Влияние радиоактивного йода на состояние иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с рецидивирующим течением тиреотоксикоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Захарова, Наталия Алексеевна

• Захарова, Наталия Алексеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Захарова, Наталия Алексеевна

СОДЕРЖАНИЕ............................................................................2

ВВЕДЕНИЕ...............................................................................3

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................10

1.1. Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся синдромом тиреотоксикоза........................................................10

1.2. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом.......................................23

1.3. Цитокиновый статус при диффузном токсическом зобе..........29

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ...................................................................................40

2.1. Клиническая характеристика пациентов............................40

2.2. Методы исследования....................................................46

2.3. Статистическая обработка данных....................................49

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ...........50

3.1. Особенности клеточного иммунитета у больных диффузным токсическим зобом до и после терапии радиоактивным йодом............................................................................55

3.2. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови у пациентов диффузным токсическим зобом после терапии радиоактивным йодом..........................................................................63

3.3. Влияние радиоактивного йода на показатели цитокинов у больных диффузным токсическим зобом с рецидивирующим течением тиреотоксикоза..........................................................66

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТОВ......................73

ВЫВОДЫ...................................................................................87

Список сокращений......................................................................89

Список литературы.........................'...............................................91

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние радиоактивного йода на состояние иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с рецидивирующим течением тиреотоксикоза»

-3-ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) является одним из самых распространенных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) [36]. В экономически развитых странах этим заболеванием страдают до 2% населения [12, 25, 95, 110]. За последнее десятилетие отмечается рост заболеваемости щитовидной железы [16, 17, 74]. По данным за 2013 год частота ДТЗ в мире составила 14505 случаев, в России 2135, а в Сибирском Федеральном округе 2556. На сегодняшний день в странах Северной Америки наиболее часто используемым методом лечения ДТЗ является терапия радиоактивным йодом (I131). I131 применяется для лечения тиреотоксикоза более 60 лет и доказал свою высокую эффективность. Радиойодтерапия (РЙТ) основана на избирательном поглощении I щитовидной железой. Это позволяет минимизировать риск повреждения окружающих тканей и уменьшить лучевую нагрузку на организм [126, 132, 133].

Если в прошлом РИТ воспринималась как метод лечения пациентов старше 45-50 лет, то в настоящее время возрастные ограничения на ее использование сняты, поскольку было показано, что терапия 1131является безопасным и экономически рациональным методом лечения тиреотоксикоза в любом возрасте. Именно в молодом возрасте вероятность рецидива тиреотоксикоза после курса консервативной тиреостатической терапии по поводу ДТЗ наиболее высока и составляет до 70-80%.

Однако, несмотря на большой мировой опыт лечения ДТЗ, в терапии I131 остается много неясных и спорных вопросов. Окончательно не определен выбор тактики ведения больных в зависимости от течения заболевания, его осложнений и сопутствующей патологии, прежде всего кардиальной. Кроме этого, воздействие ионизирующего излучения на организм вызывает комплекс метаболических нарушений, затрагивающих в первую очередь иммунную систему. Как при локальном облучении организма, так и при то-

тальном, возникают количественные и функциональные изменения в системе иммунитета [14, 29].

Степень разработанности темы:

ДТЗ относится к органоспецифическим аутоиммунным заболеваниям, для которых характерны лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ и активация иммунной системы. Важную роль в патогенезе ДТЗ играет нарушение клеточного и гуморального иммунитета. Рядом исследователей [17, 20, 32, 33, 41, 48, 70] обнаружено, что при ДТЗ снижается абсолютное и относительное содержание лимфоцитов, несущих маркеры СЭЗ+, СЭ4+ и незначительно С08+, что свидетельствует о преимущественном поражении Т-клеточного звена иммунитета [78, 113, 118, 119, 143. 174]. Кроме того, при ДТЗ выявляется увеличение уровня СО 16+ [67].

Вследствие активации провоспалительных цитокинов возникают нарушения тканевой микроциркуляции, развивается гипоксия, которая провоцирует и накапливает свободные радикалы, возникает эндотелиальная дисфункция, что еще больше способствует усилению тканевой гипоксии и нарушению окислительных процессов [88].

До сих пор у пациентов с ДТЗ недостаточно используются методы терапии, которые направлены на устранение дефектов в иммунитете, хотя рядом авторов подтверждена эффективность иммуномодулирующей терапии [20,33,41].

Наиболее радиочувствительными клетками иммунной системы считаются Т и В-лимфоциты, гибель которых происходит в течение суток после лучевого воздействия. Клетки, находящиеся в состоянии покоя, гибнут в результате индукции апоптоза; клетки, которые выжили и вступили в иммунный ответ, гибнут в митозе [13, 23, 145].

Изучение механизмов развития и коррекции иммунодефицитных состояний для современной медицины весьма актуально. Вторичный иммунодефицит в настоящее время рассматривается как клинико-иммунологический синдром, характеризующийся снижением эффективно-

сти звеньев иммунной системы, неспецифических факторов иммунной защиты, что обусловливает необходимость поиска новых подходов для проведения коррекции патологических состояний иммунодефицитной природы. К одной из распространенных причин, вызывающих приобретенный иммунодефицит, относится радиоактивное облучение.

Использование источников ионизирующих излучений в медицине аргументируют высокую актуальность исследований, направленных на уточнение патогенетических механизмов пострадиационных расстройств и разработку способов их профилактики и коррекции в дальнейшем.

Таким образом, вызывает интерес комплексное изучение состояния клеточного и гуморального иммунитета, уровня некоторых цитокинов (как

131

провоспалительных, так и противовоспалительных) после лечения I больных ДТЗ.

Цель исследования:

Выявить закономерности влияния радиоактивного йода на динамику показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровня цитокинов (1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6,1Ь-8, 1Ь-10; 1Ь-12; 1Ь-13; ЮТ-а, ШИ-у) при рецидивирующем течении тиреотоксикоза у больных диффузным токсическим зобом. Задачи:

1. Исследовать влияние радиоактивного йода на состояние клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с диффузным токсическим зобом, с рецидивирующим тиреотоксикозом.

2. Выявить особенности динамики концентрации бСВ-40, зСО-40Ь, а также ССЬ5 (ЯАЫТЕБ) у данной категории больных при различных формах тиреотоксикоза.

3. Оценить влияние радиоактивного йода на концентрацию провоспалительных цитокинов (1Ь-2,1Ь-6,1Ь-8,1Ь-12,1Ь-13, ТОТ-а, ШТчГ-у) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10) у больных рецидивирующим течением диффузного токсического зоба.

Научная новизна

Впервые установлено, что у больных ДТЗ с рецидивирующим течением тиреотоксикоза отмечаются разнонаправленные изменения изученных показателей клеточного иммунитета. У пациентов с ДТЗ при рецидиве тиреотоксикоза выявлена тенденция к повышению количества В-клеток (С03+,С019+) в крови, одновременно отмечалось снижение содержания Т-клеток (С03+,С019-); Т-цитотоксических (С03+,С08+); Ык-клеток (СОЗ-,С056+); Т-Ык-клеток (СОЗ+,СО 16+, С056+); Т-хелперов (С03+,С04+).

Впервые выявлено, что после лечения радиоактивным йодом у пациентов с рецидивом тиреотоксикоза уменьшается количество Т-клеток (СОЗ+, С019-) на 46,7 %, увеличивается абсолютное содержание Т-цитотоксических лимфоцитов (СОЗ+, С08+), Т-Ык -клеток (СЭЗ+, СО 16+, С056+). Применение радиоактивного йода не оказывало значимого влияния на концентрации Т- лимфоцитов (СОЗ+, С04+) и Ык-клеток (С03-,С016+,С056+).

Впервые установлено, что у больных ДТЗ с рецидивирующим течением тиреотоксикоза отмечается повышение в крови уровня провоспалительных цитокинов: 1Ь-8, ТЫБ-а, ШИ-у, 1Ь-2, противовоспалительного 1Ь-4.

