Закономерности изменений некоторых иммунологических показателей и активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови при диффузном токсическом зобе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Мацынина, Валентина Петровна

• Мацынина, Валентина Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мацынина, Валентина Петровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА I.

ГЛАВА II.

ГЛАВА III.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Диффузный токсический зоб как аутоиммунное заболевание

1.2. Состояние иммунитета при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы

1.3. Внутриклеточный метаболизм и функциональная активность лимфоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Общеклинические методы исследования

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Исследование состояния иммунной системы

2.3.2. Биолюминесцентное определение активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови

2.4. Статистические методы исследования ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И АКТИВНОСТИ НАД(Ф)-ЗАВИСИМЫХ ДЕГИДРОГЕНАЗ ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ

3.1. Состояние иммунной системы у больных диффузным токсическим зобом

3.2. Особенности иммунологических показателей у больных диффузным токсическим зобом в

Стр. 6

13

31

34 34 36 41

43

47

процессе лечения

3.3. Активность ферментов лимфоцитов крови у больных диффузным токсическим зобом

3.4. Особенности активности ферментов лимфоцитов крови у больных диффузным токсическим зобом в процессе лечения 77 3.5.Особенности состояния иммунологических показателей и изменений активности НАД(Ф)- зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у больных

ДТЗ в зависимости от уровня антител к тиреопе-

роксидазе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АИТ

АТкТПО

АТрТТГ

ГР

Г6Ф

ГЗФДГ

Г6ФДГ

1ё А, М, О 1ёА, М,0/СБ19+

ИМТ ЛДГ

Лейкоциты / СБЗ+ Лейкоциты / СБ 19+

мдг

НАД

НАДГДГ

НАДИЦДГ

НАДН

НАДНДГДГ

НАДНЛДГ

НАДНМ ДГ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аутоиммунный тиреоидит

антитела к тиреопироксидазе

антитела к рецептору ТТГ

глутатионредуктаза

глюкозо-6-фосфат

глицерол-3-фосфатдегидрогеназа

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

иммуноглобулины А, М, в

уровень относительного синтеза иммуноглобулинов

индекс массы тела (индекс Кетле) лактатдегидрогеназа лейко-Т-клеточный индекс лейко-В-клеточный индекс малатдегидрогеназа никотинамиддинуклеотид окисленный НАД-зависимая глутаматдегидрогеназа НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа никотинамиддинуклеотид восстановленный НАДН-зависимая глутаматдегидрогеназа НАДН- зависимая лактатдегидрогеназа НАДН-зависимая малатдегидрогеназа

НАДО

НАДФГДГ

НАДФМДГ

НАДФН

НАДФНГДГ

НЬА

ЫЬА-Б^

НЬА-ОЯ7СШ94

СБ

СВЗ+

СВ4+

ст+

СБ16+

СЭ19+

СВ4+/ СБ8+

Св.Т4

ТТГ

ТЗ

ЦИК

никотинамиддинуклеотидфосфат окисленный

НАДФ-зависимая глутаматдегидрогеназа

малик-фермент (НАДФ-зависимая малатдегидрогеназа) никотинамиддинуклеотидфосфат восстановленный

НАДФН-зависимая глутаматдегидрогеназа

система лейкоцитарных антигенов гистосовместимости

клетки с НЬА-ВЯ+ антигеном индекс активации Т-лимфоцитов кластер дифференцировки зрелые Т-лимфоциты СЭ4+ -клетки

цитотоксические Т-лимфоциты натуральные клетки В-лимфоциты соотношение СБ4+/ СБ8+ свободный тироксин тиреотропный гормон трийодтиронин

циркулирующие иммунные комплексы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности изменений некоторых иммунологических показателей и активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови при диффузном токсическом зобе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Диффузный токсический зоб является одним из наиболее часто встречающихся аутоиммунных заболеваний - его распространенность достигает 0,1% населения [58,70]. В регионах с адекватным йодным обеспечением у 1% населения имеется или имелся ДТЗ [16,23,57,199]. В течение последних десятилетий отмечается неуклонный рост распространенности заболеваний щитовидной железы (тиреоидная патология является наиболее частой в структуре эндокринных заболеваний) [21,70]. На долю ДТЗ приходится более 80% всех случаев синдрома тиреотоксикоза [10,70]. Болеют преимущественно женщины (в 5 раз чаще мужчин) молодого возраста, пик заболеваемости приходится на возраст между 25 и 40 годами [10,56,70,198]. Даже субклинический тиреотоксикоз у лиц старше 60 лет сопровождается увеличением как общей смертности, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [46,111,154,160,179]. В связи с этим изучение патогенеза ДТЗ и его осложнений является чрезвычайно актуальным.

В развитии ДТЗ центральную роль играют Т-лимфоциты.Т-лимфоциты (главным образом СБ4+-клетки) сенсибилизированы к тиреоцитам или отдельным тиреоидным антигенам (тиреоглобулину, тиреопероксидазе, рецептору ТТГ). Нарушение функций (вследствие наличия в них генетического дефекта) цитотоксических клеток, препятствующих развитию аутоиммунных поражений щитовидной железы, приводит к возникновению таких заболеваний. Сенсибилизированные к антигенам щитовидной железы СБ4+-лимфоциты при недостаточном сдерживающем влиянии цитотоксических клеток стимулируют В-лимфоциты, запуская развитие заболевания. Более того, такие факторы, как стресс, инфекции, травмы, лекарства, курение, питание и старение, также могут снижать функцию неспецифических цитотоксических клеток, тем самым провоцируя заболевание. При имеющейся предрасположенности к ДТЗ для развития этой болезни влияние самых обычных стрессов, накладываясь на уже изме-

ценную иммунную систему, может оказаться достаточным для нарушения им-мунорегуляции [65,85,151,161,176]. Увеличение количества тиреоцитов при ДТЗ может быть следствием прямого ростстимулирующего эффекта популяции активированных Т-лимфоцитов, которая сохраняется в щитовидной железе при ДТЗ [22,168,172].

Лимфоциты как основные эффекторы иммунитета, имеют богатый набор рецепторов, что делает их высокочувствительными к разнообразным изменениям гомеостаза организма. Мигрируя, лимфоциты способны отражать изменения, происходящие в организме, т.е. являются ферментным отражением обменных процессов организма. Реактивность организма определяется функциональной активностью лимфоцитов, которая зависит в свою очередь от интенсивности их метаболизма [45]. Особенно высокой информативностью в исследовании метаболизма активированных лимфоцитов обладают окислительно-' восстановительные ферменты, т.к. они реализуют ключевые реакции клеточного метаболизма, т.е. контролируют сопряженные с ними метаболические процессы [12,43,45].

Несмотря на то, что клиническая картина ДТЗ впервые описана в 1825г., интерес к этому заболеванию не ослабевает. Многочисленность органов и систем, реагирующих на тиреоидные гормоны, включает проблемы тиреодологии в сферу интересов различных медицинских дисциплин, а возрастающая частота заболевания в свете современной экологической ситуации выводит эти проблемы на первый план современной эндокринологии [23,65,202].

Тем не менее, в патогенезе ДТЗ все еще остается много неясных моментов взаимодействия различных компонентов иммунной системы (клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет) с антигенами щитовидной железы, что приводит к развитию неоднозначной картины ДТЗ (различная степень выраженности увеличения щитовидной железы, тяжести заболевания, сочетание с офтальмопатией или претибиальной микседемой, развития осложнений) [10,70]. К сожалению, на сегодняшний день остаются невыясненными некото-

рые аспекты патогенеза данного заболевания, механизмы развития ремиссии и рецидива ДТЗ, что существенно снижает эффективность его лечения. Сохраняются спорными вопросы влияния тиреостатической терапии на аутоиммунный процесс.

Возможно, исследование метаболических параметров лимфоцитов, учитывая высокую информативность для характеристики их функционального состояния, позволит уточнить сложные патогенетические процессы при диффузном токсическом зобе, уточнить возможное влияние тиреостатической терапии на аутоиммунитет, возможности прогнозирования течения заболевания при его манифестации и в процессе тиреостатической терапии.

Цель исследования.

Выявить закономерности иммунологических параметров и активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови при диффузном токсическом зобе в процессе лечения тиамазолом и в зависимости от уровня от антител к тиреопероксидазе.

Задачи исследования.

1. Исследовать особенности состояния иммунной системы у больных ДТЗ при манифестном тиреотоксикозе.

2. Исследовать закономерности изменений иммунологических показателей у женщин с ДТЗ в процессе лечения.

3. Изучить особенности состояния активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных ДТЗ при манифестном тиреотоксикозе.

4. Изучить закономерности изменений активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных ДТЗ в процессе лечения.

5. Охарактеризовать особенности состояния иммунологических показателей и изменений активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных ДТЗ от уровня антител к тиреопероксидазе.

Научная новизна исследования.

Впервые у больных с ДТЗ в процессе лечения тиамазолом изучена внутриклеточная метаболическая активность лимфоцитов, а именно активность НАД- и НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови.

Установлено, что нарушения обмена лимфоцитов до начала лечения ДТЗ сохраняются и через 3 месяца лечения ттиамазолом, т.е. и после достижения медикаментозного эутиреоза. Усилены перекисные процессы (повышен уровень ГР), аминокислотный обмен (повышенная активность НАДФГДГ, НАДГДГ, НАДНГДГ, НАДФНГДГ) при увеличении аэробного окисления, т.е. происходит перераспределение субстратных потоков и преобразование метаболизма, которое определяется усилением макромолекулярного синтеза (увеличение Г6ФДГ). Интенсифицирована малат-аспартатная челночная система (уве-ч личена НАДНМДГ), отмечена нестабильность энергетических процессов (по-

вышение ЛДГ, снижение НАДНЛДГ).

Впервые у больных с ДТЗ в процессе лечения тиреостатиком изучено нарушение активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов в зависимости от уровня АТкТПО. В метаболизме лимфоцитов выраженных различий в зависимости от уровня АТкТПО не обнаружено (повышены ГР, НАДФГДГ, НАДНЛДГ, НАДГДГ, НАДНМДГ, НАДНДГДГ), только НАДФИЦДГ была снижена у больных с уровнем АТкТПО менее 100мЕд/л (т.е. снижена возможность компенсаторного окисления через НАДФ-зависимые де-гидрогеназные реакции). Впервые у больных ДТЗ с высоким уровнем АТкТПО выявлено усиление дизрегуляционных процессов, проявляющееся в полной потере взаимосвязей концентрации АТкТПО с уровнями активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов.

Впервые установлены закономерности изменений в иммунной системе и метаболизма лимфоцитов у больных ДТЗ в процессе лечения тиамазолом и в ^ зависимости от уровня антител к тиреопероксидазе. У пациентов с уровнем

АТкТПО 100мЕд/л и больше повышено абсолютное и процентное содержание

лифоцитов, Т-лимфоцитов (СБЗ+, С08+), СБ19+ и НЬА-БК+, снижение величин лейко-Т-клеточного и лейко-В-клеточного коэффициентов, понижение уровней относительного синтеза ^А и Увеличение количества НЬА-ОК+ связано с повышением содержания В-лимфоцитов (индекс активации Т-лимфоцитов не изменился). Однако сниженные уровни относительного синтеза ^А и ^М доказывают преобладание функционально незрелых форм В-лимфоцитов. Установлено, что для иммунопатогенеза ДТЗ характерны положительные взаимосвязи между уровнем содержания АТкТПО и показателями В-клеточного иммунитета и отрицательными - с параметрами Т-клеточного иммунитета. При высокой интенсивности аутоиммунного процесса нарушается взаимосвязь между уровнем АТкТПО и иммунологическими показателями.

Впервые определена информативность уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в модели нейросетевой предикции у больных ДТЗ.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные данные расширяют представление о метаболических изменениях лимфоцитов при манифестном и медикаментозно компенсированном ДТЗ. Прикладные результаты работы послужили материалом для практических рекомендаций. Предложено использовать уровень АТкТПО для мониторирова-ния напряженности иммунитета, учитывать иммунологические показатели и активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в динамике лечения больных с ДТЗ для прогнозирования ремиссии или рецидива заболевания.

Материалы исследования внедрены в практику Краевого эндокринологического центра на базе КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска, ФГБУ «НИИМПС» СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту. 1. У больных ДТЗ при манифестном тиреотоксикозе в периферической крови отмечается повышение количества лимфоцитов и В-клеток со сниженной функциональной активностью. Метаболизм лимфоцитов характеризуется усилением пластических и антиоксидантных процессов, реакций малат-

аспартатного шунта и субстратного обмена между лимонным циклом и реакциями аминокислотного обмена. Гормонально-регуляторные механизмы осуществляют поддержку аутоиммунных процессов при полной потере тиреоид-ной регуляции метаболизма лимфоцитов.

