Иммунологические показатели, состояние системы цитокинов при диффузном токсическом зобе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, Лазанович, Виктория Владимировна

• Лазанович, Виктория Владимировна
• 2005

Оглавление диссертации Лазанович, Виктория Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.5.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Диффузный токсический зоб (ДТЗ) - современное состояние вопроса.11.

1.2. Состояние клеточного звена иммунитета при ДТЗ.21.

1.3. Гуморальный иммунитет при ДТЗ.27.

1.4. Система цитокинов при ДТЗ.29.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.37.

2.1 Характеристика больных.37.

2.2 Методы исследования.53.

ГЛАВА 3. УРОВЕНЬ ОППОЗИЦИОННЫХ ЦИТОКИНОВ

У БОЛЬНЫХ ДТЗ.60.

3.1 Интерлейкин - 1а. Уровень и динамика у больных ДТЗ.64.

3.2 Интерлейкин - 8. Уровень и динамика у больных ДТЗ.77.

3.3 Интерлейкин - 10. Уровень и динамика у больных ДТЗ.90.

3.4 Интерферон-гамма. Уровень и динамика у больных ДТЗ.102.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ДТЗ.

4.1 Уровень и динамика аутоантител к рецептору тиреотропного гормона у больных ДТЗ.116.

4.2 Уровень и динамика аутоантител к тиреоглобулину у больных

ДТЗ.131.

4.3 Уровень и динамика аутоантител к тиреоидной пероксидазе у больных

ДТЗ.143.

4.4 Уровень и динамика сывороточных иммуноглобулинов класса G, А, М у больных ДТЗ.157.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические показатели, состояние системы цитокинов при диффузном токсическом зобе»

Актуальность проблемы. Диффузный токсический зоб (ДТЗ) - наиболее распространенное аутоиммунное заболевание щитовидной железы, сопровождающееся повышенной продукцией тиреоидных гормонов. Распространенность ДТЗ в общей популяции достигает от 1 до 3 %, преимущественно у женщин, при соотношении больных мужчин и женщин 1:51:7, а заболеваемость составляет 5-6 случаев на 100 ООО населения в год [8, 49]. В настоящее время существует три основных способа лечения ДТЗ: медикаментозная терапия с использованием производных тиомочевины (тиамазола, мерказолила, пропилтиоурацила), резекция щитовидной железы и лечение радиоактивным йодом. Около 40 % больных ДТЗ подвергаются оперативному вмешательству, так как консервативная терапия сопряжена с риском рецидива заболевания - до 63 % случаев [36], особенно в случае тяжелого течения ДТЗ [40]. Однако, довольно часто (до 35 - 40 % случаев) и после хирургического лечения ДТЗ возникает рецидив заболевания [4, 13, 88, 213]. Поэтому важным направлением практической медицины является поиск прогностических факторов, позволяющих предупредить возможный рецидив заболевания и, следовательно, выбрать наиболее оптимальный способ лечения ДТЗ для конкретного больного уже в дебюте заболевания.

ДТЗ - аутоиммунное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и характеризующееся наличием различных маркеров аутоиммунного процесса [3, 36]. При ДТЗ предполагаемым аутоантигеном служат мембранные рецепторы тиреоцитов к ТТГ [6, 207]. Роль цитотоксических клеток в предотвращении активации аутореактивных клонов Т-лимфоцитов и их функциональные дефекты при ДТЗ известны с 1978 года, однако, необходимость дальнейшего иммунологического мониторинга продиктована тем, что одно только присутствие аутоантител или аутоспецифических клеток недостаточно для развития и поддержания аутоиммунного процесса [214]. По мнению ряда авторов, существенную роль при аутоиммунных заболеваниях играют регуляторные нарушения в иммунной системе [62, 117, 125, 213]. Одна из ключевых, в том числе и регуляторных, ролей в иммунном ответе отводится системе цитокинов. Участие цитокинов в аутоиммунных реакциях несомненно, так как презентация антигена АПК, функция Т- и В-лимфоцитов обязательно сопровождаются продукцией различных цитокинов, определенным образом влияющих на окружение - клетки-мишени [17, 158, 223]. Однако, точная роль и место цитокинов в развитии аутоиммунной патологии щитовидной железы не полностью выяснены [27, 119, 132, 141,224].

Актуальность иммунологического мониторинга при ДТЗ, в том числе и уровня цитокинов, существующая проблема выбора оптимального способа лечения ДТЗ для конкретного больного, а также возможность прогнозирования отдаленных результатов лечения привлекли наше внимание к данной проблеме.

Целью настоящего исследования являлось; изучить характер иммунологических нарушений, изменений оппозиционных цитокинов при диффузном токсическом зобе различной степени тяжести и разработать алгоритм оценки эффективности терапии, прогнозирования исходов лечения и вероятности развития рецидива аутоиммунного тиреотоксикоза.

Задачи работы:

1. Дать клинико-иммунологическую характеристику больных ДТЗ.

2. Изучить характер и динамические изменения уровня провоспалительных (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов при ДТЗ разной степени тяжести.

3. Определить возможные взаимосвязи уровня цитокинов, тиреоидных гормонов и тиреоидстимулирующих аутоантител (атТТГ-рецептору) в зависимости от степени тяжести заболевания.

4. Оценить влияние антитиреоидных препаратов группы тиомочевины на динамику сывороточных цитокинов у больных ДТЗ в зависимости от пола пациентов и степени тяжести тиреотоксикоза.

5. Выявить прогностические критерии исхода хирургического лечения ДТЗ.

6. На основании комплексной оценки уровня сывороточных цитокинов и тиреоидных аутоантител определить наиболее значимые факторы риска рецидива аутоиммунного тиреотоксикоза.

Научная новизна и теоретическая ценность:

Впервые в России проведена оценка гуморального звена иммунитета и уровня сывороточных цитокинов в зависимости от степени тяжести диффузного токсического зоба и объема щитовидной железы.

Впервые в регионе изучена динамика провоспалительных (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов, тиреостимулирующих аутоантител при ДТЗ, что позволило уточнить некоторые новые патогенетические механизмы заболевания. Подтверждена существенная роль тиреостимулирующих аутоантител в патогенезе повреждения щитовидной железы. Установлено, что нарушение уровня и соотношения оппозиционных пулов цитокинов является одним из ведущих факторов развития диффузного токсического зоба. Выявлено, что тяжелый тиреотоксикоз характеризуется увеличением роли клеточных механизмов аутоиммунного процесса.

Впервые проведен комплексный корреляционный анализ между степенью тяжести тиреотоксикоза, уровнем цитокинов и тиреоидстимулирующих аутоантител, а так же рассмотрены вопросы их взаимосвязи с объемом щитовидной железы. Впервые доказана прямая связь тяжести течения тиреотоксикоза с высоким уровнем сывороточных ИЛ- 1а, ИФН-у, ИЛ-8, ИЛ-10. Установлена прямая сильная связь между уровнем антител к рецептору ТТГ и сывороточным уровнем интерферона-у, прямая умеренной силы связь между объемом щитовидной железы, уровнем антирецепторных антител и антителами к тиреоидной пероксидазе вне зависимости от степени тяжести тиреотоксикоза. Выявлена прямая связь умеренной силы между уровнем ИЛ-1а и уровнем тиреоидных гормонов и антител к рецептору ТТГ при ДТЗ. Установлена прямая умеренной силы связь между сывороточным уровнем ИЛ-10 и антителами к тиреоидной пероксидазе. Более выраженные нарушения цитокинового статуса независимо от степени тяжести тиреотоксикоза регистрируются у лиц мужского пола. На основании проведенных клинико-иммунологических исследований, дана новая оценка иммуносупрессивным свойствам антитиреоидных препаратов группы тионамидов. Установлена важность исследования оппозиционных цитокинов для оптимизации проводимого обследования, выбора способа и объема планируемого лечения, а также для прогнозирования рецидива заболевания.

Практическая значимость работы.

Исследование уровня сывороточных цитокинов у больных диффузным токсическим зобом позволило разработать иммунологические критерии оценки тяжести течения аутоиммунного тиреотоксикоза, что позволяет более точно определять индивидуальную программу лечения и прогнозировать рецидив аутоиммунного тиреотоксикоза. На основании анализа факторов, способствующих возникновению рецидива тиреотоксикоза, показана необходимость иммунологического мониторинга провоспалительных (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов, а также уровня органоспецифических аутоантител (антитела к рецептору ТТГ) у больных ДТЗ. Установлена тесная взаимосвязь между степенью тяжести тиреотоксикоза и сывороточным уровнем исследованных цитокинов и тиреоидных антител антитела к рецептору ТТГ, к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе). Определены клинико-иммунологические показатели, которые могут быть использованы в качестве прогностических критериев рецидива аутоиммунного тиреотоксикоза после субтотальной резекции щитовидной железы и оценки эффективности проводимого лечения - это исходно высокие сывороточные уровни цитокинов - ИЛ-1а (> 79 пг/мл), ИЛ-8 (>113 пг/мл), ИФН-у (>50 пг/мл) и ИЛ-10 (> 200 пг/мл), а также значительно повышенный уровень антител к рецептору ТТГ (> 95 мЕд/мл). Разработано и внедрено в практическое здравоохранение рационализаторское предложение «Использование модифицированной конструкции пункционной иглы и метода окраски при пункционной биопсии щитовидной железы в диагностике ДТЗ» (№ 135 от 11.12. 2002, ВГМУ); разработано и внедрено в лечебно-диагностический процесс практического здравоохранения информационное письмо «Диффузный токсический зоб: современные представления о взаимосвязях клинико-иммунологических показателей, состояния системы цитокинов с тяжестью течения заболевания».

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации представлены и доложены на IY конгрессе РААКИ (Санкт-Петербург,2001); на международной научно-практической конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002); на Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2002); на заседании общества эндокринологов Приморского края (Владивосток, 2003).

Публикации. Всего по теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 1 статья.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 212 страницах машинописного текста, проиллюстрирован 67 таблицами, 8 рисунками.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, общих выводов, рекомендаций практическому здравоохранению, указателя литературы (67 отечественных и 167 иностранных источников).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Лазанович, Виктория Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. У больных диффузным токсическим зобом в дебюте аутоиммунного тиреотоксикоза выявлена несбалансированная гиперцитокинемия с увеличением как провоспалительных (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у), так и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также значительное повышение уровня органоспецифических тиреоидных аутоантител - антител к рецептору тиреотропного гормона, к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину. Наиболее выраженные нарушения регистрировались у лиц мужского пола. Выявлена прямая зависимость тяжести состояния больного от дисбаланса в цитокиновом статусе и степени нарушений в гуморальном звене иммунитета.