Впервые показано, что после применения радиоактивного йода наблюдается: снижение 1Ь-4, увеличение 1Ь-10. Отмечается увеличение содержания провоспалительных цитокинов: 1Ь-12,1Ь-13, при снижении 1Ь-6,1Ь-8. После терапии радиоактивным йодом выявлено уменьшение содержания 1Ь-2.

Теоретическая и практическая значимость.

В результате проведенного исследования получены новые сведения об изменениях в системе клеточного и гуморального иммунитета при рецидивирующем течение тиреотоксикоза у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от стадии заболевания и влияния применения радиоактивного йода.

В исследуемой группе больных установлены закономерности изменений концентрации цитокинов под влиянием терапии радиоактивным йодом, свидетельствующие о нормализации цитокинового статуса.

Полученные данные расширяют представление о патогенезе ДТЗ с рецидивирующим характером тиреотоксикоза при воздействии радиоактивного йода. Обнаруженный у пациентов с ДТЗ дисбаланс в клеточном и гуморальном иммунитете, нивелируется при проведении радиойодтерапии. Воздействие I131 у лиц с ДТЗ возможно расценивать в качестве меры иммуномоду-лирующей терапии.

Методология и методы исследования:

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki 1964, 2011 - поправки) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003г. № 266. Данное диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО ЧГМА от 26.11.2010 г. протокол № 16.

Было обследовано 73 пациента, среди них было мужчин - 10, женщин -63 с ДТЗ, в возрасте от 25 до 50 лет (средний возраст 37 ±10 лет). У 57 пациентов была манифестная форма тиреотоксикоза, у 16-ти человек - осложненная. Рецидивирующее течение заболевания было установлено у всех больных, больным проведено лечение радиоактивным йодом. Группу контроля составили 18 здоровых лиц, сопоставимых с группой исследованных по полу и возрасту.

В данной работе использовались клинические, лабораторные (гормональные, иммунологические) и статистические методы исследования.

Объектом для исследования являлась цельная кровь и ее сыворотка/плазма; забор материала осуществляли утром натощак.

Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных диффузным токсическим зобом с рецидивирующим течением тиреотоксикоза происходят значимые сдвиги в параметрах клеточного иммунитета: уменьшается содержание Т-клеток (CD3+, CD 19-), T-NK-клеток (CD3+, CD16+, CD56+), цитотоксических лимфоцитов; sCD-40,

бСО 40Ь и ССЬ5 (ИАШЕ8). В зависимости от степени тяжести заболева- ' ния применение радиоактивного йода сопровождается повышением общего числа Т-клеток, Т-МС-клеток.

2. При диффузном токсическом зобе с рецидивом тиреотоксикоза увеличива-

ется содержание В-клеток, снижается концентрация иммуноглобулинов М общего ^ в, Оь При использовании радиоактивного йода снижается количество В - клеток, уровень вь

3. У пациентов с рецидивирующим тиреотоксикозом при диффузном токси-

ческом зобе развивается дисбаланс в цитокиновом статусе: увеличивается концентрация 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, ЮТ-а и №N-7 в крови. При терапии радиоактивным йодом снижается содержание 1Ь-2,1Ь-8, ТМ^-а.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения ГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Чита, нефро-эндокринологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница» станции Чита-2 ОАО «РЖД». Также результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах нормальной физиологии, патологической физиологии, госпитальной терапии и эндокринологии, терапии ФПК и ППС, внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Степень достоверности и апробация результатов.

Результаты исследования доложены на IX Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2009); IX региональной международной научно-практической конференции молодых ученых, (Чита, 2010); II международной научно - практической конференции (Чита, 2010); 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Тюмень, 2011); X региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых (Чита ЧГМА, 2011); 44-

й научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Курганского областного госпиталя для ветеранов войн (Курган, 2011); научно-практической конференции к 30-летнему юбилею открытия краевой (областной) клинической больницы (Чита, 2011); X региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых (Чита, ЧГМА 2012); XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2012г); I съезда терапевтов Забайкальского края. (Чита ЧГМА, 2013).

Публикации.

По материалам выполненных исследований опубликовано 13 научных работ, из них 3 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация выполнена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, главы собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 104 отечественных и 78 зарубежных источников.

Благодарности

Автор выражает глубокую признательность научному сотруднику лаборатории биохимии НИИ Молекулярной медицины ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» к.м.н. Терешкову Павлу Петровичу за помощь в выполнении биохимического раздела исследований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся синдромом

тиреотоксикоза

Тиреотоксикоз — синдром, который встречается при различных патологических состояниях организма человека. Синдром тиреотоксикоза, заключающийся в избыточном действии гормонов тироксина(Т4) и трийодтирони-на(Тз) на органы-мишени, в большинстве клинических случаев является следствием патологии щитовидной железы [10, 61, 165].

Первое место среди заболеваний, сопровождающихся повышенным образованием и секрецией тиреоидных гормонов, занимают ДТЗ, многоузловой токсический зоб и токсическая аденома [56, 96, 165]. При этом отмечено, что частота возникновения заболеваний щитовидной железы зависит от исходного уровня потребления йода. Так, в регионах с адекватным и высоким уровнем потребления йода чаще встречается ДТЗ, а в йоддефицитных районах, к которым относится большая часть территории России, - токсическая аденома и многоузловой зоб, особенно у пожилых лиц. Частота тиреотоксикоза В странах Европы и России составляет 1,2% [93, 97]. Проблема тиреотоксикоза определяется не столько его распространенностью, сколько тяжестью последствий. Влияя на обменные процессы, он ведет к развитию тяжелых изменений во многих системах организма (сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, репродуктивной и др.) [115, 155]. Заболевания, при которых встречается синдром тиреотоксикоза: 1 .Тиреотоксикоз, обусловленный повышенной продукцией гормонов щитовидной железой:

• диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса - Базедова);

• многоузловой токсический зоб;

• токсическая аденома;

• йодиндуцированный тиреотоксикоз;

• гипертиреоидная фаза аутоиммунного тиреоидита;

• ТТГ - обусловленный тиреотоксикоз;

• ТТГ - продуцирующая аденома гипофиза;

• синдром неадекватной секреции ТТГ (резистентность тиреотрофов к ти-реоидным гормонам (ТГ));

• Трофобластический тиреотоксикоз;

2.Тиреотоксикоз, обусловленный продукцией тиреоидных гормонов вне щитовидной железы:

• опухоль яичника, продуцирующая гормоны щитовидной железы;

• метастазы рака органа, продуцирующие тиреоидные гормоны;

3.Тиреотоксикоз, не связанный с гиперпродукцией гормонов щитовидной железой:

• медикаментозный (передозировка препаратов гормонов щитовидной железы);

• аутоиммунный тиреоидит, гипертиреоидная фаза;

• тиреоидит де Кервена;

• следствие повышенной чувствительности тканей к тиреоидным гормонам. [74].

Г.А. Герасимов, в 1999 году предложил выделять три клинические формы тиреотоксикоза: субклиническую, манифестную и осложненную. В настоящее время это деление используется и в клинической практике.

> Субклинический тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ в сочетании с нормальными уровнями свободного тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ), клиническая симптоматика отсутствует.

> Манифестный тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ и повышением уровня Т4 и/или ТЗ, имеются клинические симптомы тиреотоксикоза.

- 12> Осложненная форма диагностируется при наличии осложнений тиреотоксикоза: нарушения ритма сердца, токсический гепатит, развитие вторичной надпочечниковой недостаточности.

ДТЗ (болезнь Грейвса) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойким повышением продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой под влиянием аутоантител к рецептору ТТГ. Заболевание щитовидной железы может сочетаться с нарушением функционального состояния различных органов и систем, поражением мягких тканей орбит (эндокринная офтальмопатия), кожи и подкожной клетчатки на передней поверхности голени (претибиальная микседема).

