Влияние производных бестулина на антиоксидантный гомеостаз и метаболизм ксенобиотиков в печени при экспериментальной полихимиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Шарапов, Игорь Викторович

• Шарапов, Игорь Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шарапов, Игорь Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Кора березы (Веш1а) как источник биологически активных соединений.

1.2. Фармакологические свойства бетулина и его производных.

1.3. Роль монооксигеназной системы печени в метаболизме лекарственных веществ.

1.3.1 Множественные формы цитохрома Р-450 и метаболизм лекарственных веществ.

1.4. Процессы гидроксилирования ксенобиотиков и перекисное окисление липидов в микросомах печени.

1.5. Микросомальная монооксигеназная система печени и метаболизм противоопухолевых препаратов.

1.6. Фармакологическая характеристика цитостатиков, применяемых в клинической онкологии.

1.6.1. Алкилирующие противоопухолевые препараты.

1.6.2. Гормоны как противоопухолевые препараты.

1.6.3. Противоопухолевые антибиотики.

1.6.4. Противоопухолевые препараты растительного происхождения.

1.7. Гепатотоксический эффект цитостатических препаратов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Лабораторные животные.

2.2. Условия проведения эксперимента.

2.3. Материал исследования.

2.3.1. Получение плазмы крови.

2.3.2. Получение гомогената печени.

2.3.3. Выделение микросомальной фракции печени.

2.4. Экспериментальные модели.

2.4.1. Моделирование спонтанной индукции перекисного окисления липидов в гомогенате печени.

2.4.2.Моделирование полихимиотерапии.

2.5. Оценка активности процессов перекисного окисления липидов.

2.6. Оценка активности микросомальных ферментов печени.

2.7. Определение содержания белка.

2.8. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал плазмы крови интактных животных.

3.2. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на перекисное окисление липидов и метаболизм ксенобиотиков в ткани печени интактных животных.

3.3. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на активность ПОЛ и метаболизм ксенобиотиков в микросомах печени у интактных животных.

3.4. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на содержание МДА и антиокислительную активность ткани печени у интактных животных при спонтанной индукции ПОЛ.

Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал плазмы крови при экспериментальной полихимиотерапии.

3.6. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на антиоксидантный потенциал ткани печени при экспериментальной полихимиотерапии.

3.7. Влияние однократного профилактического введения БК и ее производных на микросомальный метаболизм ксенобиотиков при экспериментальной полихимиотерапии.

3.8. Влияние однократного профилактического введения бетулоновой кислоты и ее производных на ПОЛ в микросомах печени при экспериментальной полихимиотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние производных бестулина на антиоксидантный гомеостаз и метаболизм ксенобиотиков в печени при экспериментальной полихимиотерапии»

Актуальность исследования. Современная фармакология располагает широким набором цитостатических средств, позволяющих проводить эффективное лечение злокачественных новообразований. Однако серьезным ограничением в достижении лечебного эффекта является токсическое действие противоопухолевых препаратов (Гольдберг Е.Д., Карпова Г.В., Колмогорова JI.A., 1991, Кончаловский М.В., 2001, Гольдберг Е.Д. и др. 2003, Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., 2003). При использовании комбинации 2-х и более препаратов, с целью повышения эффективности лечения (Дельгадо Ф.Г., 2002, Price F.V. et al., 1993), токсичность полихимиотерапии возрастает (Переводчикова Н.И., Горбунова В.А., 2001, Баранова О.Ю. и др., 2003, Богданов А.Н. и др., 2004, Nakamura S., 1984). Органом, наиболее подверженным токсическому действию цитостатиков является печень (Городецкий В.М., 1998, Ушкалова Е.А., 2003, Моисеев C.B., 2005, Barak A.J. et. al., 1984). В токсическом повреждении печени при полихимиотерапии ведущая роль отводится активации свободно-радикальных процессов окисления, приводящих к снижению антиоксидантной защиты (Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П., 1990, Морозкина Т.С., Суколинский В.Н., Стрельников A.B., 1991, Мишенина C.B., 2002).

