature Committee)

CPB2 - карбоксипептидаза В2 (активируемый тромбином ингибитор фибринолиза)

CYP2C9 - цитохром Р450, семейство 2, подсемейство С, полипептид

FGB - ß-фибриноген

F13A1 - коагуляционный фактор XIII, полипептид Al

F2 - коагуляционный фактор II (протромбин)

F5 - коагуляционный фактор V (фактор V Leiden)

HFE - гемохроматоз

ITGB3 - интегрин, ß3 (тромбоцитарный гликопротеин Illa)

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

SERPINE1 - ингибитор серпиновой пептидазы, клада Е, член 1 (нексин, ингибитор активаторов плазминогена 1 типа)

VKORC1 - витамин К-эпоксидредуктазный комплекс, субъединица

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация длительной антикоагулянтной терапии при тромбозах глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии»

Актуальность проблемы.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) объединяют взаимосвязанные заболевания: тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА). С проблемой ВТЭО сталкиваются врачи любых специальностей. Венозные тромбозы - нередкое осложнение различных оперативных вмешательств и травм, а также многих заболеваний и состояний, таких как злокачественные новообразования, инсульт, сепсис, острая сердечная и дыхательная недостаточность, иммобилизация, беременность, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и др. В настоящее время ВТЭО продолжают оставаться одной из актуальных проблем практического здравоохранения, несмотря на определённые успехи, достигнутые в их лечении и профилактике [171].

По данным эпидемиологических исследований [37, 175, 301], частота выявления новых случаев ТГВ в Западной Европе и США составляет 160 на 100 000 населения в год, нефатальной ТЭЛА - 20 на 100 000 в год, фатальной ТЭЛА - 50 на 100 000 в год. Смертность от ТЭЛА в общей популяции варьирует от 2,1% до 6,2% [82, 135]. При этом фатальная ТЭЛА занимает третье место в структуре причин внезапной смерти. В нашей стране распространённость ВТЭО в общей популяции также довольно высока. По данным, приведённым в руководстве «Флебология» под редакцией акад. Савельева В. С. [20], в Минздраве РФ в 1999 г. было зарегистрировано 240 000 эпизодов ТГВ и 100 000 случаев ТЭЛА. Учитывая, что 4 из 5 эпизодов ТГВ протекают бессимптомно, истинная частота встречаемости ТГВ представляется существенно большей.

Венозный тромбоз независимо от вызвавшей его причины создаёт гемоди-намические предпосылки для рецидива заболевания. Частота рецидивов ВТЭО за 5 лет наблюдения достигает 25%, а за 10 лет - 30% [80, 173, 328]. В течение 8 лет после первого эпизода ТГВ повторные тромбозы возникают у 1/3 больных, причём у 20% из них тромбоэмболические осложнения манифестируют ТЭЛА [167, 173, 328].

По мнению многих исследователей, факторы, ассоциированные с увеличением риска рецидива ВТЭО, в большинстве случаев обусловлены недостаточно эффективной начальной антикоагулянтной терапией [71, 196, 337], а также недостаточной степенью создаваемой антикоагуляции и длительностью приёма антикоагулянтов на амбулаторном этапе лечения [192, 248, 302].

В соответствии с рекомендациями [16, 165, 224], в настоящее время стандартная антикоагулянтная терапия эпизода ВТЭО предполагает начальное лечение парентеральными антикоагулянтами не менее 5 дней с последующим переходом на пероральный приём антагонистов витамина К (АВК). По мнению экспертов, минимальная продолжительность приёма АВК должна составлять 3 месяца, после чего только у больных с первым эпизодом ВТЭО и наличием обратимых факторов риска (т. е. у пациентов с низким риском рецидива ВТЭО) терапия АВК может быть прекращена. В остальных случаях длительность антикоагулянтной терапии должна превышать 3 месяца, при этом точная продолжительность лечения не установлена. Эксперты рекомендуют определять длительность приёма АВК индивидуально для каждого пациента на основании оценки соотношения риск/польза. Считается, что антикоагулянтная терапия должна быть продолжена до тех пор, пока ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск осложнений.

Доказано, что эффективность короткого курса (не менее 5 дней) рекомендованных для начальной терапии ВТЭО парентеральных антикоагулянтов, таких как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс, примерно одинакова. При этом существуют основания предполагать, что продление терапии парентеральными антикоагулянтами (прежде всего, НМГ) может оказаться более эффективным и не менее безопасным, чем короткий курс лечения. Это предположение опирается на результаты трёх небольших исследований [193, 253, 285], показавших эффективность и безопасность применения лечебных доз дальтепарина в первый месяц терапии ВТЭО у онкологических больных. У больных с эпизодами ВТЭО, ассоциированными с другими факторами риска и сопутствующими заболеваниями, подобных исследований не проводили.

Основной проблемой длительной антикоагулянтной терапии являются геморрагические осложнения с частотой развития больших (в том числе фатальных) кровотечений 1-3% в год. Одним из способов повышения безопасности лечения является фармакогенетическое исследование чувствительности к вар-фарину. В последние годы были описаны полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1, контролирующих индивидуальную чувствительность больных к вар-фарину. Результаты нескольких исследований [97, 267, 367] показали, что пациентам-носителям мутантных аллелей данных генов для достижения и поддержания целевых значений международного нормализованного отношения (MHO) требуются меньшие дозы варфарина. Кроме того, такие пациенты склонны к более частым геморрагическим осложнениям (особенно в дебюте лечения варфарином) и значительным колебаниям значений MHO в период лечения [178]. Единичные ретро- и проспективные исследования [358] продемонстрировали преимущества фармакогенетического подхода при подборе дозы варфарина по сравнению с использованием стандартных схем насыщения варфарином у носителей мутантных аллелей, однако, целесообразность рутинного фармакогенетического тестирования до сих пор не ясна.

Нельзя исключить, что на эффективность и безопасность антикоагулянт-ной терапии могут влиять и другие генетические факторы, например, носитель-ство полиморфизмов генов, кодирующих белки свёртывающей и фибринолити-ческой систем крови. Не менее важным представляется поиск лабораторных маркёров эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии.

Значимость D-димера в постановке диагноза ТГВ/ТЭЛА хорошо известна, значение же этого показателя для прогноза больных ВТЭО исследовано недостаточно. Существует предположение, что уровень D-димера может быть использован при принятии решения о прекращении или продлении антикоагулянтной терапии, однако исследований, поддерживающих эту гипотезу, пока выполнено немного.

Известно, что на фоне терапии анти коагулянтам и тромбы лизируются, хотя данные препараты и не обладают тромболитическим действием. Единственным разумным объяснением данного факта является активация собственного фибринолиза вследствие уменьшения генерации тромбина на фоне снижения образования четырёх витамин К-зависимых факторов свёртывания крови. Исследования последних лет установили, что тромбин является многофункциональным ферментом и участвует в регуляции системы фибринолиза за счёт активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (АТИФ). Значимость АТИФ у больных ВТЭО в отношении исходов заболевания и безопасности лечения антикоагулянтами практически не изучена, также как и носительство полиморфизмов генов, кодирующих данный белок системы гемостаза.

Таким образом, проблема оптимизации антикоагулянтной терапии у больных, перенесших эпизод ВТЭО, до конца не решена и актуальна не только для РФ, поэтому поиск возможностей повышения эффективности и безопасности длительного лечения антикоагулянтами следует признать целесообразным и перспективным направлением научных исследований.

Цель исследования.

У больных, перенесших эпизод тромбоза глубоких вен нижних или верхних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочной артерии, оптимизировать схему и длительность антикоагулянтной терапии с целью эффективной профилактики рецидивов и улучшения исходов венозных тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать пациентов, перенесших эпизод ВТЭО, а также изучить распространённость предрасполагающих и провоцирующих факторов риска ВТЭО в московской популяции.

2. У больных, перенесших эпизод ВТЭО и получающих антикоагулянтную терапию, в рамках 18-месячного проспективного наблюдения:

• оценить динамику венозных тромбов (по данным ультразвукового дуплексного ангиосканирования);

• изучить значимость коагуляционных (О-димер, активируемый тромбином ингибитор фибринолиза) и генетических факторов в отношении оценки лизиса и рецидивов венозного тромбоза, а также в качестве возможных критериев прекращения или продления антикоагулянтной терапии;

• оценить эффективность и безопасность продления периода лечения парентеральными антикоагулянтами до одного месяца (эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) в сравнении с коротким курсом терапии нефрак-ционированным гепарином и варфарином.

3. Оценить эффективность и безопасность 18-месячной терапии варфарином у больных ВТЭО в реальной клинической практике:

• оценить адекватность длительной терапии варфарином (% измерений MHO, попавших в терапевтический диапазон);

• изучить частоту и структуру геморрагических осложнений;

• провести поиск клинических, коагуляционных и генетических факторов, ассоциированных с кровотечениями.

4. Изучить новый коагуляционный показатель - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза - у больных ВТЭО, получающих терапию варфарином:

• оценить его связь с кровотечениями на фоне терапии варфарином;

• изучить его связь с эффективностью терапии варфарином;

• сопоставить носительство полиморфизмов генов, контролирующих АТИФ, с его содержанием в плазме крови.

5. Поиск коагуляционного показателя - потенциального критерия продления/прекращения длительного лечения антикоагулянтами больных ВТЭО.

Научная новизна.

У больных, перенесших эпизод ВТЭО, изучены возможности продления терапии эноксапарином (1 мг/кг каждые 12 ч) до одного месяца в амбулаторных условиях. Впервые обнаружено, что в сравнении со стандартной терапией НФГ с последующим переходом на приём варфарина продление лечения эноксапарином до одного месяца способствует более быстрой и полной реканализации окклюзивно тромбированных вен, а также в 2,5 раза увеличивает вероятность их реканализации в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии [относительная вероятность (ОВ) реканализации 2,52; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06-5,97].