Первое упоминание о сочетании тахикардии, зоба и экзофтальма у больного принадлежит С. Ивес и К. Парри (1786г), которое было опубликовано в 1825г. Описание этого заболевания принадлежит Грейвсу (1835г) и фон Базедову (1840г). ДТЗ-это наиболее частое заболевание из всех болезней, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза. В экономически развитых странах ДТЗ диагностируется у 2 % населения. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но пик заболеваемости отмечается в возрасте от 20 до 60 лет. Частота встречаемости болезни Грейвса в США и Англии составляет от 22 до 200 случаев на 100000 населения в год [26, 49, 102].

Провоцирующими факторами возникновения заболевания являются психические травмы, интоксикации, инфекции (особенно верхних дыхательных путей, в частности хронические тонзиллиты), перегревание на солнце у людей, не привычных к условиям жаркого климата.

ДТЗ чаще развивается постепенно; встречается преимущественно у женщин, нередко в периоды полового созревания и климакса. Соотношение больных женщин к мужчинам составляет 7:1.

Многочисленными исследованиями показано, что ДТЗ, как и другие заболевания щитовидной железы, имеет наследственный характер, и приблизительно один или два члена семьи в анамнезе имеют указания на аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ). О семейной предрасполо-

женности к ДТЗ свидетельствуют результаты изучения частоты заболеваний у близнецовых пар. Так у монозиготных близнецов частота ДТЗ составляет 35 %, а у дизиготных около 3 % [11]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что генетические факторы в 75% случаев определяют развитие ДТЗ, тогда как факторы окружающей среды ответственны лишь за 25 % [17].

Одним из звеньев патогенеза ДТЗ является экспрессия молекул I или II класса комплекса гистосовместимости на поверхности тиреоидной клетки. Иммуноциты способны реагировать и взаимодействовать со специфическим антигеном (Аг) только тогда, когда он присутствует в сочетании с антигеном DR. Это требует экспрессии DR на тиреоидной клетке или на макрофагах. Культивирование человеческих тиреоцитов от больных ДТЗ показало, что экспрессия молекул II класса со временем исчезает [21, 30, 178]. В дальнейшем выяснилось, что экспрессия антигенов DR вторична и появляется при любой стимуляции клеток [140, 164]. Экспрессия молекул II класса играет большую роль в продолжении и усилении аутоиммунной реакции на антигены щитовидной железы.

При этом заболевании характерны лимфоцитарная инфильтрация щитовидной железы и активации иммунной системы. Патогенез заболевания связан с врожденным дефектом специфических Т-лимфоцитов. Таким образом, в настоящее время основными патогенетическими факторами ДТЗ являются следующие положения:

• Врожденный дефект Т-супрессорной функции лимфоцитов, который способствует развитию аутоиммунных реакций по отношению к антигенам щитовидной железы;

• Появление в условиях дефицита супрессорной функции лимфоцитов клонов Т-клеток, способствующих передаче информации В-клеткам и в конечном счете выработке антител к компонентам щитовидной железы;

• Экспрессия на поверхности клеток щитовидной железы HLA-DR-антигенов. В результате этого тиреоциты становятся антиген представ-

ляющими клетками и распознаются иммунной системой организма как

чужеродные;

Вследствие срыва иммунологической толерантности происходит активация В-лимфоцитов, продуцирующих тиреостимулирующие иммуноглобулины - антитела к рецептору ТТГ (АТ к рТТГ). Связывание стимулирующих антител с рецепторами ТТГ приводит к его активации. В результате повышается продукция гормонов тиреоцитами и развиваются клинические проявления тиреотоксикоза. [35, 176]. При ДТЗ в сочетании с офтальмопатией выявлено увеличение частоты генов НЬА-В8, НЬА-СшЗ и НЬА-ОЮ. Носитель-ство последнего сопряжено с увеличением относительного риска развития офтальмопатии в 3,8 раза.

Критериями тяжести тиреотоксикоза являются: повышение уровня ти-реоидных гормонов, снижение содержания тиреотропного гормона, частота сердечных сокращений, степень потери массы тела, наличие осложнений (тиреотоксическое сердце, гепатоз, вторичная надпочечниковая недостаточность). Согласно классификации Дедова И. И. (2000г) выделяют 3 степени тяжести тиреотоксикоза: легкую, среднюю и тяжелую.

• Легкая степень тиреотоксикоза: частота сердечных сокращений до 80100 ударов в минуту, снижение массы тела не превышает 30%, признаков нарушения функции других органов и систем нет;

• Средняя степень тяжести: частота сердечных сокращений 100-120 ударов в минуту, потеря массы тела 30-60%, нарушение функций желудочно-кишечного тракта;

• Тяжелая степень: частота сердечных сокращений более 120 ударов в минуту, потеря массы тела более 60%, наличие осложнений (мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, поражение печени).

Больные с тиреотоксикозом предъявляют жалобы на общую и мышечную слабость, быструю утомляемость, одышку даже при незначительной физической нагрузке, повышенную раздражительность, нервозность, рассеян-

ность, плаксивость и легкую возбудимость, дрожание кистей рук, нарушение сна, иногда бессонницу, чувство жара, потливость, субфебрильное повышение температуры тела, плохую переносимость повышение температуры окружающей среды, повышенный аппетит и, несмотря на это, похудение, диарею, нарушение менструального цикла, учащенное сердцебиение, иногда боли в области сердца колющего или сжимающего характера, нарушение сердечного ритма в виде пароксизмов или постоянной формы мерцательной тахиаритмии [105, 148].

Пациенты с ДТЗ плохо переносят жару, и перегревание на солнце может быть причиной как развития заболевания, так и резкого обострения его течения. Некоторые больные уже вначале заболевания указывают на увеличение у них щитовидной железы и изменения со стороны глаз. При обследовании часто определяется повышение систолического артериального давления при снижении диастолического. В редких случаях при манифестации ДТЗ заболевание может проявляться в виде острого психоза. Депрессивные состояния, как правило, отмечаются при тяжелых формах ДТЗ. Значительно реже развиваются маниакально-депрессивные психозы [135, 139].

До настоящего времени отсутствует этиологическая терапия ДТЗ. Основной задачей лечения является коррекция гипертиреоза и перевод его течения в эутиреоидное состояние. Для коррекции гипертиреоза и угнетения повышенного синтеза и секреции ТГ применяются три метода:

1. медикаментозная терапия;

2. хирургическое лечение;

3. терапия радиоактивным йодом.

Выбор того или другого метода зависит от многих факторов: клинической картины и тяжести тиреотоксикоза, увеличения размеров щитовидной железы, возраста больного, возможного сочетания с другими заболеваниями.

Для проведения консервативной или медикаментозной терапии ДТЗ применяются несколько групп препаратов: • тиреостатические препараты;

• препараты йода;

• препараты лития;

• перхлорат калия;

• p-адренергические блокаторы;

• комбинированное применение седативных препаратов и |3-блокаторов.

Медикаментозная терапия:

Медикаментозная терапия является методом выбора при обнаружении у больного явлений тиреотоксикоза. Тиреостатическая терапия ДТЗ достаточна безопасна. Она приводит к длительной ремиссии у 40-50 % пациентов, у 3040 % ремиссия сохраняется более 10 лет [97].

Консервативная медикаментозная терапия, как основной и единственный метод лечения ДТЗ, по мнению авторов, показана в группе больных с впервые выявленным заболеванием с явлениями тиреотоксикоза легкой и средней степени тяжести при условии отсутствия узлов в щитовидной железе, аллергических реакций на тиреостатики и лекарственной лейкопении.

Основное место в консервативной терапии тиреотоксикоза отводится ти-реостатическим препаратам, среди которых наиболее распространены производные имидазола (мерказолил, карбимазол, тирозол, метизол) и тиоурацила (пропилтиоурацил).

Производные имидазола (мерказолил, карбимазол, тирозол, метизол) блокируют образование тироидных гормонов на уровне органификации и взаимодействия моно - и дийодтирозина, а также тормозит йодирование ти-розиновых остатков тироглобулина.