2. В течение 3 месячного периода лечения больных ДТЗ тиамазолом полной нормализации иммунологических показателей не наблюдается. В метаболизме лимфоцитов сохраняется повышенным уровень пластического обмена, антиок-сидантной активности клеток и увеличением нестабильности энергетических процессов.

3. При высокой интенсивности аутоиммунных реакций у больных ДТЗ наблюдаются наиболее выраженные изменения иммунологических показателей. Метаболические процессы лимфоцитов слабо зависят от интенсивности аутоиммунных реакций при ДТЗ. Усиление дизрегуляционных процессов при высокой интенсивности аутоиммунных реакций приводит к полной потере взаимосвязей концентрации АТкТПО с уровнями активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, состоит в самостоятельном подборе больных, получении исходных данных, клиническое обследование и ведение пациентов, интерпретации полученных лабораторных, инструментальных результатов обследования. Лично автором был разработана идея и дизайн исследования, выполнен научный и статистический анализ полученных данных, сформированы научные положения и выводы, проводилась подготовка основных публикаций по теме диссертации, выступления на конференциях с докладами по основным положениям диссертационной работы.

Внедрение результатов исследования. Основные фрагменты работы используются в ФГБУ «НИИМПС» СО РАМН (руководитель лаборатории д.м.н., профессор A.A. Савченко), на базе Краевого эндокринологического центра при

КГБУЗ "Краевая клиническая больница" (зав. центром д.м.н., профессор С.А. Догадин).

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования представлены и обсуждены на Европейском эндокринологическом Конгрессе (г. Гетеборг, Швеция, 2005), IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (Москва, 2007), XI Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2008), III Сибирском съезде эндокри-нологов с международным участием (Красноярск, 2009), XII межре-гио-нальной научно-практической конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Абакан, 2009), Всероссийской научно-образовательной конференции терапевтов «Достижения современной науки - в клиническую практику» (Красноярск, 2012), 16-й Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Абакан, 2013), Научно-практической конференции ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН (Красноярск, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 29 печатных работы, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 19 рисунками. Список литературы включает 205 библиографических изданий (71 отечественных и 134 иностранных).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Диффузный токсический зоб как аутоиммунное заболевание

Диффузный токсический зоб представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойким патологическим повышением продукции тиреоидных гормонов с развитием синдрома тиреотоксикоза.Как правило, щитовидная железа диффузно увеличена (в 10% зоб отсутствует), часто имеет место сочетание с экстратиреоидными аутоиммунными заболеваниями- с эндокринной офтальмопатией (в 50-75% случаев), претибиальной миксе-демой, акропатией. На долю ДТЗ приходится до 80% всех случаев тиреотоксикоза [10].

Заболевание встречается в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на возрастную группу 30-40 лет, с постепенным снижением практически до нуля к 80-летнему возрасту [10,122]. Такая возрастная особенность, вероятно, обусловлена как генетической предрасположенностью, так и внешними факторами, встречающимися в этот период жизни.

Заболеваемость ДТЗ в общей популяции составляет 0,4-1,1% [10,119]. Распространенность ДТЗ изучена недостаточно, по некоторым данным составляет 0,1% [69].

Важную роль в становлении и развитии ДТЗ играют генетические факторы (носительство гаплотипов НЬА-В8, -БЯЗ, -ОС)А1*0501 у европейцев), наследование происходит по аутосомно-доминантному пути [121]. Однако ДТЗ относится к полигенным многофакторным заболеваниям, когда причина заболевания лежит не в мутациях отдельных генов, а связана с наследованием определенных аллелей обычных «здоровых» генов. Только наличие определенной комбинации предрасполагающих аллелей (этиологических вариантов) в генах, определяющих развитие данного заболевания, может приводить к нарушениям, находящим свое выражение в развитии ДТЗ. Наличие наследственной предрасположенности само по себе недостаточно для развития этого типа заболеваний.

У генетически предрасположенных индивидов ДТЗ развивается вследствие взаимодействия между генетическими факторами и факторами внешней среды (часто неизвестными). Поэтому возраст манифестации определяется не только наследственностью, но и такими факторами, как возраст, среда обитания, пол и т.д. [36,51,54,122,193]. Причем внешние факторы могут иметь большее и решающее значение в инициации аутоиммунного процесса с развитием соответствующего патологического состояния, но и в его модификации и трансформации в другое аутоиммунное заболевание [122,147,154]. Р.С.Огите! и соавт. впервые в 1974г. выявили ассоциацию между ДТЗ и аллелями генов НЬА1 класса (НЬА-антигены ЭЯЗ, ОЯ5), однако последующие исследования показали, что в наследовании ДТЗ участвуют и другие гены [37,171,189,196,200].

ДТЗ в 5 раз чаще встречается в женской популяции по сравнению с мужчинами, причина такого различия неизвестна. Существует несколько теорий, пытающихся объяснить данную ситуацию [194,196,197,200]. Согласно одной теории, эстрогены вызывают активизацию аутоиммунного заболевания щитовидной железы, тогда как андрогены ингибируют их развитие [10,82,167]. Например, при беременности в результате повышения эстрогенов происходит супрессия иммунной системы и снижение соотношения Т-лимфоцитов, тогда как в первые месяцы после родов отмечается активирование Т-лимфоцитов, что сопровождается увеличением титра антител к антигенам щитовидной железы. Этим объясняется уменьшение клинических проявлений ДТЗ во время беременности и дебют или рецидив после родов [10,33,38,108,198]. Доказано, что длительное применение пероральных контрацептивов сопровождается уменьшением объема щитовидной железы по сравнению с контрольной группой, кроме того оказывает протективное влияние на развитие ДТЗ [38,167]. Однако другие клинические исследования не подтверждают значимость половых гормонов в различной частоте и предрасположенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы среди мужчин и женщин [10,200,204]. Аутоиммунные заболевания характеризуются потерей иммунологической толерантности к соб-

ственным антигенам. Проведенные исследования показали, что потенциальным механизмом потери иммунологической толерантности к собственным антигенам является асимметричная инактивация Х-хромосомы (ХС1), приводящая к тканевому химеризму и способствующая индукции аутоиммунных заболеваний [110,133,139,170]. В силу определенных причин происходит активация обеих Х-хромосом (в норме у эмбриона женского пола одна Х-хромосома с раннего эмбрионального периода находится в неактивном состоянии). В таких случаях на одной из Х-хромосом собственные гены не экспрессируются в достаточном количестве в тимусе или других периферических тканях. Но их экспрессия в других периферических тканях и клетках крови может осуществляться и в повышенном количестве, эта экспрессия может быть «расценена» как чужеродная, что и приведет к аутоиммунному ответу, в частности к изоформам тиро-глобулина [137]. Однако при синдроме Клайнфельтера (кариотип ХХУ) у мужчин практически не встречаются аутоиммунные заболевания щитовидной железы, а при синдроме Шерешевского-Тернера (кариотип ХО) у женщин часто встречается аутоиммунный тиреоидит [117].

Остается возможным считать, что микрохимеризм (особенно эмбриональный) может оставаться патогенным фактором некоторых заболеваний щитовидной железы (в том числе и ДТЗ - особенно манифестирующего в послеродовом периоде) [133,139,145,177,202]. Материнский микрохимеризм возможно так же участвует в патогенезе ДТЗ, развившемся в ювенильном пери-одеребенка [124,133]. Распространенность микрохимеризма при аутоиммунных заболеваниях выше, чем при неаутоиммунных. Однако другие исследования показывают, что беременность и роды не являются фактором риска для развития аутоиммунных заболеваний [13,33,114,177].

Кроме того, на развитие предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы оказывают влияние различные факторы внешней среды: количество поступающего в организм йода, курение, стресс, инфекции. Некоторые авторы считают, что генетические факторы при ДТЗ на 79% отве-

чают за предрасположенность к заболеванию, тогда как 21% приходится на

I

факторы окружающей среды [54,109,125,193,200]. Частота ДТЗ зависит также от уровня снабжения населения йодом: в йоддефицитных регионах тиреотоксикоз встречается более часто, чем гипотиреоз [23,57,89,200,204]. В регионах с адекватным йодным обеспечением у 1% населения имеется или имелся ДТЗ [10]. Так, в некоторых работах указывается на увеличение заболеваемости ДТЗ после введения обязательного йодирования соли, в других отсутствие такого влияния (заболеваемость и распространенность аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в США не выше, чем в европейских странах, хотя нормы потребления йода там гораздо больше, чем в Европе - 500мкг/сут) [87,98,151,154,167]. Более того, некоторые авторы утверждают, что йод снижает аутоиммунность щитовидной железы у больных с эндемическим зобом [132,137]. Проведенные исследования показали, что в одних популяциях достаточное потребление йода с пищей сопровождается явлениями аутоиммунности в щитовидной железе, тогда как в других популяциях - этот эффект отсутствует. Возможно, причиной этих различий являются более чувствительные к включению йода в генетически структурно измененные молекулы тиреоглобу-лина, способствуя, таким образом, повышению его иммуногенности с последующей инициацией аутоиммунного процесса [137]. Вторым возможным меха-; низмом влияния йода на аутоиммунность щитовидной железы может являться нарушение регуляции апоптоза в щитовидной железе в результате влияния йода [15,59,161,193,201].

В литературе, посвященной ДТЗ, всегда подчеркивалась роль психической травмы, эмоционального стресса в развитии заболевания. Однако механизмы реализации такого влияния оставались непонятными. В настоящее время общепризнанно наличие единой нейроэндокринно-иммунной системы, координирующей и обеспечивающей гомеостаз. Стресс сопровождается иммуносу-прессивным эффектом, а кортикостероиды, секреция которых активируется при стрессе, обладает дифференцированным влиянием на клетки иммунной систе-

мы и, в частности, на Т-лимфоциты и их популяции - ТЫ и ТЬ2, сдвигая иммунную систему в направлении преимущественного участия в ответе ТЬ2 лимфоцитов [77,91,101,106,146]. Угнетение клеточного иммунитета облегчает тканевую персистенцию различных вирусов, усиление активности гуморального иммунитета сопровождается повышенным образованием антител, в т.ч. и к рецептору ТТГ [7,31,79,98,193]. Не исключено, что стрессовые гормоны, изменяя соотношение провоспалительных и антивоспалительных цитокинов, инициируют и аутоиммунные процессы [3,190,191]. Так, длительные стрессовые ситуации (например, война) сопровождается увеличением заболеваемости ДТЗ [10,23,175,176,184].

Курение является одним из важных факторов риска развития не только рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний, но и аутоиммунных заболеваний, включая ДТЗ. Считается, что отрицательное влияние курения обусловлено гипоксией, которая достоверно увеличивает пролиферацию и образование гли-козаминогликанов. Курение влияет на изменение функции иммунной системы, что проявляется поликлональным активированием лимфоцитов, повышением образования интерлейкина-2 и его растворимого рецептора, ИФН-4, растворимых внутриклеточных молекул адгезии-1(б1САМ), увеличением уровня ^Е [10,115,147,168,193].

Исследования последних лет показывают, что витамин Д так же принимает участие в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в том числе ДТЗ. Один из наиболее активных метаболитов витамина Д(1,25(0Н)203) обладает имму-номодулирующими свойствами, а у женщин, страдающих ДТЗ, имеется высокая распространенность дефицита витамина Д [11,27,92,180,205]. Кроме того, полиморфизм рецептора к витамину Д имеет положительную ассоциацию с ДТЗ (у лиц японской популяции), такая ассоциация выявлена так же между полиморфизмом гена белка, связывающего витамин Д у больных ДТЗ [11,27,92,190].