2. Содержание провоспалительных и противовоспалительного цитокинов при диффузном токсическом зобе коррелирует со степенью активности функций щитовидной железы: уровень ИЛ-1а прямо коррелирует с уровнем тиреоидных гормонов (ТЗ, Т4) как в дебюте аутоиммунного тиреотоксикоза, так и в динамике, на фоне терапии тиамазолом. Содержание ИЛ-8, ИФН-у и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ДТЗ прямо коррелирует с уровнем тиреоидных гормонов в динамике заболевания, через 3-6 месяцев терапии.

3. Изменения в содержании сывороточных Thl и Th2 маркерных цитокинов при диффузном токсическом зобе носят динамический характер. В дебюте аутоиммунного тиреотоксикоза отмечаются наибольшие значения цитокинов -ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у и ИЛ-10. На фоне длительной терапии тиамазолом в стандартных дозах по общепринятой методике показатели цитокинов достоверно снижаются, за исключением случаев тяжелого течения диффузного токсического зоба, что подтверждает иммуносупрессивные свойства препарата. Установлена меньшая эффективность препаратов группы тионамидов у мужчин и незначительная их эффективность в случае тяжелого аутоиммунного тиреотоксикоза.

4. Повышенный уровень антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом, коррелирует с тяжестью состояния больного, уровнем тиреоидных гормонов (свободных ТЗ, Т4) и объемом щитовидной железы, что подтверждает ведущую роль данных антител в патогенезе ДТЗ.

5. Антитела к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину при диффузном токсическом зобе являются дополнительными маркерами аутоиммунного процесса в щитовидной железы. Уровень этих аутоантител коррелирует с тяжестью течения аутоиммунного тиреотоксикоза в дебюте заболевания. Уровень антител к тиреоидной пероксидазе прямо коррелирует с объемом щитовидной железы при ДТЗ.

6. На фоне применения хирургического способа лечения ДТЗ (субтотальной субфасциальной резекции щитовидной железы) повышенные сывороточные уровни ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у и ИЛ-10 достоверно снижаются. Сохранение высоких значений ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у, ИЛ-10 после оперативного лечения в группе тяжелого течения ДТЗ, свидетельствует об отсутствии иммунологической ремиссии заболевания.

7. Рецидив тиреотоксикоза после хирургического лечения диффузного токсического зоба зафиксирован в 21,7 % случаев. Прогностически неблагоприятными факторами являются высокие сывороточные уровни антител к рецептору ТТГ, ИЛ-1а и ИНФ-у в предоперационном периоде.

Рекомендации для внедрения результатов исследований в медицинскую науку и практическое здравоохранение.

1. Выявленная связь показателей цитокинового статуса, специфического гуморального иммунного ответа и уровня гормонов щитовидной железы может быть использована в клинике для оценки степени тяжести ДТЗ, мониторинга характера течения заболевания, оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования результатов оперативного лечения ДТЗ.

2. Доказана прямая корреляционная зависимость степени тяжести аутоиммунного тиреотоксикоза от содержания в сыворотке крови больного провоспалительных (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также от продукции антирецепторных тиреоидных аутоантител.

3. В диагностике и лечении диффузного токсического зоба следует учитывать ни только клинические признаки, уровень тиреоидных гормонов и «классических» тиреоидных аутоантител (антитела к тиреоглобулину и ТПО), но и уровень антител к рецептору ТТГ и количественные показатели оппозиционных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у и ИЛ-10).

4. Определение сывороточного уровня цитокинов и антирецепторных аутоантител можно использовать для прогнозирования исходов оперативного лечения ДТЗ. При выборе объема оперативного вмешательства по поводу диффузного токсического зоба следует обращать внимание на сывороточные уровни антител к рецептору ТТГ (> 95 мЕд/мл) и цитокинов: ИЛ-1а (> 79 пг/мл), ИЛ-8 (>113 пг/мл), ИФН-у (> 50 пг/мл) и ИЛ-10 (> 200 пг/мл). При сочетании вышеизложенных критериев с мужским полом и клиническими проявлениями тяжелого аутоиммунного тиреотоксикоза, показано проведение тиреоидэктомии.

5. Включение в методы обследования больного перед оперативным лечением ДТЗ определение уровня указанных цитокинов и аутоантител, а также использование метода тонкоигольной пункционной биопсии щитовидной железы с морфологической верификацией диагноза (в случаях, требующих уточнения диагноза), будет способствовать улучшению отдаленных результатов хирургического лечения больных диффузным токсическим зобом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении иммунопатогенеза диффузного токсического зоба и его лечении, остается большое количество неясных моментов. В частности, открытыми остаются вопросы об иммунологической значимости изменения тиреоидных антигенов при ДТЗ [95, 148], о необходимости генетических изменений к/теток фолликулярного эпителия щитовидной железы для возникновения ДТЗ [139, 138, 207, 208], о роли нарушений продукции и секреции элементами иммунной системы различных цитокинов, участвующих в межклеточных взаимодействиях и выделяющихся в непосредственное окружение клеток-мишеней [132, 158, 163, 222, 223]. Проведенный анализ литературы убедил нас, что в настоящее время значение и место дисфункций цитокинов в развитии диффузного токсического зоба выяснены далеко не полностью. Несмотря на то, что эта проблема интенсивно изучается, предстоит узнать еще многое. В том числе, о влиянии цитокинов на функцию тиреоцитов при ДТЗ, о возможности интерферона-у индуцировать экспрессию HLA-DR тиреоцитами [83, 132], и тем самым придавать им способность выступать в роли антигенпрезентирующих клеток [72]. Несмотря на доказанную способность тиреоцитов при диффузном токсическом зобе продуцировать различные иммунологически активные молекулы, включая простагландин Ег, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ICAM-1 и некоторые другие, а также свойство тиреоцитов аберрантно экспрессировать молекулы HLA I и II класса, молекулы адгезии, рецепторы цитокинов [102, 140, 158, 163, 166, 176, 222, 223], до сих пор неизвестно, каким образом эти свойства тиреоцитов могут влиять на клинические особенности течения ДТЗ и прогноз заболевания.

Категория пациентов, страдающих манифестным тиреотоксикозом и, в особенности, осложненной формой аутоиммунного тиреотоксикоза, остается наиболее сложной в определении индивидуальной тактики ведения больного, длительности консервативной терапии и прогноза возможного рецидивирования заболевания после проведенного лечения.

В этой связи актуальной является проблема изучения цитокинового статуса у больных диффузным токсическим зобом, в том числе и в зависимости от тяжести течения аутоиммунного тиреотоксикоза, выявления наиболее значимых маркеров рецидива заболевания после проведенного лечения, роли цитокинов на различных этапах болезни в зависимости от применяемых способов лечения у конкретного больного. Выяснение иммунологических основ патогенеза ДТЗ, не меняя терапевтических подходов к ведению больных в настоящее время, будет способствовать оптимизации индивидуальных программ лечения. В дальнейшем, всестороннее освещение данной проблемы позволит проводить поиск эффективных иммунотропных препаратов, способных модулировать течение ДТЗ.

В целом ряде работ [2, 17, 52, 155, 209, 213 и др.], а также нами показано, что у больных данной категории имеются признаки нарушений в системе иммунитета, которые касаются прежде всего изменений в системе иммунорегуляции и обусловлены генетическими факторами [8, 162, 207], а также связаны с воздействием окружающей среды [207, 222, 223]. Мониторинг уровня сывороточных цитокинов у больных с диффузным токсическим зобом позволил нам выявит ряд существенных особенностей. В результате проведенного нами исследования было установлено, что у пациентов с ДТЗ в дебюте заболевания, до начала антитиреоидной терапии, регистрируется несбалансированная гиперцитокинемия, характеризующуюся увеличением как провоспапительных, так и противовоспалительных цитокинов. На этой стадии определялось относительно более значительное увеличение Thl маркерных цитокинов. Эта «цитокиновая буря» с умеренно выраженным дисбалансом в дебюте тиреотоксикоза в сторону Thl лимфоцитов, может приводить к глубокому дефекту в системе иммунитета. Тем более, что нарастание уровня провоспалительных и противовоспалительного цитокинов происходило прямо пропорционально нарастанию степени тяжести аутоиммунного тиреотоксикоза. Однако, в дальнейшем, на фоне терапии тиамазолом, гиперпродукция цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у и ИЛ-10) клетками снижалась и регистрировалась лишь у пациентов, страдающих тяжелым тиреотоксикозом.

Как известно, интратиреоидальные макрофаги продуцируют цитокины, которые вовлекают и другие клеточные структуры в активное образование медиаторов системы иммунорегуляции. В частности, известно, что собственно тиреоциты способны продуцировать и секретировать ИЛ-1 при ДТЗ [8, 140]. В результате проведенного нами исследования, обнаружено значительное (в десятки раз) увеличению сывороточного уровня ИЛ-1а в дебюте заболевания, которое коррелировало при этом с тяжестью аутоиммунного тиреотоксикоза и уровнем тиреоидных гормонов. На фоне терапии тиамазолом в стандартных дозах по общепринятой методике, уровень сывороточного ИЛ-1а достоверно снижался, однако, его существенно повышенный уровень обнаруживался и через полгода терапии в группе тяжелого течения ДТЗ. При этом необходимо отметить, что достоверно более высокий уровень (в 2,5 раза) цитокина наблюдался у лиц мужского пола, который более медленно снижался на фоне консервативного лечения и на всех этапах исследования был выше аналогичных показателей у лиц женского пола. Наиболее значимыми были половые отличия при тяжелом течении диффузного токсического зоба. Возможно, это объясняет тот факт, что более тяжелые формы аутоиммунного тиреотоксикоза встречаются у мужчин.