Мерказолил обычно назначают в дозе 30-40 мг (при легком тиреотоксикозе 10-20 мг). Указанная суточная доза должна быть разделена на 4 приема (каждые 6 ч). Лишь при тяжелом гипертиреозе, протекающем со значительным увеличением ЩЖ, суточные дозы мерказолила могут быть увеличены до 50-60 мг. При решении вопроса о применении суточной дозы мерказолила

-17в виде однократного или многократного приема следует иметь ввиду, что высокие дозы мерказолила желательно назначать не одномоментно, а в виде 3-4 приемов для уменьшения до минимума возможности развития побочных явлений со стороны ЖКТ. В последующем, когда терапевтические дозы мерказолила уменьшаются и их прием не сопровождается побочными явлениями, можно изменить схему приема мерказолила, имея ввиду уменьшение частоты приема препарата в течение суток, вплоть до однократного.

Лечение пропилтиоурацилом начинают с суточной дозы 300-600 мг (по 100-150 мг каждые 6 ч) и по достижении эутиреоидного состояния (обычно через 2-3 нед) доза препарата снижается до 200-400 мг с постепенным ее уменьшением каждые 2-2,5 нед до поддерживающих доз 50-100 мг в сутки. Около 75-85 % пропилтиоурацила, циркулирующего в крови, находится в связанном состоянии с белками сыворотки крови, тогда как метимазол практически не комплексируется с белками крови. Период полураспада составляет 1-2 ч, а длительность действия 12-24 ч. Пропилтиоурацил ингибирует, как и мерказолил, образование тироидных гормонов путем снижения активности тироидной пероксидазы и образования йодтиронинов из йодтирозинов. Кроме того, пропилтиоурацил подавляет монодейодирование тироксина на периферии и его конверсию в Т3 [6, 96. 109].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захарова, Наталия Алексеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, Н.А. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии / Н.А. Абрамова, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51, № 6. - С. 44-49.

2. Алексеева, М. А. Онкомаркеры, их характеристики и некоторые аспекты клинико - диагностического использования / М.А. Алексеева, Е.В. Гусарова, С.М. Муллабаева // Проблемы репродукции. - 2005. - № 3. - С. 69.

3. Аметов, А.С. Избранные лекции по эндокринологии /А.С. Аметов .- М.: МИА,2009. - 496 с.

4. Аметов, А.С. Сердечно-сосудистая система при тиреотоксикозе / А.С. Аметов, М.Ю. Кониева, И.В. Лукьянова // Consilium medicum. - 2003. - № 11.-С. 660-663.

5. Антитела к рецептору ТТГ в дифференциальной диагностике токсического зоба / В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. -2005.- Т.51, № 4.-С.10-18.

6. Балаболкин, М.И. Фундаментальная и клиническая тироидология: учеб. пособие / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. — М.: ОАО «Медицина»,2007. - 816 с.

7. Балаян, М.К. Некоторые показатели свертывающей системы крови у больных с диффузным токсическим зобом/ М.К. Балаян, Н.А. Захарова// «Медицина завтрашнего дня»: Материалы девятой регион, международ, науч.-практ. конф. молодых ученых, Чита,21-24 апреля 2010 г. - Чита: ЧГМА,2010. — С. 4.

8. Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечн. недостаточность.- 2000. -Т.1, № 4. - С. 135-138.

9. Бережная, Н. М. Цитокиновая регуляция при патологии: современное развитие и неизбежные вопросы/ Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. — 2010.-№2.-С. 26-34.

-9210. Благосклонная, Я.В. Эндокринология / Я.В.Благосклонная, Е.В. Шляхто, А.Ю. Бабенко. - СПб.: СпецЛит,2007. - С. 132-136.

11. Болезни Грейвса и эндокринная офтальмопатия / под ред. акад. РАН и РАМН И.И. Дедова и акад. РАМН Г.А. Мельниченко. - М.: МАИ-ПРИНТ, 2012.-С.143.

12. Болезни щитовидной железы: Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Бравермана. М.: Медицина,2000. - 432 с.

13. Болотская, Л.А. Клйнико-иммунологическая характеристика больных аутоиммунным тиреоидитом / Л.А. Болотская, Т.П. Маркова // Иммунология. - 2002. - № 3. - С.175-177.

14. Бубнова, Л.Н. Сравнительная характеристика иммунных нарушений у больных с диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом / Л.Н. Бубнова, Т.В. Глазанова // Клиническая эндокринология — достижения и перспективы: тез. науч.-практ. конф. посвящ. 80-летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. - СПб : ООО Курск,2003. - С. 169-170.

15. Бычковская, И.Б. Особые долговременные изменения клеток при воздействии радиации в малых дозах / И.Б. Бычковская, Р.П. Степанцов, Р.Ф. Федорцева // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2002. - Т. 42, № 1. - С.20-35.

16. Валдина, Е.А. Заболевания щитовидной железы / Е.А. Валдина. -СПб.,2001. - 397 с.

17. Велданова, М.В. Уроки тиреоидологии / М.В. Велданова. - Петрозаводск, 2005. - С. 327 -397.

18. Влияние радиоактивного йода на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом/ Н.А.Захарова, М.К. Балаян, О.В. Серебрякова, В.И. Просяник // XIX Рос. национ. конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 23-27 апреля 2012г.- С.94.

19. Влияние терапии радиоактивным йодом на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом /

Н.А.Захарова, О.В.Серебрякова, М.К. Балаян, В.И. Просяник // Сибир. мед. журн. (Иркутск) - 2012. - №1. - С.42-44.

20. Гвоздева, О.В. Иммунитет, гемостаз, перекисное окисление липидов и лейкоцитарно-эритроцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения при диффузном токсическом зобе и патогенетическая коррекция: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.16 / О.В. Гвоздева. - Чита,2008 - 18 с.

21. Генетическая предрасположенность к развитию диффузного токсического зоба в популяции Москвы / К.В. Савостьянов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 50, № 6. - С. 10-13.

22. Гома, Т.В. Клинико-иммунологические аспекты поражения сердечно -сосудистой системы у больных с Болезнью Грейвса и хронической сердечной недостаточностью / Т.В. Гома, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова // Клин, и экспе-рим. тиреоидология. - 2011. - Т. 7, №3.- С. 42-47.

23. Гриневич, Ю.А. Иммунные и цитогенетические эффекты плотно- и ред-коионизирующих излучений: монография / Ю.А.Гриневич, Э.А.Демина. -Здоровье,2006. - 200 с.

24. Гусова, З.Р. Клинико-иммунологические особенности различных форм аутоиммунного тиреоидита и способы их иммунокоррекции: автореф. дисс.... канд. мед. наук: 14.09.36 / З.Р. Гусова. - Ростов н/Д,2002. - 22с.

25. Дедов, И. И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы / И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. - 2002. - № 2. - С. 6-13.

26. Дедов, И.И. Болезни органов эндокринной системы / И. И. Дедов, М. И. Балаболкин, С.И. Морова. - М.: Медицина,2000. - 568с.

27. Дедов, И.И. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. -М.,2012. - 145 с.

28. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цито-кинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю.Котов, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

-9429. Диагностика профилактика и лечение ятрогенных йодиндуцированных заболеваний щитовидной железы / И.И. Дедов [и др.] //Вестн. РАМН.- 2006.-№ 2.-С.15-22.

30. Доказательная эндокринология / под ред. П. Камачо, X. Гариба, Г. Сайзмора; пер. с англ. под ред. Г.А. Мельниченко, Л.Я. Рожинской. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР - Медиа,2009. - 640с.

31. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дран-ник. - М.: МИА,2003. - 422 с.

32. Дрометр, Д.А. Иммунологические аспекты дифференциальной диагностики синдрома гипертиреоза / Д.А. Дрометр, И.А. Тузанкина, A.B. Кияев // Клин, и эксперим. тиреоидология. - 2007. - Т. 3, № 1. - С.18-23.