Микросомальная монооксигеназная система печени, осуществляющая поддержание метаболического гомеостаза организма путем инактивации ксенобиотиков до безвредных продуктов (Арчаков А.И., 1983, Гуляева Л.Ф. и др., 1994, Щербаков В.М., Тихонов A.B., 1995), определяет способность цитостатиков и продуктов их метаболизма вызывать прооксидантный эффект (Koren G. et al., 1992) в результате синтеза реакционно-способных соединений с гепатотоксическими свойствами (Гуляева Л.Ф. и др., 1994). Поэтому гепатотоксичность цитостатических средств зависит от активности монооксигеназной системы и изменение ее активности меняет токсические и лечебные эффекты цитостатиков (Богуш Т.А. и др., 1995).

Достижение максимальной терапевтической эффективности существующих методов лечения злокачественных новообразований связывают с созданием новых фармакологических средств, блокирующих или замедляющих развитие токсических повреждений, но не снижающих антинеопластических свойств цитостатиков (Гольдберг Е.Д. и др., 1995, Звартау Э.Э., Гнездилова A.B., 2001, Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., 2000, Грек O.P. и др., 2002, Птушкин В.В., 2004, Hoekman К. et al., 1999).

Многие из существующих гепатопротекторов на сегодняшний день являются препаратами растительного происхождения фенольной природы (Запрометнов М.Н., 1993, Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. и др., 1997) и оказываются недостаточно эффективными в условиях противоопухолевой полихимиотерапии (Гольдбер Е.Д., Зуева Е.П., 2000).

В последние годы внимание исследователей привлекают тритерпеноиды лупанового ряда (Толстиков Г.А., и др., 2005, Кузнецова С.А., и др. 2008), наделенные рядом фармакологических эффектов, в том числе, цитотоксическим, в отношении различных опухолей нейроэктодермального происхождения (Kim Darric S.H.L., 1998). Химическая модификация основного представителя тритерпеноидов лупанового ряда -бетулина до бетулоновой кислоты существенно повышает цитотоксическую активность соединения (Jle Банг Шон, Посыпанова Г.А., Колибаба Л.Г и др., 2002), а введение в молекулу бетулоновой кислоты по С-28 атому различных фрагментов является перспективным направлением для создания новых лекарственных препаратов (Сорокина И.В., Жукова H.A., Волкова Е.Б и др., 2004, Позднякова C.B. и др., 2004, 2005, 2007, Шинтяпина А.Б., и др., 2008).

Таким образом, поиск новых природных соединений среди тритерпеноидов лупанового ряда, изучение их влияния на активность ферментов микросомальной монооксигеназной системы печени и на основные звенья патогенеза токсического эффекта цитостатиков: процессы свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантный потенциал является актуальной задачей теоретической и практической медицины.

Цель исследования: Изучить влияние бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных на антиоксидантный гомеостаз и метаболизм ксенобиотиков в печени при введении полихимиотерапевтического комплекса цитостатиков в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние бетулоновой кислоты и ее производных на активность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантный потенциал плазмы крови и ткани печени у интактных животных.

2. Исследовать влияние бетулоновой кислоты и ее производных на скорость микросомального тУ-деметилирования амидопирина и эритромицина, р-гидроксилирования анилина и активность перекисного окисления липидов микросомальных мембран гепатоцитов у интактных животных.

3. Оценить дозозависимый эффект профилактического введения бетулоновой кислоты и ее производных на перекисное окисление липидов и антиокислительную активность ткани печени у интактных животных при спонтанной индукции ПОЛ.

4. Изучить влияние профилактического введения бетулоновой кислоты и ее производных на антиоксидантный потенциал плазмы крови и ткани печени при экспериментальной полихимиотерапии.