Патогенез гипертиреоза при ДТЗ связан с наличием тироидстимулирую-щих антител к рецептору ТТГ, что сопровождается повышением секреции ти-реоидных гормонов. При ДТЗ наблюдается гетерогенное образование антител к рецептору ТТГ, которые обладают тироидстимулирующим влиянием, ингиби-руют комплексирование ТТГ с соответствующим рецептором, а так же антитела, обладающие избирательным усиливающим и стимулирующим влиянием на активность тироидблокирующих антител. Такая гетерогенность антител свидетельствует о том, что при ДТЗ наряду с усиленным синтезом тироидстимули-рующих антител, являющихся основной причиной развития ДТЗ, активизируются компенсаторные иммунные механизмы, направленные на уменьшение их образования или на нивелирование и уменьшение их эффекта на щитовидную железу. В зависимости от изменяющегося титра стимулирующих и ингибиру-ющих антител к рецептору ТТГ у больных может изменяться аутоиммунный процесс от тиреотоксикоза к гипотиреозу и наоборот. Тироидстимулирующие антитела, помимо влияния на биосинтез тиреоидных гормонов, участвуют в механизмах увеличения размеров щитовидной железы, причем это влияние осуществляется теми же механизмами, которые опосредуют биологическое действие ТТГ [26,69,79,98,193]. Однако последующие исследования такой зависимости не выявили [113]. Все антитела к тироидным антигенам, кроме АТкТПО, относятся к классу ^О, тогда как АТкТПО обладают комплементфиксирующей активностью. Антитела к тиропероксидазе определяются у 95% больных с аутоиммунным тиреоидитом и у 85% больных с ДТЗ. Кроме этого, АТкТПО определяются у больных с послеродовым тироидитом, беременностью, при по-лигландулярном аутоиммунном синдроме. В то же время 10-25% практически здоровых (возможно пока здоровых?) людей являются носителями АТкТПО. Антитела к ТПО являются наиболее чувствительным показателем аутоиммунного поражения щитовидной железы, и обнаружение этих антител у больных с зобом свидетельствует о возможном его аутоиммунном генезе [55,107]. Показатель титра антител к ТПО отражает степень активности процесса при ДТЗ и

может использоваться для мониторирования и прогноза заболевания, тогда как при аутоиммунном тироидите динамика титра АТкТПО не имеет никакой прогностической значимости, и определение их титра при наблюдении больных не рекомендуется [6,10,29,70]. В патогенезе развития зоба помимо указанных при ДТЗ участвуют и другие факторы: гиперплазия и гипертрофия клеток, увеличение кровотока в тканях щитовидной железы, торможение апоптоза тиреоцитов и другие факторы [84,193,201]. Имеется предположение, что мультиорганный характер поражения тканей при ДТЗ обусловлен перекрестным взаимодействием антител к рецептору ТТГ не только с рецепторами ТТГ щитовидной железы, но и с другими антигенами тканей ретробульбарного пространства и кожи (изоформы рецептора ТТГ экспрессируются и в ретробульбарной клетчатке и фибробластах кожи) [10]. Кроме того, существуют антитела, которые блокируют трофическое (ростстимулирующее) действие ТТГ, чем и объясняется отсутствие при ДТЗ корреляции между размерами щитовидной железы и степенью выраженности тиреотоксикоза [10].

Сравнительно недавно в одной работе была доказана конкурирующая роль тиростимулина (кортикотрофнопроизводные гликопротеиновые гормоны, экспрессируемые в кортикотрофах передней доли гипофиза, коже, яичках и сетчатке) с ТТГ за рецептор к ТТГ. Причем тиростимулин более активен по сравнению с ТТГ [78].

Основным синдромом, который определяет большую часть клинических проявлений ДТЗ, является тиреотоксикоз, вызванный стойкой патологической гиперсекрецией гормонов щитовидной железы [19,26,31,57,59].

Клинические проявления тиреотоксикоза можно сгруппировать в следующие синдромы:

- поражения центральной и периферической нервной системы;

- поражения сердечно-сосудистой системы;

- катаболических нарушений;

- нарушения функции желудочно-кишечного тракта;

- эктодермальных нарушений;

- дисфункции желез внутренней секреции [10,70].

Поражение сердечно-сосудистой системы, как правило, является ведущим в клинической картине тиреотоксикоза [30,32,76,103,111]. На сегодняшний день практически отсутствуют эпидемиологические данные относительно распространенности тиреотоксической кардиопатии, что связано с отсутствием четких диагностических критериев [47,67,68]. Длительное воздействие избыточного уровня тиреоидных гормонов сопровождается увеличением индекса массы левого желудочка, утолщением задней стенки и межжелудочковой перегородки левого желудочка, уменьшением наполнения левого желудочка в период диастолы и нарушением ее систолической функции в период физической нагрузки [73]. Гипертрофия левого желудочка является предиктором повышенной летальности от сердечно-сосудистой недостаточности. Кроме того, за счет усиления возбудимости предсердий и укорочением рефрактерного периода проводимости в сердечной мышце создаются условия для развития фибрилляции предсердий. Нарушение сердечного ритма представляет значительную угрозу для жизни больного вообще, особенно для лиц старшего возраста [10,24,30,61,95].

Синусовая тахикардия является наиболее частым проявлением поражения миокарда при тиреотоксикозе и, по данным разных авторов, встречается у 4278% пациентов [24,30,67,122]. Среди других нарушений ритма, обусловленных тиреотоксикозом, фибрилляция предсердий составляет 7-15% (а в возрастной группе старше 60 лет 50,6%!), суправентрикулярная экстрасистолия - 5-7%, трепетание предсердий — 1,4% [30,67]. Наиболее тяжелыми осложнениями тиреотоксикоза являются фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность. Фибрилляция предсердий на фоне тиреотоксикоза, по данным разных авторов, в различных группах пациентов встречается в 5-22% случаев, тогда как ее распространенность в общей взрослой популяции составляет всего 0,4% [27,71,80,118,195]. Фибрилляция предсердий на фоне тиреотоксикоза развива-

ется чаще у мужчин (2,86%), чем у женщин (1,36%), хотя женщины страдают диффузным токсическим зобом в 5 раз чаще мужчин. Число вновь диагностированных случаев фибрилляции предсердий при тиреотоксикозе увеличивается с возрастом, приближаясь к 8% у пациентов старше 70 лет [30,110,123]. Ведущую роль в возникновении фибрилляции предсердий на фоне тиреотоксикоза играют тяжесть, длительность тиреотоксикоза и исходное состояние миокарда [68,103,160]. При отсутствии своевременной диагностики и лечения тиреотоксикоза может развиться сердечная недостаточность с «низким выбросом», являющаяся исходом тиреотоксической кардиопатии. Частота сердечной недостаточности при тиреотоксикозе составляет 12-68%, причем до 90% пациентов с тиреотоксикозом и сердечной недостаточностью страдали фибрилляцией предсердий [27,52,61]. Кроме того, развитие тиреотоксикоза у лиц старше 50 лет значительно ухудшает прогноз таких сопутствующих заболеваний, как артериальная гипертензия, церебральный и коронарный атеросклероз [103,126]. Распространенность тромбоэмболий (в т.ч. и инсультов) у пациентов с мерцанием предсердий, развившимся вследствие тиреотоксикоза, может достигать 15%, даже у лиц молодого возраста наличие тиреотоксикоза повышает риск ишеми-ческого инсульта в 1,44 раза [126]. По данным некоторых авторов даже субклинический тиреотоксикоз у лиц старше 60 лет сопровождается увеличением как общей смертности, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [103,111,154,160]. В пожилом возрасте компенсация тиреотоксикоза лишь у 32% полностью устраняет изменения в сердечно-сосудистой системе, у 48% отмечается улучшение этих показателей, в 20% случаев эти нарушения сохраняются [30,39,61].

Так как диффузный токсический зоб поражает преимущественно женщин молодого репродуктивного возраста, беременность может наступить и при некомпенсированном тиреотоксикозе (распространенность заболевания среди беременных 1-2 случая на 1000) [33,38,170]. В связи с этим вопросы лечения тиреотоксикоза на фоне беременности становятся особенно актуальными. В не-

которых исследованиях показано, что у детей, рожденных женщинами, получавшими во время беременности тиреостатическую терапию, повышен риск таких осложнений, как пороки развития, низкая масса [114]. Другие авторы считают, что у таких детей в первые годы жизни отсутствует отставание в физическом и нервно-психическом развитии (правда, при условии адекватного лечения женщины) [13].

У женщин с тиреотоксикозом могут быть нарушения менструального цикла (на фойе манифестации ДТЗ частота до 47,2%), овариальная дисфункция, частота бесплодия составляет 18,4%, частота самопроизвольногопрерывания беременности при некомпенсированном тиреотоксикозе составляет 66,6% против 11,8% при достижении медикаментозного эутиреоза [38,144]. Некоторые авторы считают, что поликистозные изменения в яичниках у женщин с тиреотоксикозом могут быть обусловлены прямыми эффектами избытка тиреоидных гормонов, а так же нарушением обмена андрогенов вследствие повышения уровня ССГ [82].

Тиреотоксикоз потенцирует риск развития постменопаузального остеоно-роза, повышая активность как остеобластов, так и остеокластов, причем процессы резорбции преобладают над костеобразованием. Это приводит к интенсификации обмена костной ткани, что в целом сопровождается усилением костной резорбции, появлением гиперкальцемии и снижением минеральной плотности костей, по некоторым данным у 67,5% больных, причем у женщин достоверно больше, а так же связано с продолжительностью заболевания [11,27,32,1801- У пациентов с тиреотоксикозом происходит статистически значимое уменьшение минеральной плотности костной ткани и повышение риска переломов, иричем риск переломов бедра значимо возрастает по мере увеличения возраста пациента с тиреотоксикозом [11,94,167,197].

Несмотря на значительный прогресс в понимании механизма патогенеза ДТЗ достигнутый за последние годы, полных и исчерпывающих ответов на поставленные вопросы, в частности по лечению ДТЗ, до настоящего времени нет.

Консервативное лечение направлено на устранение тиреотоксикоза и достижение стойкого эутиреоза и ремиссии. Медикаментозная терапия проводится ан-гитиреоидными препаратами - чаще всего препаратами тиамазола [58,75,86,112,155]. Тиамазол, попадая в щитовидную железу, оказывает свое действие посредством влияния на тиреоидную пероксидазу, ингибируя окисление йода, йодирование тиреоглобулина и конденсацию йодтирозинов. Препарат конкурирует в тиреоглобулине с тирозильными группами за йод и выводят его из процесса биосинтеза тиреоидных гормонов [1,31,97,115]. Кроме того, тиамазол способен связывать тиреоглобулин и, изменяя его конформацию, переводить его в более устойчивую к последующему гидролизу форму [1,10].

Вопрос о том, оказывают ли тиреостатики специфическое действие на иммунную систему, т.е. является ли терапия не только симптоматической (ликвидация тиреотоксикоза), но и патогенетической, остается открытым. Выдвигаются несколько гипотез иммуносупрессивного действия тиамазола:снижение продукции тиреоидных гормонов, изменяющее активность и количество субпопуляций лимфоцитов и растворимых рецепторов интерлейкина-2; снижение йодирования тиреоглобулина, приводящее к снижению его иммуногенности; снижение экспрессии тироцитов класса 1; снижение продукции простагланди-иов Е2, 1Ь-1, 1Ь-6; отсутствие влияния на экспрессию НЬА-ОЯ, вызванную ин-терфероном-у; снижение продукции тироцитами белков теплового шока [1].

В настоящее время существует два конкурирующих режима лечения тиреотоксикоза: «блокируй» (монотерапия тиреостатиком) и «блокируй и замещай» (комбинация тиреостатика и левотироксина). Нет единого мнения о предпочтительности схем лечения в плане эффективности терапии, длительности ремиссии, предотвращения рецидивов [9,39,75,124,166].

Терапия антитиреоидными препаратами может в некоторых случаях сопровождаться побочными явлениями: чаще зуд и кожные высыпания, реже встречается гранулоцитопения (в 0,02%-0,3% агранулоцитоз), токсический гепатит и другие. Зуд и кожные проявления купируются сравнительно легко при-

емом антигистаминных препаратов, а так же уменьшением дозы тиреостатика. Чтобы не пропустить снижения лейкоцитов, лейкоциты контролируются в начале лечения каждые 7-10 дней. Функция печени контролируется определением билирубина, печеночных трансаминаз. При развитии агранулоцитоза и печеночной недостаточности тиреостатики отменяются.

Одной из основных проблем медикаментозной терапии ДТЗ является высокая частота рецидива заболевания после окончания лечения. Длительность лечения тиреостатиками должна быть не более 12-18 месяцев, поскольку дальнейший их прием не оказывает существенного влияния на прогноз заболевания. При наличии противопоказаний или развитии непереносимости тионамидов, наличия осложнений ДТЗ, а также в случае рецидива заболевания на фоне или после проведенной тиреостатической терапии (у 50-75% леченых больных) рекомендуется оперативное лечение [10].

Рис.1. Патогенез диффузного токсического зоба [198].

В 1956 г. были опубликованы работы D.D. Adams и H.D. Purves (1956), в которых было высказано предположение принадлежности ДТЗ к аутоиммунным заболеваниям.ДТЗ как аутоиммунное заболевание по типу гиперчувствительности замедленного типа развивается вследствие первичных нарушений иммунорегуляции. ДТЗ относится к заболеваниям, сопровождающимся иммунологической недостаточностью [3,63]. В патогенезе основной дефект заключается в снижении активации С08+-клеток тиреоидспецифическим антигеном вследствие аномальности его презентации молекулами, кодируемыми генами гистосовместимости. Провоцирующие внешние факторы (например, стресс, инфекции, травмы, лекарственные средства, курение, старение) снижают активность неспецифических цитотоксических клеток, усугубляя тем самым дисфункцию тиреоидспецифических Т-супрессоров [161,168,175,176]. В результате супрессия тиреоидоспецифических Т-лимфоцитов (популяции Тх1 и Тх2) ослабляется в такой степени, что С04+-Т-лимфоцитов в присутствии тиреоид-специфического антигена (который в принципе необходим для активации тиреоидспецифических С04+-Т-лимфоцитов) и антиген-презентирующих клеток (например, моноцитов) выходят из-под контроля и активируются [159,193,198,199].