33. Жигжитова, Е.Б. Патогенетическая иммунокоррекция тималином у больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом: ав-тореф. дисс.... канд.мед.наук: 14.00.36. / Е.Б. Жигжитова. - Чита,2002. - 15с.

34. Заболевания щитовидной железы у женщин репродуктивного возраста: руководство / под ред. Г.Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР-Медиа,2013. - 80 с.

35. Заболевания щитовидной железы. Ультразвуковая диагностика и морфологическая диагностика / Е.А. Трошина, Г. А. Мельниченко [и др.]. -М.,2008. - 131с.

36. Заболевания щитовидной железы/ Г.М. Кроненберг [и др.]; пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: Рид Элсивер,2010. - 392 с.

37. Захарова, Н. А. Состояние клеточного иммунитета у больных диффузным токсическим зобом на фоне лечения радиоактивным йодом/ H.A. Захарова, О.В. Серебрякова //Вестн. Рос. военно-мед. акад. - 2009. - №1. — С.587.

38. Захарова, H.A. Некоторые показатели иммунограммы у больных с диффузным токсическим зобом на фоне лечения радиоактивным йодом/ Н.А.Захарова, О.В. Серебрякова // Вестн. Новосибир. гос. университета. Серия: Биология, клин, медицина. - 2009. - Т.7, вып. 9. - С. 49-51.

-9539. Захарова, Н.А.Изменение показателей эндотелиальной дисфункции у больных диффузно-токсическим зобом после терапии радиоактивным йодом / Н.А. Захарова, М.К. Балаян, Е.В. Кудрик // «Медицина завтрашнего дня»: Материалы одиннадцатой регион, межвузов, науч.-практ. конф. молодых ученых, Чита,25-28 апреля 2012 г. - Чита: ЧГМА,2012. - С. 4-5.

40. Зинкевич, О.И. Выбор оптимального метода лечения аутоиммунного тиреоидита, рака щитовидной железы и тиреоидной лимфомы на основании клинико-морфологических исследований: автореф. дисс.... канд. мед. наук: 14.00.27. / О.И. Зинкевич. - Ростов н/Д,2006. - 16с.

41. Зуева, А. А. Роль иммунопатологических сдвигов, уровня цитокинов, нейроспецифической енолазы, эндотелина-1 и аутоантител к ним в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.16 / А. А. Зуева. - Чита,2009. — 20 с.

42. Игнатьева, Г. А. Иммунная система и патология / Г.А. Игнатьева // Актуальные проблемы патофизиологии / под ред. академика РАМН Б. Б. Морозова. - М.: Медицина,2001. - С. 57-120.

43. Изменение гуморального иммунитета у больных диффузно токсическим зобом при терапии радиоактивным йодом/ Н.А Захарова, М.К. Балаян, О.В.Серебрякова, В.И. Просяник // «Медицина завтрашнего дня»: Материалы десятой .регион, межвузов, науч.-практ. конф. молодых ученых, Чита,20-23 апреля 2011 г. - Чита: ЧГМА,2011. - С. 7-8.

44. Изменение некоторых цитокинов в крови у больных диффузным токсическим зобом при лечении радиоактивным йодом/ Н.А. Захарова, О.В. Серебрякова, В.Н. Просяник, М.К. Балаян // Забайк. мед. вестн. - 2013. - №1. -С.26-30.

45. Изменение показателей иммунограммы у больных с диффузным токсическим зобом на фоне лечения радиоактивным йодом (по материалам отделения эндокринологии ККБ г. Читы) / Н.А.Захарова [и др.] // Забайк. мед. журн. - 2011. - №3. - С.30-31.

-9646. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов при терапии диф-фузно-токсического зоба радиоактивным йодом / М.К. Балаян, Н.А Захарова, О.В.Серебрякова, В.И. Просяник // Материалы 45-й Всерос. науч. конф. с международ, участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». -Тюмень: ООО «Печатник»,2011. - С. 98.

47. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт; пер. с англ. М.: Логосфера,2007.- 568 с.

48. Исследование сывороточного ИЛ-8 при диффузном токсическом зобе / Е. В. Маркелова [и др.] // Мед. иммунология. - 2002. - Т.4, № 2. - С. 204.

49. Калинин, А.П. Клинические аспекты тиреотоксикоза (лекция) / А.П. Калинин, B.C. Лукьянчиков, Нгуен Кхань Вьет // Проблемы эндокринологии. — 2000.-№4.-С. 23-26.

50. Кандрор, В.И. Механизмы развития болезни Грейвса и действия тирео-идных гормонов/ В.И. Кандрор // Клин, и экспер. тиреоидология.- 2008.- Т. 4, №1.-С. 26-34.

51. Кетлинский, С.А. Цитокины /С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. - СПб: Фолиант,2008. - 550 с.

52. Кнорринг, Г. Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотера-пии / Г.Ю. Кнорринг // Цитокины и воспаление — 2005. — Т. 4, № 4. - С. 45-49.

53. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А.Козлов // Цитокины и воспаление. - 2002. - №1. - С. 11-14.

54. Котова, Г.А. Диффузный токсический зоб // Клин, эндокринология/ Г.А. Котова.- СПб.: Питер,2002.- С. 131-150.

55. Кузник, Б. И. Аутоиммунные механизмы регуляции системы гемостаза/ Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Сиб. онколог, журн. - 2005. - № 1. - С. 88-95.

56. Кузник, Б.И. Общая гематология. Гематология детского возраста / Б.И. Кузник. - Ростов н/Д: Феникс,2007. - 575 с.

-9757. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. -Чита: Степанов М.А.,2002. - 319с.

58. Кузьминок, О.И. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / О.И. Кузьминок, Н.В. Гончарова // Иммунология. — 2002. - № 2. - С.44-48.

59. Лазанович, В. В. Исследование про- и противовоспалительных цитокинов при диффузном токсическом зобе / В. В. Лазанович, Е. В. Маркелова // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 97-98.

60. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение)/ К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Мед. книга,2003. - 235с.

61. Мкртумян, A.M. Заболевания щитовидной железы: Рук- во для врачей / A.M. Мкртумян, C.B. Подачина, Н.А. Петунина. - М.:Медфорум,2012. - 128 с.

62. Новиков, Д. К. Патология системы иммунитета / Д.К. Новиков. — М.: Национальная академия микологии,2003. - 368 с.

63. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов/ А.Н. Окороков. - М.: Мед. литература. - 2001. - 456 с.

64. Ольбинская, Л.И. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности /Л.И. Ольбинская, С.Б.Игнатенко // Сердечная недостаточность. -2002. -Т. 3, № 2. - С. 87-91.

65. Ольбинская, Л.И. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Сердечная недостаточность.- 2001. — Т. 2, № 3. - С. 27 - 34.

66. Особенности взаимосвязи морфологического состава лимфоцитов крови с показателями тиреоидного статуса у больных диффузным токсическим зобом / С.Г. Кадричева [и др.] // Мед. иммунология. - 2003. - Т.5, № 3- 4. -С.255.

-9867. Особенности метаболизма лимфоцитов крови в динамике лечения диффузного токсического зоба / С.Г. Кадричева [и др.] // Мед. иммунология. -2006. - Т.8, № 2-3. - С. 223-224.

68. Особенности показателей свертывающей системы крови у больных с диффузным токсическим зобом до лечения и при терапии I131/ H.A. Захарова, М.К. Балаян, О.В. Серебрякова, В.И. Просяник // Экология. Здоровье. Спорт: Материалы II Международ, науч.- практ. конф. — Чита: ЧитГУ,2010. - С. 124125.

69. Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным I131 / В.В. Фадеев [и др.] / Проблемы эндокринологии.-2005.- Т.51,№ 1.- С.3-10.