Характеризуя сывороточный уровень ИЛ-1а в динамике, на фоне терапии тионамидами, можно утверждать, что полученные нами результаты согласуются с мнением ученых об иммуносупрессивных свойствах препаратов данной группы при ДТЗ, об их влиянии на образование ИЛ-1 в тиреоцитах [178, 188, 221, 225], а также свидетельствуют о незначительной эффективности консервативного лечения в случае тяжелого течения заболевания. При сравнении эффективности оперативного лечения, установлено, что, если до оперативного лечения у мужчин сывороточный уровень ИЛ-la превышал аналогичный показатель у женщин более, чем в два раза, то после субтотальной резекции значительно больше - в десять раз. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что субтотальная резекция щитовидной железы по О. В. Николаеву значительно более эффективно снижает сывороточный уровень ИЛ-la у лиц женского пола, а также о наличии более существенных нарушений в системе иммунорегуляции у лиц мужского пола при ДТЗ, так как достоверных отличий в объеме щитовидной железы у лиц разного пола до и после оперативного лечения нами обнаружено не было. При рассмотрении эффективности оперативного лечения в зависимости от клинических особенностей заболевания, оказалось, что субтотальная резекция щитовидной железы не нормализует исходно повышенный уровень ИЛ-la в группе тяжелого течения ДТЗ, а следовательно, не приводит в этом случае к иммунологической ремиссии заболевания. Нам удалось установить, что при уровне цитокина перед оперативным лечением, независимо от степени тяжести заболевания и пола, более 79 пг/мл, относительный риск рецидива тиреотоксикоза согласно критерию Пирсона-Фишера достоверно высок - 17,11 (р< 0,01). Следовательно, определение сывороточного уровня ИЛ-la перед планируемым оперативным вмешательством поможет определить возможный неблагоприятный исход и предложить более радикальный подход к хирургическому лечению ДТЗ вплоть до тиреоидэктомии. Итак, результаты проведенного нами мониторинга сывороточного уровня ИЛ-la при диффузном токсическом зобе нацеливают ни только на установление дополнительных иммунологических критериев для прогнозирования течения и исхода заболевания, но и более эффективных, по сравнению с применяемыми в настоящее время, методов лечения аутоиммунного тиреотоксикоза.

Выявлены взаимосвязи между уровнем сывороточных цитокинов и тиреоидных аутоантител (антитела к рецепторам тиреотропного гормона, к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе), повышенная секреция которых также подтверждена в нашем исследовании. В частности, обнаружена прямая корреляционная зависимость между сывороточным уровнем ИЛ-1а и уровнем антирецепторных антител (РТТГ), которая была более выражена в дебюте заболевания в группе тяжелого течения ДТЗ (пи = 0,44; ri= 0,35; m = 0,36). В динамике, через полгода терапии тиамазолом, данные корреляционные связи сохранялись лишь в группах легкого течения ДТЗ (ri = 0,36) и средней степени тяжести (ги= 0,69).

Учитывая полученные нами данные, а также то, что интерлейкин-1, продуцируемый АПК после их взаимодействия с Т-лимфоцитами и активирующий остальные Т-клетки [62, 65, 140], в том числе интратиреоидальные Th2, способствует продукции тиреоидных антител [188, 213, 214], можно утверждать, что сывороточный уровень ИЛ-1а адекватно отражает степень активности аутоиммунного процесса при ДТЗ.

Наибольшие значения сывороточного уровня ИЛ-8, мощного хемоаттрактанта для нейтрофилов, вырабатывающих перекисные соединения кислорода, регистрировались у пациентов с ДТЗ в дебюте заболевания. Как было представлено в обзоре литературы, по мнению ряда авторов повышенный сывороточный уровень ИЛ-8 при аутоиммунном тиреотоксикозе в большей мере является следствием хронического воздействия избытка тиреоидных гормонов при ДТЗ [130, 191, 194]. В нашем исследовании, наиболее высокий уровень ИЛ-8 в дебюте заболевания наблюдался в группе тяжелого течения ДТЗ и прямо коррелировал с уровнем свободного ТЗ (FT3), что подтверждает данное мнение. Содержание данного цитокина в сыворотке крови пациентов с аутоиммунным тиреотоксикозом прогрессивно снижалось на фоне терапии тиамазолом, однако, оставалось повышенным через полгода консервативного лечения в группе тяжелого течения заболевания. При этом необходимо отметить, что достоверных отличий в уровне цитокина в зависимости от пола пациентов выявлено не было. Необходимо констатировать, что более высокий в дебюте заболевания уровень

ИЛ-8 у женщин снижался на фоне консервативного лечения значительно эффективнее, чем у мужчин. Данная тенденция сохранялась и на фоне оперативного лечения ДТЗ: исходно более низкий уровень цитокина у мужчин снизился после операции менее существенно, чем более высокий уровень ИЛ-8 у женщин (в 2,5 и 6 раз соответственно), что свидетельствует об большей эффективности применения как консервативного, так и оперативного способов лечения у женщин с точки зрения снижения исходно повышенного сывороточного уровня ИЛ-8. На фоне применения оперативного способа лечения ДТЗ содержание ИЛ-8 имело существенные отличия и в зависимости от тяжести течения заболевания. В группах средней степени тяжести и тяжелого течения заболевания сывороточный уровень ИЛ-8, несмотря на значительное снижение (в 1,5 и 6,7 раза соответственно) после субтотальной резекции щитовидной железы, оставался существенно выше аналогичных показателей здоровых лиц и пациентов из группы легкого течения ДТЗ (р< 0,001). Это свидетельствует об отсутствии полной иммунологической ремиссии заболевания в группах с более тяжелым течением тиреотоксикоза после субтотальной резекции щитовидной железы, даже при условии достаточно эффективного снижения сывороточного уровня ИЛ-8. Оценивая относительный риск рецидива тиреотоксикоза после субтотальной резекции щитовидной железы, удалось установить, что при уровне ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов с ДТЗ более 113 пг/мл, он составляет, согласно точному критерию Фишера 2,9 (р< 0,01). Это подтверждает предикторную роль ИЛ-8 в развитии различных послеоперационных исходов хирургического лечения ДТЗ и позволяет отнести его к возможным маркерам послеоперационного рецидива тиреотоксикоза.

При анализе корреляционных связей сывороточного уровня ИЛ-8 и антирецепторных аутоантител (антитела к РТТГ), обнаружено, что в дебюте заболевания между данными показателями имела место прямая корреляционная зависимость, которая прослеживалась независимо от тяжести течения заболевания, но была более выражена в группах легкого течения и средней степени тяжести ДТЗ (п= 0,71; гп = 0,42; гш= 0,35). В дальнейшем, на фоне терапии тионамидами в стандартных дозах в течение 6 месяцев, связи между данными показателями ослабевали, за исключением группы легкого течения заболевания (ri= 0,43). Между сывороточным уровнем ИЛ-8 и уровнем антител к тиреоглобулину нами была обнаружена прямая корреляционная зависимость в группах легкого и тяжелого течения ДТЗ (ri= 0,35; пи = 0,32), которая прослеживалась и в группе средней степени тяжести, но после трех месяцев терапии тионамидами (гп = 0,66). Через полгода терапии, данная связь сохранялась в группе легкого течения ДТЗ (п= 0,3), а в группе средней степени тяжести значительно усиливалась до прямой сильной связи (гп = 0,81). Между сывороточным уровнем ИЛ-8 и уровнем антител к ТПО в дебюте заболевания установлена прямая корреляционная зависимость, но лишь в группах легкого течения и средней степени тяжести ДТЗ (ri= 0,64; гп = 0,57). Данное обстоятельство может свидетельствовать о том, что высокий сывороточный уровень ИЛ-8 при аутоиммунном тиреотоксикозе возможно обусловлен ни только избытком тиреоидных гормонов, но и степенью активности аутоиммунного воспаления при данной патологии.

Как было представлено в обзоре литературы, повышенная продукция ИФН-у приводит к усилению экспрессии HLA DR класса II на иммунокомпетентных клетках и тиреоцитах при ДТЗ, тем самым ускоряя процесс иммунологического распознавания и, следовательно, может служить дополнительным стимулом в поддержании и дальнейшем развитии клеточно-опосредованного иммунного ответа при диффузном токсическом зобе [99, 130]. В нашем исследовании получены убедительные данные, свидетельствующие о значительном повышении уровня ИФН-у в сыворотке крови больных с аутоиммунным тиреотоксикозом в дебюте заболевания, при этом сывороточный уровень цитокина коррелировал с тяжестью течения заболевания и уровнем тиреоидных гормонов (FT3, FT4). Это согласуется с мнением ученых о важной патогенетической роли ИФН-у в патогенезе диффузного токсического зоба [72, 83, 129, 130, 153, 202 ].

В исследованиях J. Aguayo et al. (1993) было продемонстрировано, что тиреостатические препараты группы тиомочевины не оказывают влияния на индуцированную экспрессию HLA на тиреоцитах у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, но они, по мнению авторов, могут воздействовать на реактивность иммунокомпетентных клеток и непосредственно тиреоцитов [72]. Достоверное снижение уровня интерферона-у на фоне приема тионамидов у наших пациентов, независимо от степени тяжести заболевания, может служить подтверждением данному предположению. Однако, необходимо отметить, что нормализация уровня сывороточного ИФН-у в группе тяжелого течения заболевания происходила значительно медленнее, чем в группах с более легким течением ДТЗ. Согласно полученным нами данным, в показателях сывороточного ИФН-у при ДТЗ существуют значительные отличия в зависимости от пола пациентов: как в дебюте заболевания, так и в динамике, на фоне терапии тионамидами, уровень ИФН-у был существенно выше у лиц мужского пола. Необходимо отметить, что наиболее значимыми половые различия в уровне ИФН-у были в группе тяжелого течения заболевания, у мужчины из этой группы сохранялся повышенный (в 6,6 раза) уровень цитокина даже через полгода терапии тиамазолом. Зафиксированные половые отличия в уровне ИФН-у свидетельствуют, по нашему мнению, ни только о более существенных нарушениях в системе иммунорегуляции у мужчин при аутоиммунном тиреотоксикозе, но и о значительно меньшей эффективности у них стандартно применяемых при ДТЗ доз тионамидов.

Значительные отличия в сывороточном уровне ИФН-у в зависимости от пола пациентов сохранялись и на фоне применения оперативного способа лечения ДТЗ. При этом очень показательно, на наш взгляд, то обстоятельство, что после субтотальной резекции щитовидной железы нормализация исходно высокого уровня цитокина отмечалась только у лиц женского пола, а у мужчин уровень интерферона-у сохранялся после операции достоверно высоким (более, чем в пять раз превышал показатели здоровых лиц).

