Течение и исходы беременности у женщин с диффузным токсическим зобом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Ловкова Юлия Сергеевна

• Ловкова Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ловкова Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физиология щитовидной железы

1.2 Щитовидная железа и беременность

1.3 Щитовидная железа плода и новорожденного

1.4 Диффузный токсический зоб. Тиреотоксикоз

1.5 Диффузный токсический зоб и репродуктивная система женщины

1.5.1 Функциональное состояние яичников у женщин с диффузным токсическим зобом

1.5.2 Влияние диффузного токсического зоба (тиреотоксикоза) на акушерские исходы

1.5.3 Особенности медикаментозной терапии диффузного токсического зоба во время беременности

1.5.4 Влияние беременности на течение диффузного токсического зоба

1.6 Состояние новорожденных от матерей с диффузным токсическим зобом

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Группы обследованных женщин

2.2 Исходные размеры щитовидной железы женщин, включенных в исследование

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинические методы исследования

2.3.2 Лабораторные методы исследования

2.3.3 Инструментальные методы исследования

2.3.4 Статистический анализ полученных результатов

Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОК

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Состояние функции щитовидной железы обследованных женщин

4.2 Объем щитовидной железы обследованных женщин в динамике беременности

4.3 Содержание антител к рецептору тиреотропного гормона в крови обследованных женщин

4.4 Особенности течения беременности и родов у обследованных женщин

4.4.1 Особенности беременности

4.4.2 Особенности родов

4.5 Состояние новорожденных от обследованных матерей

4.5.1 Размеры щитовидной железы новорожденных

4.5.2 Состояние функции щитовидной железы новорожденных

4.5.3 Содержание антител к рецептору тиреотропного гормона в пуповинной крови новорожденных

Глава 5 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение и исходы беременности у женщин с диффузным токсическим зобом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации Эутиреоз является необходимым оптимальным условием благоприятного исхода беременности у женщин с тиреоидной патологией. Несмотря на то, что тиреотоксикоз у беременных женщин встречается относительно редко, его негативные последствия у матери и ребенка являются серьезной проблемой в клинической практике эндокринологов и акушеров-гинекологов. [2, 9].

Диффузный токсический зоб - аутоиммунное заболевание, при котором происходит выработка антител к рецептору тиреотропного гормона, стимулирующих функцию щитовидной железы, что и является основой патогенеза. Частота выявления этого заболевания во время беременности достигает 3% [12, 28, 56, 115, 170]. Однако эти данные требует уточнения, так как клиника тиреотоксикоза может быть характерна и для других патологических состояний, например, гестационный тиреотоксикоз, Хаши-токсикоз, узловой токсический зоб, трофобластическая болезнь [2, 9, 41, 42, 125].

Осложненное течение беременности и родов с высокой частотой угрозы невынашивания, гестоза, преждевременного излития околоплодных вод, гипоксией плода ассоциировано с тяжестью тиреотоксикоза [12, 30, 37, 126]. А негативное влияние тиреотоксикоза на состояние плода и новорожденного сопровождается задержкой внутриутробного развития плода и мертворождением [5, 12, 42]. В редких случаях возникает риск врожденного гипотиреоза, а у 2-3% новорожденных может развиться неонатальный тиреотоксикоз, связанный с трансплацентарным переносом антител к рецептору тиреотропного гормона от матери к плоду [122, 174, 175]. Положительный эффект от тиреостатической терапии, которую получают женщины с диффузным токсическим зобом во время беременности, направленный на устранение тиреотоксикоза, затрудняет определение истинной частоты врожденного тиреотоксикоза, как явного, так и

субклинического, так как эти препараты легко преодолевают плацентарный барьер.

Схема «блокируй-замещай» и терапия радиоактивным йодом при беременности не используются из-за развития тяжелых побочных эффектов [7, 28, 37, 42, 137].

Среди большинства известных антитиреоидных препаратов при беременности в последние годы активно применяются только препараты группы имидазола - тиамазол, тирозол, мерказолил и группы тиоурацила -пропилтиоурацил, пропицил. Сведения об их тератогенном действии на плод противоречивы, однако для устранения тиреотоксикоза в первом триместре беременности предпочтение отдается производным тиоурацила, так как считается, что они в меньшей степени преодолевают плацентарный барьер [42, 119, 128, 130, 166].

Существуют различные методики устранения тиреотоксикоза тиреостатическими препаратами во время беременности. При этом, недостаточно изучено их влияние на плод.

Таким образом, вопрос о тактике ведения беременных женщин с диффузным токсическим зобом требует дальнейшего изучения. Схема терапии, скорость титрации доз тиреостатических препаратов и длительность лечения в данном случае будут определяться индивидуально с учетом срока беременности, тяжести тиреотоксикоза, уровня антител к рецептору тиреотропного гормона и динамики изменения гормональных показателей щитовидной железы женщины на фоне проводимого лечения с целью минимизации рисков для плода и новорожденного.

Степень разработанности темы исследования

Известно, что тиреотоксикоз несет значительный риск для беременной женщины и плода, повышая частоту перинатальных осложнений [98, 167]. Несмотря на это, на данный момент не разработаны алгоритмы эндокринологического и акушерского мониторинга пациенток с диффузным токсическим зобом на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности. Лишь незначительное количество работ посвящено течению беременности и родов при диффузном токсическом зобе [9, 23, 89]. Наряду с этим, особый интерес для исследователей представляет изучение непосредственного влияния тиреостатических препаратов на развитие различных систем и органов плода, и на состояние его щитовидной железы во внутриутробном и неонатальном периодах [128, 130]. Высокие дозы тиреостатиков способны угнетать функцию щитовидной железы плода и новорожденного, приводя к развитию у него гипотиреоза и зоба разной степени выраженности [83, 86, 141]. По этой причине вопрос безопасности и одновременно эффективности применения тиреостатиков у беременных с диффузным токсическим зобом остается открытым до сих пор. На данном этапе не существует единого мнения относительно режимов антитиреоидной терапии, оптимальных для применения во время беременности. Ряд работ посвящен исследованию проницаемости фетоплацентарного комплекса для антитиреоидных препаратов производных имидазола и пропилтиоурацила [127, 146, 157]. Данные об ассоциации тиреостатиков с риском эмбриопатии у плода, единичные описания которых имеются в зарубежной литературе, противоречивы [62, 67, 109]. Некоторые авторы в первые двенадцать недель беременности считают препаратом выбора пропицил, определяя его преимущество меньшим проникновением через плаценту, благодаря большей степени связывания с белками плазмы [127]. Однако в работах других авторов эти данные не подтверждаются [149]. В настоящее время мало изучен вопрос о степени значимости антител к рецептору тиреотропного гормона,

тиреостимулирующее действие которых повышает риск рецидива тиреотоксикоза у беременных женщин с диффузным токсическим зобом, а также влечет за собой развитие неонатального тиреотоксикоза у плода и новорожденного [131]. Отсутствуют четкие критерии оценки уровня антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке крови беременных пациенток с данным заболеванием, поэтому труден выбор режима и доз тиреостатической терапии с целью минимизации рисков для матери и ребенка. Таким образом, представляется чрезвычайно актуальным дальнейшее изучение влияния титреостатических препаратов и антител к рецептору тиреотропного гормона у женщин с диффузным токсическим зобом с целью разработки рекомендаций по наблюдению и оптимальным режимам лечения во время беременности для достижения максимально ранней компенсации тиреотоксикоза без риска рецидива, профилактики перинатальных осложнений и благоприятного исхода беременности у этих пациенток.