70. Параметры иммунного статуса у женщин с аутоиммунным тиреоидитом с различным состоянием функции щитовидной железы / С.В. Белоусова и [др.] // Мед. иммунология. - 2007.- Т. 9, № 2-3. - С. 192-193.

71. Патент на изобретение № RUS 2291434 25.04.2005. Способ прогнозирования течения диффузного токсического зоба/ О.В. Серебрякова, A.B. Го-ворин, Е.В.Бакшеева, В.И. Просяник.- Зс.

72. Патент на изобретение RUS 2292049 21.02.2005. Способ ранней диагностики сердечной недостаточности при синдроме гипотиреоза / О.В. Серебрякова, A.B. Говорин, Е.В. Бакшеева, В.И. Просяник. -Зс.

73. Патогенетическое значение изменений цитокинов в крови больных с диастолической дисфункцией левого желудочка при тиреотоксикозе / В.И. Просяник, A.B. Говорин, Е.В. Бакшеева, О.В. Серебрякова // Вопросы сердечно-сосудистой патологии: Материалы I межвузов, заочной электр. конф., посвящ. 70-летию Курского государственного медицинского университета — Курск,2004. - С. 57.

74. Петунина, Н. А. Болезни щитовидной железы / H.A. Петунина, JI.B. Трухина. - М.,2011. - С.75.

75. Петунина, H.A. Сердечно-сосудистая система при заболеваниях щитовидной железы / H.A. Петунина // Сердце. - 2003. - №6. - С. 272-274.

-9976. Показатели иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов крови женщин с диффузным токсическим зобом в зависимости от степени тяжести заболевания / С.Г. Кадричева и [др.] // Мед. иммунология. - 2006. - Т. 9, № 2-3. -С. 197.

77. Показатели сывороточных иммуноглобулинов при терапии радиоактивным йодом у больных диффузным токсическим зобом / Н.А Захарова, М.К. Балаян, О.В.Серебрякова, В.И. Просяник// Материалы 44-й науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию образования Курганского обл. госпиталя для ветеранов войн. - Курган: РИЦ Курганского государственного университета,2011.-С.123.

78. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Т.В. Глазанова, JI.H. Бубнова, Е.М. Трунина [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т.50, № 3. - С. 29-32.

79. Радиационная гигиена / под. ред. JT.A. Ильина. М.,2002. - 608 с.

80. Разработка технико-методических средств для радиометрических исследований и дозиметрического планирования радиойодтерапии /Ю.М. Бакун, A.C. Мироевская, H.H. Лянной и [др.] //Ядерная энергетика. - 2001. - №3. — С. 91-97.

81. Рем одел ирование и диастол ическая функция левого желудочка у больных с гипо- и гипертиреозом /В.И. Просяник, Е.В. Бакшеева, О.В. Серебрякова [и др.] // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы Всерос. науч. - практ. конф., посвященной 50-летию Читинской гос. мед. акад. - Чита,2003. - С. 8-9

82. Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных с гипер- и гипотиреозом / О.В. Серебрякова [др.] // Дальневосточный мед. журн.- 2007. -№ 3. - С. 33-35.

83. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии /

Г.А. Герасимов^ и др.] // Проблемы эндокринологии — 2001. - Т. 47, № 4. -С.38-40.

84. Роль цитокинов на ранних этапах развития воспаления / Т.Ф. Соколова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4, №2. - С. 99-100.

85. Сальменбаева, Г. К. Особенности диагностики, клиники и оперативного лечения диффузного токсического зоба: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.27 / Г. К. Сальменбаева. - Великий Новгород,2009. - 10 с.

86. Серебрякова, О.В. Патогенетические механизмы формирования кардио-миопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе : автореф. дис.... докт. мед. наук / О.В. Серебрякова. - Чита,2008. - 40 с.

87. Серебрякова, О.В. Тиреотоксическое сердце / О.В. Серебрякова, A.B. Говорин. - Чита: ИИЦ ЧГМА, 2007. - С. 93.

88. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - № 2. — С. 16-22..

89. Симоненко, В.Б. Апоптоз и патология миокарда / В.Б. Симоненко, С.А. Бойцов, A.A. Глухов // Клин, медицина. - 2000. -№ 8. - С. 12 - 16.

90. Старкова, Н.Т. Структурные изменения щитовидной железы / Н.Т. Старкова // Проблемы эндокринологии. — 2002. - Т.48, № 1. - С. 3-6.

91. Султанов, Э.Ш. Хирургическое лечение доброкачественных заболеваний щитовидной железы: дисс.... докт. мед. наук / Э.Ш. Султанов. - Алматы, 2004. - С. 14 -28.

92. Телкова, И.Л. Роль тиреоидных гормонов в регуляции сердечной деятельности / И.Л. Телкова, P.C. Карпов // Клин, медицина. - 2004. - №1. — С. 12-17.

93. Трошина Е.А. Зоб: научное издание / Е. А. Трошина. - М.: МИА,2012. -336 с.

94. Трунин, Е.М. Диффузный токсический зоб / Е.М. Трунин. - СПб.: МАЛО,2006. - 182с.

95. Фадеев, В. В. Болезнь Грейвса / В.В. Фадеев // Рус. мед. журн. -2002. -Т. 10, №27.-С. 1262.

96. Фадеев, В.В. Болезнь Грейвса / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Рус. мед. журн. - 2005. - №6.- С. 253-256.

97. Фадеев, В.В. Физиологические дозы йода и носительство антител к ти-реоидной пероксидазе: открытое рандомизированное исследование / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Клин, эндокринология. - 2004. - Т.50, № 5. - С. 3-7.

98. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, A.A. То-толян.- СПб.: Наука,2001.- 390 с.

99. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов. - М.: ГЭОТАР - Медиа,2006. -312с.

100. Шарипова, З.Ф. Зависимость функции щитовидной железы от степени выраженности аутоиммунного компонента/ З.Ф. Шарипова, JI. М.Фархутдинова //Мед. иммунология. - 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 239.

101. Шульгина, В.Ю. Поражение миокарда при тиреотоксикозе: особенности течения, исходы, отдаленный прогноз / Шульгина В.Ю., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. // Клин, и эксперим. тиреоидология. - 2006. - №4. — С. 21-30.

102. Эндокринология. Клинические рекомендации / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. -2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР - Медиа,2012. -368с.

103. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А.Мельниченко. - М.: ГЭОТАР - Медиа,2011. -752с .

104. Эффективность терапии диффузного токсического зоба, с рецидивами тиреотоксикоза, радиоактивным йодом / Н.А.Захарова, О.В.Серебрякова, В.И. Просяник, О.В.Гвоздева, [и др.] // Матер. I съезда терапевтов Забайк. края. Чита 14-15 марта 2013 г. - Чита: РИЦ ЧГМА,2013. - С. 178 - 179.

-102105. Abrupt onset of muscle dysfunction after treatment for Grave's disease: a case report / J. HernanMartinez [et al.]// Bol.Asoc. Med. P.R. -2014.-Vol. 106(1). -P.40-42.

106. Alexander, E.K. High dose I131 therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves disease / E.K. Alexander, P.R. Larsen // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol.87. - P. 1073-1077.

107. An adolescent with Graves' disease and thymic hyperplasia / S.D'Souza [et al.] // Pediatr. Ann. -2014.- Vol.43(3). -P.65-68.

108. Andersen, S.L. Antithyroid drugs and congenital heart defects: ventricular septal defect is part of the methimazole/carbimazoleembryopathy /S.L.Andersen, P. Laurberg // Eur. J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 171(5). -P. 1-3.

109. Andrade, V.A. The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves' hyperthyroidism: one-year follow-up of a prospective, randomized study/ V.A. Andrade, J.L. Gross, A.L. Maia // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001.- Vol.86(8).- P.488-493.

110. Aperipheral circulating compartment of natural na'ive CD4 Tregs / D.Valmori, A. Merlo, N.E. Souleimanian [et al.] //J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115.-P. 1953-1962.