Впервые установлено, что у больных, перенесших эпизод ВТЭО, содержание О-димера, исследованное через 1 месяц антикоагулянтной терапии, обладает прогностической значимостью. Значение Э-димера, превышающее 0,5 мкг/мл через 1 месяц лечения, является независимым предиктором рецидива ТГВ у больных, получавших антикоагулянтную терапию в течение 12 месяцев [относительный риск (ОР) 15,57; 95% ДИ 3,60-67,38].

Впервые показано, что в московской популяции носительство генотипа БСВ -249ТТ является независимым предиктором рецидива ТГВ у больных, получавших антикоагулянтную терапию в течение 12 месяцев (ОР 13,76; 95% ДИ 2,66-71,32).

Впервые изучена значимость содержания АТИФ в отношении эффективности и безопасности длительной антикоагулянтной терапии. Установлено, что содержание АТИФ в крови менее 90% в 9,5 раз повышает вероятность полного лизиса тромбов в глубоких венах конечностей в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии (ОВ 9,52; 95% ДИ 1,94-46,87). Анализ структуры кровотечений, возникших на протяжении 18 месяцев лечения антикоагулянтами, показал, что уровень АТИФ менее 90% в 4 раза повышает риск спонтанных кровотечений (ОР 4,16; 95% ДИ 1,04-16,65) и в 6 раз - кровотечений, возникших на фоне терапевтических значений МНО (ОР 6,06; 95% ДИ 1,35-27,24).

Впервые выявлено, что у больных ХСН уровень Б-димера, превышающий 0,5 мкг/мл, является маркёром декомпенсации с чувствительностью 79% и специфичностью 65%. Данный тест наиболее полезен для исключения декомпенсации ХСН (отрицательная прогностическая значимость 90%).

Практическая значимость.

Продление терапии лечебными дозами эноксапарина (1 мг/кг каждые 12 ч) до одного месяца имеет преимущества перед стандартной терапией НФГ (не менее 5 дней) с последующим переходом на варфарин (МНО 2,0-3,0) в отношении восстановления проходимости окклюзивно тромбированных вен и является не менее эффективным в плане профилактики рецидивов ВТЭО и столь же безопасным, как и стандартная терапия.

Обоснована необходимость как минимум двукратного измерения уровня D-димера: в остром периоде эпизода ВТЭО и через 1 месяц лечения антикоагулянтами. У больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, значения D-димера, превышающие 0,5 мкг/мл, следует рассматривать как показание для продолжения лечения антикоагулянтами.

Отсутствие связи носительства полиморфизмов генов, кодирующих белки системы гемостаза (MTHFR 677С/Т и 1298А/С; SERPINE1 -675 5G/4G; F13A1 V34L; ITGB3 1565Т/С; FGB -854G/A и -455G/A; HFE C282Y), с возникновением и исходами ВТЭО свидетельствует о нецелесообразности их поиска среди больных ВТЭО в московской популяции.

У больных, перенесших эпизод ВТЭО, тромбы в глубоких венах лизиру-ются медленно и не у всех больных. Наиболее активный лизис тромбов происходит в первый месяц лечения. Полного лизиса тромбов к концу первого года антикоагулянтной терапии удалось добиться лишь у 22% пациентов.

Эффективность антикоагулянтной терапии в первый месяц лечения эпизода ВТЭО определяет дальнейший прогноз больных. Так, отсутствие реканали-зации окклюзивно тромбированных вен в течение первого месяца на 90% снижает вероятность полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии, а уровень D-димера, превышающий > 0,5 мкг/мл через 1 месяц лечения антикоагулянтами, является независимым предиктором рецидива ТГВ.

Подтверждена диагностическая значимость количественного определения D-димера методом латексной агглютинации как маркёра тромбоэмболических осложнений у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с чувствительностью 73% и специфичностью 68%. Поскольку данный тест обладает высокой отрицательной прогностической значимостью (94%), то его использование в кардиологической клинике целесообразно, главным образом, для исключения тромбоэмболических осложнений.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Воробьёва, Наталья Михайловна

304 ВЫВОДЫ

Предрасполагающие факторы риска выявлены у всех больных венозными тромбоэмболическими осложнениями, при этом у 95% пациентов имело место сочетание как минимум двух из них. Провоцирующие факторы риска были обнаружены у 66% больных.

У больных ВТЭО, проживающих в московском регионе, отмечено носи-тельство от 1 до 6 полиморфизмов генов, кодирующих белки системы гемостаза, что совпадает с частотой аналогичного носительства среди здоровых добровольцев. Единственной тромбофилией, ассоциированной с риском развития ВТЭО, оказалось носительство генотипа F5 1691GA Leiden (ОШ 6,96; 95% ДИ 2,23-21,72).

Среди больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, полный лизис тромбов в глубоких венах к концу первого года лечения отмечен только у 22%. Независимыми предикторами полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии являются применение тром-болизиса для лечения ТЭЛА (OB 36,29; 95% ДИ 5,44-242,08), уровень АТИФ менее 90% (OB 9,52; 95% ДИ 1,94-46,87) и локализация тромбов в венах верхних конечностей (OB 5,87; 95% ДИ 1,59-21,60). У больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, наиболее интенсивный лизис тромбов происходит в первый месяц лечения, что подтверждается снижением количества окклюзий на 53%, сокращением «размера» тромбов на 22% и увеличением числа вен с реканализованным тромбозом на 46%.

Сохранение окклюзивного тромбоза через 1 месяц антикоагулянтной терапии является прогностически неблагоприятным фактором и ассоциируется со снижением вероятности полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев лечения антикоагулянтами на 90% (OB 0,10; 95% ДИ 0,01-0,80). У больных ВТЭО, получавших антикоагулянтную терапию в течение 12 месяцев, частота рецидивов ТГВ составила 11%. Независимыми предикторами рецидивов ТГВ оказались значения D-димера, превышающие 0,5 мкг/мл через 1 месяц лечения антикоагулянтами (ОР 15,57; 95% ДИ 3,6067,38), и носительство гомозиготного генотипа -249ТТ РОВ (ОР 13,76; 95% ДИ 2,66-71,32).

7. Продление терапии эноксапарином в лечебной дозе до одного месяца с последующим переходом на варфарин имеет преимущества перед стандартной терапией НФГ и варфарином за счёт увеличения случаев реканализа-ции окклюзивно тромбированных вен (ОВ 2,52; 95% ДИ 1,06-5,97). Продление терапии эноксапарином до одного месяца не менее эффективно в отношении профилактики рецидивов ТГВ и столь же безопасно, как и стандартная терапия.

8. Показания для неопределённо долгого лечения антикоагулянтами обнаружены у 71% больных ВТЭО. Среди пациентов с первым эпизодом ВТЭО прекращение антикоагулянтной терапии через 3-12 месяцев от начала лечения оказалось возможным только у 43% больных. Отмена антикоагулянтов у этих пациентов не увеличивала риск рецидива ТГВ в последующие 12 месяцев по сравнению с больными, получавшими антикоагулянты в течение 12 месяцев.

9. У больных ВТЭО, получавших антикоагулянтную терапию в течение 18 месяцев, частота геморрагических осложнений составила 30% (20% в год), в том числе больших (фатальных) кровотечений - 2,1% (1,4% в год), малых - 28% (19% в год). Независимыми предикторами кровотечений оказались женский пол (ОР 2,96; 95% ДИ 1,24-7,08), носительство аллельного варианта СУР2С9*1/*3 (ОР 3,90; 95% ДИ 1,37-11,11) и размах значений МНО в период приёма варфарина > 2,66 (ОР 2,80; 95% ДИ 1,16-6,77).

10. В первый месяц от появления симптомов ВТЭО содержание Б-димера превышает норму (> 0,5 мкг/мл) у 74% больных. Уровень Б-димера имеет прямую зависимость от «объёма» венозного тромбоза и обратную - от длительности его симптомов. На фоне терапии антикоагулянтами содержание Б-димера постепенно снижается, тем не менее, через 1 месяц лечения его повышение сохраняется у 26% больных, а у 28% пациентов эпизоды повышения D-димера отмечаются на протяжении последующих 17 месяцев наблюдения.

11. Исходный уровень АТИФ у больных ВТЭО составил 106 (90; 133) % и зависел от носительства аллельных вариантов -43 8А и 1040Т гена СРВ2. У больных ВТЭО с геморрагическими осложнениями в период лечения антикоагулянтами значения АТИФ менее 90% ассоциировались с повышением риска спонтанных кровотечений (ОР 4,16; 95% ДИ 1,04-16,65) и кровотечений на фоне терапевтических значений MHO (ОР 6,06; 95%» ДИ 1,3527,24).

12. Ретроспективный анализ возможностей количественного определения D-димера (латексная агглютинация) показал, что чувствительность теста в качестве маркёра тромбоэмболических осложнений в кардиологической клинике составляет 73%, специфичность - 68%, прогностическая ценность положительного результата - 26%, отрицательного - 94%, площадь под ROC-кривой - 0,75 (95% ДИ 0,70-0,79; р<0,001).

13. Ретроспективный анализ 867 исследований D-димера в кардиологической клинике обнаружил повышение его уровня у 32% больных ССЗ без очевидных признаков тромбоэмболических осложнений. Независимыми предикторами повышения D-димера у больных ССЗ без клинических признаков тромбоэмболий являются женский пол (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,19-2,23), возраст старше 65 лет (ОШ 2,84; 95% ДИ 2,08-3,88) и наличие декомпен-сированной ХСН (ОШ 8,73; 95% ДИ 4,45-17,14).

14. Ретроспективный анализ содержания D-димера у 230 больных ХСН показал, что чувствительность теста как маркёра декомпенсации ХСН составляет 79%, специфичность - 65%, прогностическая ценность положительного результата - 43%, отрицательного - 90%, площадь под ROC-кривой -0,78 (95% ДИ 0,70-0,85; р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование полиморфизмов генов MTHFR 677С/Т и 1298А/С; SERPINE1 -675 5G/4G; F13A1 V34L; ITGB3 1565Т/С; FGB -854G/A и -455G/A; HFE C282Y в качестве факторов, ассоциированных с риском возникновения и исходами ВТЭО, среди больных в возрасте 54 ± 14 лет нецелесообразно.