Цель исследования

Оценить влияние диффузного токсического зоба на течение и исходы беременности для разработки оптимальной тактики лечения.

Задачи исследования Для выполнения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать функциональное состояние щитовидной железы и клинические особенности течения беременности у женщин с диффузным токсическим зобом.

2. Оценить различные режимы тиреостатической терапии у женщин с диффузным токсическим зобом во время беременности с учетом частоты осложнений беременности, родов и состояния плода.

3. Изучить вероятность рецидива тиреотоксикоза у беременных женщин с диффузным токсическим зобом в зависимости от уровня антител к рецептору тиреотропного гормона.

4. Определить объем и функциональное состояние щитовидной железы у новорожденных от матерей с диффузным токсическим зобом, получавших тиреостатическую терапию.

Научная новизна

Показано, что потребность в тиреостатической терапии у пациенток с болезнью Грейвса во время беременности определяется степенью риска рецидива тиреотоксикоза на основании оценки показателей антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке крови. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем антител к рецептору тиреотропного гормона и необходимостью в длительной терапии поддерживающими дозами тиреостатических препаратов. Доказана высокая частота рецидива тиреотоксикоза на разных сроках беременности у женщин с диффузным токсическим зобом, имеющих уровень антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке крови более 7,25 МЕ/л. Уточнена частота акушерских осложнений у женщин с данным патологией щитовидной железы, вызванных негативным влиянием тиреотоксикоза, выраженность которых значительно усугубляется в случае отсутствия своевременной компенсации. На основании анализа режимов тиреостатической терапии у беременных женщин с диффузным токсическим зобом, а также групп получаемых ими антитиреоидных препаратов, определена частота врожденного транзиторного гипотиреоза и неонатального тиреотоксикоза у новорожденных от матерей данной группы. Установлено, что на размеры и гормональные показатели системы «щитовидная железа-гипофиз» новорожденных разнонаправлено влияет трансплацентарный перенос как антител к рецептору тиреотропного

гормона, так и тиреостатических препаратов, что в обоих случаях приводит к негативным последствиям.

Практическая и теоретическая значимость исследования

Предложены диагностические критерии риска рецидива тиреотоксикоза в течение беременности в зависимости от уровня антител к рецептору тиреотропного гормона. Определен допустимый верхний пороговый уровень данного показателя в крови женщин с диффузным токсическим зобом на протяжении беременности - 7,25 МЕ/л. Ориентируясь на данный показатель при условии достигнутого эутиреоза у беременной женщины, возможной становится отмена тиреостатической терапии на более ранних сроках беременности с целью минимизации рисков для плода и новорожденного. Обоснована целесообразность регулярного планового определения уровня тиреостимулирующих антител у беременных с диффузным токсическим зобом не реже 1 раза в 4-6 недель. Высокая частота субклинического гипотиреоза у новорожденных от матерей с диффузным токсическим зобом диктует необходимость более раннего снижения дозы тиреостатиков, назначаемых для лечения данного заболевания во время беременности в случае низкого риска рецидива тиреотоксикоза. Теоретический вклад данной работы заключается в новом понимании проблемы, связанной с трудностями выбора оптимальной лечебной тактики диффузного токсического зоба у беременных женщин и с необходимостью проведения дальнейших исследований в данном направлении.

Методология и методы исследования

Методологическая база диссертационного исследования была сформирована на основании последовательного применения методов научного познания. Работа имеет вид сравнительного открытого ретроспективного

исследования по типу случай-контроль. Включает в себя методы аналитики -изучение источников литературы по актуальности исследования, эмпирические методы - наблюдение, сравнение, логический анализ. В целях получения необходимой научной информации использовались клинические, лабораторные, инструментальные методы диагностики, а также статистическая обработка полученных данных. Обследуемыми пациентами были беременные женщины с диффузным токсическим зобом с различными режимами тиреостатической терапии. Предметом исследования явились данные анамнеза, клинические и морфофункциональные показатели тиреостата обследуемых беременных женщин и их новорожденных, а также эффективность тиреостатической терапии. При проведении данного исследования соблюдались требования Национального стандарта Российской федерации «Надлежащая клиническая практика» по ГОСТу Р 52379-2005, были использованы современные методы обработки информации и статистического анализа.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. У беременных женщин с диффузным токсическим зобом при уровне антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке крови менее 7,25 МЕ/л отмечено быстрое устранение тиреотоксикоза и отсутствие рецидивов заболевания после отмены тиреостатической терапии, а при уровне антител более 7,25 МЕ/л имеется высокий риск рецидива тиреотоксикоза после отмены лечения, что требует длительного приема тиреостатических препаратов.

2. У женщин с диффузным токсическим зобом с повышенным титром антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке крови осложнения беременности и родов встречаются чаще, чем у беременных с диффузным токсическим зобом с низкими значениями данного показателя.

3. Длительный прием тиреостатиков во время способствует высокой частоте транзиторного гипотиреоза у новорожденных и увеличению размеров щитовидной железы, а повышенный титр антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке крови беременных - возникновению неонатального тиреотоксикоза и повышению объема щитовидной железы.

Степень достоверности и обоснованности полученных результатов

исследования

Достаточное количество клинических наблюдений с показательностью выборки пациенток, вошедших в исследование, четкое соблюдение критериев включения и исключения, а также использование инновационных лабораторно-инструментальных методов диагностики диффузного токсического зоба, соответствующих поставленной цели и задачам исследования с использованием современных программ статистического медицинского анализа, обеспечивали достоверность полученных результатов.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации представлены на Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Россия, Санкт-Петербург - 01-03 июня 2011 года); на IV Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Россия, Санкт-Петербург - 14-17 июня 2017 года). На совместном заседании результаты исследования были внедрены в лечебно-диагностическую практику отделений Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта", Родильного дома № 6 имени профессора В.Ф. Снегирева, отделения эндокринологии Елизаветинской больницы, в учебный процесс

кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично разработал дизайн проводимого исследования, а также принимал участие на всех этапах подготовки и проведения исследования. Выполнен анализ доступных источников литературы отечественных и зарубежных авторов по теме диссертации, подбор пациентов по теме исследования. Динамическое наблюдение за пациентами, их лечение и анализ полученных данных проводились автором лично в отделениях Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта». Диссертантом была самостоятельно сформирована база данных, выполнена систематизация, оценка и статистическая обработка полученных результатов с их аналитической обработкой и выводами.

По материалам исследовательской работы опубликовано 7 печатных материалов. Среди них 4 статьи - в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки России для представления главных результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертационного исследования

Основные разделы работы включают в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, перечень сокращений и список литературы. Материалы исследования изложены на 136 машинописных страницах, дополнены 21 таблицей и 18 рисунками. Список литературных источников состоит из 42 публикаций отечественных и 133 публикаций зарубежных авторов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиология щитовидной железы

Щитовидная железа - непарный эндокринный орган, расположенный спереди от трахеи и примыкающий к пищеводу. У взрослого человека железа состоит из двух долей, соединенных перешейком. Объем ее у здоровых женщин

3 3

достигает 18 см , у здоровых мужчин - 25 см . Масса щитовидной железы зависит от различных факторов и составляет 15-30 г, иногда достигает 60 г [39, 40].

Гистологически — это скопление фолликулов в соединительнотканной строме с кровеносными, лимфатическими сосудами, нервами, парафолликулярными и интрафолликулярными клетками.