Активированные тироидспецифические CD4+ -Т-лимфоциты прямо влияют на гиреоциты, причем тиреоидная клетка, являясь пассивным объектом иммунологической атаки, остается внутренне нормальной, продуцируя цитоки-ны, необходимые на любой стадии процесса, а также кооперируясь с цитоток-сическими клетками, что приводит к повреждению тиреоидной ткани [2,54,63,90]. Активированные тироидспецифические Т-лимфоциты выделяют интерферон-гамма (ИФН-у) в непосредственное окружение тиреоцитов, которые также экспрессируют HLA-DR3, но такая экспрессия является вторичным феноменом, развивающимся уже после начала иммунной атаки [99,102,131,178]. Тироидспецифические Т-лимфоциты способствуют также продукции B-лимфоцитами тиреоидных аутоантител, которые вносят дополни^

тельный вклад в развитие патологического процесса. Антитела к рецепторам ТТГ играют основную роль в стимуляции (тиреоидстимулирующие антитела) функции щитовидной железы [181,182,188,198]. Тироидстимулирующие антитела должны усиливать индуцируемую ИФН- у экспрессию НЬА-ВЯ и презентацию тиреоидных антигенов, способствуя дальнейшей активации тироидспе-^ цифических С04+-Т-лимфоцитов. Таким образом, эти вторичные процессы поддерживают заболевание [16,69].

В итоге в организме больных ДТЗ происходит перестройка иммуно-эндокринных взаимосвязей [3,164,175]. Взаимосвязи иммунной и эндокринной систем с нервной формируют гомеостатическую триаду, которая, осуществляя постоянный контроль, обеспечивает постоянство внутренней среды организма. При этом, лимфоциты, как основные эффекторы иммунитета, не только определяют резистентность организма, но и выделяют цитокины, влияющие на реактивность самой иммунной системы, так и другие системы организма [20,44,104,156,162]. Кроме того, лимфоциты имеют богатый набор рецепторов, что делает их высокочувствительными к разнообразным изменениям гомеоста-за организма [37,42,165]. Следовательно, реактивность организма практически полностью определяется функциональной активностью лимфоцитов. При этом доказано, что функциональная активность лимфоцитов зависит от интенсивности их метаболизма. Именно на уровне метаболической системы клеток формируются ответные реакции на воздействия, в том числе и гормональной природы.

Особенно высокой информативностью для исследования метаболизма активированных лимфоцитов обладают окислительно-восстановительные ферменты. Это связано с тем, что, являясь основными переносчиками электронов в клетке, они осуществляют ключевые реакции клеточного метаболизма и координируют сопряженные метаболические пути.

Таким образом, учитывая высокую информативность метаболических показателей для характеристики функционального состояния лимфоцитов, иссле-

дование метаболических параметров позволит выяснить тонкие патогенетические процессы ДТЗ [45,66].

Тем не менее, в патогенезе ДТЗ все еще остается много неясных моментов: взаимодействие различных компонентов иммунной системы (клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет) с антигенами щитовидной железы,приводящее к развитию неоднозначной картины ДТЗ (различная степень тиреотоксикоза, различные размеры щитовидной железы, сочетание с офтальмо-патией или претибиальной микседемой-это проявления одного заболевания или сочетание нескольких?), склонность к рецидивам, длительность ремиссии и т.д. Несомненно, имеется определенная генотипически обусловленная предрасположенность у отдельных лиц к развитию различных клинических (гипер- и гипотиреоз, с увеличением щитовидной железы или без такового), иммунологических (различные антитела) и гистологических (лимфатическая инфильтрация) синдромов. Именно этим и объясняется многоликая клиническая картина аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, в том числе и ДТЗ.

1.2. Состояние иммунитета при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы

Уже в начале 70-х годов XX века стало ясно, что Т-лимфоциты играют центральную роль в развитии ДТЗ [81,105,106,143,183]. При ДТЗ происходит изменение числа и активности субпопуляции Т-лимфоцитов, СБ 16+-клеток, чувствительности СБ4+-лимфоцитов к тиреоидному антигену [28,64,73,174,181]. Удаление или ингибирование Т-лимфоцитов нормализовало патологические и серологические сдвиги [16]. Некоторые авторы отмечают достоверное снижение уровня Т-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой до начала лечения ДТЗ с постепенным повышением в динамике лечения до нормализации при ремиссии [9,41,130,132].

Разные авторы указывают достоверное снижение уровня СОЗ+-клеток при манифестном ДТЗ по сравнению с контрольной группой (здоровыми) при повышении СБ4+- и СБ19+-клеток [70]. Причем подобные изменения сохранялись и на фойе лечения (в течение 1,5 месяцев) 1311 [17,18]. По другим данным содержание СВЗ+-клеток увеличивается, а С019+-клеток снижается [20].

В отношении С04+-Т-лимфоцитов в литературе имеются противоречивые сведения. По мнению одних авторов у больных ДТЗ число СЭ4+-клеток нормально, по данным других повышено [40]. Однако есть мнение о выраженном относительном дефиците Т-клеток СБ4+ [14,17,18,49].

В настоящее время доказано, что ДТЗ связан с генетически детерминированной недостаточностью определенного клона цитотоксических клеток, в результате чего развивается аутоиммунный процесс к рецепторам ТТГ [18,45,120,203]. Вольпе отметил, что между числом неспецифических циюгок-сических клеток и концентрацией трийодтиронинов в сыворотке наблюдалась обратная зависимость [21,37]. Таким образом, снижение числа этих Т-клеток, очевидно, не является первичным илиспецифическим сдвигом, а отражает эффект самого шреотоксикоза. Однако, накладываясь на нарушение функции ан-гигенспецифических цитотоксических клеток (что играет важнейшую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы) и суммируясь с этим нарушением, уменьшение числа неспецифических цитотоксических клеток может поддерживать и усиливать патологический процесс. Различные факторы (стресс, инфекции, травмы, курение, питание, старение) такжемогут снижать функцию неспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов, тем самым провоцируя заболевание. Антиген к рецептору ТТГ гораздо слабее активируе1 цитотоксические Т-лимфоциты больных с ДТЗ, чем здоровых [18]. Восстановление эутиреоза при ДТЗ в большинстве случаев сопровождается нормализацией числа и функции С08+-Т-клеток [60,181,199]. Однако, по мнению некоторых авторов отрицательная связь сохранялась независимо от проводимой терапии, что свидетельствует о нарушении Т-клеточного, цитотоксического компонента

у больных ДТЗ независимо от их тиреоидного статуса [45]. Другими авторами были показаны увеличение содержания в сыворотке крови растворимых молекул С08+ у больных ДТЗ и его корреляция с тяжестью заболевания. По мнению других - у больных ДТЗ содержание СБ8+-клеток было значительно повышено по сравнению с лицами контрольной группы и теми же больными, ставшими эутиреоидными в результате лечения. После отмены лечения метимазолом содержание С08+-клеток повышалось у них раньше, чем уровни Т3. Повышение содержания растворимого С08+, отмечаемое при ДТЗ, не является результатом гипертиреоза, оно является частью механизма активации С08+-лимфоцитов [71,188]. В любом случае, при развитии дисбаланса в количестве или активности С04+- и С1)8+-клеток, механизмы иммунного ответа будут нарушены. В некоторых работах у больных ДТЗ до лечения повышенное соотношение СБ4+-к СБ8+-клеткам на фоне лечения продолжало достоверно увеличиваться, чего в контрольной 1руппе не наблюдалось [10]. Соотношение СБ4+/С08+ при ДТЗ в

131

трех точках (до и через 1 и 6 недель лечения I) было достоверно больше, чем в контрольной группе. По данным других авторов нормализация уровня тирео-идных гормонов сопровождалась нормализацией отношения СБ4+/СБ8+, снижением активации СВ4+ -клеток.

Сведения об изменениях СБ16+-клеток при ДТЗ малочисленны. Корреляционный анализ содержания СБ16+-клеток выявил отрицательную связь при ДТЗ, которая сохранялась независимо от проводимой терапии (тиамазол и гормоны). Полученные данные свидетельствуют о нарушении Т-клеточного компонента у больных ДТЗ независимо от их тиреоидного статуса [28]. Эти результаты совпадают с мнением других авторов о достоверном снижении содержания периферических СБ16+-клеток и С08+-лимфоцитов при ДТЗ [50,53]. Снижение числа С016+-клеток может играть роль в поддержании процесса при ДТЗ [60].

По данным одних авторов у больных ДТЗ уровень В-лимфоцитов оказался более высоким, чем при АИТ [18]. В другом исследовании общее число цир-

кулирующих В-клеток и их подклассов у больных ДТЗ до лечения было значительно выше, чем у больных ДТЗ с длительной ремиссией и у здоровых. Процентное количество В-клеток отклонялось у больных ДТЗ от нормальных величин в течение всего периода лечения и никогда не достигало нормы [140]. Другие исследователи также подтверждают увеличение относительного содержания периферических В-лимфоцитов (С019+-клеток) на фоне снижения уровней СБ16+- и СБ8+-лимфоцитов у больных ДТЗ [28].

Активированные НЬА-ОК+-клетки снижены при ДТЗ, но наиболее значимо при АИТ 118].

В ткани ДТЗ среди СЭ4+-клеток преобладает другая субпопуляция лимфоцитов (ТЬ2), которые, по-видимому, лишены прямого цитотоксического действия и продуцируют главным образом ИЛ (ИЛ-4 и ИЛ-10), стимулирующие продукцию антител В-лимфоцитами [22,59,73,93,172]. В результате потери .иммунологического контроля за выработкой запрещенных клонов Т-лимфоцитов синтезируются тиреостимулирующие антитела, которые относятся к группе иммуноглобулинов в. При ДТЗ количество цитотоксических клеток уменьшается, что в свою очередь приводит к избыточному образованию В-клегок и увеличению образования антител [21]. В-звено характеризуется дисбалансом иммуноглобулинов (у большинства больных уровень значительно выше нормального, уровень ^А снижен при нормальном ^М). В случае высокого титра тиреостимулирующих антител большую значимость приобретает определение антигенов комплекса гистосовместимости I класса (НЬА-БКЗ, НЬА-Б\¥3) [40]. По некоторым данным до начала лечения у больных ДТЗ секреция ^М была немного ниже контрольной группы, ^О в обеих группах был одинаков. На фоне лечения через 6 недель уровень секреции 1§М у больных составил 50% от исходных данных, в то время как секреция^О и 1§А у больных и в контрольной группе были одинаковы [17]. По другим данным концентрация уменьшается [20].

Уровень ЦИК, как при ДТЗ и АИТ, очень высокий (выше нормального и их уровня при опухолях ЩЖ и узловом зобе) [18,40]. При достижении ремиссии ДТЗ уровень ЦИК снижается [9].

1.3. Внутриклеточный метаболизм и функциональная активность лимфоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы

Лимфоцит, будучи переносчиком информации о формировании метаболических процессов, в каждый конкретный момент является «энзиматическим зеркалом организма», что позволило Р.П. Нарциссову (1970) считать цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови «опосредованной биопсией» внутренних органов [45]. Высокая информативность показателей дегидро-геназной активности при оценке метаболизма лимфоцитов связана с тем, что, являясь основными переносчиками электронов в клетке, они осуществляют ключевые реакции клеточного метаболизма. Дегидрогеназы, находясь на разных метаболических путях (в цикле трикарбоновых кислот, пентозофосфатиом цикле, гликолизе), и координируя сопряженные метаболические пути, характеризуя в основном два типа метаболических процессов, от которых зависит функционирование клетки - энергетику и синтез. Можно считать общепризнанным, что в основе функциональных возможностей клеток иммунной системы и, в частности, лимфоцитов лежат их внутриклеточные метаболические реакции, показатели которых, по мнению многих авторов, совместно с морфологическими данными иммунной системы необходимо использовать для характеристики состояния иммунитета [45]. Высокая информативность метаболических параметров лимфоцитов позволяет использовать их как в целях диагностики, так и для прогноза развития различных состояний организма [15,45].