2. У больных ВТЭО в московской популяции носительство гомозиготного генотипа FGB -249ТТ связано с увеличением риска рецидива ТГВ в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии.

3. У больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, содержание D-димера следует определять в остром периоде эпизода ВТЭО, через 1 месяц от начала лечения антикоагулянтами и каждые 2-3месяца в последующем. Значение D-димера, превышающее 0,5 мкг/мл, является основанием для продления антикоагулянтной терапии.

4. Содержание D-димера, превышающее 0,5 мкг/мл через 1 месяц антикоагулянтной терапии, прогностически неблагоприятно в отношении развития рецидива ТГВ в течение 12 месяцев и требует продления лечения антикоагулянтами.

5. У больных ВТЭО с целью улучшения проходимости глубоких вен к концу первого месяца терапии возможно продление терапии лечебными дозами эноксапарина до одного месяца в амбулаторных условиях с последующим переходом на приём варфарина.

6. В условиях реальной клинической практики только половина всех измерений МНО попадает в терапевтический диапазон (2,0-3,0) антикоагуляции, что указывает на целесообразность организации специализированных медицинских подразделений для контроля над пациентами, нуждающимися в длительном лечении пероральными антикоагулянтами.

308

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Воробьёва, Наталья Михайловна, 2013 год

1. Андрияшкин В. В. Современные принципы лечения острых тромбозов в системе нижней полой вены: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2010. - 48 с.

2. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями ате-ротромбоза. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009. Т. 8. - №6. - Приложение 6. - 20 с.

3. Капустин С. И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: Автореф. дис. докт. биол. наук. Санкт-Петербург, 2007. -45 с.

4. Кохан Е. П., Заварина И. К., Токарев К. Ю. Тромбоэмболия лёгочной артерии. Клиника, диагностика, лечение: Учебно-методическое пособие. Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ. Кафедра хирургии. -М., 2008.-38 с.

5. Михайлова С. В., Онопченко О. В., Суханов А. В. и др. Гаплотипический анализ гена ОТЕ в популяции русских и среди пациентов с мультифакториаль-ными заболеваниями. Вестник ВОГиС, 2006. Т. 10. -№3. - С. 504-513.

6. Михеева Ю. А. Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов СУР2С9, УКОЯС1 и безопасность терапии варфарином: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2008. - 31 с.

7. Национальные клинические рекомендации: Сборник / Под ред. Р. Г. Оганова. 3-е издание. - М.: «Силицея-Полиграф», 2010. - 592 с.

8. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр). Сердечная недостаточность, 2010. -Т. 11.-№1,- С. 3-62.

9. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъёма БТ на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006. Т. 8. - №5. - Приложение 1. - 29 с.

10. Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: «Спорт и культура», 1999. - 464 с.

11. Панченко Е. П., Кропачёва Е. С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. М.: МИА, 2007. - 140 с.

12. Панченко Е. П., Михеева Ю. А., Сычёв Д. А. и др. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования). Кардиологический вестник, 2008. Т. III (XV). - №2. - С. 3843.

13. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболичееких осложнений. Флебология, 2010. Т. 4. -№1,- Выпуск 2. -37 с.

14. Сычёв Д. А., Стасяк Е. В., Игнатьев И. В. и др. Клиническая фармакогенетика изофермента цитохрома Р450 2С9. Клиническая фармакология и терапия, 2005,-№4. -С. 60-63.

15. Флебология. Под ред. Савельева В. С. М.: Медицина, 2001.-664 с.

16. Abbate R., Gori A., Farsi A. et al. Monitoring of low-molecular-weight heparins. Am J Cardiol 1998; 82: 33L-36L.

17. Abdollahi M., Cushman M., Rosendaal F. R. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89: 493-498.

18. Abildgaard U., Lindahl A. L., Sandset P. M. Heparin requires both antithrombin and extrinsic pathway inhibitor for its anticoagulant effect in human blood. Hemo-stasis 1991;21:254-257.

19. Ageno W., Becattini C., Brighton T. et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation 2008; 117: 93-102.

20. Ageno W., Gallus A. S., Wittkowsky A. et al. Oral Anticoagulant Therapy Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e44S-e88S.

21. Ageno W., Prandoni P., Romualdi E. et al. The metabolic syndrome and the risk of venous thrombosis: a case-control study. J Thromb Haemost 2006; 4: 1914-1918.

22. Ageno W., Turpie A. G., Steidl L. et al. Comparison of a daily fixed 2.5-mg warfarin dose with a 5-mg, international normalized ratio adjusted, warfarin dose initially following heart valve replacement. Am J Cardiol 2001; 88: 40-44.

23. Agnelli G., Prandoni P., Becattini C. et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139: 19-25.

24. Agnelli G., Prandoni P., Santamaría M. G. et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 165-169.

25. Alhenc-Gelas M., Le Guernic J., Vitoux J. et al. Adjusted versus fixed doses of the low-molecular weight heparin Fragmin in the treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1994; 71: 698-702.

26. Alpert J. S., Smith R., Carlson J. et al. Mortality in patients treated for pulmonary embolism. JAMA 1976; 236: 1477-1480.

27. Ambrosetti M., Ageno W., Salerno M. et al. Metabolic syndrome as a risk factor for deep vein thrombosis after acute cardiac conditions. Thromb Res 2007; 120: 815-818.

28. Anand S. S., Bates S., Ginsberg J. S. et al. Recurrent venous thrombosis and heparin therapy: an evaluation of the importance of early activated partial thromboplastin time results. Arch Intern Med 1999; 159: 2029-2032.

29. Anand S., Ginsberg J. S., Kearon C. et al. The relation between the activated partial thromboplastin time response and recurrence in patients with venous thrombosis treated with continuous intravenous heparin. Arch Intern Med 1996; 156: 16771681.

30. Anderson F. A., Wheeler H. B., Goldberg R. J. et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and PE. The Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991; 151: 933-938.

31. Andreescu A. C., Cushman M., Rosendaal F. R. D-dimer as a risk factor for deep vein thrombosis: the Leiden Thrombophilia Study. Thromb Haemost 2002; 87: 4751.

32. Angles-Cano E., Gris J. C., Loyau S. et al. Familial association of high levels of histidine-rich glycoprotein and plasminogen activator inhibitor-1 with venous thromboembolism. J Lab Clin Med 1993; 121: 646-653.

33. Ay C., Jungbauer L. V., Sailer T. et al. High concentrations of soluble P-selectin are associated with risk of venous thromboembolism and the P-selectin Thr715 variant. Clin Chem 2007; 53: 1235-1243.

34. Ay C., Tengler T., Vormittag R. et al. Venous thromboembolism a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica 2007; 92: 374-380.

35. Baarslag H. J., Koopman M. M., Hutten B. A. et al. Long-term follow-up of patients with suspected deep vein thrombosis of the upper extremity: survival, risk factors and post-thrombotic syndrome. Eur J Intern Med 2004; 15: 503-507.

36. Baglin T. What happens after venous thromboembolism? J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl. 1): 287-290.

37. Baglin T., Luddington R. Brown K. et al. High risk of recurrent venous thromboembolism in men. J Thromb Haemost 2004; 2: 2152-2155.

38. Baglin T., Luddington R., Brown K. et al. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003; 362: 523-526.

39. Bajzar L., Kalafatis M., Simioni P. et al. An antifibrinolytic mechanism describing the prothrombotic effect associated with factor V Leiden. J Biol Chem 1996; 271: 22949-22952.

40. Bajzar L., Manuel R., Nesheim M. E. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem 1995; 270: 14477-14484.

41. Bajzar L., Nesheim M. The effect of activated protein C on fibrinolysis in cell-free plasma can be attributed specifically to attenuation of prothrombin activation. J Biol Chem 1993; 268: 8608-8616.

42. Bajzar L., Nesheim M. E., Tracy P. B. The profibrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood 1996; 88: 20932100.

43. Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol 2002; 71: 89-93.

44. Bara L., Leizorovicz A., Picolet H. et al. Correlation between anti-Xa and occurrence of thrombosis and haemorrhage in postsurgical patients treated with either Logiparin or unfractionated heparin. Thromb Res 1986; 56: 202-206.

45. Bara L., Samama M. Pharmacokinetics of low molecular weight heparins. Acta Chir Scand 1988;543:65-72.

46. Baron J. A., Gridley G., Weiderpass E. et al. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998; 351: 1077-1080.

47. Barritt D. W., Jordan S. C. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-1312.

48. Basu D., Gallus A. S., Hirsh J. et al. A prospective study of the value of monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time. N Engl J Med 1972; 287: 324-327.

49. Bates S. M., Jaeschke R., Stevens S. M. et al. Diagnosis of DVT: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e351S-e418S.

50. Becattini C., Agnelli G. Pesavento R. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first episode of pulmonary embolism. Chest 2006; 130: 172-175.

51. Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al. Beta fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. TheECTIM Study. Circulation 1996; 93: 440-449.

52. Bereczky Z., Katona E., Muszbek L. et al. Fibrin stabilization (factor XIII), fibrin structure and thrombosis. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 430-437.

53. Berger M., Mattheisen M., Kulle B. et al. High factor VIII levels in venous thromboembolism show linkage to imprinted loci on chromosomes 5 and 11. Blood 2005;105: 638-644.

54. Bergmann J. F., Mahe I. Prevention of deep venous thrombosis in medical patients. Ann Med Interne 2000; 151:207-214.

55. Bernardi E., Bagatella P., Frulla M. et al. Postthrombotic syndrome: incidence, prevention, and management. Semin Vase Med 2001; 1: 71-80.

56. Bernardi E., Pesavento R., Prandoni P. Upper extremity deep venous thrombosis. Semin Thromb Hemost 2006; 32: 729-736.

57. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Houston D. S. et al. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Thromb Haemost 2001; 85: 430-434.