Основной структурно-функциональной единицей являются тироциты -клетки кубического эпителия, которыми выстлана базальная мембрана стенки фолликула. В полости фолликулов находится вязкий коллоид, содержащий тиреоглобулин, тиреоальбумин, а также различные ферменты. [40].

Современные исследования показали, что интрафолликулярные клетки участвуют в образовании новых фолликулов. Парафолликулярные, или С-клетки, синтезируют кальцитонин, регулирующий кальциевый обмен. Клетки Ашкенази-Гюртле, или В-клетки являются депо серотонина. Полагают, что С- и В-клетки относятся к «АПУД-системе» [40].

Основой для синтеза тиреоидных гормонов - тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) - служат аминокислота тирозин и йод, который поступает из пищи и воды. Суточная потребность в йоде составляет у взрослого человека 150 мкг в день. Беременным и кормящим женщинам рекомендуется прием до 250-300 мкг в день. Дефицит йода приводит к развитию эндемического зоба [7, 40, 44].

Биосинтез тиреоидных гормонов складывается из трех этапов, каждый из которых находится под контролем тиреотропного гормона (ТТГ). На первом этапе происходит захват йода, поступающего алиментарно, выделяющегося тироцитами и образующегося при периферическом метаболизме тиреоидных гормонов. Общий внеклеточный пул составляет 250 мкг.

На втором этапе - йодирование и органификация йода с помощью тиреопероксидазы (ТПО), вследствие чего образуются промежуточные органические соединения - монойодтирозин и дийодтирозин.

На третьем этапе под влиянием ТПО происходит соединение молекулы монойодтирозина с дийодтирозином с образование Т3, и соединение двух молекул дийодтирозина с образованием Т4, которые впоследствии депонируются в коллоиде в составе тиреоглобулина. Посредством эндоцитоза тиреоидные гормоны секретируются, а путем экзоцитоза переходят в кровоток

[40].

Гормоны щитовидной железы оказывают влияние на все виды обмена веществ: усиливают транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану, стимулируют синтез ферментов, использующих энергию АТФ, усиливают активность РНК-полимеразы, повышают чувствительность органов и тканей к катехоламинам, стимулируют синтез соматотропного гормона в гипофизе, отвечают за развитие центральной нервной системы. В физиологических дозах они обладают анаболическим действием, в избыточных - усиливают катаболизм. Наибольшей чувствительностью к гормонам щитовидной железы обладают миокард, печень, гипофиз. Гонады и селезенка малочувствительны к Т3 и Т4. Тиреоидные гормоны оказывают влияние на половое развитие, гормональную и овуляторную функцию яичников. Под их контролем находится эмбриогенез и процессы формирования трофобласта, дифференцируются и созревают практически все органы и системы органов, преимущественно ЦНС [6, 7, 40].

Щитовидная железа ежедневно производит около 100 мкг Т4 и лишь небольшие количества Т3, основная часть которого образуется в мышцах, печени, почках и миокарде из Т4 путем отщепления одного атома йода под действием 1,5'-дейодиназы I типа (В1). Т3 в несколько активнее Т4 и представляет собой истинный гормон, а Т4 можно считать его транспортной формой. Около 40% Т4 превращается в биологически неактивный, реверсивный Т3 (гТ3), который при различных тяжелых соматических заболеваниях расщепляется вновь с образованием йода, поступающего затем в кровоток. В головном мозге и гипофизе фермент 2,5'-дейодиназа (В2) поддерживает в них необходимое количество внутриклеточного Т3. При недостаточном поступлении йода в организм в результате периферического метаболизма тиреоидных гормонов содержание внутриклеточного Т3, как менее йодированного, но биологически более активного увеличивается. Поэтому в организме всегда присутствует свободный йод, который способен вновь включаться в синтез гормонов [39, 40].

В циркуляции основная часть Т4 находится в комплексе с транспортными белками: с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязывающим преальбумином. Малой связью обладают альбумины. В свободной активной форме циркулирует всего 0,5% Т4 (свТ4). Т3 имеет низкое сродство к белкам плазмы крови. Свободная активная фракция Т3 (свТ3) составляет 0,03-0,05%. В кровотоке период полужизни Т4 - 6-7 дней, Т3 - 30 часов. Избыток тиреоидных гормонов связывается в печени, а некоторое количество гормонов выводится с мочой в неизменном виде.

Функция щитовидной железы и все этапы синтеза тиреоидных гормонов находятся под контролем ТТГ. Это гликопротеид с молекулярной массой до 30 кДа, состоящий подобно другим гликопротеидным гормонам -фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), лютеинизирующему гормону (ЛГ) и хорионическому гонадотропину (ХГЧ) - из двух субъединиц. При этом а-субъединица у этих гормонов идентична и является транспортной формой, а их

специфическое биологически активное действие обусловлено в-субъединицей. Максимальная концентрация ТТГ в крови наблюдается в ранние утренние часы (от 04:30 до 07:00 ч.). Регистрируются еще 12 суточных пиков его выброса в кровоток. ТТГ стимулирует захват йода, ускоряет синтез тиреоидных гормонов и их секрецию, способствует гиперплазии и гипертрофии тироцитов [39].

Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) гипоталамуса усиливает синтез ТТГ. Рецепторы к ТРГ присутствуют на поверхности не только тиреотрофов, но и лактотрофов гипофиза, тем самым происходит усиление продукции как ТТГ, так и пролактина. Соматостатин угнетает секрецию ТТГ [6, 40].

Для гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы характерна саморегуляция благодаря механизму отрицательной обратной связи, который способствует поддержанию эутиреоза. Повышение концентрации тиреоидных гормонов в крови оказывает тормозящее действие на секрецию ТРГ в гипоталамусе и на секрецию ТТГ в гипофизе, тогда как снижение уровня Т4 и Т3, напротив, стимулирует продукцию ТРГ и ТТГ.

На функцию щитовидной железы оказывают влияние некоторые экзогенные факторы. Например, понижение температуры окружающей среды стимулирует выработку тиреоидных гормонов (холодовой стресс). Избыток йода тормозит синтез гормонов щитовидной железы [39, 40].

1.2. Щитовидная железа и беременность

Размеры щитовидной железы и синтез общих фракций тиреоидных гормонов значимо увеличиваются во время физиологически протекающей беременности, так как они необходимы для процессов роста, развития плода, дифференцировки его тканей и органов. Эти изменения связаны с формированием плаценты, секретирующей в организме матери преимущественно белковые (плацентарно-лактогенный гормон, ХГЧ) и

стероидные (эстрон, эстрадиол, эстриол, прогестерон) гормоны. Суточная выработка плацентарных гормонов достигает максимума в III триместре беременности. Образуется около 2 г плацентарно-лактогенного гормона, 200 мг эстрадиола, 400 мг прогестерона. Повышение в крови уровня ХГЧ, усиление степени связывания тиреоидных гормонов с белками крови и возникновение относительного йодного дефицита - это основные факторы, способствующие изменению функции щитовидной железы у беременных женщин [13, 31, 89, 134].