Важно также, что нами была установлена предикторная роль интерферона-у в развитии определенного исхода хирургического лечения ДТЗ. При оценке относительного риска возможного рецидива тиреотоксикоза после субтотальной резекции щитовидной железы, удалось установить, что при сывороточном уровне ИФН-у более 50 пг/мл, риск рецидива достаточно высок и согласно точного критерия Пирсона-Фишера составляет 15,4 (р< 0,01).

Анализируя возможные взаимосвязи между показателями сывороточного ИФН-у и тиреоидных аутоантител, удалось выявить наличие умеренных прямых связей между показателями цитокина и антител к тиреоглобулину в дебюте диффузного токсического зоба (ri= 0,56; гп = 0,34; пи = 0,31). В динамике, на фоне терапии тиамазолом и по мере снижения уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови пациентов, данные связи ослабевали в группах легкого течения (п= 0,31) и средней степени тяжести (гн = 0,32), но усиливались в группе тяжелого течения заболевания (гш = 0,58). При анализе корреляционных связей показателей сывороточного ИФН-у и антител к тиреоидной пероксидазе, большинство этих связей были слабовыраженные. Исключение составила группа легкого течения ДТЗ, где как в дебюте заболевания, так и в динамике, через полгода терапии тиамазолом, между данными показателями существовали сильные и умеренной силы прямые связи (п= 0,82; п= 0,61 соответственно). Интересен тот факт, что между показателями сывороточного ИФН-у и уровнем антирецепторных аутоантител через 6 месяцев терапии тиамазолом были выявлены прямые сильные связи в группах легкого течения ДТЗ (п= 0,78) и средней степени тяжести (ги = 0,85), в группе тяжелого течения заболевания связи оказались умеренной силы (гш 0,64). Учитывая, что антителам к РТТГ большинство исследователей отводят ведущую роль в патогенезе диффузного токсического зоба [2, 16, 52, 123, 207], наличие данных связей подтверждает значительную роль ИФН-у в патогенезе ДТЗ. В аспекте представленных связей между уровнем ИФН-у и антител к РТТГ особый интерес, на наш взгляд, представляет наличие корреляционной зависимости между показателями сывороточного интерферона-у и интерлейкина 10. Так, если в дебюте заболевания связи между цитокинами были слабовыраженные, то в динамике, через полгода терапии тиамазолом, нами была выявлена прямая умеренной силы связь между показателями ИФН-у и ИЛ-10 (г = 0,46).

Оценивая сывороточный уровень ИЛ-10, одного из основных противовоспалительных цитокинов, нами также было получено существенное превышение его показателей у пациентов с ДТЗ по сравнению с нормой. При этом сывороточный уровень цитокина коррелировал с тяжестью течения аутоиммунного тиреотоксикоза как в дебюте заболевания, так и в динамике, на фоне терапии тионамидами. Уровень ИЛ-10 был наиболее высок в дебюте заболевания и достоверно снижался на фоне терапии тиамазолом.

Нами также было зафиксировано достоверное отличие сывороточного уровня ИЛ-10 у пациентов с ДТЗ в зависимости от пола, при этом уровень цитокина был значительно выше (в 2 - 3,6 раза) у лиц мужского пола как в дебюте заболевания, так и через 3 месяца терапии тиамазолом. В дальнейшем, по мере уменьшения симптомов гипертиреоза, отличия становились менее существенные. При этом, наиболее значимыми по-прежнему были половые отличия в группе тяжелого течения заболевания. Необходимо отметить, что данные отличия регистрировались ни только на фоне консервативного лечения ДТЗ, но и на фоне хирургического способа лечения заболевания. При проведении субтотальной субфасциальной резекции щитовидной железы было зафиксировано, что у мужчин оперативное лечение эффективнее снижает более высокий уровень ИЛ-10, чем у женщин.

Проводя анализ уровня ИЛ-10 в группах в зависимости от клинических особенностей течения заболевания на фоне консервативного и оперативного способов лечения, необходимо отметить, что во всех группах независимо от степени тяжести аутоиммунного тиреотоксикоза на фоне терапии тиамазолом отмечалось достоверное снижение сывороточного уровня ИЛ-10. Однако, после 6 месяцев терапии тиамазолом, уровень цитокина оставался высоким в группе тяжелого течения ДТЗ. Этим мы еще раз подтвердили мнение подавляющего большинства ученых об иммуносупрессивных свойствах тионамидов и их незначительной эффективности в случае тяжелого аутоиммунного тиреотоксикоза [81,97, 178, 188, 225].

При рассмотрении эффективности субтотальной резекции щитовидной железы на исходно повышенный уровень ИЛ-10 в клинических группах, было выявлено, что несмотря на длительную предоперационную подготовку тиреостатическими препаратами группы тионамидов и проведенное оперативное лечение, в группе средней степени тяжести и тяжелого течения заболевания спустя 3 месяца после операции сохранялся повышенный уровень ИЛ-10. Не оспаривая эффективности и целесообразности хирургического способа лечения ДТЗ, что подтверждается снижением уровня цитокина после операции в два раза и более, необходимо отметить, что к полной иммунологической ремиссии заболевания субтотальная резекция щитовидной железы приводит далеко не всегда. При анализе уровня ИЛ-10 в группах больных в зависимости от исходов оперативного лечения, удалось установить, что при его уровне более 200 пг/мл перед оперативным лечением, независимо от степени тяжести заболевания и пола, относительный риск рецидива тиреотоксикоза согласно критерию Пирсона-Фишера достоверно повышен - 4,1 (р< 0,01). Следовательно, определение сывороточного уровня ИЛ-10 перед планируемым оперативным вмешательством поможет оценить возможный риск неблагоприятного исхода и предложить более радикальный подход к хирургическому лечению ДТЗ вплоть до тиреоидэктомии.

При анализе возможных корреляционных связей между показателями сывороточного ИЛ-10 и тиреоидных аутоантител, была выявлена прямая корреляционная зависимость уровня аутоантител, взаимодействующих с рецептором ТТГ на поверхности тиреоидных клеток (РТТГ) от сывороточного уровня интерлейкина-10 (п= 0,35; m = 0,34; гш = 0,65). При этом, между уровнем тиреотропного гормона и уровнем цитокина была установлена обратная связь умеренной силы в дебюте заболевания (г= -0,37). Между сывороточным уровнем ИЛ-10 и уровнем аутоантител к тиреоглобулину, как в дебюте заболевания, так и в динамике на фоне терапии тиамазолом, были выявлены прямые сильные и умеренной силы связи во всех клинических группах (ri= 0,86; ги = 0,31; гш = 0,64). Уровень антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) также имел прямую корреляционную зависимость от сывороточного уровня ИЛ-10 в начале заболевания (п= 0,40; m = 0,64; пи = 0,33).

Вышеизложенное, на наш взгляд, ни только подтверждает важную роль ИЛ-10 в развитии гуморальной составляющей иммунного ответа, влиянии его на продукцию аутоантител при ДТЗ [62, 63, 65, 176, 220], но и доказывает значительную роль ИЛ-10 в патогенезе аутоиммунного тиреотоксикоза с предопределением клинических особенностей течения заболевания.

Итак, на основании вышеизложенных фактов, прогностически важным признаком возможного рецидива тиреотоксикоза после субтотальной резекции щитовидной железы, является сохранение на фоне длительной тиреостатической терапии тиамазолом гиперцитокинемии с высокими сывороточными уровнями ИЛ-1а (>79 пг/мл), ИЛ-8 (>113 пг/мл), ИЛ-10 (>200 пг/мл) и ИФН-у (> 50 пг/мл).

Во второй части нашей работы проведена оценка и выявлены нарушения гуморального звена иммунитета у больных диффузным токсическим зобом.

В дебюте заболевания у больных с диффузным токсическим зобом определялся значительно повышенный (более, чем в десять раз) уровень антител к РТТГ. При этом он достоверно снижался в динамике, на фоне консервативного лечения тионамидами, но оставался существенно выше показателей здоровых лиц в группе тяжелого течения заболевания спустя полгода терапии тиамазолом. Уровень антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом прямо коррелировал со степенью функциональной активности щитовидной железы, ее объемом, а также с тяжестью течения тиреотоксикоза. У мужчин уровень антирецепторных антител на протяжении всего периода наблюдения и лечения, был существенно выше аналогичных показателей у женщин, что свидетельствует о более значительных нарушениях в гуморальном звене иммунитета у лиц мужского пола при ДТЗ. При этом эффективность консервативного лечения в плане снижения уровня антител к РТТГ была выше у женщин, а субтотальная резекция щитовидной железы, наоборот, привела к более значительному снижению высокого уровня аутоантител у мужчин. Рассматривая эффективность хирургического способа лечения в клинических группах, установлено, что спустя три месяца после субтотальной резекции щитовидной железы уровень антител к РТТГ нормализовался в группе легкого течения ДТЗ, сохранялся умеренно повышенным в группе средней степени тяжести и был существенно выше нормы в группе тяжелого аутоиммунного тиреотоксикоза.

Учитывая, что в фазу гипертиреоза отмечался наиболее высокий процент выявляемое™ аутоантител к рецептору ТТГ, уровень которых коррелировал ни только с уровнем тиреоидных гормонов и объемом щитовидной железы, но и с сывороточными уровнями ИЛ-1а, ИЛ-8, ИФН-у, ИЛ-10, мы подтвердили ведущую роль данных антител в патогенезе ДТЗ. Таким образом, важным маркером неблагоприятного исхода после субтотальной резекции щитовидной железы по поводу ДТЗ может служить сохранение высокого уровня антитела к РТТГ на фоне применения терапии тионамидами.

Определение сывороточного уровня «классических» тиреоидных аутоантител: к тиреоидной пероксидазе и к тиреоглобулину, дает возможность принципиально определить аутоиммунный характер тиреотоксикоза. Частота встречаемости и сывороточный уровень данных аутоантител в клинических группах были значительно выше в дебюте заболевания. Сывороточный уровень антител к ТГ и ТПО грубо коррелировал с тяжестью аутоиммунного тиреотоксикоза. В динамике, на фоне консервативного лечения, их уровень достоверно снижался, не достигая при этом нормальных величин в группах средней степени тяжести и тяжелого течения ДТЗ. При рассмотрении влияния оперативного способа лечения на уровень «классических» тиреоидных аутоантител при ДТЗ, необходимо подчеркнуть, что несмотря на значительное снижение уровня антител к ТПО и ТГ после субтотальной резекции щитовидной железы во всех клинических группах, нормализация данных показателей была обнаружена лишь в группе легкого аутоиммунного тиреотоксикоза. Данное обстоятельство ни только доказывает участие гуморальной стимуляции в патогенезе диффузного токсического зоба, но и подтверждает тот факт, что субтотальная резекция щитовидной железы не приводит к полной иммунологической ремиссии при ДТЗ.