58. Besser M., Baglin C., Luddington R. et al. High rate of unprovoked recurrent venous thrombosis is associated with high thrombin-generating potential in a prospective cohort study. J Thromb Haemost 2008; 6: 1720-1725.

59. Black I. W., Fatkin D., Sagar K. B. et al. Exclusion of atrial thrombus by transesophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation. A multicenter study. Circulation 1994; 89: 2509-2513.

60. Black I. W., Hopkins A. P., Lee L. C. et al. Left atrial spontaneous echo contrast: a clinical and echocardiographic analysis. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 398-404.

61. Blann A. D., Noteboom W. M., Rosendaal F. R. Increased soluble P-selectin levels following deep venous thrombosis: cause or effect? Br J Haematol 2000; 108: 191193.

62. Bonifacj C., Quere I., Dupuy C. et al. A case-control study of the risk factors for deep-vein thrombosis. Revue D'Epidemiologie et de Sante Publique 1997; 45: 465473.

63. Brandjes D. P., Buller H. R., Heijboer H. et al. Randomised trial of effect of comparison stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349:759-762.

64. Brandjes D. P. M., Heijboer H., Buller H. R. et al. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-1489.

65. Breckenridge A. M. Oral anticoagulant drugs: pharmacokinetic aspects. Semin Hematol 1978; 15: 19-26.

66. Brown K., Luddington R., Taylor S. A. et al. Risk of venous thromboembolism associated with the common hereditary haemochromatosis Hfe gene (C282Y) mutation. Br J Haematol 1999; 105: 95-97.

67. Bugert P., Pabinger I., Stamer K. et al. The risk for thromboembolic disease in lupus anticoagulant patients due to pathways involving P-selectin and CD 154. Thromb Haemost 2007; 97: 573-580.

68. Bynum L. J., Wilson J. E. Low-dose heparin therapy in the long-term management of venous thromboembolism. Am J Med 1979; 67: 553-556.

69. Cambien B., Wagner D. D. A new role in hemostasis for the adhesion receptor P-selectin. Trends Mol Med 2004; 10: 179-186.

70. Campbell I. A., Bentley D. P., Prescott R. J. et al. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ 2007; 334: 674-680.

71. Cermak J., Key N. S., Bach R. R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood 1993; 82: 513-520.

72. Christiansen S. C., Cannegieter S. C., Koster T. et al. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293: 2352-2361.

73. Cogo A., Bernardi E., Prandoni P. et al. Acquired risk factors for DVT in symptomatic outpatients. Arch Intern Med 1994; 154: 164-168.

74. Cohen A. T., Edmondson R. A., Phillips M. J. et al. The changing pattern of venous thromboembolic disease. Haemostasis 1996: 26: 65-71.

75. Cook D., Attia J., Weaver B. et al. Venous thromboembolic disease: an observational study in medical-surgical intensive care unit patients. J Crit Care 2000; 15: 127-132.

76. Coppens M., Reijnders J. H., Middeldorp S. et al. Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2008; 6: 1474-1477.

77. Cosmi B., Legnani C., Cini M. et al. D-dimer levels in combination with residual venous obstruction and the risk of recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2005; 94: 969-974.

78. Cosmi B., Legnani C., Cini M. et al. D-dimer and factor VIII are independent risk factors for recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis. Thromb Res 2008; 122: 610-617.

79. Coughlin S. R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. J Thromb Haemost 2005; 3: 1800-1814.

80. Crawley J. T. B., Zanardelli S., Chion C. K. N. K. et al. The central role of thrombin in hemostasis. J Thromb Haemost 2007; 5 (suppl. 1): 95-101.

81. Crowther M. A., Ginsberg J. S., Julian J. et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphos-pholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349: 1133-1138.

82. Crowther M. A., Ginsberg J. B., Kearon C. et al. A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarin loading doses. Arch Intern Med 1999; 159: 46-48.

83. Cruickshank M. K., Levine M. N., Hirsh J. et al. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991; 151: 333-337.

84. Cugno M., Mari D., Meroni P. L. et al. Haemostatic and inflammatory biomarkers in advanced chronic heart failure: role of oral anticoagulants and successful heart transplantation. Br J Haemotol 2004; 126: 85-92.

85. Cushman M., Folsom A. R., Wang L. et al. Fibrin fragment D-dimer and the risk of future venous thrombosis. Blood 2003; 101: 1243-1248.

86. Cushman M., Tsai A. W., White R. H. et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004; 117: 19-25.

87. Daly E., Vessey M. P., Hawkins M. M. et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-980.

88. Dempfle C.-E. D-dimer testing and venous thromboembolism: four view points. J Thromb Haemost 2005; 3: 377-379.

89. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P. M. et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N Engl J Med 1999; 341: 801-806.

90. De Stefano V., Simioni P., Rossi E. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with inherited deficiency of natural anticoagulants antithrombin, protein C and protein S. Haematologica 2006; 91: 695-698.

91. Di Nisio M., Squizzato A., Rutjes A. W. et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007; 5 (2): 296-304.

92. Douketis J. D., Crowther M. A., Foster G. A. et al. Does the location of thrombosis determine the risk of disease recurrence in patients with proximal deep vein thrombosis? Am J Med 2001; 110: 515-519.

93. Douketis J. D., Foster G. A., Crowther M. A. et al. Clinical risk factors and timing of recurrent venous thromboembolism during the initial 3 months of anticoagulant therapy. Arch Intern Med 2000; 160: 3431-3436.

94. Douketis J. D., Ginsberg J. S., Holbrook A. et al. A réévaluation of the risk for venous thromboembolism with the use of oral contraceptives and hormone replacement therapy. Arch Intern Med 1997; 157: 1522-1530.

95. Douketis J. D., Gu C. S., Schulman S. et al. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2007; 147: 766-774.

96. Douketis J. D., Kearon C., Bates S. et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998; 279: 458-462.

97. Ehrenforth S., Nemes L., Mannhalter C. et al. Impact of environmental and hereditary risk factors on the clinical manifestation of thrombophilia in homozygous carriers of factor V: G1691A. J Thromb Haemost 2004; 2: 430-436.

98. Eichinger S. Homocysteine, vitamin B6 and the risk of recurrent venous thromboembolism. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 342-344.

99. Eichinger S., Hron G., Bialonczyk C. et al. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med 2008; 168: 1678-1683.

100. Eichinger S., Hron G., Kollars M. et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer. Clin Chem 2008; 54: 20422048.

101. Eichinger S., Minar E., Bialonczyk C. et al. D-dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003; 290: 1071-1074.

102. Eichinger S., Pecheniuk N. M., Hron G. et al. High-density lipoprotein and the risk of recurrent venous thromboembolism. Circulation 2007; 115: 1609-1614.

103. Eichinger S., Schonauer V., Weltermann A. et al. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for recurrent venous thromboembolism. Blood 2004; 103: 3773-3776.

104. Eichinger S., Stumpflen A., Hirschl M. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998; 80: 566-569.

105. Eichinger S., Weltermann A., Minar E. et al. Symptomatic pulmonary embolism and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med 2004; 164: 92-96.

106. Eischer L., Gartner V., Schulman S. et al. 6 versus 30 months anticoagulation for recurrent venous thrombosis in patients with high factor VIII. Ann Hematol 2009; 88: 485-490.

107. Eldor A. Thrombophilia, thrombosis and pregnancy. Thromb Haemost 2001; 86: 104-111.

108. Emmerich J., Alhenc-Gelas M., Aillaud M. F. et al. Clinical features in 36 patients homozygous for the ARG 506—>GLN factor V mutation. Thromb Haemost 1997; 77:620-623.

109. Engelsen J., Nielsen J. D., Winther K. Effect of coenzyme Q10 and ginkgo biloba on warfarin dosage in stable, long-term warfarin treated outpatients: a randomized, double blind, placebo-crossover trial. Thromb Haemost 2002; 87: 1076-1077.

110. Ergun K., Balbay Y., Cihan G. et al. Thrombotic, fibrinolytic and proliferative activities of pulmonary vascular bed in secondary pulmonary hypertension. Anadolu Kardiyol Derg 2005; 5: 95-100.

111. Erickson L. A., Fici G. J., Lund J. E. et al. Development of venous occlusions in mice transgenic for the plasminogen activator inhibitor-1 gene. Nature 1990; 346: 74-76.

112. Esmon C. T. Crosstalk between inflammation and thrombosis. Maturitas 2004; 47: 305-314.

113. Esmon C. T. Inflammation and thrombosis. J Thromb Haemost 2003; 1: 13431348.

114. Faivre R., Neuhart Y., Kieffer Y. et al. A new treatment of deep venous thrombosis: low molecular weight heparin fractions; randomized study. Presse Med 1988; 17: 197-200.

115. Farmer-Boatwright M. К., Roubey R. A. S. Venous thrombosis in the antiphospho-lipid syndrome. Arterioscler Thromb Vase Biol 2009; 29: 321-325.

116. Fatkin D., Kelly R. P., Feneley M. P. Relations between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 961-969.

117. Ferrari E., Baudouy M., Cerboni P. et al. Clinical epidemiology of venous thromboembolic disease. Results of a French Multicentre Registry. Eur Heart J 1997; 18: 685-691.

118. Fihn S. D., McDonell M., Martin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Ann Intern Med 1993; 118: 511-520.

119. Flinterman L. E., van Hylckama Vlieg A., Rosendaal F. R. et al. Recurrent thrombosis and survival after a first venous thrombosis of the upper extremity. Circulation 2008; 118: 1366-1372.

120. Flordal P. A., Berggvist D., Burmark U. S. et al. Risk factors for major thromboembolism and bleeding tendency after elective general surgical operations. The Fragmin Multicentre Study Group. Eur J Surg 1996; 162: 783-789.

121. Folkeringa N., Coppens M., Veeger N. J. et al. Absolute risk of venous and arterial thromboembolism in thrombophilic families is not increased by high thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) levels. Thromb Haemost 2008; 100: 38-44.