111. Association between the IL1B (-511), IL1B (+3954), IL1RN (VNTR) polymorphisms and Graves' disease risk: a meta-analysis of 11 case-control studies / M.L. Chen [et al.] // PLoS One.- 2014.- Vol. 21, № 9(1).- P.77.

112. Association of PARP-1, NF-kB, NF-kBIA and IL-6, IL-lp and TNF-a with Graves Disease and Graves Ophthalmopathy / M. Niyazoglu [et al.] // Gene. -2014. - Vol.1, №547(2). -P.226-232.

113. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10/ S. Fillatreau [et al.] // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 13. - P. 944-950.

114. Bakker, S.C. Treatment of hyperthyroidism caused by Graves' disease or toxic multinodular goitre by radioiodine: over 80% cure retrospectively after one

calculated dose/ S.C. Bakker, D.E. Zanin, E.J. Zweers //Ned. Tijdschr. Geneeskd. -2002. - Vol. 28. - P. 1837-1841.

115. Bhargava, A. Thyroid inferno / A. Bhargava, M. Kaur // Conn. Med.- 2014.-Vol.78(l).- P.21-23.

116. Brook, I. Susceptibility of the irradiated mice to Bacillus antracis Sterne by intratracheal route of infection /1. Brook, T.B. Elliot, R.A. Harding // J. Med. Microbiology. - 2001. - Vol. 50. - P. 702-711.

117. CD 134 L engagement enhances human B-cell Ig production: CD154/CD40, CD70/CD27, and D134/CD134L interactions coordinately regulate T-cell-dependent B-cell responses / S.Marimoto, Y.Kanno, Y.Tanaka [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 4097-4104.

118. CD25+ CD4+ T cells regulate the expansion of peripheral CD4 T cells through the production of IL-10 / O. Annacker [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166.-P. 3008-3018.

119. CD4+CD25+ T(R) cells suppress innate immune pathology through cyto-kine-dependent mechanisms / K.J. Maloy [et al.] // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 197. —P.l 11-119.

120. Clinical outcome after standardized versus osimetric radioiodine treatment of hyperthyroidism: an equivalence study / S.W. Kok, J.W. Smit, A.J. de Craen [et al.] // Nucl. Med. Commun. - 2000. - Vol. 21(11).- P.1071-1078.

121. Continuous Methimazole therapy and its effect on the cure rate of hyperthyroidism using radioactive iodine: An evaluation by a randomized trial /S.J. Bon-nema, F.N. Bennedbaek, A. Veje [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006.-Vol.91.-P. 2946-2951.

122. Continuously increasing sensitivity over three generations of TSH receptor autoantibody assays/ K. Zophel, D. Roggenbuck, G. Wunderlich, M. Schott // Horm. Metab. Res. - 2010. - № 42(12). - P. 900-902.

123. Davies, T. F. The genetics of the autoimmune thyroid diseases / T.F. Davies, D. Greenberg, Y. Tomer // Ann. Endocrinol(Paris). - 2003. - Vol. 64. - P. 28-30.

-104124. Defect of a subpopulation of natural killer immune cells in Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis: normalizing effect of dehydroepiandrosterone sulfate / S.B. Solerte [ etal.] //Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 152.-P. 703 - 712.

125. Design of a Novel Interleukin 13 Antagonist from Analysis of Informational Structure/A.N. Nekrasov [et al.] // Biochemistry (Moscow).- 2009.- Vol. 74, №4.-P. 399-405.

126. Determination of the optimal minimum radioiodine dose in patients with Graves' disease: a clinical outcome study /D. Howarth, M. Epstein, L. Lan [et al.] // Eur. J. Nucl. Med.- 2001.- Vol. 28(10).- P.1489-1495.

127. Distribution of lymphocyte subpopulations in thyroid glands of human autoimmune thyroid disease/ B. Zha [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2014.- Vol.28(3).-P. 249-254.

128. Elephantiasic pretibial myxedema: insight into and a hypothesis regarding the pathogenesis of the extrathyroidal manifestations of Graves' disease / B. Rapoport, R. Alsabeh, D. Aftergood [ et al.] // Thyroid. - 2000. - Vol. 10. - P. 685-690.

129. Engagement of glycoprotein Ilb/IIIa on platelets upregulates CD40L and triggers CD40L - dependent matrix degradation by endothelial cells / A.E. May, T. Kalsch, S. Massberg S. [et al.] // Circulation. - 2002.- Vol. 106, № 16.- P. 21112117.

130. Epidemiology, presentation and long-term evolution of Graves' disease in children, adolescents and young adults with Turner syndrome / M. Valenzise [et al.] // Horm. Res. Paediatr. - 2014.- Vol.81(4).- P.245-250.

131. Genetic-epigenetic dysregulation of thymic TSH receptor gene expression triggers thyroid autoimmunity / M. Stefan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2014. - Vol.26, №111(34).- C.12562-12567.

132. Glucocorticoids and outcome of radioactive iodine therapy for Graves hyperthyroidism / L. Bartalena [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2005.-Vol. 153.-P.13-18.

-105133. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists / R.S. Bahn [et al.] // Thyroid.-2011-Vol.2L- P.34.

134. Iagaru, A. Treatment of thyrotoxicosis /A. Iagaru, R. McDougall // J. Nucl. Med. - 2007.- Vol. 48(3).- P. 379-389.

135. Imhaired healthrelated quality of life in Graves disease. A prospective study/ T.V. Elberling, A.K. Rasmussen, U. Feldt-Rasmussen [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2004.-Vol. 151.-P. 549-555.

136. Immunoglobulin heavy chain variable region and major histocompatibility region genes are linked to induced graves' disease in females from two very large families of recombinant inbred mice / S.M. McLachlan [et al.] // Endocrinology. -2014.- Vol.155(10).- P.4094-4103.

137. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance / S. Sakaguchi [et al.] // Immunol. - 2001. - Vol.182. - P. 18-32.

138. Lack of association between the IL-13 C-1112T, G2044A polymorphisms and Graves' disease risk: evidence from a meta-analysis/ M.L. Chen [et al.] // Immunol. Invest. -2014.-Vol.43(4).- P.337-348.

139. Latanoprost is effective in reducing high intraocular pressure associated with Graves' ophthalmopathy / M. Guminska [et al.] // Klin.Oczna.- 2014.-Vol.116(2).-P. 89-93.

140. Lewinski, A. Dendritic cells in autoimmune disorders and cancer of the thyroid /A. Lewinski, P.W. Sliwka, M. Stasiolek // Folia Histochem.Cytobiol.- 2014.-Vol.52(l). - P. 18-28.

141. Lower incidence of postpartum thyrotoxicosis in women with Graves disease treated by radioiodine therapy than by subtotal thyroidectomy or with antithyroid drugs / A.Yoshihara [et al.] // Clin. Nucl. Med. -2014.- Vol. 39(4).- P. 326329.

-106142. Maximum dose rate is a determinant of hypothyroidism after 1311 therapy of Graves' disease but the total thyroid absorbed dose is not /T. Krohn [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014.- Vol.99(l 1).- P.4109-4115.

143. MicroRNA expressions in CD4+ and CD8+ T-cell subsets in autoimmune thyroid diseases /C. Bernecker [et al.] // Exp.Clin. Endocrinol. Diabetes. -2014.-Vol. 122(2).- P. 107-112.

144. Molecular Biology of the Cell, Fifth Edition Garland Science / Bruce Alberts, 2008. - 1725 c.

145. Muldoon, B.T. Management of Graves' disease: an overview and comparison of clinical practice guidelines with actual practice trends /B.T. Muldoon, V.Q.Mai, H.B.Burch // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.- 2014. - Vol.43(2). -P.495-516.

146. One year follow- up of Graves' disease treatment by four different protocols of radioiodine administration / J.U. Calegaro, E. de Freitas Gomes [et al.] // Panminerva Med. - 2000.- Vol. 42(4).- P. 241-245.