ХГЧ представляет собой мощный стимулятор щитовидной железы беременной, обладая тиреотропным действием на собственные рецепторы ТТГ за счет сходства ß-субъединиц молекул. По этой причине в I триместре беременности часто отмечается снижение уровня ТТГ и некоторое повышение уровня свТ4 в крови. Однако активность ХГЧ в 100 раз ниже, чем ТТГ. Именно ХГЧ приводит к увеличению размеров щитовидной железы и развитию гестационного гипертиреоза в I триместре беременности [85, 152, 158]. В больших концентрациях ХГЧ оказывает ТТГ-подобный эффект, приводя к стимуляции выработки тиреоидных гормонов в I триместре беременности, что является транзиторным процессом, и, в соответствии с принципом обратной связи, подавляет секрецию ТТГ гипофизом иногда до показателей ниже 0,2 мМЕ/л, которая затем вновь восстанавливается до физиологических норм. У 80% здоровых беременных женщин стимулирующий эффект ХГЧ на щитовидную железу проявлен слабо [88].

Гипертиреоз беременных с клиническими проявлениями развивается у 24% женщин, особенно с многоплодной беременностью, и часто сочетается с неукротимой рвотой. В подобных случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с болезнью Грейвса. Этиология транзиторного гестационного гипертиреоза вероятно связана с повышенной экспрессией гена ß-субъединицы в ХГЧ, с изменением в структуре ХГЧ, приводящим к увеличению периода полувыведения, а также с прибавлением массы

синцитиотрофобласта, например, при многоплодной беременности, нередко встречается у женщин с трофобластической болезнью. Обычно нормализация функции щитовидной железы самостоятельно наступает ко II триместру беременности, не требуя лечения. [125, 158, 165].

Увеличение содержания в крови общих фракций тиреоидных гормонов при физиологической беременности обусловлено усиленной продукцией ТСГ печенью под воздействием плацентарных эстрогенов, которые повышают чувствительность тиреотрофов гипофиза к ТРГ, и включением сиаловых кислот в молекулу ТСГ, что увеличивает период его полужизни в циркуляции крови [43]. Содержание ТСГ с первых недель беременности прогрессивно нарастает, достигая максимума к 20-й неделе, в результате чего происходит связывание с ТСГ дополнительного количества свободных фракций тиреоидных гормонов, по этой причине уровни свТ4 и свТ3 остаются в физиологическом диапазоне, тогда как уровень Т4 и Т3 во время беременности обычно повышен. Содержание в крови Т4 увеличивается уже в первом триместре, достигает плато к 20 неделе беременности и остается на этом уровне (на 30-50% больше от исходного) до родов. Во второй половине беременности постепенное снижение концентрации в крови свТ4 и свТ3 сопровождается увеличением содержания метаболически неактивного гТ3. К родам уровень свТ4 и свТ3 становится примерно на 25% ниже, чем у небеременных женщин, что связано с повышением уровня ТСГ и с образованием в плаценте большого количества 3,5'-дейодиназы (В3), которая приводит к трансформации Т4 и Т3 в неактивные метаболиты. Концентрации преальбумина и альбумина несколько снижаются в конце беременности за счет увеличения объема циркулирующей крови. В послеродовом периоде происходит постепенное уменьшение общих фракций тиреоидных гормонов [44, 88].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ловкова Юлия Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, Н.А. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии / Н.А. Абрамова, В.В. Фадеев // Пробл. эндокринол. - 2005. - №6. - С. 44-49.

2. Аржанова, О.Н. Заболевание щитовидной железы и беременность / О.Н. Аржанова / Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: материалы 2-го съезда Российской ассоциации акушеров-гинекологов // Под ред. В.Н. Серова. - М., 1997. - 127 с.

3. Аутоантитела различных уровней специфичности и функциональности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / М.А. Исаева, З.И. Богатырева, Е.Н. Сучкова [и др.] // Клиническая экспериментальная тиреоидология. - 2007. - Т.3, №4. - С. 27-33.

4. Болезнь Грейвса и репродуктивная функция женщины / Т.В. Каширова, И.Е. Коренева, С.Г. Перминова [и др.] // Клиническая экспериментальная тиреодология. - 2007. - Том-3, №2. - С. 19-25.

5. Врожденная патология у новорожденных, родившихся у матерей с диффузным токсическим зобом / Н.В. Шидловская, Бурумкулова Ф.Ф., Логутова А.С. [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. -№6. - С. 40-44.

6. Дедов, И.И. Клинические рекомендации. Эндокринология / И.И. Дедов. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 368 с.

7. Дедов, И.И. Эндокринология: учеб. / И.И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В.В. Фадеев. - М.: Медицина, 2000. - 172 с.

8. Дедов, И.И. Эндокринология: национальное руководство, с приложением на компакт-диске / И.И. Дедов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1072с.

9. Динамическое наблюдение за беременными с диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом / Л.С. Логутова, В.А. Петрухин, Ф.Ф. Бурумкулова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. -2002. - №4. - С. 62-67.

10. Жученко, Л. А. Прогноз потомства и алгоритмы акушерского мониторинга за беременными с заболеваниями щитовидной железы / Л.А. Жученко, Ф.Ф. Бурумкулова // Российский вестник акушера-гинеколога.

- 2003. - №6. - С. 50-53.

11. Жученко, Л.А. Профилактика врожденных пороков развития плода и новорожденного. Пособие для врачей / Л.А. Жученко. - М.: 2001. - С.33.

12. Заболевания щитовидной железы и беременность / Г. А. Мельниченко, Л.Е. Мурашко, Н.И. Клименченко [и др.] // Русский медицинский журнал.

- 1999. - №3 (87). - С.145 - 150.

13. Заболевания щитовидной железы и репродуктивная система женщин: пособие для врачей / В.В. Фадеев, С.Г. Перминова, Т.А. Назаренко [и др.].

- М.: Энн МАИ-ПРИНТ, 2009. - 45с.

14.Клинические рекомендации «Алгоритмы оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» 8 выпуск / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майорова [и др.] // Сахарный диабет. -2017. - Т.20 (18). - С.1-112.

15. Клинические рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии / И.Е. Чазова, Е.В. Ощепкова, Ю.В. Жернакова [и др.] // Кардиологический вестник. - 2015. - Т.10. - №1. - С. 5-30.

16. Клинические рекомендации по диагностике и лечению токсического зоба / Е.А. Трошина, Н.Ю. Свириденко, В.Э. Ванушко [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2014.- №6. - С. 67-77.

17. Кроненберг, Г.М. Заболевания щитовидной железы: руководство / Г.М. Кроненберг. - М.: Рид Элсивер, 2010. - 392с.

18. Кроненберг, Г.М. Репродуктивная эндокринология / Г.М. Кроненберг. -М.: Рид Элсивер, 2011. - 416с.

19. Лазюк, Г.И. Тератология человека: Руководство для врачей / Г.И. Лазюк. - М.: Медицина. - 2000. - 480с.

20. Ларичева, И.П. Гормональная диагностика эндокринопатий в раннем неонатальном периоде / И.П. Ларичева, С.А. Витушко, В.Г. Ленни [и др.] // Педиатрия. - 1991. - №5. - С.16-21.

21. МакДермот, М.Т. Секреты эндокринологии / М.Т. МакДермот. - 4-е изд., испр. и доп. / пер. с англ. - М.: Изд-во БИНОМ, 2010. -С. 390-405.

22. Маковецкая, Г.А. Эндокринная система новорожденных детей / Г.А. Маковецкая, Л.И. Захарова // Педиатрия. - 1990. - №7. - С.69-73.

23. Мельниченко Г. А. Заболевания щитовидной железы во время беременности: диагностика, лечение, профилактика: Пособие для врачей / Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев, И.И. Дедов. - М: МедЭкспертПресс, 2003. - С. 48.

24. Мусаева Т. Т. Влияние аутоиммунного тиреоидита на течение и исход беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01, 14.00.03 / Мусаева Т.Т. - Спб., 2009. - 23с.