5. Оценить сравнительную эффективность профилактического введения бетулоновой кислоты и ее производных на скорость микросомального метаболизма амидопирина, эритромицина, анилина и активность процессов перекисного окисления липидов микросомальных мембран гепатоцитов при экспериментальной полихимиотерапии.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение фармакологической активности бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных по влиянию на антиоксидантный гомеостаз и процессы перекисного окисления липидов плазмы крови, ткани печени и мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Выявлен дозозависимый антиоксидантный эффект у бетулоновой кислоты.

Впервые на модели спонтанной индукции ПОЛ показано, что бетулоновая кислота и ее аланинамидные производные оказывают антиоксидантный эффект разной степени выраженности, проявляющийся ингибированием перекисного окисления липидов и повышением антиокислительной активности ткани печени. Наиболее выраженное влияние на антиоксидантный гомеостаз оказывает бетулоновая кислота, 2р-аланин-бетулоновая кислота, метиловый эфир 2р-аланин-бетулоновой кислоты.

Впервые показано, что однократное введение бетулоновой кислоты и 2(3-аланин-бетулоновой кислоты оказывает выраженный индуцирующий эффект на изоформы цитохрома Р-450, ответственные за метаболизм амидопирина, эритромицина и анилина.

Показано, что предварительное введение бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных предупреждает снижение антиоксидантного потенциала плазмы крови и ткани печени, оказывает цитопротекторный и мембраностабилизирующий эффекты, предупреждая инактивацию микросомальных ферментов печени в раннем и отдаленном полихимиотерапевтическом периоде.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные экспериментальные данные существенно расширяют представления о фармакологических эффектах природных тритерпеноидов лупанового ряда как перспективного класса новых лекарственных средств.

Обнаруженные в эксперименте антиоксидантный, мембрано-стабилизирующий эффекты, лежащие в основе гепатопротекторного действия производных бетулина (бетулоновой кислоты, 2а- и 2р-аланин-бетулоновой кислоты, метилового эфира 2а- и 2р-аланин-бетулоновой кислоты), открывают перспективы применения их в качестве гепатопротекторов в программах цитостатической химиотерапии.

Дано обоснование целесообразности применения бетулоновой кислоты, 2Р-аланин-бетулоновой кислоты, метилового эфира 2р~аланин-бетулоновой кислоты как новых природных индукторов микросомальных монооксигеназ печени при проведении полихимиотерапевтических программ и других состояниях, сопряженных с депрессией детоксицирующей функции печени.

На основании полученных экспериментальных данных бетулоновая кислота является перспективным препаратом- сопроводительной терапии и как основа для синтеза соединений с новыми фармакологическими свойствами.

Апробация работы:

Результаты исследования докладывались на ежегодных конкурс-конференциях студентов и молодых ученых НГМУ «АВИЦЕННА» (Новосибирск 2004, 2005, 2006, 2007, 2008), на Всесоюзной научной конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации (Новосибирск, 2005), на научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию НГМА «Медицина и образование в XXI веке» (Новосибирск, 2005), на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), на региональной конференции «Создание новых лекарственных препаратов» (Томск, 2007).

Положения, выносимые на защиту:

1. Полусинтетические тритерпеноиды лупанового ряда (бетулоновая кислота, 2а- и 2Р-аланин-бетулоновая кислота, метиловый эфир 2а- и 2Р-аланин-бетулоновая кислота) оказывают выраженный антиоксидантный эффект, проявляющийся повышением антиокислительной активности и ингибированием процессов пероксидации липидов плазмы крови, спонтанного и индуцированного перекисного окисления липидов ткани печени и мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

2. Бетулоновая кислота и 2Р-аланин-бетулоновая кислота оказывают индуцирующий эффект на активность микросомальных монооксигеназ печени, повышая каталитическую активность изоформ цитохрома Р-450, катализирующих реакции тУ-деметилирования и р-гидроксилирования ксенобиотиков.