147. Predictive value of maternal second-generation thyroid-binding inhibitory immunoglobulin assay for neonatal autoimmune hyperthyroidism/ J. Abeillon-du Payrat [et al.] //Eur. J. Endocrinol. -2014.- Vol. 171(4). - P. 451-460.

148. Psychoses associated with thyrotoxicosis-thyrotoxic psychosis.A report of 18 cases, with statistical analysis of incidence / B.E. Brownlie [et al.] //Eur. J. Endocrinol.- 2000. - Vol. 142. - P. 438-444.

149. Radioiodine treatment of Graves' disease - dose/response analysis / J. Cepková [et al.] // J. ActaMedica (Hradec Kralove). - 2014.- Vol. 57(2).- P. 49-55.

150. Radioiodine treatment of hyperthyroidism-prognostic factors for outcome/ A. Allahabadia, J.Daykin, M.C. Sheppard [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001.- Vol.86(8). - P.3611-3617.

151. Rahaly, G.J. Thyroid hormone action in the heart / G.J. Rahaly, W.H. Dillmann // Endocr. Rev. - 2005. - Vol. 26. - P. 704-728.

- 107152. Rapoport, B. Graves' hyperthyroidism is antibody-mediated but is predominantly a Thl-type cytokine disease / B. Rapoport, S.M. McLachlan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99(11). - P. 4060-4061.

153. Reiners, C. Radioiodine therapy of thyroid autonomy / C. Reiners, P. Schneider// Eur. J. Nucl. Med. - 2002. - Vol. 29 (Suppl. 2). - P. 471^78.

154. Relation of anti - TPO autoantibody titre and T - lymphocyte cytokine production patterns in Hashimoto s thyroiditis /G. Karanikas, M. Schuetz, K.Wahe [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2005. - Vol. 63, № 2. - P. 191-196.

155. Remission after potassium iodide therapy in patients with Graves' hyperthyroidism exhibiting thionamide-associated side effects/ K. Okamura [et al.] // J. Clin.Endocrinol.Metab. - 2014.- Vol.99(l 1). - P.3995-4002.

156. Shevach, E.M. CD4+ CD25+ suppressor T cells: more questions than answers/ E.M. Shevach // Nat. Vol. Immunol. - 2002. - Vol. 10. - P. 389-400.

157. Stefanic, M. Thyroid peroxidase autoantibodies are associated with a lesser likelihood of late reversion to hyperthyroidism after successful non-ablative treatment of Graves' disease in Croatian patients / M. Stefanic, I. Karner // J. Endocrinol. Invest.- 2014.- Vol.37(l).- P.71-77.

158. Surgical treatment of hyperthyroidism: A tenyear experience / P. Werga -Kj ell man, J.Zedenius, L. Tallstedt [et al.] // Thyroid. - 2001. - Vol. 11. - P. 187192.

159. Surks, M.I. The thyrotropin reference range should remain unchanged / M.I. Surks, G.Goswani, G.H. Daniels // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. -P. 5489-5496.

160. Sympathovagal imbalance in hyperthyroidism /J. Burggraaf, J.H. Tulen, S. Lalezari [et al. ]// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001.- Vol. 281. - P. 190195.

161. Symptomatic orthostatic tremor associated with Graves' disease / S. Maz-zucchi [et al.] // Neurol. Sci. - 2014.- Vol.35(6).- P.929-931.

- 108162. Systemic Cytokine Levels and Subsequent Risk of Gastric Cancer in Chinese Women / H.L.Wong, C.S. Rabkin, X.O. Shu [et al.] // Cancer Sci.- 2011.-№10.- C.1349.

163. Thl and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto s thyroiditis (Thl) and Graves disease (Th2) / C. Phenekos [et al.] // Neuroimmuno-modulation. - 2004. - Vol. 11. - P. 209-213.

164. The clinical value of human leukocyte antigen HLA-DRB1 subtypes associated to Graves' disease in Romanian population / S.Martin [et al.] // Immunol. Invest. -2014.- Vol.43(5).- P.479-490.

165. The effect of methimazole on cure rates after radioiodine treatment for Graves' hyperthyroidism: a randomized clinical trial / M. Braga, N. Walpert, H.B. Burch[ et al. ] // Thyroid. - 2002. -Vol. 12(2).- P. 135-139.

166. The expression of dual oxidase, thyroid peroxidase, and caveolin-1 differs according to the type of immune response (TH1/TH2) involved in thyroid autoimmune disorders / L. Marique [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2014.-Vol.99(5).- P. 1722-1732.

167. Thyrocyte proliferation by cellular adhesion to infiltrating lymphocytes through ICAM-1 1/LFA-l pathway in Graves' disease / T. Arao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 382-389.

168. Thyroglobulin autoantibodies switch to immunoglobulin (Ig)Gl and IgG3 subclasses and preserve their restricted epitope pattern after 1311 treatment for Graves' hyperthyroidism: the activity of autoimmune disease influences subclass distribution but not epitope pattern of autoantibodies / F. Latrofa [et al.] // Clin.Exp.Immunol.- 2014.- Vol. 178(3). -P.438-446.

169. Thyroid cancer prevalence after radioiodine treatment of hyperthyroidism/ T.Angusti, A.Codegone, R.Pellerito, A. Favero // J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 41. -P. 1006-1009.

- 109170. Thyroidectomy for Graves' disease: a feasibility study of the robotic transax-illary approach /S.I. Noureldine [et al.] // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. -2013.- Vol. 75(6).- P.350-356.

171. Treatment of Graves' disease with methimazole in children alters the proliferation of Treg cells and CD3+ T lymphocytes / M. Klatka [et al.] // Folia Histo-chem.Cytobiol.- 2014.- Vol.52(l). - P.69-77.

172. Type IT regulatory cells / M.G. Roncarolo [et al.] // Immunol. - 2001. - Vol. 182.-P. 68-79.

173. Vaidya, B. Diagnosis and management of thyrotoxicosis / B.Vaidya, S.H. Pearce //BMJ.-2014.- Vol.21.-P. 349.

174. Volpe, R. The immunomodulatory effects of anti-thyroid drugs are mediated via actions on thyroid cells, affecting thyrocyte-immunocyte signaling / R. Volpe // Curr. Pharmaceut. Desing. - 2001. - Vol.7. - P. 451-460.

175. Wakelkamp, I. Both Thl - and Th2 - derived cytokines in serum are elevated in Graves' ophthalmopathy / I. Wakelkamp, M. Gerding, J. Van Der Meer // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 121, №3. - P. 453-457.

176. Wall, J.R. Thyroid function. Pathogenesis of Gravesophthalmopathy-a role for TSH-R? / J.R.Wall //Nat. Rev. Endocrinol. -2014.- Vol.l0(5).- P.256-258.

177. Williams, E. Thyroid bruit and the underlying inferno / E. Williams, S.Chillag, A. Rizvi // Am. J. Med. - 2014.- Vol. 127(6).- P.489-490.

178. Xu, J. Relationship between autoantibody to the angiotensin II-1 receptor and cardiovascular manifestations of Graves' disease / J. Xu [et al.] // Exp.Clin. Endocrinol. Diabetes.- 2014. - Vol. 122(4). - P.254-258.

179. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline / L. De Groot [et al.] // J. Clin.Endocrinol.Metab. -2012. -Vol. 97(8). -P. 2543-2565.

til

180. Comparative evaluation of two fixed doses of 185 and 370 MBq I , for the treatment jfGraves disease resistant to antithyroid drugs / A.F. Esfahani [et al.] // Hell J. Nucl. Med.-2005.-Vol.8 (3).-P.158-161.

181. Ginsberg, J. Diagnosis and menegement of Graves Disease/ J. Ginsberg // Can. Med. Ass. J.-2003.-Vol.l68, № 5.-P.575-585.

182. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum / A. Stagnaro-Green // Thyroid.- 2011.-Vol.21, № 10.- P.55.