25. Особенности неонатального периода у детей, родившихся у матерей с диффузным токсическим зобом различной степени компенсации / Н.Ф. Башакин, А.Н. Аксенов, М.В. Троицкая [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 6. - С. 30-33.

26. Особенности репродуктивной функции у женщин с болезнью Грейвса / Т.В. Каширова, В.В. Фадеев, С.Г. Перминова [и др.] // Клиническая экспериментальная тиреоидология. - 2009. - Т.5, №2. - С.51-57.

27. Особенности течения беременности и морфологические изменения плаценты при диффузном токсическом зобе / И.В. Баринова, Л.С. Логутова, О.П. Барыкина [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 6. - С. 23-25.

28. Патология щитовидной железы и репродуктивная система женщины /

B.В. Потин, Н.А. Юхлова, С.В. Бескровный [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 1989. - №1. - С.44 - 48.

29. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСЛ / О.Ю. Реброва.

- М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.: ил.

30. Репродуктивная функция женщин с патологией щитовидной железы /

C.Г. Перминова, В.В. Фадеев, И.Е. Корнеева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2006. - №1. - С. 70-77.

31. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. - М.: МЕДпрессинформ, 2009. - 2-е изд.

- С. 167-186.

32. Тактика ведения и родоразрешения пациенток с тиреотоксикозом / Л.С. Логутова, В.А. Петрухин, Ф.Ф. Бурумкулова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - №6. - С. 37-43.

33. Татарчук, Т.Ф. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения репродуктивной системы женщины / Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский // Эндокринная гинекология. Клинические очерки. - Киев. - 2003. - Ч.1. -303 с.

34. Тотоян, Э.С. Репродуктивная функция женщин при патологии щитовидной железы / Э.С. Тотоян // Акуш. и Гин. - 1994. - №1. -С. 8-11.

35. Трошина, Е.А. Принципы тиреостатической терапии болезни Грейвса (лекция) / Е.А. Трошина // Consilium Medicum. - Т. 12, № 12. - С. 64-68.

36. Трошина, Е.А. Профилактика йоддефицитных заболеваний у беременных и кормящих женщин / Е.А. Трошина, Ф.М. Абдулхабирова, Н.М. Платонова / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: МедЭкспрессПресс, 2009. -45с.

37. Фадеев, В.В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность / В.В. Фадеев, С.В. Лесникова // Пробл. Эндокринол. - 2003. - №2. - С. 23-31.

38. Шелаева, Е.В. Гипофизарно-тиреоидная система плода во второй половине физиологической беременности / Е.В. Шелаева, Н.Г. Павлова, Н.Н. Ткаченко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. -№4. - С.30-34.

39. Шустов, С.Б. Клиническая эндокринология / С.Б. Шустов. - М.: Медицинское информационное агенство, 2012. - 632 с.

40. Шустов, С.Б. Эндокринология: руководство для врачей: в 2 т. Т.1: Заболевания гипофиза, щитовидной железы и надпочечников / С.Б. Шустов. - СПб.: СпецЛит, 2011. - С. 173-279.

41. Щитовидная железа и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / В.В. Потин, А.Б. Логинов, И.О. Крихели [и др.]. - СПб, 2008. -С.44.

42. Щитовидная железа и репродукция / Э.К. Айламазян., В.В. Потин, И.О. Крихели [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2008. - том 8, №1. - С. 22-28.

43. Ain, K.B. Reduced clearance rate of thyroxine-binding globulin (TBG) with increased sialylation: a mechanism for estrogen-induced elevation of serum TBG concentration / K.B. Ain, Y. Mori, S. Refetoff // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1987. - Vol.65. - P.686-696.

44. Alterations of thyroid volume and nodular size during and after pregnancy in a severe iodine-deficient area / S.B. Sahin, S. Ogullar, U.M. Ural [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2014. - Vol 81. - P. 762-768.

45. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan / H. Nakamura, A. Miyauchi, N. Miyawaki [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 4776-4783.

46. Andersen, S.L. Antithyroid drugs congenital heart defects: ventricular septal defect is part the methimazole/carbimazole embryopathy / S.L. Andersen, P. Laurberg // Eur. J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 171, №5. - P. C1-C3.

47. Anderson, S.L. Antithyroid drug side effects in the population and in pregnancy / S.L. Anderson, J. Olsen, P. Laurberg // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol 101. - P. 1606-1614.

48. Anderson, S.L. Foetal programming by maternal thyroid disease / S.L. Anderson, J. Olsen, P. Laurberg // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2015. - Vol 83. -P.751-758.

49. Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves' disease / N. Watanabe, H. Narimatsu, J.Y. Noh [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. E49-E53.

50. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism / P. Abraham, A. Avenell, S.C. McGeoch [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. -Vol. 20 (1):CD003420.

51. Autoantibodies to the thyrotropin receptors / B. Rees Smith, S. M. McLachlan, J. Furmaniak [et al.] // Endocrine Reviews, -1998. -Vol.9. -P.106-121.

52. Azizi, F. Breastfeeding and maternal and infant iodine nutrition / F. Azizi, P. Smyth // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2009. - Vol 70. - P. 803-809.

53. Azizi, F. Effect of methimazole treatment of maternal thyrotoxicosis on thyroid function in breast-feeding infants / F. Azizi // J. Pediatr. 1996. - Vol. 128. - P. 855-858.

54. Azizi, F. The safety and efficacy of antithyroid drugs / F. Azizi // Expert. Opin. Drug Saf. - 2006. - Vol. 5. - P. 107-116.

55. Bachrach, L.K. Aplasia cutis congenital and methimazole / L.K. Bachrach, Burrow G.N. // Can. Med. Assoc. J. - 1984. - Vol. 130. - P. 1264.

56. Bartalena, L. Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives / L. Bartalena, A. Pinchera, L. Marcocci // Endocr. Rev. - 2000. -№21. - P. 168 - 199.

57. Benson, R.S. The menstrual pattern in hyperthyroidism and subsequent posttherapy hypothyroidism / R.S. Benson, M.E. Daliey // Surg. Gynecol. Obstet. - 1955. - Vol. 100. - P. 19-26.

58. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study / S.L. Andersen, J. Olsen, C. S. Wu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. - Vol. 98. - P. 4373-4381.

59. Bolz, M. TSH secreting adenoma of pituitary gland (TSHom) — rare cause of hyperthyroidism in pregnancy / M. Bolz, S. Korber, H.C. Schober // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2003. - Vol. 138. - P.362-366.

60. Brown, R.S. Disorders of the thyroid gland in infants, children, and adolescents / L.J. DeGroot / Thyroid Disease Manager // Available at http://www.thyroidmanager.org.

61. Burrow, G.N. Maternal thyrotoxicosis / G.N. Burrow, I.N. Golden // Endotex. Com. - 2002. - Chapter 1: Section 5: 1-15.

62. Carbimazole embryopathy: an emerging phenotype / N. Foulds, I. Walpole, F. Elmslie [et al.] // Am. J. Genet. A. - 2005. - Vol. 132 A (2). - P. 130-135.

63. Central congenital hypothyroidism due to gestational hyperthyroidism: detection where prevention failed / M.J. Kempers, D.A. van Tijn, A.S.P. van Trotsenburg [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 58515857.

64.Chan, S. Thyroid hormone and central nervous system development / S. Chan, M.D. Kilby // J. Endocrinol. - 2000. - Vol. 165. - P.1-8.