Половые отличия в уровне антител к тиреоглобулину зафиксированы лишь в дебюте заболевания, при этом уровень антител был существенно выше у лиц мужского пола. В дальнейшем, на фоне лечения, достоверных отличий в уровне антител к ТГ у лиц разного пола выявлено не было. При рассмотрение уровня антител к тиреоидной пероксидазе у лиц разного пола, отчетливых отличий как в дебюте заболевания, так и на фоне консервативного способа лечения нами выявлено не было. Однако, при анализе уровня антител к ТПО на фоне применения хирургического способа лечения, необходимо отметить, что исходно более высокий уровень антител к ТПО у мужчин, достоверно эффективнее снижался после субтотальной резекции щитовидной железы, нежели аналогичный показатель у лиц женского пола с ДТЗ.

При анализе корреляционных связей между уровнем антител к ТПО и объемом щитовидной железы, выявлена прямая корреляционная зависимость размеров зоба при ДТЗ от уровня данных антител как в дебюте заболевания (ri= 0,35; пи = 0,49), так и в динамике, перед проведением субтотальной резекции щитовидной железы (п= 0,31; m = 0,34; гш = 0,32).

Изменения со стороны гуморального звена иммунитета при ДТЗ связаны ни только с тиреоидными аутоантителами, но и с изменением сывороточного уровня иммуноглобулинов класса G, А, М. В результате нашего исследования у больных ДТЗ была выявлена дисгаммаглобулинемия со снижением сывороточного уровня Ig класса G и умеренным повышением Ig класса М в дебюте аутоиммунного тиреотоксикоза. Однако, данная дисгаммаглобулинемия, видимо, не носит истинного характера, а обусловлена нарастанием содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови больных ДТЗ в дебюте заболевания и фиксацией на них IgG, что и приводит к относительному дефициту иммуноглобулинов. Сывороточный уровень антител класса IgG обратно коррелировал с тяжестью течения ДТЗ. Отличия в его содержании в клинических группах сохранялись на фоне терапии тиамазолом до 6 месяцев лечения.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить дополнительные факты и значение нарушений в системе цитокинов при диффузном токсическом зобе, раскрыть некоторые патогенетические механизмы заболевания, подтвердить роль аутоиммунных нарушений в развитии повреждения ткани щитовидной железы при ДТЗ. Результаты проведенных исследований позволили подтвердить недостаточную эффективность тионамидов при тяжелом аутоиммунном тиреотоксикозе. Изучена частота и определены маркеры неблагоприятного исхода оперативного лечения диффузного токсического зоба.

Список литературы диссертационного исследования Лазанович, Виктория Владимировна, 2005 год

1. Алее В. Ф., Салтанов А. И. Патофизиологическое обоснование применения пентаглобина при синдроме системного воспалительного ответа и сепсисе.// Вест, интенсивной терапии. 2000. - № 1. - С. 29-33.

2. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы. В. И. Кандрор, И. В. Крюкова, С. И. Крайнова и др. // Проблем. Эндокринологии. 1997. - № 3. - С. 25 - 30.

3. Балаболкин М. И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. - 582 с.

4. Балаболкин М. И., Ветшев П. С., Петунина Н. А., Трухина Л. В. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба и возможности прогнозирования его результатов. // Пробл. эндокринол. 2000. - № 4. - С. 34- 37.

5. Болезни органов эндокринной системы (ред. И. И. Дедов). М.: Медицина, 2000. - 568 с.

6. Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. / Под ред. Л. И. Браверманна. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

7. Бронштейн М.Э. Морфологические варианты аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. // Пробл. эндокринол. 1991. - № 2. - С. 6.

8. Ю.Бронштейн М.Э. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. // Пробл. эндокринол. 1997. - №3 - С. 30 - 37.

9. П.Бубнов А.Н., Бомаш Н.Ю., Моисеева JI.M. Клинические и иммуноморфологические особенности при диффузном токсическом зобе. // Пробл. эндокринол.- 1990. № 6. - С. 15-17.

10. Ветшев П. С., Мельниченко Г. А., Кузнецов Н. С., Чилингариди К. Е., Ванушко В. Э. Заболевания щитовидной железы. М.: АО «Медицинская газета», 1996. -160 с.

11. Ветшев П.С., Балаболкин М.И., Петунина Н.А., Трухина JI.B. Диагностика и хирургическое лечение диффузного токсического зоба. // Хирургия. 1999. - № 11. -С. 51 - 56.

12. М.Внотченко C.JL, Океанова Г.А., Бронштейн М.И. и др. Тонкоигольная пункционная биопсия и методы визуализации щитовидной железы в диагностике узловых форм зоба. // Пробл. эндокринол. 1993. - №6. - С. 30 - 33.

13. Герасимов Г. А., Петунина Н. А. Заболевания щитовидной железы. М.: Здоровье, 1998.-64 с.

14. Герасимов Г.А., Петунина Н.А., Павлова T.J1., Трухина. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии. // Пробл. эндокринол. 2001.- Т.47, №4 - С. 38-40.

15. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Мазуров В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: роль иммунологических и иммуногенетических факторов. // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, № 3. - С. 257-270.

16. Дедов И.И., Полозкова Н.И., Полянская И.С., Ефуни С.С. Антигены HLA при диффузном токсическом зобе. // Пробл. эндокринол. 1991. - №1. - С.6-7.

17. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Герасимов Г.А., Юшков П.В., Шаталова Л.Д., Александрова Г.Ф. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы. // Пробл. эндокринол. 2000. - С.22-29.

18. Диагностика заболеваний щитовидной железы: Атлас. Дедов И.И., Трошина Е.А., Юшков П. В. и др. М.: Издательский дом Видар-М, 2001. - 128 с.22.3ефирова Г. С. Заболевания щитовидной железы. М.: Арт-Бизнес-Центр, 1999. -215с.

19. Иммунная система и ее дефекты. Фрейдлин И. С. С-Пб.: НТФФ "Полисан", 1998. - 110 с.

20. Калинин А.П., Лукьянчикова B.C., Нгуен Кхань Вьет. Современные аспекты тиреотоксикоза. //Пробл. эндокринол. 2000. - № 3. - С. 23-26

21. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные медиаторы иммунитета. СПб.: Гиппократ, 1992. - 102 с.

22. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета.// Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

23. Клетки иммунной системы, Ш IY. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. - СПб.: Наука, 2001.-390 с.

24. Климович В.Б., Руденко И.Я., Василевский Д.И., Львова О.А. Изотипический состав и эпитопная специфичность аутоантител против тиреоглобулина. // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, №4 .- С. 377-383.

25. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие. / Под ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 651 с.

26. Клиническая эндокринология. / Под ред. Н.Т. Старковой. М.: Медицина, 1991. -512 с.

27. ЗГКрайнова С. И., Кандрор В. И. Взаимодействие антител из сыворотки больных аутоиммунными тиреопатиями с изолированными клетками диффузноготоксического, эутиреоидного узлового зоба. // Пробл. эндокринол. 1993. - № 6. - С. 46-49.

28. Крайнова С. И., Крюкова И. В., Мкртумова Н. А., Кеда Ю. М., Кандрор В. И. Стимуляция роста "нормальных" тиреоцитов лимфоцитами, инфильтрирующими ткань диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринол. 2001. - № 3.- С. 3-5.

29. Латкина Н. В. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей в определении исходов хирургического лечения диффузного токсического зоба.: Дисс.канд. мед. наук. М., 2000.

30. Межклеточные взаимодействия. Пальцев М. А., Иванов А. А. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

31. Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека. М.: Медицина. - 1984.- 26 с.

32. Петров Р.В., Хаитов Р.В., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. // Иммунология. 1994. - №6 - С.6-9.

33. Петрова Н. Д., Хомякова В. Н., Мельниченко Г. А. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом.// Пробл. эндокринол. 2000. - № 6. - С. 12 - 17.

34. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: терминология, логика, компьютерные методы. М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

35. Попандопуло С. И., Китаев В. М. Комплексное рентгенологическое ультразвуковое исследование щитовидной железы. // Вестн. рентген, радиол. -1985. №5. - С. 66.

36. Потемкин В. В. Эндокринология. М.: Медицина, 1987. - 429 с.

37. Радиойодтерапия больных диффузным токсическим зобом. Цыб А.Ф., Дроздовский Б.Я., Тимохина О.В. и др. // Актуальные проблемы современной эндокринологии. С-Петербург. - 2001. - С. 405.

38. Расовский Б. JL, Кустова Н. И. Система HLA и заболевания щитовидной железы. // Пробл. эндокринол. 1990. - №5. - С. 85-90.

39. Рафибеков Д.С., Калинин А.П. Аутоиммунный тиреоидит. Бишкек.: КГМА, 1996. 158 с.

40. Родионова Т.И. Патогенез, диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии. // Пробл. эндокринол. 1997. - № 6. - С. 46-50.

41. Руководство по клинической эндокринологии. / Под ред. Н. Т. Старковой. -СПб.: Питер, 1996. 544с.

42. Руководство по цитологической диагностике опухолей человека. / Под ред. А. С. Петровой, М. П. Птохова. М.: Медицина, 1976. - 304 с.

43. Свириденко Н. Ю. Иммунологические аспекты патогенеза диффузного токсического зоба и действия тиреостатической терапии: Дис. . канд. мед. наук. М., 1990.

44. Свириденко Н.Ю., Крюкова И.В., Кеда Ю.М., Мкртумова Н.А., Крайнова С.И., Бирюкова М.П., Кандрор В.И. Клиническое значение иммунологическихмаркеров диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринол. 1998. - № 2. -С. 21-24.

45. Тотолян А. А., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы, 1-Й. СПб.: Наука, 2000.-231 с.