122. Fox E. A., Kahn S. R. The relationship between inflammation and venous thrombosis. A systematic review of clinical studies. Thromb Haemost 2005; 94: 362-365.

123. Franco R. F., Fagundes M. G., Meijers J. C. et al. Identification of polymorphisms in the 5'-untranslated region of the TAFI gene: relationship with plasma tafi levels and risk of venous thrombosis. Haematologica 2001; 86: 510-517.

124. Furie В., Furie В. C. Role of platelet P-selectin and microparticle PSGL-1 in thrombus formation. Trends Mol Med 2004; 10: 171-178.

125. Gage B. F. Pharmacogenetics-Based Coumarin Therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 37: 467-473.

126. Gage B. F., Eby C., Milligan P. E. et al. Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin. Thromb Haemost 2004; 91: 87-94.

127. Gaikovitch E., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 303-312.

128. Gallus A. S., Jackaman J., Tillett J. et al. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet 1986; 2: 1293-1296.

129. Garcia D., Regan S., Crowther M. et al. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice. Chest 2005; 127: 2049-2056.

130. Garcia-Fuster M. J., Forner M. J., Fernandez C. et al. Long-term prospective study of recurrent venous thromboembolism in patients younger than 50 years. Patho-physiol Haemost Thromb 2005; 34: 6-12.

131. Geerts W. H., Heit J. A., Clagett G. P. et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119: 132S-175S.

132. Gohil R., Peck G., Sharma P. The genetic of venous thromboembolism. A metaanalysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost 2009; 102: 183-184.

133. Goldhaber S. Z. Risk factors for venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1-7.

134. Goldhaber S. Z., Grodstein F., Stampfer M. J. et al. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in women. JAMA 1997; 277: 642-645.

135. Goldhaber S. Z., Savage D. D., Garrison R. J. et al. Risk factors for pulmonary embolism. The Framingham Study. Am J Med 1983; 74: 1023-1028.

136. Goldhaber S. Z., Tapson V. F. A prospective registry of 5451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis. Am J Cardiol 2004; 93: 259-262.

137. Gonzalez-Fajardo J. A., Arreba E., Castrodeza J. et al. Venographic comparison of subcutaneous low-molecular weight heparin with oral anticoagulant therapy in the long-term treatment of deep venous thrombosis. J Vase Surg 1999; 30: 283-292.

138. Gonzalez-Porras J. R., Garcia-Sanz R., Alberca I. et al. Risk of recurrent venous thrombosis in patients with G20210A mutation in the prothrombin gene or factor V Leiden mutation. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17: 23-28.

139. Gould M. K., Dembitzer A. D., Doyle R. L. et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999; 130: 800-809.

140. Grady D., Wenger N. K., Herrington D. et al. Postmenopausal Hormone Therapy Increases Risk for Venous Thromboembolic Disease. The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Ann Intern Med 2000; 132: 689-696.

141. Greenblatt D. J., von Moltke L. L. Interaction of warfarin with drugs, natural substances and foods. J Clin Pharmacol 2005; 45: 127-132.

142. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29: 2276-2315.

143. Hansson P. O., Eriksson H., Welin L. et al. Smoking and abdominal obesity: Risk factors for venous thromboembolism among middle-aged men: «The study of men born in 1913». Arch Intern Med 1999; 159: 1886-1890.

144. Hansson P. O., Sorbo J., Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch Intern Med 2000; 160: 769774.

145. Harenberg J. Pharmacology of low molecular weight heparins. Semin Thromb He-most 1990; 16: 12-18.

146. Harrison L., Johnston M., Massicotte M. P. et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997; 126: 133136.

147. Heijboer H., Brandjes D. P., Buller H. R. et al. Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1990; 323: 1512-1516.

148. Heit J. A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arte-rioscler Thromb Vase Biol 2008; 28: 370-372.

149. Heit J. A., Melton L. J. Ill, Lohse C. M. et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc 2001; 76: 1102-1110.

150. Heit J. A., Mohr D. N., Silverstein M. D. et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2000; 160: 761-768.

151. Heit J. A., Silverstein M. D., Mohr D. N. et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-815.

152. Heit J. A., Silverstein M. D., Mohr D. N. et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost 2001; 86: 452-463.

153. Henry M., Aubert H., Morange P. E. et al. Identification of polymorphisms in the promoter and the 3' region of the TAFI gene: evidence that plasma TAFI antigen levels are strongly genetically controlled. Blood 2001; 97: 2053-2058.

154. Herrington D. M., Vittinghoff E., Howard T. D. et al. Factor V Leiden, Hormone Replacement Therapy, and Risk of Venous Thromboembolic Events in Women With Coronary Disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2002; 22: 1012-1017.

155. Higashi M., Veenstra D. L., Wittkowsky A. K. et al. Influence of CYP2C9 genetic variants on the risk of over anticoagulation and of bleeding events during warfarin therapy. JAMA 2002; 287: 1690-1698.

156. Hillman M. A., Wilke R. A., Yale S. H. et al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data. Clin Med Res 2005; 3: 137-145.

157. Hirsh J., Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 188S-203S.

158. Ho W. K., Hankey G. J., Quinlan D. J. et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006; 166: 729-736.

159. Hobbs F. D. R., Davis R. C., Roalfe A. K. et al. Reliability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide assay in diagnosis of heart failure: cohort study in representative and high risk community populations. BMJ 2002; 324: 1498.

160. Hoeper M. M., Mayer E., Simonneau G. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113: 2011-2020.

161. Holbrook A. M., Pereira J. A., Labiris R. et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005; 165: 1095-1106.

162. Holmstrom M., Lindmarker P., Granqvist S. et al. A 6-month venographic follow-up in 164 patients with acute deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 803-807.

163. Hommes D. W., Bura A., Mazzolai L. et al. Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. Ann Intern Med 1992; 116: 279-284.

164. Hoppensteadt D. A., Walenga J. M., Fasanella A. et al. TFPI antigen levels in normal human volunteers after intravenous and subcutaneous administration of unfrac-tionated heparin and a low molecular weight heparin. Thromb Res 1995; 77: 175185.

165. Howell M. D., Geraci J. M., Knowlton A. A. Congestive heart failure and outpatient risk of venous thromboembolism: a retrospective, case-control study. J Clin Epidem 2001; 54: 810-816.

166. Hron G., Kollars M., Binder B. R. et al. Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation. JAMA 2006; 296: 397-402.

167. Hull R., Delmore T., Carter C. et al. Adjusted subcutaneous heparin versus warfarin sodium in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1982; 306: 189-194.

168. Hull R., Delmore T., Genton E. et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301: 855-858.

169. Hull R. D., Pineo G. F., Brant R. F. et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006; 119: 1062-1072.

170. Hull R. D., Raskob G. E. Brant R. F. et al. Relation between the time to achieve the lower limit of the APTT therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157:2562-2568.

171. Hull R. D., Raskob G., Brant R. F. et al. The importance of initial heparin treatment on long-term clinical outcomes of antithrombotic therapy. Arch Intern Med 1997; 157:2317-2321.

172. Hull R., Raskob G., Hirsh J. et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986;315:1109-1114.

173. Hull R. D., Raskob G. E., Rosenbloom D. et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.

174. Humphries S. E., Cook M., Dubowitz M. et al. Role of genetic variation at the fibrinogen locus in determination of plasma fibrinogen concentrations. Lancet 1987; 1: 1452-1455.

175. Hylek E. M., Evans-Molina C., Shea C. et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007; 115: 2689-2696.

176. Hylek E. M., Regan S., Henault L. E. et al. Challenges to the effective use of un-fractionated heparin in the hospitalized management of acute thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163: 621-627.

177. Iorio A., Guercini F., Pini M. Low-molecular-weight heparin for the long-term treatment of symptomatic venous thromboembolism: meta-analysis of the randomized comparisons with oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2003; 1: 1906-1913.

178. Iorio A., Kearon C., Filippucci E. et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med 2010; 170:1710-1716.

179. Izzo A. A., DiCarlo G., Borrelli F. et al. Cardiovascular pharmacotherapy and herbal medicines: the risk of drug interaction. Int J Cardiol 2005; 98: 1-14.

180. Jang M. J., Choi W., Bang S. M. et al. Metabolic syndrome is associated with venous thromboembolism in the Korean population. Arterioscler Thromb Vase Biol 2009; 29: 311-315.

181. Jiang X., Williams K. M., Liauw W. S. et al. Effect of ginkgo and ginger on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 425-432.

182. Jick H., Derby L. E., Myers M. W. et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996;348:981-983.

183. Jimenez D., Diaz G., Marin E. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with unprovoked symptomatic deep vein thrombosis and asymptomatic pulmonary embolism. Thromb Haemost 2006; 95: 562-566.

184. Joffe H. V., Xu R., Johnson F. B. et al. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Thromb Haemost 2004; 91: 1123-1128.

185. Jourdain P., Jondeau G., Funck F. et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1733-1739.

186. Joynt G. M., Kew J., Gomersall C. D. et al. Deep venous thrombosis caused by femoral venous catheters in critically ill adult patients. Chest 2000; 117: 178-183.

187. Jug B., Vene N. Salobir B. G. et al. Procoagulant state in heart failure with preserved left ventricular ejection fraction. Int Heart J 2009; 50: 591-600.

188. Jug B., Vene N., Salobir B. G. et al. Prognostic impact of haemostatic derangements in chronic heart failure. Thromb Haemost 2009; 102: 185-187.

189. Kahr S. R. The post-thrombotic syndrome: progress and pitfalls. Br J Haematol 2006;134:357-365.

190. Kahr S. R., Shrier I., Julian J. A. et al. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2008; 149: 698-707.

191. Kahr S. R., Shrier I., Kearon C. Physical activity in patients with deep vein thrombosis: a systematic review. Thromb Res 2008; 122: 763-773.

192. Kakkar V. V., Hoppenstead D. A., Fareed J. et al. Randomized trial of different regimens of heparins and in vivo thrombin generation in acute deep vein thrombosis. Blood 2002; 99: 1965-1970.