65. Characteristics of agranulocytosis as an adverse effect of antithyroid drugs in the second or later course of treatment / S. Kobayashi, J.Y. Noh, K. Mukasa [et al.] // Thyroid. - 2014. - Vol. 24. - P. 796-801.

66. Chiovato, L. Stressful life events and Graves'disease / L. Chiovato, A. Pinchera // Eur. J. Endokrinol., - 1996, - Vol. 134. - P. 680-682.

67. Choanal atresia associated with maternal hyperthyroidism treated with methimazole: a casecontrol stady / P. Barbero, R. Valdez, H. Rodriguez [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2008. - Vol. 146 A. - P. 2390-2395.

68. Clinical features of patients with Grave's disease undergoing remission after antithyroid drug treatment / P. Vitti, T. Rago, L. Chiovato [et al.] // Thyroid. -1997. - Vol. 7. - P. 369-375.

69. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease / H. Nakamura, J.Y. Noh, K. Itoh [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 2157-2162.

70. Comparison of single daily dose of methimazole and propylthiouracil in the treatment of Graves' hyperthyroidism / C.T. He, A.T. Hsieh, D. Pei [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2004. - Vol. 60. - P. 676-681.

71. Congenital hyperthyroidism: the fetus as a patient / M. Polak, I. Legac, E. Vuillard [at al.] // Hormone Research. - 2006. - Vol. 65. - P. 235-242.

72. Congenital hypothyroidism causes by excess prenatal maternal iodine ingestion / K. J. Connelly, B.A. Boston, E.N. Pearce [et al.] // J. Pediatr. -2012. - Vol. 161. - P. 760-762.

73. Congenital thyrotoxicosis in premature infants / C. Smith, M. Thomsett, C. Choong [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol. 54. - P. 371-376.

74. Cooper, D.S. Antithyroid drugs / D.S. Cooper // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 352. - P. 905-917.

75. Cooper, D.S. Hyperthyroidism in pregnancy / D.S. Cooper, P. Laurberg // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2013. - Vol.1. - P. 238-249.

76. Daffos, F. Fetal blood sampling during pregnancy with use of a needle guided by ultrasound: a study of 606 consecutive cases / F. Daffos, M. Capella-Pavlovsky // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1985. - Vol.53. - P. 655-660.

77. De Escobar, G.M. Iodine deficiency and brain development in the first half of pregnancy / G.M. de Escobar, M.J. Obregon, F.E. del Rey // Public Health Nutr. - 2007. - Vol. 10. - P. 1554-1570.

78. Determinants of serum T4 and T3 at the time of diagnosis in nosological types thyrotoxicosis: a population-based study / A. Carle, N. Knudsen, I.B. Pedersen [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2013. - Vol. 169. - P. 537-545.

79. Effect of iodine prophylaxis during pregnancy on neurocognitive development of children during the first two years of life / I. Velasco, M. Carreira, P. Santigo [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. -Vol. 94. - P. 3234-3241.

80. Effect of maternal hyperthyroidism during late pregnancy on the risk of neonatal low birth weight / M. Phoojaroenchanachai, S. Sriussadaporn, T. Peerapatdit [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2001. - Vol. 54. - P. 365-370.

81. Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Grave's hyperthyroidism / N. Momotani, J.Y. Noh, N. Ishikawa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. -Vol. 9. - P. 3633-3636.

82. Efficacy of single daily dosage of methimazole vs. propylthiouracil in the induction of euthyroidism / M. Homsanit, S. Sriussadaporn, S. Vannasaeng [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2001. - Vol. 54. - P. 385-390.

83. Eltom, A. Thyroid function in the newborn in relation to maternal thyroid status during labour in a mild iodine deficiency endemic area in Sudan /A. Eltom, M. Eltom, M. Idris [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2001. - Vol.55.

- P.485-490.

84. Excretion of methimazole in human milk / K. Johansen, A.N. Andersen, J.P. Kampmann [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 1982. - Vol. 23. - P. 339-341.

85. Familial gestational hyperthyroidism caused by a mutant thyrotropin receptor hypersensitive to human chorionic gonadotropin / P. Rodien, C. Bremont, M.L. Sanson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 1823-1826.

86. Fetal and neonatal thyroid function in relation to maternal Graves' disease / M. Polak, I. Le Gac, E. Vuillard [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 18. - P. 289-302.

87.Girling, J.C. Thyroid disease in pregnancy / J.C. Girling // Hosp. Med. - 2000.

- Vol. 61, №12. - P.834-840.

88. Glinoer, D. Serum TSH determinations in pregnancy: how, when and why? / D. Glinoer, C.A. Spencer // Nat. Rev. Endocrinol. - 2010. - Vol. 6. - P. 526529.

89.Glinoer, D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology / D. Glinoer // Endocr. Rev. - 1997. -Vol. 18. - P. 404-433.

90. Glinoer, D. The systematic screening and management of hypothyroidism and hyperthyroidism during pregnancy / D. Glinoer // Trends. Endocr. Metab. -1998. - Vol.9. - P.-403.

91. Gonadotropin response to luteinizing hormone releasing hormone in hyperthyroid patients with menstrual disturbances / T. Tanaka, H. Tamai, K. Kuma [et al.] // Metab. - 1981. -Vol. 30. - P. 323-326.

92. Goodwin, T.M. Transient hyperthyroidism and hyperemesis gravidarum: clinical aspects / T.M. Goodwin, M. Montoro, J.H. Mestman // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 167. - P. 648-652.

93. Graves disease in pregnancy: Prospective evolution of invasive treatment / Z. Nachum, Y. Rakover, E. Weiner [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. -Vol.189. - P.159-165.

94. Guidelines for TSH-receptor antibody measurements in pregnancy: results of an evidence-based symposium organized by the European Thyroid Assotiation / P. Laurberg, B. Nygaard, D. Glinoer [at al.] // Eur. J. Endocrinol. - 1998. -Vol. 139. - P. 584-586.

95. Hackmon, R. The safety of methimazole and propylthiouracil in pregnancy: a systematic review / R. Hackmon, M. Blichowski, G. Koren // Obstet. Gynecol. Survey/ - 2013. - Vol. 68, № 3. - P. 189-191.

96. Howe, D.B. Appendix U. Model procedure for release of patients or human research subjects administered radioactive materials / D.B. Howe, M. Beardsley, S. Bakhsh // Consolidated Guidance About Materials Licenses. Program Specific Guidance About Medical Use Licenses. Final Report. U.S. Nuclear Regulatory Commission Office Nuclear Material Safety and

Safeguards. - 2008. - NUREG - 1556. - Vol. 9. - Rev. 2. Available at http://www.nrc.gov/reading-rm/ doc-collections/nuregs/staff/sr1556/v9/r2/.

97. Hyperemesis gravidarum, a literature review / M.F. Verberg, D.J. Gillott, N. Al-Fardan [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2005. - Vol. 11. - P. 527-539.

98. Hyperthyroidism and other causes thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologist / R.S. Bahn Chair, H.B. Burch, D.S. Cooper [et al.] // Thyroid.

- 2011. - Vol. 21. - P. 593-646.

99. Intrauterine treatment of fetal goitrous hypothyroidism controlled by determination of thyroid-stimulating hormone in fetal serum / C. Gruner, A. Kollert, L. Wildt [et al.] // Fetal Diagn. Ther. - Vol.21. - P.617-621.