46. Трунин Е.М., Кузьмичев А. С., Зубарева Т. С. и др. 7-й (9-й) Российский симпозиум по хирургической эндокринологии. Липецк. 1998. - С. 240 - 243.

47. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. / А. Ф. Цыб, В. С. Паршин, Г. В. Нестайко и др. М.: Медицина, 1997. - 332 с.

48. Федак Р.И., Герасимов Г.А., Кузнецов Н.С., Шаталова Л.Д. Отдаленные результаты хирургического лечения диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринол. 1999. - № 1. - С. 28-30.

49. Фрейдлин И. С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции. // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 23-24.

50. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: Наука, 1998. - 111 с.

51. Хавин И.Б., Николаев О.В. Болезни щитовидной железы. М.: Медицина, 1961. - 225 с.бО.Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. Генетические маркеры диффузного токсического зоба. // Пробл. эндокринол. 2001. - № 1. - С. 3 - 4.

52. Шилин Д.Е. Гормональный анализ в диагностике заболеваний щитовидной железы./ В сб.: Диагностические аспекты применения тест-систем Roche. М. -1997.-С. 21-33.

53. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 607 с.

54. Ярилин А.А. Система цитокинов в норме и патологии. // 1-й Национальный конгресс Рос. Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), Сб. трудов. М. - 1997. - С. 161-168.

55. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах.// Иммунология. -1996.-№6.- С. 10-23.

56. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, №1-2. - С. 37-46.

57. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеточной формы ответа. // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 17-24.

58. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 13.

59. A sensitive and practical assay for thyroid-stimulating antibodies using FRTL-5 thyroid cells. Kassagi K., Konishi J., Lida Y. et al. // Acta Endocrinol. (Copenh.). -1987.-Vol. 115.-P. 30.

60. Action of peripheral or intrathyroidal lymphocytes on autologous thyrocytes cultured in follicules in collagen gel. Massart C., Gibassier J., Raoul M., Le Gall F., Lancien G. et al. // J. Molec. Endocrinol. 1997. - Vol. 18, № 2. - P. 137-145.

61. Adams D.D., Kennedy Т.Н., Purves H.D. Comparison of the thyroid-stimulating hormone content of serum from thyrotoxic and euthyroid people. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1969. - Vol. 29, № 7. - P. 900 - 903.

62. Adams D.D., Purves H. D. Non-specific responses in the assay of thyrotropin and long-acting thyroid stimulator. // Proc. Univ. Otago Med. Sch. 1956. - Vol. 34. - P. 11-12.

63. Aguayo J., Wohlik N., Pineda G. Importance of gamma-interferon and DR expression in autoimmune thyroid diseases. // Revista Medica de Chile. 1993. - Vol. 121. - P. 1252 - 1257.

64. Ahmann A., Burman K.D. Role of T-lymphocytes in autoimmune thyroid disease. In: Wall JR, ed. Autoimmune Thyroid Disease. 11 Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 1987. - Vol. 16. - P.287 - 326.

65. Akasu F., Kasuga Y., Matsubayashi S., Carayon P., Volpe R. Studies of CD4+ helper inducer T-lymphocytes in autoimmune thyroid disease. // Thyroid. 1991. - Vol. 1. -P. 215-227.

66. Analysis of IL-2 and IL-6 binding to peripheral blood lymphocytes in Graves' disease relationship with disease activity. Сorrales J. J., Orfao A., Lopez A. et al. // J. Cytometry. 1997. - Vol. 30, № 3. - P. 118-123.

67. Bahn R. S., Dutton С. M., Heufelder A. E., Sarkar G. A genomic point mutation in the extracellular domain of the thyrotropin receptor in patients with Graves ophthalmopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol.- 78. - P.256 - 260.

68. Bahn R., Heufelder A. Role of connective tissue autoimmunity in Graves' ophthalmopathy. //Autoimmunity. 1992. - Vol. 13. - P. 75-79.

69. Baldini M., Pappalettera M., Lecchi L., Orsatti A., Meroni L., Tozzi R. Human lymphocyte antigens in Graves disease: correlation with persistent course of disease. // Amer. J. Med. Sci. 1995. - Vol. 309, № 1. - P. 43-48.

70. Bossowski A, Urban M. Serum levels of cytokines in children and adolescents with Graves' disease and non-toxic nodular goiter. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001. -Vol. 14, №6.-P. 741-747.

71. Bottazo G.F., Pujol-Borell R., Hanafusa Т., Feldmann M. Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. // Lancet. 1983. - Vol.2. - P. 1115 - 1119.

72. Cannon J. G. The physiological and pathological effects of cytokines. // Ed. 1990. -P. 301-306.

73. Chan J.Y.C., Walfish P. G. Activated (la+ ) T-lymphocytes and their subsets in autoimmune thyroid disease: analysis by dual laser flow microfluorocytometry. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - Vol.62. - P. 403-409.

74. Chopra I. L., Sakame S., Chua Teco G. N. Study of serum concentration TNF-alpha for thyroid and nonthyroid disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72, № 5. -P. 1113-1116.

75. Cooper D. S. Treatment of thyrotoxicosis. In: Braverman L.E., Utiger R.D. (Eds.). A fundamental and clinical text, 6th ed. // J.B. Lippincot Co., Philadelphia, 1991. P. 887-916.

76. Cuddihy R. M., Schaid D. S., Bahn R. S. Multivariate analysis of HLA loci in conjunction with a thyrotropin receptor codon 52 polymorphism in conferring risk of Graves' disease. // J. Thyroid. 1996. - Vol. 6, № 4. - P. 261 - 265.

77. Datta S., Maggie S., Madison L.D. Thyroid hormone receptor. // J. Mol. Endocrinol. 1992. - Vol. 6. - P. 815.

78. Davies Т., Martin A., Concepcion E., Graves P. Evidence of limited variability of antigen receptors on intrathyroidal T cells in autoimmune thyroid disease. // N. Engl. J. Med. 1991.- Vol. 325. - P.238-244.

79. Davies T.F., Concepcion E.S., Ben-Nun A. T cell receptor V gene use in autoimmune thyroid disease: direct assessment by thyroid aspiration. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 325. - P. 238-244.

80. Davies T.F., Martin A., Concepcion E.S., Graves P., Cohen L., Ben-Nun A. Evidence of limited variability of antigen receptors on intrathyroidal T cells in antoimmune thyroid disease. //N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.76. - P. 660-666.

81. Dawe K., Hutchings P., Champion B. et al. Autoantigens in thyroid disease.// Springer Semin. Immunopathol. 1993. - Vol. 14. - P. 285-307.

82. De Carli M., D'Elios M., Mariotti S. Cytolytic T cells with Thl like cytokine profile predominate in retroorbital lymphocytic infiltrates of Graves' ophthalmopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol.77. - P. 1120-1124.

83. De la Vega J.R., Vilaplana J.C., Biro A., Hammond L., Bottazzo G.F, Mirakian R. IL-10 expression in thyroid glands: protective or harmful role against thyroid autoimmunity? // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 113. -№1.- P. 126-135.

84. De Roux N., Misrahi M., Chatelain N. Microsatellites and PCR primers for genetic studies and genomic sequencing of the human TSH receptor gene. // J. Mol. Cell. Endocrinol. 1996. - Vol. 117, № 2. - P. 253 - 256.

85. Deuss U., Buscema M., Schumacher H., Winkelmann W. In vitro effects of TNF-alpha on human thyroid follicular cells. // Acta Endocrinol. Copenh. 1992. - Vol. 127. - P. 220-225.

86. Dinarello C.A. Interleukin-1. // Dig. Dis. Sci. 1988.- Vol. 33. - P.25- 35.

87. Dinarello C.A. The biology of interleukin 1 and comparison to tumor necrosis factor. // Immunol. Lett. 1987. - Vol. 16, № 3-4. - P. 227-231.

88. Dinarello C.A., WolffS. The role of interleukin-1 in disease. // N. Engl. J. Med. -1993.-Vol. 328.-P. 106-115.

89. Donner H., Rau H., Walfish P. G. CTLA4 alanine-17 confers genetic susceptibility to Graves' disease and to type 1 diabetes mellitus. // J. Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 82, № 1. - P. 143 - 146.

90. Duh Q.-Y., Siperstein A. E. TSH-stimulated adenylate-cyclase. // Surgery. 1989. -Vol. 106.-P. 967.

91. Dumitriu L., Gudovan-Calin E. Endocrine diagnosis by ultrasound. I. The thyroid, parathyroid and adrenal glands. // Rev. Romaine Med. Serie Endocrinol. 1985. -Vol. 23.-P. 3.

92. Dumitriu L., Ursu H. Diagnosis and treatment of hyperthyroidism in elderly patients. // Rev. Romaine Med. Endocrinol. 1984. - Vol. 22, № 3. - P. 167-176.

93. Dumont J. E., Lamy F., Roger P. P., Maenhaut C. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation. // Physiol. Rev. 1992. -Vol. 72. - P. 667.

94. Dumont J.E., Roger P.P., Ludgate M. Assays for thyroid growth immunoglobulins and their clinical implications: Methods, concepts and misconceptions. // Endocr. Rev. 1987. -Vol. 8. - P. 448.

95. Ekins R. P. Measurement of free hormones in blood. // Endocrinol. Rev. 1990. -Vol. 11.-P. 5-46.

96. Elisei R., Vassart G., Ludgate M. Demonstration of the existence of thyroid peroxidase in normal thyroid. // J. Clin. Endocrinol. 1991. - Vol. 72. - P. 700.

97. Endoscopic subtotal thyroidectomy for patients with Graves' disease. Yamamoto M., Sasaki A., Asahi H., Shimada Y. et al. // Surg. Today. 2001. - Vol. 31, № 1. -P. 1-4.

98. Feliciello A., Pocellini A., Ciullo I., Bonavolonta G., Avvedimento E.V., Fenzi G.F. Expression of thyrotropin receptor mRNA in healthy and Graves' disease retroorbital tissue. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 337-338.

99. Franklin J.A. The management of hyperthyroidism. // N. Engl. J. Med.- 1994. -Vol. 330. P. 1731-1738.

100. Fujikawa M., Okamura K., Sato K., Mizokami Т., Tanabe S. Usefulness of surface phenotype study of intrathyroidal lymphocytes in autoimmune thyroid disease and malignant lymphoma of the thyroid. // Clin. Endocrinol. 1998. - Vol. 49. - P. 191-196.