Обнаружено, что у больных диффузным токсическим зобом повышены уровни глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (ГЗФДГ), НАД-зависимой глутаматдегидрогеназы

(НАДГДГ) и НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы (НАДФИЦДГ) в лимфоцитах крови при снижении активности НАДФ-зависимой малатдегидрогена-зы (НАДФМДГ), НАДН-зависимой лактатдегидрогеназы (НАДНЛДГ), НАДН-зависимой малатдегидрогеназы (НАДНМДГ) [173,186]. Подобное состояние уровней НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов отражает повышенное стимулирование интенсивности цитратного цикла за счет НАД-зависимого окислительного дезаминирования глутаминовой кислоты и вспомогательной изоцитратдегидрогеназной реакции, увеличение наработки субстратов для реакций макромолекулярного синтеза, но при снижении интенсивности гликолиза. Причем, даже повышенная активность ГЗФДГ не способствует, по-видимому, восстановлению гликолиза. Подобное метаболическое состояние лимфоцитов, определяющее их повышенную функциональную активность, зависит также и от регуляторного влияния высоких доз гормонов щитовидной железы. Так, у лиц с компенсированной формой тиреотоксикоза (после лекарственной терапии) уровни НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови соответствуют величинам аналогичных показателей здоровых людей.

По другим данным уровень НАДГДГ больных ДТЗ достоверно не отличается от уровня в контрольной группе, а НАДФИЦДГ, наоборот, достоверно снижен; достоверного снижения НАДНЛДГ выявлено не было, а НАДНМДГ, наоборот, оказался достоверно повышенным [127,135,169]. Кроме того, выявлено снижение активности глутатионредуктазы (ГР), следовательно, снижен уровень антиоксидантной защиты [5,118]. По мнению других авторов, наряду со снижением восстановленного глутатиона (в среднем в 2,5 раза по сравнению со здоровыми), удельная активность глутатионредуктазы была выше в 1,6 раза относительно с нормой [2,4,150,185]. У больных ДТЗ содержание тиреоидиых и тиреотропного гормонов связаны с активностью ГЗФДГ, анаэробной и аэробной реакциями ЛДГ, НАДГДГ, НАДФГДГ и ГР в лимфоцитах крови [80,163]. Однако, остается неясным, как меняется активность лимфоцитов при наступле-

нии компенсации тиреотоксикоза, и можно ли спрогнозировать наступление ремиссии или рецидива заболевания.

Заключение

Диффузный токсический зоб является одной из наиболее актуальных проблем современной эндокринологии, что обусловлено достаточно широкой распространенностью заболевания (0,1% населения), преимущественным поражением женщин трудоспособного возраста, тяжестью осложнений (часто инва-лидизирующих), высокой частотой рецидивов, малоэффективностыо профилактических мероприятий. В течение последних десятилетий отмечается неуклонный рост распространенности аутоиммунных заболеваний вообще и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в частности [62,69,74,144,1991. В патогенезе ДТЗ все еще остается много неясных моментов взаимодействия различных звеньев иммунной системы (клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет) с антигенами щитовидной железы.Добившись ремиссии заболевания, невозможно быть уверенным в ее продолжительности и спрогнозировать возникновение рецидива [10].

На сегодняшний день только тироидэктомия может раз и навсегда избавить больного от диффузного токсического зоба.

В связи с этим изучение патогенеза ДТЗ является чрезвычайно актуальным. Возможно, исследование метаболических параметров лимфоцитов, учитывая высокую информативность для характеристики их функционального состояния, позволит уточнить сложные патогенетические процессы при диффузном токсическом зобе, уточнить возможное влияние тиреостатической терапии на аутоиммупитет, возможности прогнозирования течения заболевания при его манифестации и в процессе тиреостатической терапии.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Мацынина, Валентина Петровна

ВЫВОДЫ:

1. У больных ДТЗ при манифестном тиреотоксикозе отмечается повышение количества лимфоцитов периферической крови на 10,8% за счет увеличения содержания В-клеток в 1,2 раза. Уровень относительного синтеза иммуноглобулинов А и М снижается на 25,5% и 18,5% соответственно, что характеризует пониженную функциональную активность В-лимфоцитов. Положительные корреляционные связи количества В-лимфоцитов и уровней концентрации тиреоидных гормонов и АТкТПО характеризует наличие гормонально-регуляторных механизмов поддержки аутоиммунных процессов при ДТЗ.

2. Основной закономерностью изменения состояния иммунологических показателей при лечении тиреостатиками является нормализация уровней В-лимфоцитов и повышение количества СБ4+-лимфоцитов (на 5,7%) и содержания ]£ в (на 46,8%) уже через 1 месяц. Через 3 месяца лечения количество лимфоцитов остается на контрольном уровне, но на 24,5% повышается содержание Т-лимфоцитов. С помощью нейросетевого и корреляционного анализов установлена тенденция к восстановлению гормонально-иммунных взаимодействий при отсутствии нормализации Т-клеточного иммунитета.

3. Состояние метаболизма лимфоцитов у больных ДТЗ при манифестном тиреотоксикозе характеризуется повышением активности ключевых реакций пентозофосфатного цикла на 75,4% и малат-аспартатного водородного шунта в 4,3 раза, активность ГР возрастает в 3,2 раза и снижается уровень активности НАДФИЦДГ в 2,12 раза. При ДТЗ наблюдается усиление субстратного взаимодействия между циклом трикарбоновых кислот и реакциями аминокислотного обмена (повышается активность глутаматдегидрогеназ) и полное отсутствие взаимосвязей между тиреоидными гормонами и активностью ферментов в лимфоцитах.

4. Закономерностью изменения активности ферментов в лимфоцитах крови у больных ДТЗ при лечении тиамазолом является повышение активности аэробной реакции ЛДГ через 1 (на 82,8%) и 3 месяца (в 2,94 раза) лечения. Активность анаэробной реакции ЛДГ через 3 месяца лечения снижается на 99%. Активность пентозофосфатного цикла, малат-аспартатной челночной системы и ГР, а также интенсивность субстратного взаимодействия между циклом три-карбоновых кислот и реакциями аминокислотного обмена сохраняется высокой на всем протяжении лечения.

5. У больных ДТЗ с уровнем АТкТПО 100 мЕд/л и более определяется повышение количества лимфоцитов в периферической крови (на 16,2%) за счет Т- (в 1,3 раза) и В-клеток (25,0%), а также снижение уровней относительного синтеза ^ А (в 1,6 раза) и М (в 2,5 раза). У больных ДТЗ с низким содержанием АТкТПО наблюдается только увеличение количества лимфоцитов в крови на 10,8%). Метаболизм лимфоцитов у больных ДТЗ слабо зависит от уровня содержания АТкТПО. У больных ДТЗ при уровне АТкТПО менее 100 мЕд/л определяется снижение активности НАДФИЦДГ в 2,9 раза. Усиление дизрегу-ляционных процессов при высоком содержании АТкТПО проявляется в полной потере взаимосвязей концентрации АТкТПО с иммунологическими показателями и уровнями активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень АТкТПО как показатель напряженности иммунитета следует учитывать при выборе тактики ведения больного, продолжительности ти-реостатической терапии (как самостоятельного лечения, так и в качестве предоперационной подготовки).

2. При отмене тиамазола через 1-1,5 года лечения ДТЗ следует учитывать иммунологические показатели и активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ. Отсутствие нормализации показателей расценивать как высокий риск рецидива тиреотоксикоза и планировать более радикальные методы лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мацынина, Валентина Петровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, Н. А. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии / Н. А. Абрамова, В. В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2005. - № 6. - С. 44^9.

2. Активность глутатионредуктазной/глутатионпероксидазной системы при синдроме тиреотоксикоза / С. С. Попов, А. Н. Пашков, В. И. Золоедов [и др.] // Материалы IV Всероссийского тиреодологического конгресса. - М., 2007.-С. 140.

3. Акмаев, И. Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисре-гуляторной патологии / И. Г. Акмаев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2001. - №4. - С. 3-9.

4. Активность перекисного окисления липидов и системы глутатиона в лимфоцитах крови у больных диффузным токсическим зобом / О. И. Уразова, А. В. Рогалева, Е. Б. Кравец [и др.] // Бюл. Сиб. медицины. - 2008. - № 4. -С. 47-51.

5. Активность прооксидантной и антиоксидантной реакций в лимфоцитах крови у подростков при аутоиммунных тиреопатиях / А. В. Рогалева, Е. Б. Кравец, О. И. Уразова [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 8. - С. 43-46.

6. Антитела протеазы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы: патогенетические и клинические аспекты / М. Исаева, 3. Богатырева, А. Андреева [и др.] // Врач. - 2010. - № 2. - С. 6-10.

7. Антитиреоидные антитела различной специфичности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / Е. В. Иванова, 3. И. Богатырева, М. А. Исаева [и др.] // Терапевт, арх. - 2009. - № 10. - С. 39-45.

8. Ардашев, В.Н., Потехина, Е.Ю. Клинические, лабораторные и нструмен-тальные предвестники развития мерцательной аритмии у больных диффузным токсическим зобом / В. Н. Ардашев, Е. Ю. Потехина // Военно-медицинский журнал. - 2005. - № 10. - С. 21-26.

9. Бабенко, А. Ю. Клинико-иммунологические сопоставления и выбор тактики консервативной терапии при болезни Грейвса : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / Бабенко Алина Юрьевна. - СПб., 2000. - 18 с.

10. Балаболкин, М. И. Фундаментальная и клиническая тироидология / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. - М. : Медицина, 2007. -816 с.

11. Белая, Ж. Е. Влияние манифестного и субклинического тиреотоксикоза на костную систему взрослых / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская, Г. А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. - 2007. - № 2. - С. 9-14.

12. Биохимия / под ред. Е. С. Северина. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 784 с.

13. Болезнь Грейвса во время беременности: диагностика, лечение, физическое и нервно-психическое развитие детей / В. В. Фадеев, М. А. Белянчи-кова, С. В. Лесникова [и др.] // Клиническая тиреоидология. - 2004. - №1.

- С.10-15.

14. Бубнов, А. Н. Иммунологические и иммуногенетические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / А. Н. Бубнов, Т. В. Гла-занова, Ю. Н. Федотов // Материалы IV Всероссийского тиреодологиче-ского Конгресса. -М., 2007. - С. 26.

15. Булыгин, Г. В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа / Г. В. Булыгин, Н. И. Камзалакова, А. В. Андрейчиков. - Новосибирск : СО РАМН, 1999.-340 с.

16. Вольпе, Р. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы / Р. Вольпе // Болезни щитовидной железы / под ред. Л. И. Бравермана. - М. : Медицина, 2000.-С. 140-165.

17. Геворкян, А. Г. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреои-дитом / А. Г. Геворкян // Вестник новых медицинских технологий. - 2007.

- № 3. - С.155-156.

18. Глазанова, Т. В. Сравнительная характеристика иммунных нарушений у больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом / Т. В. Глазанова, Л. Н. Бубнова // Клиническая эндокринология - достижения и перспективы : сб. науч. тр. - СПб., 2003. - С. 169-170.

19. Гома, Т. В., Хамнуева, Л. Ю., Орлова, Г. М. Клинико-иммунологические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы у больных с болезнью Грейвса и хронической сердечной недостаточностью / Т. В. Гома, Л. Ю. Хамнуева, Г. М. Орлова // Клиническая и экспериментальная тиреоидоло-гия. - 2011. - № 3. - С. 42-47.

20. Зуева, А. А. Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Зуева Анна Анатольевна. - Чита, 2009. - 19 с.

21. Дедов, И. И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы / И. И. Дедов, Е. А. Трошина // Проблемы эндокринологии. -2002. -№2. - С. 8,10.

22. Кандрор, В. И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и апоптоз / В. И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. - 2002. - №1. - С. 45-48.

23. Кандрор, В. И. Механизмы развития болезни Грейвса и действия тиреоид-ных гормонов / В. И. Кандрор // Клиническая и экспериментальная тирео-идология. - 2008. -№1. - С. 26-34.

24. Карась, А. С. Щитовидная железа и сердце / А. С. Карась, А. Г. Обрезан // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2009. - №3. - С. 3742.

25. Клинические рекомендации. Эндокринология / под ред. И. И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - С. 36-50.

26. Колода, Д. Е. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и лечении болезни Грейвса-Базедова / Д. Е. Колода, В. В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2005. - №2. - С. 8-14.

27. Кравец, Е. Б. Состояние костного метаболизма при диффузном токсическом зобе / Е. Б. Кравец, В. Д. Завадовская, Л. Б. Ночевная // Материалы IV Всероссийского тиреодологического Конгресса. - М., 2007. - С. 82.

28. Кузьменок, О. И. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / О. И. Кузьменок, А.

A. Романовский // Иммунология. - 2000. - №2. - С. 44^8.

29. Лазанович, В. В. Иммунологические показатели, состояние системы цито-кинов при диффузном токсическом зобе : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 / Лазанович Виктория Владимировна. - Владивосток, 2003. - 25 с.