100. Inzucchi, S.E. The thyroid gland and reproduction / S.E. Inzucchi, G.N. Burrow // Reproductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders. - 1999. -P. 413-435.

101. Iodine supplementation during pregnancy and infant neuropsychological development. INMA Mother and Child Cohort Study / M. Rabagliato, M. Murcia, M. Alvarez-Pedrerol [et at.] // Am. J. Epidemiol. - 2013. - Vol. 177. -P. 944-953.

102. Kahaly, G.J. Bioassays for TSH receptor antibodies: quo vadis? / G.J. Kahaly // Eur. Thyroid. J. - 2015. - Vol. 4. - P. 3-5.

103. Kallner, G. Comparison of standardized initial doses of two antithyroid drugs in the treatment of Graves' disease / G. Kallner, S. Vitols, J.G. Ljunggren // J. Intern. Med. - 1996. - Vol. 239. - P. 525-529.

104. Karlsson, F. Severe embriopathy and exposure to methimasole in early pregnancy / F. Karlsson, O Axelssol, H. Melhus // J. Clin. Endocrinol. Metab.

- 2002. - Vol.87, № 2. - P.947-948.

105. Kilpatrick, S. Umbilical blood sampling in women with thyroid disease in pregnancy: is it necessary? / S. Kilpatrick // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 189. - P. 1-2.

106. Kohrle, J. Thyroid hormone metabolism and action in the brain and pituitary / J. Kohrle // Acta Med. Austriaca. - 2000. - Vol. 27. - P.1-7.

107. Krassas, G.E. Thyroid disease and female reproduction / G.E. Krassas // Fertility and Sterility. - 2000. - Vol. 74, № 6. - P. 1063-1070.

108. Laurberg, P. Relapse following antithyroid drug therapy for Graves' hyperthyroidism / P. Laurberg, A. Krejbjerg, S.L. Andersen // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. - 2014. - Vol. 21. - P. 415-421.

109. Laurberg, P. Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time windows of relative safety and high risk? / P. Laurberg, S.L. Andersen // Eur. J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 171. - P. R13-R20.

110. Lazarus, J.H. Screening for thyroid disease in pregnancy / J.H. Lazarus, B. Pemawardhana // J. Clin. Pathology. - 2005. -Vol. 58. - P. 449-452.

111. Lewy-Trenola, I. Estrogen and progesterone receptors in neoplastic and nonneoplastic thyroid lesions / I. Lewy-Trenola // Pol. J. Pathol. - 2002. - Vol. 53, - №2. - P.67-72.

112. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States / M.W. Russo, J.A. Galanko, R. Shrestha [et al.] // Liver Transpl. -2004. - Vol. 10. - P. 1018-1023.

113. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism / L. K. Millar, D.A. Wing, A.S. Leung [at al.] // Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 84. - P. 946-949.

114. Ludgate, M.E. / The thirotropin receptor as a model to illustrate receptor and receptor antibody diseases / M.E Ludgate, G. Vassart // Baillires Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 9. - P. 95-113.

115. Management of Graves' disease during pregnancy: the key role of fetal thyroid gland monitoring / D. Luton, I. Le Gac, E. Vuillard [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 6093-6098.

116. Management of Graves' hyperthyroidism in pregnancy: focus on both maternal and fetal thyroid function, and caution against surgical thyroidectomy in pregnancy / P. Laurberg, C. Bournaud, J. Karmisholt [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160. - P. 1-8.

117. Management of neonates born to women with Graves' disease: a cohort study / A. Besancon, J. Beltrand, I. Le Gac [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2014.

- Vol. 170. - P. 855-862.

118. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline / M. Abalovich, A. Nobuyuki, A. Linda [et al.] // J. Clin. Metab. - 2007. - Vol. 92, №8. - P.1-47.

119. Mandel, S.J. The use of antithyroid drugs in pregnancy and lactation / S.J. Mandel, D.S. Cooper // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 2354-2359.

120. Masiukiewicz, U.S. Hyperthyroidism in pregnancy: diagnosis and treatment / U.S. Masiukiewicz, G.N. Burrow // Thyroid/ - 1999. - Vol. 9, № 7. -P. 647-652.

121. Maternal, infant and delivery factors associated with neonatal thyroid hormone status / J.M. Herbstman, B.J. Apelberg, F.R.Witter [et al.] // Thyroid.

- 2008. - Vol. 18, №1. - P.67-76.

122. McKenzie, J.M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies / J.M. McKenzie, M. Zakarija // Thyroid. - 1992. - Vol. 2. - P. 155-159.

123. Means, J.H. The response to iodine and to antithyroid drugs in Graves' disease / J.H. Means // The Thyroid and its Diseases. - 1948. - 2nd edition. -Lippincott Company, Philadelphia, PA. - P. 341-374.

124. Menstrual disturbances in thyreotoxicosis / G.E. Krassas, N. Pontikides, T.H. Kaltsas [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1994. - Vol. 40. - P. 641-644.

125. Merza, Z. Struma ovarii in pregnancy: an uncommon cause of hyperthyroidism / Z. Merza, D. White, N. Khanem // Clin. Nucl. Med. - 2015. - Vol. 40. - P. 687-688.

126. Mestman, J.H. Hyperthyroidism in pregnancy / J.H. Mestman // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1998. - Vol.27, № 1. - P. 127-149.

127. Methimazole and propylthiouracil equally cross the perfused human term placental lobule / R.H. Mortimer, G.R. Cannel, R.S. Addison [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, № 9 - P. 3099-3102.

128. Methimazole embryopathy: delineation of the phenotype / M. Clementi, E. Di Gianantonio, E. Pelo [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 83. -P. 43-46.

129. Methimazole pharmacology in man: studies using a newly developed radioimmunoassay for methimazole / D.S. Cooper, H.H. Bode, B. Nath [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1984. - Vol. 58. - p. 473-479.

130. Milham, S.J. Maternal methimazole and congenital defects in children / S.J. Milham, W. Elledge // Teratology. - 1972. - Vol. 5. - P. 125-126.

131. Moore, K.L. Human birth defects / K.L. Moore, T.V.N. Persaud, M.G. Torchia // The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. - 2013. -9th edition. Saunders/Elsevier, Philadelphia, PA. - P. 471-501.

132. Nakamura, S. Silent thyroiditis with thyroid-stimulation-blocking antibodies (TSBAb) // Jpn. J. Med. - 1990. - Vol. 29, №6. - P. 623-627.

133. Niebyl, J.R. Clinical practice. Nausea and vomiting in pregnancy / J.R. Niebyl // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1544-1550.

134. Nohr, S.B. Opposite variations in maternal and neonatal thyroid function induced by iodine supplementation during pregnancy / S.B. Nohr, P. Laurberg // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 623-627.

135. Pereira, D.N. Effect of prenatal asphyxia on thyroid-stimulating hormone and thyroid hormone levels / D.N. Pereira, R.S. Prociancy // Acra Pediatr. -2003. - Vol. 92, №3. - P.339-345.

136. Phoojaroenchanachai, M. Effect of maternal hyperthyroidism during late pregnancy on the risk of neonatal low birth weight / M. Phoojaroenchanachai // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol.54. - P.-365.

137. Plummer, H.S. Results of administering iodine to patients having exophthalmic goiter / H.S. Plummer // JAMA 1923. - Vol. 80. - P. 155-156.

138. Poppe, K. Female infertility and the thyroid / K. Poppe, B. Velkeniers // Best Practice and Research Clin. Endocrinol. And Metab. - 2004. - Vol. 18, № 2. - P. 153-165.