193. Kalafatis M., Rand M. D., Mann K. G. The mechanism of inactivation of human factor V and human factor Va by activated protein C. J Biol Chem 1994; 269: 31869-31880.

194. Kamphuisen P. W., Eikenboom J. C., Vos H. L. et al. Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions. Thromb Haemost 1999; 81: 680-683.

195. Kan H., Folsom A. R., Cushman M. et al. Traffic exposure and incident venous thromboembolism in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Thromb Haemost 2011; 9: 672-678.

196. Kanis J. A. Heparin in the treatment of pulmonary thromboembolism. Thrombos Diath Haemorrh 1974; 32: 519.

197. Kapustin S. I., Blinov M. N., Imyanitov E. N. et al. Underrepresentation of the -455 (3-fibrinogen allele in survivors of pulmonary embolism. Thrombosis Research 2002;106: 89-90.

198. Kearon C., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: 901-907.

199. Kearon C., Ginsberg J. S., Anderson D. R. et al. Comparison of 1 month with 3 months of anticoagulation for a first episode of venous thromboembolism associated with a transient risk factor. J Thromb Haemost 2004; 2; 743-749.

200. Kearon C., Ginsberg J. S., Julian J. A. et al. Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism. JAMA 2006; 296: 935-942.

201. Kearon C., Ginsberg J. S., Kovacs M. J. et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349: 631-639.

202. Kearon C., Julian J. A., Kovacs M. J. et al. Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008; 112: 4432-4436.

203. Kearon C., Kahn S. R., Agnelli G. et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133 (suppl): 454S-545S.

204. Kelly J. G., O'Malley K. Clinical pharmacokinetics of oral anticoagulants. Clin Pharmacokinet 1979; 4: 1-15.

205. Kemmeren J. M., Algra A., Grobbee D. E. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323: 131-134.

206. Kessler C., Spitzer C., Stauske D. et al. The apolipoprotein E and-fibrinogen G/A 455 gene polymorphisms are associated with ischemic stroke involving large-vessel disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17: 2880-2884.

207. Khamashta M. A., Cuadrado M. J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 993-997.

208. Kim T. M., Kim J. S., Han S. W. et al. Clinical predictors of recurrent venous thromboembolism: A single institute experience in Korea. Thromb Res 2009; 123: 436-443.

209. Ko Y. L., Hsu L. A., Hsu T. S. et al. Functional polymorphisms of FGA, encoding alpha fibrinogen, are associated with susceptibility tovenous thromboembolism in a Taiwanese population. Hum Genet 2006; 119: 84-91.

210. Koster T., Blann A. D., Briet E. et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345: 152155.

211. Kraaijenhagen R. A., Haverkamp D., Koopman M. M. et al. Travel and risk of venous thrombosis. Lancet 2000; 356: 1492-1493.

212. Kraaijenhagen R. A., in't Anker P. S., Koopman M. M. et al. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83: 5-9.

213. Krnic-Barrie S., O'Connor C. R., Looney S. W. et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of factors influencing recurrent thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 2101-2108.

214. Kucher N., Rossi E., De Rosa M. et al. Massive pulmonary embolism. Circulation 2006; 113: 577-582.

215. Kyrle P. A. High factor VIII and the risk of venous thromboembolism. Hamostase-ologie 2003;23:41-44.

216. Kyrle P. A., Hron G., Eichinger S. et al. Circulating P-selectin and the risk of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 2007; 97: 880-883.

217. Kyrle P. A., Minar E., Bialonczyk C. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med 2004; 350: 2558-2563.

218. Kyrle P. A., Minar E., Hirschl M. et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343: 457-462.

219. Laczkovics C., Grafenhofer H., Kaider A. et al. Risk of recurrence after a first venous thromboembolic event in young women. Haematologica 2007; 92: 1201-1207.

220. Lagerstedt C. I., Olsson C. G., Fagher B. O. et al. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985; 2: 515-518.

221. Landefeld C. S., Goldman L. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy. Am J Med 1989; 87: 144-152.

222. Laporte S., Tardy B., Quenet S. et al. The location of deep-vein thrombosis as a predictive factor for recurrence and cancer discovery after proximal deep-vein thrombosis. Haematologica 2003; 88: ELT08.

223. Lechner D., Wiener C., Weltermann A. et al. Comparison between idiopathic deep vein thrombosis of the upper and lower extremity regarding risk factors and recurrence. J Thromb Haemost 2008; 6: 1269-1274.

224. Lee A. Y., Levine M. N., Baker R. I. et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146-153.

225. Lee S. H., Kim M. K., Park M. S. et al. Beta-Fibrinogen Gene -455G/A Polymorphism in Korean Ischemic Stroke Patients. J Clin Neurol 2008; 4: 17-22.

226. Le Gal G., Delahousse B., Lacut K. et al. Fibrinogen Aalpha-Thr312Ala and factor XIII-A Val34Leu polymorphisms in idiopathic venous thromboembolism. Thromb Res 2007; 121: 333-338.

227. Le Gal G., Righini M., Roy P. M. et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006; 144: 165171.

228. Legnani C., Cosmi B., Cini M. et al. High plasma levels of factor VIII and risk of recurrence of venous thromboembolism. Br J Haematol 2004; 124: 504-510.

229. Leone G., Sica S., Chiusolo P. et al. Blood cells diseases and thrombosis. Haemato-logica 2001; 86: 1236-1244.

230. Levi M., van der Poll T. Two-way interaction between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc Med 2005; 15: 254-259.

231. Levine M. N., Hirsh J., Gent M. et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: 606-611.

232. Levine M., Hirsh J., Kelton J. Heparin-induced bleeding. In: Heparin. London, United Kingdom: Edward Arnold, 1989.

233. Levine M. N., Raskob G., Landefeld S. et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119: 108S-121S.

234. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: A case-control study. Contraception 1998; 57: 291-301.

235. Lim W., Dentali F., Eikelboom W. et al. Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006; 144:673-684.

236. Lindh J. D., Holm L., Andersson M. L. et al. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 365-375.

237. Lisman T., de Groot P. G., Meijers J. C. M., Rosendaal F. R. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk factor for venous thrombosis. Blood 2005; 105: 11021105.

238. Lopaciuk S., Meissner A. J., Filipecki S. et al. Subcutaneous low molecular weight heparin versus subcutaneous unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis: a Polish multicenter trial. Thromb Haemost 1992; 68: 14-18.

239. MacLean R. M., Feeney G. P., Bowley S. J. et al. Factor V Leiden and the common haemochromatosis mutation HFE C282Y: is there an association in familial venous thromboembolic disease? Br J Haematol 1999; 107: 210-212.

240. Maisel A. S., Krishnaswamy P., Nowak R. M. et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-167.

241. Manzoli L., De Vito C., Marzuillo C. et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2012; 35: 191-205.

242. Marchetti M., Pistorio A., Barosi G. Extended anticoagulation for prevention of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden cost-effectiveness analysis. Thromb Haemost 2000; 84: 752-757.

243. Marchiori A., Mosena L., Prins M. H. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies. Haematologica 2007;92:1107-1114.

244. Marcucci R., Gori A. M., Giannotti F. et al. Markers of hypercoagulability and inflammation predict mortality in patients with heart failure. J Thromb Haemost 2006;4:1017-1022.

245. Marcucci R., Liotta A. A., Cellai A. P. et al. Increased plasma levels of lipoprotein (a) and the risk of idiopathic and recurrent venous thromboembolism. Am J Med 2003; 115:601-605.

246. Markel A., Meissner M., Manzo R. A. et al. Deep venous thrombosis: rate of spontaneous lysis and thrombus extension. Int Angiol 2003; 22:376-382.

247. Marrast L., Evans M., Ozonoff A. et al. Using highly variable warfarin dosing to identify patients at risk for adverse events. Thromb J 2011; 9: 14.

248. Martinelli I., Battaglioli T., Bucciarelli P. et al. Risk factors and recurrence rate of primary deep vein thrombosis of the upper extremities. Circulation 2004; 110: 566570.

249. McRae S., Tran H., Schulman S. et al. Effect of patient's sex on risk of recurrent venous thromboembolism: a meta-analysis. Lancet 2006; 368: 371-378.

250. Metra M., Nodari S., Parrinello G. et al. The role of plasma biomarkers in acute heart failure. Serial changes and independent prognostic value of NT-proBNP and cardiac troponin-T. Eur J Heart Fail 2007; 9: 776-786.

251. Meyer G., Marjanovic Z., Valcke J. et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-1735.

252. Miles J. S., Miletich J. P., Goldhaber S. Z. et al. G20210A mutation in the prothrombin gene and the risk of recurrent venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 215-218.

253. Miller G. A. H., Sutton G. C., Kerr I. H. et al. Comparison of Streptokinase and Heparin in Treatment of Isolated Acute Massive Pulmonary Embolism. British Medical Journal 1971; 2: 681-684.

254. Mismetti P., Laporte-Simitsidis S., Tardy B. et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost 2000; 83: 1419.

255. Monreal M., Lafoz E., Olive A. et al. Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994; 71: 7-11.

256. Moridani M., Fu L., Selby R. et al. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Biochem 2006; 39: 606-612.

257. Mosnier L. O., von dem Borne P. A., Meijers J. C. et al. Plasma TAFI levels influence the clot lysis time in healthy individuals in the presence of an intact intrinsic pathway of coagulation. Thromb Haemost 1998; 80: 829-835.

258. Munoz F. J., Mismetti P., Poggio R. et al. Clinical outcome of patients with upper-extremity deep vein thrombosis: results from the RIETE Registry. Chest 2008; 133: 143-148.

259. Murin S., Romano P. S., White R. H. Comparison of outcomes after hospitalization for deep venous thrombosis or pulmonary embolism. Thromb Haemost 2002; 88: 407-414.

260. Naess I. A., Christiansen S. C., Romundstad P. et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007; 5: 692-699.