30. Лейнова, Е. В. Некоторые аспекты сердечной деятельности при тиреотоксикозе у больных пожилого и старческого возраста / Е. В. Лейнова, Т. А. Буйдина, И. В. Сумарокова // Материалы IV Всероссийского тиреодологического Конгресса. - М., 2007. - С. 90.

31. Маркелова, Е. В. Аутоантитела и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса-Базедова и их динамика на фоне терапии тионамидами / Е.

B. Маркелова, В. В. Лазанович // Медицинская иммунология. - 2008. - № 2/3.-С. 245-250.

32. Материалы 32 ежегодного Съезда Европейской тиреоидологической Ассоциации //1. Т11уго1с1т1егпа1:юпа1. - 2008. - №1. - 16 с.

33. Мельниченко, Г. А. Заболевания щитовидной железы во время беременности / Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев, И. И. Дедов. - М. : Мед-Эксперт-Пресс, 2003.-С. 32-37.

34. Мельниченко, Г. А. Эндокринология: типичные ошибки практического врача / Г. А. Мельниченко, О. В. Удовиченко, А. Е. Шведова. - М. : Практическая медицина, 2011. - 176 с.

35. Нейроинформатика / А. Н. Горбань, В. Л. Дунин-Барковский, А. Н. Кир дин [и др.]. - Новосибирск : Наука, 1998. - 296 с.

36. Носиков, В. В. Рекомендации по оформлению статей по молекулярной генетике / В. В. Носиков // Клиническая и эксперим. тиреоидология. - 2007. - №4. - С. 3-5.

37. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах |и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 с.

38. Особенности репродуктивной функции у женщин с болезнью Грейвса / Т. В. Каширова, В. В. Фадеев, С. Г. Перминова [и др.] // Клиническая и эксперим. тиреоидология. - 2009. - № 2. - С. 51-57.

39. Петунина, Н. А. Особенности терапии заболеваний щитовидной железы у пациентов с кардиальной патологией / Н. А. Петунина // Рус. мед. журн. -2005. - №28. - С. 1927-1932.

40. Пинский, С. Б. Диагностика заболеваний щитовидной железы / С. Б. Пинский, А. П. Калинин, В. А. Белобородов. - М. : Медицина, 2005. - 65 с.

41. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений / В. А. Козлов, А. Г. Борисов, С. В. Смирнова [и др.]. - Новосибирск : Наука, 2009. - 274 с.

42. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. - М. : Мир, 2006. - 320 с.

43. Реакция пролиферации лимфоцитов крови при аутоиммунных тиреопатиях / О. И. Уразова, Е. Б. Кравец, Ю. В. Недосекова [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2008. - № 9. - С. 257-260.

44. Саприна, Т. В. Особенности продукции и рецепции интерлейкина-2 и ин-терлейкина-4 при аутоиммунных тиреопатиях / Т. В. Саприна // Мед. иммунология. - 2012. - №4-5. - С.365-373.

45. Савченко, А. А., Борисов А. Г. Основы клинической иммунометаболомики /А. А. Савченко, А. Г. Борисов. - Новосибирск : Наука, 2012. - 263 с.

46. Серебрякова, О. В. Патогенетические механизмы формирования кардио-миопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.16 / Серебрякова Ольга Владимировна. - Чита, 2008. - 33 с.

47. Серебрякова, О. В., Говорин, А. В. Тиреотоксическое сердце / О. В. Серебрякова, А. В. Говорин. - Чита : ИИЦ ЧГМА, 2007. - 93с.

48. Современный серодиагностический инструментарий на основе антител-протеаз и его использование в диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / М. А. Исаева, 3. И. Богатырева, А. Андреева [и др.] // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2010. - № 4. - С. 37-42.

49. Состояние иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при диффузном токсическом зобе / Б. И. Кузник, Ю. А. Витковский, О. В. Гвоздева [и др.] // Мед. иммунология. - 2010. - № 1-2. - С. 133-138.

50. Состояние иммунитета, гемостаза и лимфоцитарно-эритроцитарно-тромбоцигарных отношений при диффузном токсическом зобе / Ю. А. Витковский [и др.] // Гемостазиология. - 2012. - № 1. - С. 3-14.

51. Спаулдинг, С. Аутоиммунная патология щитовидной железы [Электронный ресурс] / С. Спаулдинг, П. Смит. - Режим доступа: http://thyronet.rusmedserv.eom/spetsialistam/zhurnal/2009g/3/Materialy_78_se/ da_Amerikanskoi_Tireoidologicheskoi_Associacii.html?page=16.

52. Справочник по лабораторным методам исследования / под ред. JI. А. Даниловой. - СПб. : Питер, 2003. - С. 219, 221, 310, 371.

53. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом / А. Г. Геворкян, А. С. Цогоев, Л. 3. Болиева // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - №3. - с. 155-156.

54. Уитман, Э. Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса / Э. Уитмаи // Thyroid International. - 2003. - №2. - С. 68-86.

55. Трухина, Л. В. Иммунологические, генетические и морфологические маркеры прогнозирования хирургического лечения диффузного токсического зоба : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / Трухина Любовь Валентиновна. - Москва, 2006. - 19 с.

56. Фадеев, В. В. Болезнь Грейвса / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко // Рус. мед. жури. - 2005. - №6. - С. 253-256.

57. Фадеев, В. В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита / В. В. Фадеев. - М. : Издательский дом ВИДАР-М, 2005. - 240 с.

58. Фадеев, В. В. Болезнь Грейвса: диагностика, современные средства лечения / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко // Врач. - 2005. - № 12. - С. 35-39.

59. Фенотипический профиль и факторы индукции апоптоза лимфоцитов крови у больных диффузным токсическим зобом / О. И. Уразова, Е. Б. Кравец В. В. Новицкий [и др.] // Бюл. Сиб. медицины. - 2007. - № 1. - С. 57-61.

60. Фисфален, М.-Э. Болезнь Грейвса и аутоиммунный тиреоидит / М.-Э. Фисфален, JI. Дж. ДеГрут // Молекулярная эндокринология / под ред. Б. Д. Вайнтруба. - М.: Медицина, 2003. - С. 313-346.

61. Функциональный резерв сердца у больных с диффузным токсическим зобом после медикаментозного восстановления эутиреоза тирозолом / Н. Ю. Свиридепко, Э. Ф.Тугеева, М. А. Арипов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2009.-№ 3. - С. 21-24.

62. Функционирование глутатионпероксидазной / глутатиоредуктазной системы в тканях крыс при действии цитрата на фоне развития тиретоксикоза / О. А. Сафонова, Т. Н. Попова, JI. Саиди // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. «Химия. Биология. Фармация». - 2011. - №1. - С. 144-148.

63. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии / Р. М. Хаитов, Б.

B. Пинегин, А. А. Ярилин. -М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

64. Черешнев, В. А. Избранные труды. Иммунология / В. А. Череишев, К. В Шмагель. - М. : Издательский дом «Магистр-пресс», 2011. - 421 с.

65. Чистяков, Д. А. Генетические маркеры диффузно-токсического зоба / Д. А. Чистяков, К. В. Севостьянов // Проблемы эндокринологии. - 2001. - №2. -

C. 3-4.

66. Шагарова, С. Г. К проблеме иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / С. Г. Шагарова // Сиб.мед.журн. - 2011. - №1. - С. 42—45.

67. Шульгина, В. Ю. Поражение миокарда при тиреотоксикозе: особенности течения, исходы, отдаленный прогноз / В. Ю. Шульгина, В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2006.-№4. _с. 21-28.

68. Шульгина, В. Ю. Факторы риска тиреотоксической кардиопатии / В. Ю. Шульгина, В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. - 2007. - №4. - С. 22-26.

69. Цитокииопосредованные механизмы формирования аутоиммунных тирео-патий / Т. В. Саприна, Т. С. Прохоренко, Н. В. Рязанцева [и др.] // Клинич. и эксперим. тиреоидология. - 2010. - № 4. - С. 22-27.

70. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1072 с.

71. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 с.

72. Abbrescia, D. I. Malate-aspartate shuttle and exogenous NADH/cytochrome с electron transport pathway as two independent cytosolic reducing equivalent transfer systems / D. I. Abbrescia, G. La Piana, N. E. Lofrumento // Arch. Bio-chem. Biophys. - 2012. -Vol. 518, №2.-P. 157-163.

73. Aberrant expression of the insulin-like growth factor-1 receptor by T cells from patients with Graves' disease may carry functional consequences for disease pathogenesis / R. S. Douglas, A. G. Gianoukakis, S. Kamat [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol.178, №5. - C. 3281-3287.

74. Abnormal cardiac contractility in long-term exogenous subclinical hyperthyroid patients as demonstrated by twodimensional echocardiography specie tracking imaging / R. M. Abdurahman, V. Delgado, A. C. Ng [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 163. - P. 435-441.

75. Abraham, P. Anthithyroid drug regimen for treating Graves hyperthyroidism: (Cochrane Review) / P. Abraham, A. Avenell, W. A. Watson [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - Vol. 2 (CD003420).

76. Activation of electrical triggers of atrial fibrillation in hyperthyroidism / K. Wustmann, J. P. Kucera, A. Zanchi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol.93, №6.-P. 2104-2108.

77. Age and stress as determinants of the severity of hyperthyroidism caused by Graves' disease in newly diagnosed patients / X. G. Vos, N. Smit, E. Endert [et al.J //Eur. J. Endocrinol. -2009. - Vol.160, № 2. - P. 193-199.

78. A glycoprotein hormone expressed in corticotrops exhibits unique binding properties on thyroid-stimulatung hormone receptor / S. L. Okada, J. L. Ellsworth, D. N. Durnam [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 20. - P. 414-425.

79. Alnaqdy, A. Determination of the levels of antithyroid-stimulating hormone receptor antibody with thyroid peroxidase antibody in Omani patients with Graves' / A. Alnaqdy, M. Al-Maskari // Med. Princ. Pract. - 2005. - Vol.14, № 4. - P.. 209-212.

80. Alteration of the NAD+/NADH ratio in CHO cells by stable transfcction with human cytosolic glycerol-3-phosphate dehydrogenase: resistance to oxidative stress / K. Hwang, D. W. Jeong, J. W. Lee [et al.] // Mol.Cells. - 1999. - Vol. 9, №4.-P. 429^35.

81. Analysis of T cell receptor Vbeta diversity in peripheral CD4 and CD8 T lymphocytes in patients with autoimmune thyroid diseases / M. Okajima, T. Wada, M. Nishida [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol.155, №2. - P. 166-172.

82. Androgen-dependent expression of FcyRIIB2 by thyrocytes from patients with autoimmune disease / V. Estienne, C. Duthoit, M. Reichert [et al.] // FASEB J. -2002. - Vol.16. - P.1087-1092.

83. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism / P. Abraham, A. Avenell, S.C. Me Geoch [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. -Vol. 20, №1. (CD003320).

84. Apoptosis-induced decrease of intrathyroidal CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in autoimmune thyroid diseases / A. Nakano, M. Watanabe, T. Iida [et al.J // Thyroid. - 2007. - Vol. 17, № 1. - P. 25-31.

85. Ashman, R.B. Detailed protocols and practical advice on a variety of modern approaches to the study of leucocytes and their products. Preface. / R. B. Ashman, // Methods Mol. Biol. - 2012. - 844 p.

86. A short course of lithium is safe and significantly increases the cure rate of Graves'hyperthyroidism / F. Bogazzi, C. Giovanetti, R. Fessehatsion [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 20. - P. 7-10.

87. Association of iodine fortification with incident use of antithyroid medication -Daish-Nationwide Study / C. Cerquera, N. Knudsen, L. Ovesen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 7. - P. 2400-2405.

88. Attenuated mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase activity enhances EGCG-induced apoptosis /1. S. Kil, K. H. Jung, W. S. Nam [et al.] // Biochimie.-2011.-Vol. 93, № 10.-P. 1808-1815.

89. Autoimmune thyroid diseases / P. Caturegli, H. Kimura, R. Rocchi [et al.] // Curr. Opin. Rheumatol. - 2007. - Vol.19, № 1. - P. 44^18.

90. Bacchetta, R. CD4+ regulatory T cells: mechanisms of induction and effector function / R. Bacchetta, S. Gregori, M. G. Roncarolo // Autoimmun. Rev. -2005. - Vol. 4, № 8. - P. 491^196.

91. Balazs, Cs. Posible role of triiodothyronine in the production of soluble CD4 and CDS molecules by lymphocytes / Cs. Balazs // Rom. Arch. Microbiol. Immunol. - 1995. - Vol. 54, №1-2.-P. 133-134.

92. Ban, Y. Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with Craves' disease in the Japanese population / Y. Ban, M. Taniyama, Y. Ban // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 4639-4643.