139. Poppe, K. Thyroid disease and female reproduction / K. Poppe, B. Velkeniers // Clin. Endocrin. - 2007. - Vol. 66. - P. 309-321.

140. Porreco, R.P. Fetal blood sampling in the management of intrauterine thyrotoxicosis / R.P. Porreco, C.A. Bloch // Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol.76. - P.509-512.

141. Predictors of outcome and comparison of different regimens for the prevention of relapse in patients with Graves' disease / B.G. Nedrebo, P.I. Holm, S. Uhlving [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 147. - P. 583589.

142. Propylthiouracil in human milk. Revision of a dogma / J.P. Kampmann, K. Johansen, J.M. Hansen [et al.] // Lancet. - 1980. - Vol. 1. - P. 736-737.

143. Recovery from fetal hypothyroidism: evidence for the safety of breastfeeding while taking propylthiouracil / N. Momotani, R. Yamashita, M. Yoshimoto [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1989. - Vol. 31. - P. 591-595.

144. Redmond, G.P. Thyroid dysfunction and womens reproductive health / G.P. Redmond // Thyroid. - 2004. -Vol. 14 (Suppl. 1). - P. 5-15.

145. Reference values for neonatal thyroid volumes in a moderately iodine deficient area / N. Koksal, B. Akturk, H. Saglam [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2008. - №7. - P. 642-646.

146. Risk factors for developmental disorders in infants born to women with Graves disease / N. Mitsuda, H. Tamaki, N. Amino [et al.] // Obstet. Gynecol. -1992. - Vol. 80. - P. 359-364.

147. Rivkees, S.A. Ending propylthiouracil-induced liver failure in children / S.A. Rivkees, D.R. Mattison // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 15741575.

148. Rivkees, S.A. Propylthiouracil (PTU) hepatoxicity in children and recommendations for discontinuation of use / S.A. Rivkees, D.R. Mattison // Int. J. Pediatr. Endocrinol. - 2009. - Vol.13. - P. 2041.

149. Rivkees, S.A. Propylthiouracil versus Methymazole during pregnancy: an avolving tale of difficult choices / S.A. Rivkees // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 11. - P. 4332-4335.

150. Rubin, P.C. Current concepts: beta-blockers in pregnancy / Rubin PC // N. Engl. J. Med. - 1981. - Vol. 305. - P. 1323-1326.

151. Serial in utero ultrasonographic measurements of the fetal thyroid: a new complementary tool in the management of maternal hyperthyroidism in pregnancy / O. Cohen, O. Pinhas-Hamiel, E. Sivan [et al.] // Prenat. Diagn. -2003. - Vol. 23. - P. 740-742.

152. Serum human chorionic gonadotropin levels and thyroid hormone levels in gestational transient thyrotoxicosis: is the serum hCG level useful for differentiating between active Graves' disease and GTT? / A. Yoshihara, J.Y. Noh, K. Mukasa [et al.] // Endocr. J. - 2015. - Vol. 62. - P. 557-560.

153. Severity of birth defects after propylthiouracil exposure in early pregnancy / S.L. Andersen, J. Olsen, C.S. Wu [et al.] // Thyroid. - 2014. - Vol. 24. - P. 1533-1540.

154. Single daily dose of methimazole compared to every 8 hours propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism / W.C. Nicholas, R.G. Fischer, R.A. Stevenson [et al.] // 1995 South. Med. J. - 1995. - Vol. 88. - P. 973-976.

155. Stimulating and blocking thyroid-stimulating hormone (TSH) receptor autoantibodies from patients with Graves'disease and autoimmune hypothyroidism have very similar concentration, TSH receptor affinity, and binding sites / N.G. Morgenthaler, S.C. Ho, W.B. Minich [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92(3). - P. 1058-1065.

156. The relationship between maternal serum thyroid-stimulating immunoglobulin and fetal and neonatal thyrotoxicosis / D. Peleg, S. Cada, A. Peleg [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 99. - P. 1040-1043.

157. The role of propylthiouracil in the management of Graves' disease in adults: report of a meeting jointly sponsored by American Thyroid Association

and the Food and Administration / R.S. Bahn, H.S. Burch, D.S. Cooper [et al.] // Thyroid. - 2009. - Vol. 19. - P. 673-674.

158. The thyrotrophic role of human chorionic gonadotrophin (hCG) in the early stages of twin (versus single) pregnancies / J.P. Gran, S. Meuris, P. De Nayer [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1997. - Vol. 46. - P. 719-725.

159. Thyroglobulin, thyrotropin-binding inhibiting immunoglobulins assayed at the withdrawal of antithyroid drug therapy as predictors of relapse of Graves' disease within one year. / J.N. Talbot, F. Duron, P. Feron [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1989. - Vol. 12. - P. 595-598.

160. Thyroid function and intellectual development of infants nursed by mothers taking methimazole / F. Azizi, M. Khoshniat, M. Bahrainian [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 3233-3238.

161. Thyroid function in wholly breast-feeding infants whose mothers take high doses of propylthiouracil / N. Momotani, R. Yamashita, F. Makino [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2000. - Vol. 53. - P. 177-181.

162. Thyroid functional changes of normal human fetus and newborn / Y. Zhao, L.J. Zhang, Y.Q. Wei [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2003. -Vol.38, №9. - P. 538-540.

163. Thyroid hormone receptors gene expressions in first trimester human fetal brain / J. Iskaros, M. Pickard, I. Evans [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol.85, №7. - P.2620-2623.

164. Thyroid profile in normal pregnancy / N. Wohlik, M. Osorio, J. Aguayo [et al.] // Rev. Med. Chil. - 1993. - Vol.121. - P. 652-659.

165. Transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum / J.Y. Tan, K.C. Loh, G.S. Yeo [et al.] // BJOG. - 2002. - Vol. 109. - P. 683-688.

166. Treatment of Graves' disease with antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy and the prevalence of congenital malformation / A. Yoshihara, J. Noh, T. Yamaguchi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. -P. 2396-2403.

167. Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defect / M. Clementi, E. Di Gianantonio, M Cassina [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. - Vol. 95. - P. E337-E341.

168. TSH-receptor autoimmunity in Graves' disease after therapy with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study / P. Laurberg, G. Wallin, L. Tallstedt [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 158. - P. 69-75.

169. Use of ultrasound to between fetal hyperthyroidism and hypothyroidism on discovery of a goiter / C. Huel, J. Guibourdenche, E. Vuillard [ et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 33. - P. 412-420.

170. Vilson, G. Thyroid disorders // Clin.Fam.Pract. - 2002. -Vol.4. -P.667-691.

171. Volumetrie der Schilddriise mittels Real time-Sonogrophie / J. Brunn, U. Block, G. Ruf [et al.] // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1981. - Bd. 106. - S. 13381340.

172. Weetman, A.P. Grave's disease 1835-2002 / A.P. Weetman // Horm. Res. - 2003. - Vol. 59 (Suppl. 1). - P. 114-118.

173. WHO/UNISEF/ICCIDD. Indicators for Assessing Iodine Deficiency Disorders and their Control Through Salt Iodization. B.6. WHO/NUT. -Geneva, 2001.

174. Zakarija, M. Prediction and therapy of intrauterine and late onset neonatal hyperthyroidism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 62. - P. E368-E371.

175. Zimmerman, D. Fetal and neonatal hyperthyroidism / D. Zimmerman // Thyroid. - 1999. - Vol. 9. - P. 727-733.