261. Nesheim M., Wang W., Boffa M. et al. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis. Thromb Haemost 1997; 78:386-391.

262. Nicolaides A. N., Breddin H. K., Carpentier P. et al. Thrombophilia and venous thrombosis. International consensus statement. Int Angiol 2005; 24: 1-26.

263. Nieuwenhuis H., Albada J., Banga J. et al. Identification of risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism with heparin or low molecular weight heparin. Blood 1991; 78: 2337-2343.

264. Nijkeuter M., Hovens M. M., Davidson B. L. et al. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic review. Chest 2006; 129: 192-197.

265. Ninet J., Duroux P. A randomized trial of subcutaneous low molecular weight heparin (CY 216) compared with intravenous unfractionated heparin in the treatment of DVT. A collaborative European multicentre study. Thromb Haemost 1991; 65: 251-255.

266. Noboa S., Le Gal G., Lacut K. et al. Family history as a risk factor for venous thromboembolism. Thromb Res 2008; 122: 624-629.

267. Nordstrom M., Lindblad B., Berdquist D., Kjellstrom T. A prospective study of the incidence of DVT within a defined urban population. J Intern Med 1992; 232: 155160.

268. Oake N., Fergusson D. A., Forster A. J. et al. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis. CMAJ 2007; 176: 1589-1594.

269. Oczkowski W. J., Ginsberg J. S., Shin A. et al. Venous thromboembolism in patients undergoing rehabilitation for stroke. Arch Phys Med Rehabil 1992; 73: 712716.

270. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Group d'Etude de la Thrombose de Bre-tange Occidentale. Thromb Haemost 2000; 83: 657-60.

271. Oger E., Leroyer C., Le Moigne E. et al. The value of a risk factor analysis in clinically suspected deep venous thrombosis. Respiration 1997; 64: 326-330.

272. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992; 340: 873-876.

273. O'Reilly R. A. Vitamin K and other oral anticoagulant drugs. Annu Rev Med 1976; 27:245-261.

274. O'Reilly R. A. Warfarin metabolism and drug-drug interactions. In: Wessler S., Becker C. G., Nemerson Y., eds. The new dimensions of warfarin prophylaxis: advances in experimental medicine and biology. New York, NY: Plenum, 1986; 205212.

275. Orth S. R., Ritz E. The nephrotic syndrome. N Engl J Med 1998; 338: 1202-1211.

276. Ost D., Tepper J., Mihara H. et al. Duration of anticoagulation following venous thromboembolism: a meta-analysis. JAMA 2005; 294: 706-715.

277. Ota S., YamadaN., Ogihara Y. et al. High plasma level of factor VIII: an important risk factor for venous thromboembolism. Circ J 2011; 75: 1472-1475.

278. Pabinger I., Ay C. Biomarkers and Venous Thromboembolism. Arterioscler Thromb Vase Biol 2009: 29: 332-336.

279. Palareti G., Cosmi B., Legnani C. et al. for the PROLONG Investigators. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulant therapy. N Engl J Med 2006; 355:1780-1789.

280. Palareti G., Legnani C., Cosmi B. et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002; 87: 7-12.

281. Panchenko E., Dobrovolsky A., Davletov K. D-dimer and fibrinolysis in patients with various degrees of atherosclerosis. Eur Heart J 1995; 16: 38-42.

282. Pengo V., Lensing A. W., Prins M. H. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350: 2257-2264.

283. Pesavento R., Bernardi E., Concolato A. et al. Postthrombotic syndrome. Semin Thromb Hemost 2006; 32: 744-751.

284. Pini M., Aiello S., Manotti C. et al. Low molecular weight heparin versus warfarin in the prevention of recurrences after deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1994;72: 191-197.

285. Piovella F., Crippa L., Barone M. et al. Normalization rates of compression ultrasonography in patients with a first episode of deep vein thrombosis of the lowerlimbs: association with recurrence and new thrombosis. Haematologica 2002; 87: 515-522.

286. Prandoni P., Bernardi E., Marchiori A. et al. The long term clinical course of acute deep vein thrombosis of the arm: prospective cohort study. BMJ 2004; 329: 484485.

287. Prandoni P., Carnovali M., Marchiori A. Subcutaneous adjusted-dose unfractionat-ed heparin vs fixed-dose low-molecular-weight heparin in the initial treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med 2004; 164: 1077-1083.

288. Prandoni P., Cogo A., Bernardi E. et al. A simple ultrasound approach for detection of recurrent proximal-vein thrombosis. Circulation 1993; 88: 1730-1735.

289. Prandoni P., Lensing A. W., Cogo A. et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 1-7.

290. Prandoni P., Lensing A. W., Piccioli A. et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100: 3484-3488.

291. Prandoni P., Lensing A. W., Prins M. H. et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004; 141: 249-256.

292. Prandoni P., Lensing A. W., Prins M. H. et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Ann Intern Med 2002; 137: 955-960.

293. Prandoni P., Villalta S., Bagatella P. et al. The clinical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica 1997; 82: 423-428.

294. Procare Group. Is recurrent venous thromboembolism more frequent in homozygous patients for the factor V Leiden mutation than in heterozygous patients? Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14: 523-529.

295. Quere I., Perneger T. V. Zittoun J. et al. Red blood cell methylfolate and plasma homocysteine as risk factors for venous thromboembolism: a matched case-control study. Lancet 2002; 359: 747-752.

296. Quteineh L., Verstuyft C., Descot C. et al. Vitamin K epoxide reductase genetic polymorphism is associated to oral anticoagulant overdose. Thromb Haemost 2005; 94: 690-691.

297. Raschke R., Reilly B., Srinivas S. et al. The weight based heparin dosing nomogram versus a standard care nomogram: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119: 874-881.

298. Rasmussen-Torvik L. J., Cushman M., Tsai M. Y. et al. The association of alpha-fibrinogen Thr312Ala polymorphism and venous thromboembolism in the LITE study. Thromb Res 2007; 121:1-7.

299. Raymond I., Groenning B. A., Hildebrandt P. R. et al. The influence of age, sex and other variables on the plasma level of N-terminal pro brain natriuretic peptide in a large sample of the general population. Heart 2003; 89: 745-751.

300. Rectenwald J. E., Myers D. D. Jr, Hawley A. E. et al. D-dimer, P-selectin, and mi-croparticles: novel markers to predict deep venous thrombosis. A pilot study. Thromb Haemost 2005; 94: 1312-1317.

301. Reitsma P. H., Rosendaal F. R. Activation of innate immunity in patients with venous thrombosis: the Leiden Thrombophilia Study. J Thromb Haemost 2004; 2: 619-622.

302. Rickles F. R., Edwards R. L. Activation of blood coagulation in cancer: Trousseau's syndrome revisited. Blood 1983; 62: 14-31.

303. Ridker P. M., Cushman M., Stampfer M. J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973979.

304. Ridker P. M., Goldhaber S. Z., Danielson E. et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 348: 1425-1434.

305. Righini M., Perrier A., De Moerloose P. et al. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost 2008; 6: 1059-1071.

306. Roberts W. S., Siegel R. J., McManus B. M. Idiopathic dilated cardiomyopathy: analysis of 152 necropsy patients. Am J Cardiol 1987; 60: 1340-1355.

307. Roden D. M., Altman R. B., Benowitz N. L. et al. Pharmacogenomics: challenges and opportunities. Ann Intern Med 2006; 145: 749-757.

308. Rodger M. A., Kahn S. R., Wells P. S. et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ2008; 179:417-426.

309. Romualdi E., Squizzato A., Ageno W. Abdominal obesity and the risk of recurrent deep vein thrombosis. Thromb Res 2007; 119: 687-690.

310. Rosendaal F. R. High levels of factor VIII and venous thrombosis. Thromb Hae-most 2000; 83: 1-2.

311. Rosendaal F. R. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82: 610-619.

312. Rosendaal F. R., Helmerhorst F. M., Vandenbroucke J. P. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and thrombosis. Thromb Haemost 2001; 86: 112123.

313. Rosendaal F. R., Vessey M., Rumley A. et al. Hormonal replacement therapy, pro-thrombotic mutations and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol 2002; 166: 851-854.

314. Rosove M. H., Brewer P. M. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann Intern Med 1992; 117: 303-308.

315. Salzman E. W., Hirsh J. Prevention of venous thromboembolism. In: Colman R. W., Hirsh J., Marder V., Salzman E. W., editors. Haemostasis and thrombosis, basic principles and clinical practice. New York: Lippincot, 1982: 986.

316. Samama M-M. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: The SIRIUS study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-3420.

317. Samuels N. Herbal remedies and anticoagulant therapy. Thromb Haemost 2005; 93:3-7.

318. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet Med 2005;7:97-104.

319. Sandset P. M., Bendz B., Hancen J. B. Physiological function of tissue factor pathway inhibitor and interaction with heparins. Haemostasis 2000; 30 (suppl. 2): 4856.

320. Schmidt M., Horvath-Puho E., Thomsen R. W. et al. Acute infections and venous thromboembolism. J Intern Med 2011 Oct 25. doi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02473.x. Epub ahead of print.,

321. Schonhofer B., Kohler D. Prevalence of deep-vein thrombosis of the leg in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 1998; 65: 173-177.

322. Schulman S., Beyth R. J., Kearon C. et al. Hemorrhagic complication of anticoagulant and thrombolytic treatment. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008; 133: 257S-298S.

323. Schulman S., Granqvist S., Holmstrom M. et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 393-398.

324. Schulman S., Lindmarker P., Holmstrom M. et al. Post-thrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months. J Thromb Haemost 2006; 4: 734742.

325. Schulman S., Rhedin A. S., Lindmarker P. et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995; 332: 1661-1665.

326. Sconce E. A., Khan T. I., Wynne H. A. et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 polymorphism and patients characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for anew dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329-2333.

327. Serafini O., Greco F., Misuraca G. Echocardiography in the diagnostic and prognostic evaluation of thromboembolic pulmonary hypertension. Monaldi Arch Chest Dis 2005; 64: 116-123.