93. B cells from patients with Graves' disease aberrantly express the IGF-1 receptor: implications for disease pathogenesis / R. S. Douglas, V. Naik, C. J. Hwang [et al.] // J. Immunol. -2008. - Vol.181, №8. - P. 5768-5774.

94. Changes in skeletal muscle protein metabolism and myosin heavy chain isoform messenger ribonucleic acid abundance after treatment of hyperthyroidism / M. D. Brennan, J. M. Coenen-Schimke, M. L. Bigelow [et al.] // J. Clin. Endocrinol.' Metab. - 2006. - Vol. 91, № 11. - P. 4650-4656.

95. Chemokines and autoimmune thyroid diseases / C. Liu, C. Papewalis, J. Dörnberg // Horm. Metab. Res. - 2008. - Vol. 40, № 6. - P. 361-368.

96. Cheng, S. Y. Molecular aspects of thyroid hormone actions / S. Y. Cheng, J. L. Leonard, P. J. Davis //Endocr. Rev. - 2010. - Vol. 31, № 2. - P. 139-170.

97. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease / H. Nakamura, J. Y. Noh, K. Itoh [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, № 6. - P. 2157-2162.

98. CTLA-4 and not CD28 is a susceptibility gene for thyroid autoantibody production / Y. Tomer, D. A. Greenberg, G. Barbesino [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001.-Vol. 86.-P. 1687-1693.

99. CXCR6 within T-helper (Th) and T-cytotoxic (Tc) type 1 lymphocytes in Graves' disease (GD) / G. Aust, M. Kamprad, P. Lamesch [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol.152, № 4. - P. 635-643.

100. Cytokine dysregulation, inflammation and wellbeing / I. J. Elenkov, D. G. Iez-zoni, A. Daly [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2005. - Vol.12, №5. - P. 255-269.

101. Cytokine induced lymphocyte chemoattraction from cultured human thyrocytes: evidence for interleukin-16 and regulated upon activation, normal T cell expressed, and secreted expression / A. G. Gianoukakis, L. J. Martino, N. Horst [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol.144, №7. - P. 2856-2864.

102. Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis / F. K. Kavvoura, T. Akamizu, T. Awata [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, № 8. - P. 3162-3170.

103. Dalzell, J. R. Fatal thyrotoxic cardiomyopathy. Beta blockers and decompensated heart failure / J. R. Dalzell // Br. Med. J. - 2009. - Vol. 338. - P. 955.

104. Decrease of CD4(+)CD25(high)Foxp3(+) regulatory T cells and elevation of CD 19(+)BAFF-R(+) В cells and soluble ICAM-1 in myasthenia gravis / X. Li, B.G. Xiao, J.Y. Xi [et al.] // Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 126, № 2. - P. 180188.

105. Defect of a subpopulation of natural killer immune cells in Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis: normalizing effect of dehydroepiandrosterone sulfate / S. B. Solerte, S. Precerutti, C. Gazzaruso [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2005. -Vol. 152, № 5.-P. 703-712.

106. Differential interactions between Thl/Th2, Thl/Th3, and Th2/Th3 cytokines in the regulation of thyroperoxidase and dual oxidase expression, and of thy-roglobulin secretion in thyrocytes in vitro / S. Poncin, B. Lengel, I. M. Colin [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, № 4. - P. 1534-1542.

107. De Groot, L. J Graves' Disease and the Manifestations of Thyrotoxicosis / L. J. De Groot [Электронный ресурс] // Thyroid disease manager. - 2010. - Режим доступа: http://www.thyroidmanager.org/chapter/graves-disease-and-the-manifestations-of-thyrotoxicosis/.

108. Draga, S. Is pregnancy a model how we should control some autoimmune diseases? / S. Draga // Autoimmunity. - 2002. - Vol. 35. - P. 307-312.

109. Dorshkind, K. The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth fac-tori, and thyroid hormones in lymphocyte development and function: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficiency / K. Dorshkind, N. D. Horseman // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 292312.

110. Drehage, H. The Feminine Side of Autoimmune Disease / H. Drehage // Report of the 31st Annual Meeting of the ETA Septem-ber 2-6 2006. - Naples, Italy, 2007.-P. 8.

111. Early abnormalities of left ventricular myocardial characteristics associated with subclinical hyperthyroidism / V. Di Bello, F. Aghini-Lombardi, F. Monzani [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2007. - Vol. 30, № 7. - P. 564-571.

112. Favorable clinical heart and bone effects of antithyroid drug therapy in endogenous subclinical hyperthyroidism / S. Buscemi, S. Verga, S. Cottone [et al. ] // J. Endocrinol. Invest. - 2007. - Vol. 30, № 3. - P. 230-235.

113. Effect of high dose methylprednisolone pulse therapy followed by oral prednisolone administration on the production of anti-TSH receptor antibodies and clinical outcome in Graves' disease / S. Kubota, H. Ohye, E. Nishihara [et al.] // En-docr. J.-2005.-Vol. 52, №6.-P. 735-741.

114. Effect of maternal hyperthyroidism during late pregnancy on the risk of neonatal low birth weight / M. Phoojaroenchanachai, S. Sriussadaporn, T. Peerapatditetal [et al.] // Clin. Endocrinol. -2001. - Vol. 54. - P. 365-370.

115. Effect of methimazole treatment for 2 years on circulating IL-4, IgE, TBII, and TSAb in patients with hyperthyroid Graves' disease / T. Yamada, I. Komiya, Y. Miyahara [et al.] // Endocr. J. - 2006. - Vol. 53, № 6. - P. 783-788.

116. Elocalcitol inhibits inflammatory responses in human thyroid cells and T cells / E. Borgogni, E. Sarchielli, M. Sottili [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, №7. -P. 3626-3634.

117. Elsheikh, M. Autoimmune thyroid syndrome in vomen with Turner's syndrome-the association with karyotype / M. Elsheikh, J. A. Wass, G. S. Conway // Clin. Endocrinol. -2001. - Vol. 55. - P. 223-226.

118. Enalapril and captopril enhance glutathione-dependent antioxidant defenses in mouse tissues / E. M. Cavanagh, F. Inserra, L. Ferder [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. - 2000. - Vol. 278, № 3. - P. 572-577.

119. Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmarka population-based study / A. Carle, J. B. Pedersen, N. Knudsen [et al.] // 34th Annual European Meeting Thyroid of the Association 5-9.09.2009. - Режим доступа : http://www.docstoc.com/docs/344150Q4/European-Thyroid-Association-34th-Annual-Meeting-of-the-Abstracts#.

120. Eschler, D. С. Cutting edge: the etiology of autoimmune thyroid diseases / D. C. Eschler, A. Iiasham, Y. Tomer // Clin.Rev. Allergy Immunol. - 2011. - Vol.41, № 2. P. 190-197.

121. Familia risk for hospitalized Graves disease and goiter / K. Hemminki, X. Shu, X. Li [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 161. - P. 623-629.

122. Franklyn, J. Hyperthyroidism in Aging [Электронный ресурс] / J. Franklyn, J. Parle. - Режим доступа: http://www.endotext.org/aging/aging8/aging8.html.

123. Frost, L. ITyperthyroidism and risk of atrial fibrillation of flutter: a population-based study / L. Frost, P. Vestergaard, L. Mosekide // Arch. Intern. Med. - 2005. -Vol.164.-P. 1675-1678.

124. Glaser, N. S. Predicting the likelihood of remission in children with Graves' disease: a prospective, multicenter study / N. S. Glaser, D. M. Styne // Pediatrics. -

2008.-Vol.121, №3.-P. 481-488.

125. Hewagama, A. The genetics and epigenetics of autoimmune diseases / A. Hew-agama, B. Richardson // J. Autoimmun. - 2009. - Vol. 33, № 1. - P. 3-11.

126. Hyperthyroidism and risk of ischemic stroke in young adults: a 5-year follow-up study / J. J. Sheu, J. H. Kang, H. C. Lin [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41, № 5. -P. 961-966.

127. Hsie, J. Y. Funcional roles of the tetramer organization of malic enzyme / J. Y. Hsie, Y. M. Huang, Y. Y. Mi // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, № 27. - P. 18096-18105.

128. IgE values and T-lymphocyte subsets in children with atopic eczema/dermatitis syndrome / S. Leonardi, N. Rotolo, G. Vitaliti [et al.] // Allergy Asthma Proc. -2007. - Vol. 28, № 5. - P. 529-534.

129. IhanHren, N. T lymphocyte activation and cytokine expression in periapical granulomas and radicular cysts / N. IhanHren, A. Ihan // Arch. Oral. Biol. -

2009.-Vol. 54, № 2. - P. 156-161.

130. Increase of interferon-gamma-inducible CXC chemokine CXCL10 serum levels in patients with active Graves' disease, and modula-tion by methimazole therapy

/ A. Antonelli, M. Rotondi, P. Fallahi [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2006. -Vol. 64, №2.-P. 189-195.

131. Interaction of lymphocytes and thyrocytes in Graves' disease and nonautoim-mune thyroid diseases in immunohistochemical and ultrastructural investigations / I. Ben-Skowronek, J. Sierocinska-Sawa, L. Szewczyk [et al.] // Horm. Res. - 2009. - Vol.71, № 6. - P. 350-358.

132. Interferon-a-induced hyperthyroidism: a threestage evolution from silent thyroiditis towards Craves' disease / N. L. Bohbot, J. Yung, J. Jrgiazzi [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2006. - Vol.154. - P. 367-372.

133. Intrathyroidal fetal microchimerism in Craves' disease / T. Ando, M. Imaizumi, P.N. Graves [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 33153320.

134. Kain, K. Ii. Alterations in mitochondria and mtTFA in response to LPS-induced differentiation of B-cells / K. H. Kain, V. L. Popov, N. K. Herzog // Biochim. Biophys. Acta. -2000. - Vol. 1494, № 1-2. - P. 91-103.

135. Kim, S. Y. Modulation of hypoxiainducible factor-la expression by mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase // S. Y. Kim, J. W. Park // Biochimie. - 2010. - Vol. 92, № 12. - P. 1908-1913.

136. Laborde, E. Clutatione transferases as mediators of signaling pathways involved in cell proliferation and cell death // Cell.Death. Differ. - 2010. - Vol. 17, № 9. -P. 1373-1380.

137. Li, H.S. Deletion of thyroglobulin mRNA as truncated isoform(s) in mouse thymus / H. S. Li, G. Carayannionis // Immunology. - 2005. - Vol. 115. - P. 85-89.

138. Linkage disequilibrum between the human leukocyte antigen class II region of the major histocompatibility complex and Graves' disease: Replication using a population case control and family-based study / J. M. Heward, A. Allahabadia, J. Daykin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 33943397.

139. Long-term fetal mierochimerism in peripheral blood mononuclear cell subsets in healthy vomen and vomen with scleroderma / P. C. Evans, N. Lambert, S. Maloney [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 93. - P. 2033-2037.

140. Lymphocytes in peripheral blood and thyroid tissue in children with Graves' disease / B. S. Iwona, S. S. Jadwiga, K. Elzbieta [et al.] // World J. Pediatr. - 2008. - Vol. 4, № 4. - P. 274-282.

141. Lymphocyte subtypes CD3+, CD19+, CD16+CD56+, CD4+, CD8+, and CD3+HLA-DR+ in peripheral blood obtained from patients after thoracic organ transplantation / S. Zeglen, A. Laszewska, J. Wojarski [et al.] // Transplant. Proc. -2011. - Vol. 43, № 8. - P. 3055-3057.

142. Marazucla, M. Lymphocyte traffic and homing in autoimmune thyroid disorders // Eur. J. Endocrinol. -1999. - Vol.140. - P. 287-290.

143. Marini, I. Regulatory T cells / I. Marini, A. Gagro, S. Rabati // Acta. Med. Croatica. - 2006. - Vol.60, № 5. - P. 447^156.

144. Menstrual disturbances in various thyroid diseases / Y. Kakuno, N. Amino, M. Kanoh | ct al.] // J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 57, № 12.-P. 1017-1022.

145. Microchimerism is associated with thyroid autoimmynity. Evedence from a twin study / Т. H. Brix, P. S. Hansen, К. O. Kyvik [et al.] // 34th Annual European Meeting Thyroid of the Association 5-9.09.2009. - Режим доступа : http://www.docstoc.com/docs/34415004/European-Thyroid-Association-34th-Annual-Meeting-of-the-Abstracts#.

146. Miyara, M. Natural regulatory T cells: mechanisms of suppression / M. Miyara, S. Sakaguchi // Trends Mol. Med. - 2007. - Vol.13, №3. - P. 108-116.

147. Molnr, I. What is the role of allergic sensitization in Graves' disease? /1. Molnr // Orvosi. I-Ietilap. - 2007. - Vol. 148, № 29. - P.1347-1352.