101. Gerstein H. C., Rastogi В., Iwatani Y., Iitaka M., Row V.V., Volpe R. The decrease in nonspecific lymphocytes in female hyperthyroid Graves' disease in secondary to the hyperthyroidism. // Clin. Invest. Med. 1987. - Vol. 10. - P. 337344.

102. Goto Y., Itoh M., Ohta Y. Increased production of В cell growth factor by T lymphocytes in Graves' thyroid: possible role of CD4+ CD29+ cells. // Thyroid. -1997.-Vol. 7.-P. 567-573.

103. Grubeck-Loebenstein В., Derfler K., Kassal H., Knapp W., Krisch K., Liszka K., Smyth P. A., Waldhausl W. Immunological features of nonimmunogenic hyperthyroidism. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol. 60. - P. 150-155.

104. Hanson G. A., Komorowski R. A., Cerletty J. M., Wilson S. D. Thyroid gland morphology in young adults: normal subjects versus those with prior low-dose neck irradiation in childhood. //J. Surgery. 1983. - Vol. 94. - P. 984.

105. Harsoulis F., Adam K., Lazidou P., Lalanga S., Polymenidis Z. Class I and II HLA antigens and natural selection haplotypes in Greek patients males and females with Graves disease. // Hum. Immunol. 1996,- Vol.47, № 1-2. - P. 30

106. Henneman G., Krenning E. P., Sankaranarayanan K. Place of radioactive iodine in treatment of thyrotoxicosis. // Lancet. 1986. - Vol. 1. - P. 1369-1372.

107. Heufelder A. E. Involvement of the orbital fibroblast and TSH receptor in the pathogenesis of Graves ophthalmopathy. // J. Thyroid. 1995. - Vol.5. - P. 331-340.

108. Heufelder A., Bahn R. S. Detection and localization of cytokine immunoreactivity in retro-ocular connectives tissue in Gravis' ophthalmopathy .// Eur. J. Clin-Invest. -1993. V.23, №1. - P. 10-17.

109. Hidaka Y., Amino N. Organ-specific autoimmune diseases and cytokines. // Rinsho. Byori. 1999. - Vol. 47. - P. 335 - 339.

110. Hiromatsu Y., Bednarczuk Т., Soyejima E. Increased serum soluble Fas in patients with Graves' disease. // J. Thyroid. 1999. - Vol. 9. - P. 341-349.

111. Hirooka Y., Mitsuma Т., Nogimori Т., Ishizuki Y. Deregulated production of interleukin-8 (IL-8) in autoimmune thyroid disease studied by newly developed IL-8 radioimmunoassay. // J. Endocr. Regul. 1993. - Vol. 27, № 1. - P. 11-15.

112. Hollingsworth D.R., Mabry C.C., Eckerd J.M. Hereditary aspects of Graves' disease in infancy and childhood. // J. Pediatr. 1972. - № 3. - P. 446-459.

113. In vitro effects of cytokines and human thyroglobulin on the induction of antibody-secreting cells in patients with autoimmune thyroid disease. Resetkova E., Morita Т., Akasu F. et al. // Clin. Invest. Med. 1993. - Vol. 16. - P. 256-264.

114. Iodide, cytokines and TSH-receptor expression in Graves' disease. Schuppert F., Hiller W., Weinland G. et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. - Vol. 104., Suppl. 4. - P. 68-75.

115. Itoh M., Uchimura K., Hayakawa N. Surface expression and release of soluble forms of CD8 and CD 23 in CD40- and IL-4 activated mononuclear cells from patients with Graves' disease. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 113. - P. 309-314.

116. Iwatani Y., Gerstein H.C., Iiaka M., Row V.V., Volpe R. Thyrocyte HLA-DR expression and interferon gamma production in autoimmune thyroid tissue. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1986. - Vol. 63. - P. 695 - 707.

117. Iwatani Y., Iiaka M., Row V.V., Volpe R. Effect of HLA-DR positive thyrocytes on in vitro thyroid autoantibody production. // J. Clin. Invest. Med. 1988. - Vol. 11.-P. 279 - 285.

118. James E. M., Charboneau J. W. High frequency (10 MHz) thyroid ultrasonography. // Semin. Ultrasound, CT and MR. 1985. - Vol. 6. - P. 294.

119. Jayaram G., Marwaha R. K., Gupta R. K., Sharma S. K. Cytomorphologic aspects of thyroiditis. A study of 51 cases with functional, immunologic and ultrasonographic data. // Acta Cytologica. 1987. - Vol. 31. - P. 687.

120. Kabel P. J., Voorbij J.A.M., De Haan M., Van Der Gaag R.D., Drexhage H. A. Intrathyroidal dendritic cells. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. -Vol.66. - P. 199207.

121. Kennedy R.L., Jones Т.Н., Cytokines in endocrinology: their roles in health and disease. // J. Endocrinol. 1990. - Vol.129. - P. 167-178.

122. Kocjan Т., Wraber В., Repnik U., Hojker S. Changes in Thl/Th2 cytokine balance in Graves' disease // Pflugers. Arch. 2000. - Vol. 440 (5 Suppl). - P. 94-95.

123. Krieg A. M., Steinberg A. D. Review: Retroviruses and autoimmunity. // J. Autoimmunity. 1990. - Vol. 3. - P. 137-166.

124. Late results of thyroid surgery for hyperthyroidism in childhood. Czaky G., Balazs G., Bako G. et al. // Prog. Pediatr. Surg. 1991. - Vol. 260. - P. 31 - 40.

125. Low-dose 131-1 in treatment of Graves' disease. Lowdell C. P., Dobbs H. J., Spathis G. S. et al. // J. Royal Soc. Med. 1985. - Vol. 78. - P. 197.

126. Ludgate M., Vassart G. The molecular genetics of three thyroid autoantigens: thyroglobulin, thyroid peroxidase and the thyrotropin receptor. // Autoimmunity. -1990.-Vol. 7.-P. 201-211.

127. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion.// Immunochemistry. 1965. - Vol. 2, №3. - P. 235-254.

128. Mangklabruks A., Cox N., De Grool L. J. Genetic factors in autoimmune thyroid disease analyzed by restriction fragment length polymorphism's of candidate genes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.91, № 73. - P. 236-244.

129. Mariotti S., Pinchera A. Role of the immune system in the control of thyroid function. In: Greer M. A. (Ed.), The Thyroid gland. // Raven Press, New York. -1990. P. 147-177.

130. Mariotti S., Sansoni P., Barbesino G. Thyroid autoantibodies. // J. Lancet. 1992. -Vol. 339.-P. 1506.

131. Martin A., Davies T.F. T-cells in human autoimmune thyroid disease: emerging data shows the lack of need to invoke suppressor T-cell problems. // Thyroid Autoimmunity. 1992. - Vol.2. - P. 247-261.

132. Mcintosh R.S., Watson P.F., Pickerill A.P. No restriction of intrathyroidal T cell receptor Valpha families in the thyroid of Graves' disease. // Clin. Exp. Immunol. -1993.-Vol. 91.-P. 147-152.

133. McLachlan S. Editorial: The genetic basis of autoimmune thyroid disease: time to focus on chromosomal loci other the major histocompatibility complex (HLA in man). //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 605 - 605.

134. McLachlan S. M., Taverne J., Atherton M. C., Cooke A., Middleton S., Pegg C.A.S., Clark F., Smith B. Cytokines, thyroid autoantibody synthesis and thyroid cell survival in culture. // Clin. Exp. Immunol. 1990,- Vol.79. - P. 175-181.

135. Miyauchi S., Matsuura В., Onji M. Increased levels of serum interleukin-18 in Graves' disease. // Thyroid. 2000.- Vol.10, № 9. - P. 815 - 819.

136. Mosman T. R., Fong T. A. Specific assays for cytokine production. // J. Immunol. Metab. 1998.-Vol. 116, №2.-P. 151-158.

137. Nagataki S., Yamashita S., Tamai H. Immunogenetics of autoimmune endocrine disease. In: Volpe R., ed. Autoimmune Diseases of the Endocrine System. // CRC, Boca Raton. 1990. - P. 51 - 72.

138. Natt N., Bahn R. Cytokines in the evolution of Graves' ophthalmopathy. // Autoimmunity. 1997. - Vol. 26, №2. - P. 129-136.

139. Navarrete C., Bottazzo G.F. In search of TCR restriction in autoreactive T cell in human autoimmunity: why is it so elusive? // Clin. Exp. Immunol. 1993. Vol. 91. -P. 189-192.

140. Nygaard В., Jarlov A. E., Kristensen L.O., Faber J. Serum levels of the cytokines IL-lbeta, IL-6 and ICAM-1 after 1311-treatment of Graves' disease and nodular goiter. // Horm. Metab. Res. 2000. - Vol.32, № 7. - P. 283-287.

141. Orgiazzi J., Mornex R. Hyperthyroidism. The Thyroid gland. In: Greer M. A. (Ed.). // Raven Press, New York. 1990. - P. 405-495.

142. Ozawa M., Sato К., Han D. Effects of TNF-alpha on thyroid hormone metabolism. // J. Endocrinol. 1988. - Vol. 123. - P. 1461 - 1467.

143. Paschke R., Schuppert F., Taton M., Velu T. Intrathyroidal cytokine gene expression profiles in autoimmune thyroiditis. // J. Endocrinol. 1994. - Vol.141, № 2. - P. 309-315.

144. Paschke R., Vassart G., Ludgate M. Current evidence for and against the TSH receptor being the common antigen in Graves disease and thyroid associated ophthalmopathy. // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol.42. - P. 565- 569.

145. Pezzino V., Cozzani P., Filetti S. A radioimmunoassay for human thyroglobulin: methodology and clinical applications. // Eur. J. Clin. Invest. 1977. - Vol. 7. - P. 503.

146. Philips D. I., Cooper C., Fall C. Fetal growth and autoimmune thyroid disease. // Quart. J. Med. 1993. - Vol. 86. - P. 247.

147. Polymorphism's of TAP1 and TAP2 genes in Graves' disease. Rau H., Nicolay A., Usadel К. H. et al. // Tissue Antigens. 1997. - Vol. 49, № 1. - P. 16 - 22.