328. Shaughnessy S., Young E., Deschamps P. et al. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from the fetal rat calvaria. Blood 1995; 86:1368-1373.

329. Shitrit D., Bendayan D., Bar-Gil-Shitrit A. et al. Significance of a plasma D-dimer test in patients with primary pulmonary hypertension. Chest 2002; 122: 1674-1678.

330. Shorr A. F., Thomas S. J., Alkins S. A. et al. D-dimer correlates with proinflammatory cytokine levels and outcomes in critically ill patients. Chest 2002; 121: 12621268.

331. Siegerink B., Rosendaal F. R., Algra A. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. J Thromb Haemost 2009; 7: 385-390.

332. Silverstein M. D., Heit J. A., Mohr D. N. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and PE: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998; 158: 585-593.

333. Simonneau G., Charbonnier B., Decousus H. et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous unfractionated heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1993; 153: 1541-1546.

334. Smeeth L., Cook C., Thomas S. et al. Risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after acute infection in a community setting. Lancet 2006; 367: 10751079.

335. Smith A., Quarmby J. W., Collins M. et al. Changes in the levels of soluble adhesion molecules and coagulation factors in patients with deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1999; 82: 1593-1599.

336. Sorensen H. T., Mellemkjaer L., Steffensen F. H. et al. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998; 338: 1169-1173.

337. Spencer F. A., Gore J. M., Lessard D. et al. Patient outcomes after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worcester Venous Thromboembolism Study. Arch Intern Med 2008; 168: 425-430.

338. Stain M., Schonauer V., Minar E. et al. The post-thrombotic syndrome: risk factors and impact on the course of thrombotic disease. J Thromb Haemost 2005; 3: 26712676.

339. Stankovic S., Majkic-Singh N. Genetic aspects of ischemic stroke: coagulation, homocysteine, and lipoprotein metabolism as potential risk factors. Crit Rev Clin Lab Sei 2010; 47: 72-123.

340. Suissa S., Blais L., Spitzer W. O. et al. First-time use of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Contraception 1997; 56: 141-146.

341. Sullivan P. W., Arant T. W., Ellis S. L. et al. The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US. Pharmacoeconomics 2006; 24: 1021-1033.

342. Sun H., Lu F. H., Tian Q. et al. Relationship between fibrinogen B beta gene FGB -455G/A polymorphism and atherosclerotic cerebral infarction. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2004; 21: 382-385.

343. Tait R. C., Lowe G. D. O., McColl M. D. et al. Predicting risk of recurrent venous thrombosis using a 5-point scoring system including fibrin d-dimer abstract., J Thromb Haemost 2007; 5: 0-M-060.

344. Takahashi H., Wilkinson G. R., Padrini R. et al. CYP2C9 and oral anticoagulation therapy with acenocoumarol and warfarin: similarities yet differences. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 376-380.

345. Thodiyil P. A., Kakkar A. K. Variation in relative risk of venous thromboembolism in different cancers. Thromb Haemost 2002; 87: 1076-1077.

346. Timinski U., Rabe E. Results of the D-dimer test during the anticoagulation therapy of deep vein thrombosis. Vasomed 1999; (suppl. 1): 49.

347. Tita-Nwa F., Bos A., Adjei A. et al. Correlates of D-dimer in older persons. Aging Clin Exp Res 2010; 22: 20-23.

348. Tripodi A., Legnani C., Chantarangkul V. et al. High thrombin generation measured in the presence of thrombomodulin is associated with an increased risk of recurrent venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2008; 6: 1327-1333.

349. Troughton R. W., Frampton C. M., Yandle T. G. et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000; 355: 1126-1130.

350. Tsai A. W., Cushman M., Rosamond W. D. et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence. The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. Arch Intern Med 2001; 162: 1182-1189.

351. Varadi K., Rosing J., Tans I. et al. Factor V enhances the cofactor function of protein S in the APC-mediated inactivation of factor VIII: influence of the factor VR506Q mutation. Thromb Haemost 1996; 76: 208-214.

352. Varas-Lorenzo C., Garcia-Rodriguez L. A., Cattaruzzi C. et al. Hormone replacement therapy and the risk of hospitalization for venous thromboembolism: A population-based study in southern Europe. Am J of Epidem 1998; 147: 387-390.

353. Vecsler M., Loebstein R., Almog S. et al. Combined genetic profiles of components and regulators of the vitamin K-dependent gamma-carboxylation system affect individual sensitivity to warfarin. Thromb Haemost 2006; 95: 205-211.

354. Verhovsek M., Douketis J. D., Qilong Yi. et al. Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism. Ann Intern Med 2008; 149: 481-490.

355. Vila V., Martinez-Sales V., Reganon E. et al. Effect of unfractionated and low molecular weight heparins on plasma levels of hemostatic factors in patients with acute coronary syndromes. Haematologica 2001; 86: 729-734.

356. Vink R., Kraaijenhagen R. A., Levi M. et al. Individualized duration of oral anticoagulant therapy for deep vein thrombosis based on a decision model. J Thromb Haemost 2003; 1:2523-2530.

357. Vormittag R., Funk M., Mannhalter C. et al. C-reactive protein 3' UTR +1444C>T polymorphism in patients with spontaneous venous thromboembolism. Atherosclerosis 2006; 188:406-411.

358. Vormittag R., Hsieh K., Kaider A. et al. Interleukin-6 and interleukin-6 promoter polymorphism (-174) G>C in patients with spontaneous venous thromboembolism. Thromb Haemost 2006; 95: 802-806.

359. Vormittag R., Vukovich T., Schonauer V. et al. Basal high-sensitivity-C-reactive protein levels in patients with spontaneous venous thromboembolism. Thromb Haemost 2005; 93: 488-493.

360. Vossen C. Y., Walker I. D., Svensson P. et al. Recurrence rate after a first venous thrombosis in patients with familial thrombophilia. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005; 25:1992-1997.

361. Wahl D. G., Guillemin F., de Maistre E. et al. Metaanalysis of the risk of venous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus 1998; 7: 15-22.

362. Wahl D. G., Guillemin F., de Maistre E. et al. Risk for venous thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Lupus 1997; 6: 467-473.

363. Wakefield T. W., Myers D. D., Henke P. K. Mechanisms of venous thrombosis and resolution. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28: 387-391.

364. Walenga J., Hoppensteadt D., Fareed J. Laboratory monitoring of the clinical effects of low molecular weight heparins. Thromb Res 1991; 14: 49-62.

365. Warkentin T., Levine M., Hirsh J. et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-1335.

366. Wautrecht J. C., Galle C. Motte S. et al. The role of ABO blood groups in the incidence of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1998; 79: 688-689.

367. Wehmeir A., Daum I., Jamin H. et al. Incidence and clinical risk factors for bleeding and thrombotic complications in myeloproliferative disorders. A retrospective analysis of 260 patients. Ann Hematol 1991; 63: 101-106.

368. Wei X., Fu Y., Ni P. H. et al. The relationship between the five beta-fibrinogen gene polymorphisms and cerebral infarction. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2005; 44: 914-917.

369. Weiss E. J., Bray P. F., Tayback M. et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 1090-1094.

370. Wells P. S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 41-50.

371. Wells P. S., Anderson J. L., Scarvelis D. K. et al. Factor XIII Val34Leu variant is protective against venous thromboembolism: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2006; 164: 101-109.

372. White R. H., Dager W. E., Zhou H. et al. Racial and gender differences in the incidence of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 2006; 96: 267-273.

373. White R. H., Gettner S., Newman J. M. et al. Predictors of rehospitalization for symptomatic venous thromboembolism after total hip arthroplasty. N Engl J Med 2000;343: 1758-1764.

374. White R. H., Zhou H., Murin S. Death due to recurrent thromboembolism among younger healthier individuals hospitalized for idiopathic pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008; 99: 683-690.

375. White R. H., Zhou H., Romano P. S. Incidence of idiopathic deep venous thrombosis and secondary thromboembolism among ethnic groups in California. Ann Intern Med 1998; 128: 737-740.

376. Woodward M., Rumley A., Welsh P. et al. A comparison of the associations between seven hemostatic or inflammatory variables and coronary heart disease. J Thromb Haemost 2007; 5: 1795-1800.

377. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.

378. Wu C., Bates S. M. Should D-dimer testing be used to predict the risk of recurrence after discontinuation of anticoagulant therapy for a first unprovoked episode of venous thromboembolism? Pol Arch Med Wewn 2009; 119: 225-230.

379. Yin T., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 Rationale and perspectives. Thromb Res 2007; 120: 1-10.

380. You J. H., Chan F. W., Wong R. S. et al. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy a decision analysis. Thromb Haemost 2004; 92: 590-597.

381. Young L., Ockelford P., Milne D. et al. Post-treatment residual thrombus increases the risk of recurrent deep vein thrombosis and mortality. J Thromb Haemost 2006; 4: 1919-1924.

382. Yuan C. S., Wei G., Dey L. et al. Brief Communication: American ginseng reduces warfarin's effect in healthy patients. Ann Intern Med 2004; 141: 23-27.

383. Zairis M. N., Tsiaousis G. Z., Georgilas A. T. et al. Multimarker strategy for the prediction of 31 days cardiac death in patients with acutely decompensated chronic heart failure. Int J Cardiol 2010; 141: 284-290.

384. Zhu T., Martinez I., Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vase Biol 2009; 29: 298-310.

385. Zidane M., de Visser M. C., ten Wolde M. et al. Frequency of the TAFI -438G/A and factor XIIIA Val34Leu polymorphisms in patients with objectively proven pulmonary embolism. Thrombosis and Haemostasis 2003; 90: 439-445.

386. Zivelin A., Rao L. V. M., Rapaport S. I. Mechanism of the anticoagulant effect of warfarin as evaluated in rabbits by selective depression of individual procoagulant vitamin K-dependent clotting factors. J Clin Invest 1993; 92: 2131-2140.346