148. Mycophenolic acid-induced GTP depletion also affects ATP and pyrimidinc synthesis in mitogen-stimulated primary human T-lymphocytes / Y. Qiu, I,. D. Fairbanks, K. Ruckermann [et al.] // Transplantation. - 2000. - Vol.69, № 5. -P. 890-897.

149. Nicotinamide adenine dinucleotide (nad) and its metabolites inhibit t lymphocyte proliferation: role of cell surface nad glycohydrolase and pyrophosphatase activities / R. Bortell, J. Moss, R. C. McKenna [et al.] // J. Immunol. - 2001. -Vol.167, № 4. - P. 2049-2059.

150. Oxidative stress and modification of synaptic proteins in hippocampus acTer traumatic brain injury / M. A. Ansari, K. N. Roberts, S. W. Scheff // Free Radie. Biol. Med. - 2008. - Vol. 45, № 4. - P. 443^152.

151. Parity and the risk of autoimmune thyroid disease: a community-based study / J. P. Walsh, A. P. Bremner, M. K. Bulsara [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005.-Vol. 90.-P. 5309-5312.

152. Potlukov, E. The role of complement in autoimmune thyroid disorders /E. Pot-lukov, Z. Limanov // Cas. Lek. Cesk. - 2007. - Vol. 146, № 3. - P. 210-214.

153. Presence of a D8/17 B lymphocyte marker and HLA-DR subgroups in patients with rheumatic heart disease / C. Karakurt, C. Celiloglu, U. Ozgen [et al.] // Anadolu. Kardiyol. Derg. - 2011. - Vol. 11, № 4. - P. 314-318.

154. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease / K. Boelaert, P.R. Newby, M. J. Simmonds [et al.J // Am. J. Med.-2010.-Vol. 123, №2.-P. 183.

155. Prevention of relapse of Graves' disease by treatment with an intrathyroid injection of dexamethasone / X. M. Mao, H. Q. Li, Q. Li [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 12. - P. 4984^1991.

156. Reduction of HLA-DR+-lymphocyte s after treatment with enzastaurin in patients with metastatic thyroid cancer / M. Smetak, K. Weigang-Koehler, A. Ha-nauske [et al.] // Chemotherapy. - 2008. - Vol. 54, № 4. - P. 268-273.

157. Regulation of brefeldin A-induced ER stress and apoptosis by mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase / J. L. Moon., S. Y. Kim., S. W. Shin [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Vol. 417, № 2. -P.760-764.

158. Regulation of cytosolic and mitochondrial oxidation via malate-aspartate shuttle: an observation using dynamic 13C NMR spectroscopy / M. Lu, S. Banerjee, G. M. Saidel [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2011. - Vol. 701. - P. 185-192.

159. Regulatory T cells in Graves' disease / D. Pan, Y. H. Shin, G. Go-palakrishnan [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2009. - Vol.71, № 4. - P. 587-593.

160. Reversible diastolic dysfunction after longterm exogenous subclinical hyperthyroidism: a randomized, placebo-controlled study / J. W. Smit, C. F. Eustatia-Rutten, E. P. Corssmit [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, №11. - P. 4650^1656.

161. Risk factors for and prevalence of thyroid disorders in a cross-sectional study among healthy female relatives of patiens with autoimmune thyroid disease / T. G. Strieder, M. F. Prummel, J. G. Tijssen [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2003. -Vol. 59.-P. 396—401.

162. Role of chemokines in endocrine autoimmune disease / M. Rotondi, L. Chiova-to, S. Romagnani [et al.] // Endocr. Rev. - 2007. - Vol. 28, № 5. - P. 492-520.

163. Role of glutathione in cell nucleus / J. Marcovic, J. L. Garsia-Gimenes, A. Gimeno [et al.] // Free Radic. Res. - 2010. - Vol. 44, №7. - P. 721-733.

164. Savino, W. Neuroendocrine control of thymus physiology / W. Savino, M. Dar-denne // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21, № 4. - P. 412-443.

165. Selective depletion of Foxp3+ regulatory T cells induces a scurfy-like disease / K. Lahl, C. Loddenkemper, C. Drouin [et al.] // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204, № 1. - P. 57-63.

166. Serial analysis of the effects of methimasole therapy on circulating B cell subsets in Graves disease / J. J. Corrales, A. Orfao, A. Lopez [et al.] // J. Endocrinol. - 1996. - Vol.151, №2. - P. 231-240.

167. Sex hormones influence on the immune system: basic and clinical aspects in autoimmunity / M. Cutolo, A. Sulli, S. Capellino [et al.] // Lupus. - 2005. - Vol. 13.-P. 635-638.

168. Sgarbi, J. A. Pathogenesis of autoimmune thyroid diseases / J. A. Sgarbi, R. M. Maciel // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2009. - Vol. 53, №1. - P. 5-14.

169. Sidhu, N. S. Structure of a hyghli NADP+ -specific isocitrate dehydrogenase / N. S. Sidhu, L.T. Delbaere, G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystal-logr. -2011,- Vol. 67, Pt. 10. - P. 856-869.

170. Silencing of the mammalian X chromosome / J. C. Chow, Z. Ten, S. M. Zeische [et al.] // Ann. Rev. Genomics. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 6. - P. 69-92.

171. Simmonds, M. J. The search for the genetic contribution to autoimmune thyroid disease: the never ending story? / M. J. Simmonds, S. C. Gough // Brief. Funct. Genomics.-2011.-Vol. 10, №2-P. 77-90.

172. Single-cell analysis of intrathyroidal lymphocytes shows differential cytocine expression in Flashimoto's and Graves' disease / C. Roura-Mir, M. Catalfamo, M. Sospedra [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27. - P. 3290-3302.

173. Stanton, R. S. Glucose-6-phosphate dehydrogenase, NADPH, and cell survival // R. S. Stanton // IUBMB Life. - 2012. - Vol.64, №5. - P. 362-369.

174. Stathatos, N. Autoimmune thyroid disease / N. Stathatos, G. H. Daniels // Curr. Opin. Rheumatol. -2012. - Vol.24, №1. - P. 70-75.

175. Sternberg, E. M. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflamatory disease / E. M. Sternberg // J. Endocrinol. - 2001. - Vol. 169. - P. 429-435.

176. Stress and autoimmune thyroid diseases / M. Bagnasco, I. Bossert, G. Pesce |et al.] //Neuroimmunomodulation. -2006. - Vol.13, №5-6. - P. 309-317.

177. Stewart, J. J. Theory and treatment of the X-inactivation chimera in female-prevalent autoimmune disease / J. J. Stewart // Arch. Immunol. Ther. Exp. -1999.-Vol. 47.-P. 355-359.

178. Studies of CD4+ helper/inducter T lymphocytes in autoimmune thyroid disease / F. Akasu, Y. Kasuga, S. Matsubayashi [et al.] // Thyroid. - 1991. - Vol.1. - P. 215-227.

179. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality / T. H. Collet, J. Gussekloo, D. C. Bauer [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2012. -Vol.10.-P. 799-809.

180. Targeted ablation of the 25-hydroxyvitaminum D la-hydroxilase enzyme: evidence for skeletal, reproductive, and immune dysfunction / D. K. Panda, D. Mi-ao, M. L. Tremblay [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 7498-7503.

181. The decrease in nonspecific lymphocytes in female hyperthyroid Graves' disease is secondary to the hyperthyroidism / H. C. Genestein, B. Rastogi, Y. Iwa-tani [et al.] // Clin. Invest Med. - 1987. - Vol.10. - P. 337-344.

182. The link between Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis: a role for regulatory T cells / S. M. McLachlan, Y. Nagayama, P. N. Pichurin [et al.] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148, № 12. - P. 5724-5733.

183. The pathogenesis of Graves'disease: a disorder of delayed hypersensitivity? / R. Volpe, M. W. Edmonds, L. Lamki [et al.] // Mayo Clin. Prog. - 1972. - Vol. 47. -P. 824-834.

184. The relationship of psychological factors to the prognosis of hyperthyroidism in antithyroid drug-treated patients with Graves' disease / A. Fucao, J. Takamatsu, Y. Muracami [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2003. - Vol. 58. - P. 550-555.

185. The role of glutathione reductase in the interplay between oxidative stress response and turnover of cytosolic NADPH in Kluyve-romyces lactis / N.Tarrno, A. Garciia-Leiro, M. E. Cerdn [et al.] // FEMS Yeast Res. - 2008. - Vol. 8, № 4. -P. 597-606.

186. The structure and allosteric regulation of glutamate dehydrogenase / M. Li, C. Li, A. Allen [et al.] // Neurochem. Int. - 2011. - Vol. 59, № 4. -P. 445^155.

187. Thiol redox status critically influences mitochondrial response to thyroid hormone-induced hepatic oxidative injury: A temporal analysis / S. Chattopadhyay, D. K. Sahoo, A. Roy [et al.] // Cell Biochem. Funct. - 2010. - Vol. 28, № 2. - P. 126-134.

188. Thyroid autoimmune disease: demonstration of thyroid antigen-specific b cells and recombination-activating gene expression in chemokine-containing active intrathyroidal germinal centers / M. P. Armengol, J. Manel, A. Lucas-Martin fet al.] // Am. J. Pathol.-2001.-Vol. 159.-P. 861-873.

189. Thyroid autoimmunity and environment / M. L. Tanda, E. Piantanida, A. Lai [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2009. - Vol. 41, № 6. - P. 436-442.

190. Thyroid hormone activates adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase via intracellular calcium mobilization and activation of calci-um/calmodulin-dependent protein kinase kinase-beta / M. Yamauchi, F. Kambe, X. Cao [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 22, № 4. _ p. 893-903.

191. Thyroid hormone state and quality of life at long-term follow-up after randomized treatment of Graves' disease / M. Abraham-Nordling, G. Wallin, G. Lundell [et al.] //Eur. J. Endocrinol. -2007. - Vol.156, № 2. - P. 173-179.

192. Thyroid peroxidase antibodies in early pregnancy: utility for prediction of postpartum thyroid dysfunction and implications for screening / L. D. Premawardhana, A. B. Parkes, R. John [et al.] // Thyroid. - 2005. - Vol.14. - P. 610-615.

193. Tomer, Y. The etiology of autoimmune thyroid disease: a story of genes and environment / Y. Tomer, A. Huber // J. Autoimmun. - 2009. - Vol. 32, № 3-4. -P. 231-239.

194. Twin study of genetic and aging effects on X chromosome inactivation / M. Kristiansen, G. P. S. Knudsen, L. Bathum [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. -Vol.13.-P. 599-606.

195. Tsai, S. H. Hyperthyroid cardiomyopathy is an infrequent but not exceptional cardiovascular manifestation of uncontrolled hyperthyroidism / S. H. Tsai // Am. J. Emerg. Med. - 2007. - Vol. 25, №8. - P. 981.

196. Variation in phenotypic appearance of Graves' disease: effect of genetic anticipation and duration of complaints / X. G. Vos, N. Smit, E. Endert [et al.] // Eur. J. Endocrinol.-2009.-Vol. 161, № 1. - P. 113-118.

197. Vestergaard, P. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk- a metaanalysis / P.Vestergaard, L. Mosekilde // Thyroid. - 2003. - Vol.13. - P. 585593.

198. Volpe, R. Autoimmune diseases of the Endokrine System / R. Volpe. - Boca Raton, 1990.-364 p.

199. Volpe, R. Growing an interest in autoimmune thyroid disease. / R. Volpe. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2000. - Vol.2. - P. 431-442.

200. Vos, X. G. Variation in phenotypic appearance of Graves' disease: effect of ce-netic anticipation and duration of complaents / X. G.Vos, J. G. P. Tijssen, W. M. Wiersinga//Eur. J. Endocrinol. -2009.-Vol. 161, № l.-P. 113-118.

201. Wang, S. H. The role of apoptosis in thyroid autoimmunity / S. H. Wang, J. R. Baker // Thyroid. - 2007. - Vol.17, № 10. - P. 975-979.

202. Wiersinga, W. M. The thyroid and autoimmunity. Merck European Thyroid Symposium, (Noordwijk, 2006, June 15-18) / W. M. Wiersinga. - Stuttgart : Thieme, 2007.-P. 5-7.

203. Why is the thyroid so prone tu autoimmune disease? / L. Saranac, S. Zivanovic, B. Bjelacovic [et al.] // Horm. Res. Paediatr. - 2011. - Vol.75, № 3. - P. 157165.

204. Zeitlin, A. A. Genetic developments in autoimmune thyroid disease: an evolutionary process / A. A. Zeitlin, M. J. Simmonds, S. C. Gough // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2008. - Vol. 68, № 5. - P. 671-682.

205. Zhou, H. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms and Graves' disease: a meta-analysis / H. Zhou, C. Xu, M. Gu // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2009. -Vol.70, №6. -P. 938^45.