148. Production of IL-10 and IL-12 in CD40- and IL-4 activated mononuclear cells from patients with Graves' disease. Itoh M., Uchimura K., Makino M. et al. // J. Cytokine. 2000. - Vol. 12, № 6 - P. 688-693.

149. Rasmussen A. K., Feldt-Rasmussen U., Bendtzen K. The effect of interleukin-1 on the thyroid gland. // Autoimmunity. 1993. - Vol. 16, № 2. - P. 141 - 148.

150. Ratanachaiyawong S., McGregor A. M. Immunosuppressive effects of antithyroid drugs. // Clinic. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol. 14. - P. 449-466.

151. Reevaluation of the prevalences of serum autoantibodies reactive with "64-kd eye muscle proteins" in patients with thyroid-associated ophthalmopathy. Kubota S., Gunji K., Stolarski S. et al. // J. Thyroid. 1998. - Vol. 8. - P. 175-179.

152. Reid D. J. Hyperthyroidism and hypothyroidism complicating the treatment of thyrotoxicosis. // Br. J. Surg. 1987. - Vol. 74. - P. 1060 -1062.

153. Rieux-Laucat F., Le Deist F., Hivros C. Mutations in Fas assoiated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity. // Science. 1995. - Vol. 268. - P. 1347-1358.

154. Rojano J., Sasian S., Gavilan I., Aguilar M. Serial analysis of the effects of methimazole or radial therapy on circulating CD16/CD56 subpopulations in Graves' disease. //Eur. J. Endocrinol. 1998. - Vol. 139. - P. 314-316.

155. Sakatsume Y., Matsubayashi S., Kasuga Y., Aguayo J., Row V. V., Volpe R. Lack of response of peripheral blood mononuclear cells to thyroid microsomalantigen in nontoxic nodular goiters. // J. Regional. Immunol. 1990. - Vol. 3. - P. 4245.

156. Schindler R., Mancillia J., Endres S. Correlation and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. // J. Blood. 1990.-Vol.75.-P. 40-47.

157. Seder R. A., Paul W. E. Acquisition of lymphokine-producion phenotype by CD4+ T cells. // Ann. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 635-673.

158. Serum interleukin-6 and bone metabolism in patients with thyroid function disorders. Lakatos P., Foldes J., Horvath C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997.-Vol. 82, № 1.-P. 78-81.

159. Serum thyreoglobulin concentration as an indicator for assessing thyroid stimulation in patients with Graves' disease. Aizawa Т., Ishihara M., Koizumi Y. et al. // Am. J. Med. 1990. - Vol. 89. - P. 175.

160. Serum thyroglobulin changes in patients with Graves' disease treated with long term antithyroid drug therapy. Kawamura S., Kishino В., Tajima K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. - Vol. 56. - P. 507.

161. Siddiqi A., Monson J.P., Wood D.F., Besser G.M., Burrin J.M. Serum cytokines in thyrotoxicosis. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, № 2. - P. 435-439.

162. Simms H. H. Mechanisms of Immune Suppression in critically III pacient.// Pacient. New Horisons. 1999. - Vol. 7, № 1. - P. 147-157.

163. Solomon В., Glinoer D., Lagasse R., Wartofsky L. Current trends in the management of Graves' disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 70. - P. 1518.

164. Sugrue D.D., Drury M.T., MeEvoy M. Long term follow up of hyperthyroid patients treated by subtotal thyroid ectomy. // Br. J. Surg. 1983. - Vol. 70. - P. 408 -411.

165. Takaishi M., Kobuke K., Akiyama M., Нага H., Yamakido M. Analysis of cellular immunity in patients with Graves' disease. // Hiroshima J. Med. Sci. 1990. -Vol. 39.-P. 109-113.

166. Teng W., Stark R., Munro A. Peripheral blood T cell activation after radioiodine treatment for Graves' disease. // Acta Endocrinol. Copenh. 1990. - Vol. 122. - P. 233-240.

167. The cytotoxic T lymphocyte antigen-4 is a major Graves' disease locus. Vaidya В., Imrie H., Perros P. et al. // Hum. Mol. Genet. 1999. - Vol. 8, № 7. - P. 1195 -1199.

168. The Thyroid and its diseases. De Groot P. R., Larsen, G. Henneman et al. // Autoimmunity to the Thyroid Gland: 6-th Ed. 1996. - P. 286 - 292.

169. Tomer Y., Davies T.F. Infection, thyroid disease and autoimmunity. // Endocr. Rev.- 1993. Vol. 14. - P. 107-120.

170. Totterman Т. H., Karlsson F. A., Wengtsson M., Mendel-Hartvig I. Induction of circulating activated suppressor-like T cells by methimazole therapy for Graves' disease. //N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 316. - P. 15-22.

171. Tsigos C., Papanicolaou D. A., Defensor R., Mitsiadis C. S., Kyrou I., Chrousos G. P. Dose-effects of recombinant human IL-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure. //Neuroendocrinology. 1997. - Vol. 66. - P. 54 - 62.

172. Uno H., Sasazuki Т., Tamai H., Matsumoto H. Two major genes, linked to HLA and Gm, control susceptibility to Graves' disease. // J. Nature. 1981. - Vol. 292, № 5825. - P. 768-770.

173. Volpe R. A perspective on human autoimmune thyroid disease: is there an abnormality of the target cell which predisposes to the disorder? // J. Autoimmunity. 1992.-Vol. 12.-P. 3-9.

174. Volpe R. Autoimmune diseases of the endocrine system. // CRC, Boca Raton, 1990. P. 1-364.

175. Volpe R. Autoimmunity causing thyroid dysfunction. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1991. - Vol. 20. - P. 565-587.

176. Volpe R. Autoimmunity causing thyroid dysfunction. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1991. - Vol. 20. - P. 566-569.

177. Volpe R. Evidence that the immunosuppressive effects of anti-thyroid drugs are mediated through actions on the thyroid cell, modulating thyrocyte-immunocyte signaling: a review. // Thyroid.- 1994. Vol. 4. - P. 217-223.

178. Volpe R. Graves' ophthalmopathy and hyperthyroidism one or two separate diseases?//Dev. Ophthalmol. - 1993. - Vol.25. - P. 101-111.

179. Volpe R. Immunoregulation of autoimmune thyroid disease. // N. Engl. J. Med. -1987.-Vol. 316.-P. 44-46.

180. Volpe R. Immunoregulation of autoimmune thyroid disease. // Thyroid. 1994. -Vol. 4. - P. 373 - 377.

181. Volpe R. Suppressor T lymphocyte dysfunction is important in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease. // Thyroid. 1993. - Vol. 3. - P. 345-350.

182. Volpe R., Edmonds M.W., Lamki L., Clarke P.V., Row V.V. The pathogenesis of Graves' disease: a disorder of delayed hypersensitivity? // Mayo Clin. Proc. 1972. -Vol. 47. - P.824 - 834.

183. Volpe R., Karlsson F .A., Jansson R., Dahlberg P. A. Thyrostatic drugs act through modulation of thyroid cell activity to induce remissions in Graves' disease. // Acta Endocrinol. 1987,- Vol. 115 (Suppl. 281).-P. 305-311.

184. Volpe R., Row V. V. Role of antigen specific suppressor T lymphocytes in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease. In: Walfish R.G., Wall J.R., Volpe R, eds. //Autoimmunity and Thyroid, Academic, Orlando, FL, 1984. P. 79-94.

185. Ward L., Fernandes G. Serum cytokine levels in autoimmune and non-autoimmune hyperthyroid states. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. - Vol. 33. - P. 6569.

186. Watanabe M., Amino N., Hochito K., Watanabe K. Opposite changes in serum soluble CD 8 in patients at the active stages of Graves' and Hashimoto's diseases. // Thyroid. 1997. - Vol. 7, № 5. - P. 743-747.

187. Watson P., Pickerill A., Davies R., Weetman A. Analysis of cytokine gene expression in Graves' disease and multinodular goiter. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994.-Vol. 79.-P. 355-360.

188. Weetman A. P. Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis. // J. Clin. Endocrinol. 1992. - Vol. 36. - P. 307.

189. Weetman A. P. Review: Antigen presentation in the pathogenesis of autoimmune endocrine disease.// Autoimmunity. 1995. - Vol. 8.- P. 305 - 312.

190. Weetman A. P., McGregor A. M. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. // Endocrinol. Rev. 1994.- Vol. 15. - P.788 -830.

191. Weetman A. P., Volkman D.J., Burman K.D. The production and characterization of thyroid derived T cell lines in Gravis' disease and Hashimoto's thyroiditis. //J. Clin. Immunol. Immunopath.- 1986. Vol. 39. -P. 139-150.

192. Weetman A.P., McGregor A.M., Hall R. Evidence for an effect of antithyroid drugs on the natural history of Graves' disease. // J. Clin. Endocrinol. 1984. - Vol. 21. - P. 163-167.

193. Wenjuan D., Shen G., Ye W. Pathogenetic and clinical significance of peripheral activated T-lymphocyte subsets in Basedow's disease. // J. Suisse de Medicine. -1992.-Vol. 122.-P. 800-804.

194. Wenzel В., Chow A., Baur R., Schleusener H., Wall J. NK cell activity in patients with Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis. // Thyroid. 1998. - Vol. 8. -P. 1019-1022.

195. Wick G., Muller P.U., Kuhn L., Lefkovits I. Molecular analysis of genetically determined target cell abnormalities in spontaneous autoimmune thyroiditis. // Immunobiology. 1990. - Vol. 18. - P. 414 - 429.

196. Wilkin T. J. Receptor autoimmunity in endocrine disorders. // N. Engl. J. Med. -1990.-Vol. 323.-P 1318 1324.

197. Wilkin T. J. The primary lesion theory of autoimmunity: a speculative hypothesis. // Autoimmunity. 1990. - Vol.7. - P. 225 - 235.

198. Yanagawa Т., Hidaka Y., Guimaraes D. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves' disease in a Caucasian population. // J. Clin. Endocrinol. & Metabolism. 1995. - Vol. 80. - P. 41-45.

199. Yoshikawa N., Arreaza G., Mukuta Т., Resetkova E., Miller N., Jamieson C., Nishikawa M., Inada M., Volpe R. Effect of FK-506 on xenografted human thyroid tissue in severe combined immunodeficient mice. // Clin. Endocrinol. 1994. - Vol. 416.-P. 31-39.