3. Профилактическое введение бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных предупреждает сдвиг антиоксидантного гомеостаза и снижение активности микросомальных монооксигеназ печени при экспериментальной полихимиотерапии.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шарапов, Игорь Викторович

ВЫВОДЫ

1. Однократное введение бетулоновой кислоты и ее альфа- и бета-аланинамидных производных в дозе 50 мг/кг сопровождается повышением антиокислительного потенциала плазмы крови, ингибированием активности спонтанного и индуцированного перекисного окисления липидов, повышением скорости тУ-деметилирования амидопирина и р-гидроксилирования анилина в ткани печени у интактных животных.

2. Бетулоновая кислота и ее производное БК-2р при однократном введении интактным животным повышают каталитическую активность изоформ цитохрома Р450: Р-450ИС (уУ-деметилирование амидопирина), Р-450ША4 деметилирование эритромицина), Р-450ПЕ1 (р-гидроксилирование анилина), оказывают выраженный ингибирующий эффект на активность спонтанного, аскорбат- и НАДФН-индуцированного перекисного окисления липидов микросомальных мембран.

3. Бетулоновая кислота и ее альфа- и бета-производные в дозе 50 мг/кг в разной степени выраженности ингибируют активацию перекисного окисления липидов ткани печени, предупреждая снижение антиокислительной активности в динамике спонтанной индукции ПОЛ. Выраженный дозозависимый антиоксидантный эффект выявлен у бетулоновой кислоты, у метилового эфира 2Р-аланин-бетулоновой кислоты антиоксидантный эффект при увеличении дозы нивелируется.

4. Профилактическое введение БК-соединений предупреждает активацию перекисного окисления липидов в плазме крови и снижение концентрации антиоксидантов: а-токоферола, ретинола, церулоплазмина и антиокислительной активности в ранний (7-е сутки) и отдаленный (14-е сутки) периоды полихимиотерапии.

5. Однократное профилактическое введение бетулоновой кислоты и ее альфа- и бета-производных в дозе 50 мг/кг ингибирует активацию перекисного окисления липидов, предупреждая снижение антиокислительной активности ткани печени в полихимиотерапевтическом периоде. При увеличении дозы

БК-соединений до 100 мг/кг, у бетулоновой кислоты антиоксидантный эффект возрастает, у БК-2а дозозависимый антиоксидантный эффект не проявляется, а у ЭБК-2а — антиоксидантный эффект нивелируется.

6. Предварительное однократное введение бетулоновой кислоты, 2р-аланин-бетулоновой кислоты и метилового эфира 2р-аланин-бетулоновой кислоты перед введением комплекса цитостатиков эффективно предупреждает снижение каталитической активности изоформ цитохрома Р-450: Р-450ПС (ТУ-деметилирование амидопирина), Р-450ША4 (ТУ-деметилирование эритромицина) на 7-е и 14-е сутки полихимиотерапевтического периода.

7. Полусинтетические тритерпеноиды лупанового ряда (бетулоновая кислота, 2(3-аланин-бетулоновая кислота, метиловый эфир 2р-аланин-бетулоновой кислоты) ингибируют процессы спонтанной, аскорбат- и НАДФН-индуцированной пероксидации липидов микросомальных мембран, что способствует сохранению каталитической активности микросомальных монооксигеназных ферментов в полихимиотерапевтическом периоде.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шарапов, Игорь Викторович, 2009 год

1. Александров В.Я. Клетки, макромол. и температура.- Л.: Наука, 1975,- 329с.

2. Алексеева Э.А. Фармакотерапевтическая эффективность розобтина при повреждениях печени цитостатиками: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Улан-Удэ, 1998.- 21 с.

3. Аристархова С. Д., Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. К вопросу о взаимозаменяемости природных антиоксидантов в липидах// Биофизика 1974,- Т. 19, Вып. 4.- С. 688-691.

4. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М., 1975. - 327 с.

5. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран. М: Наука, 1983. - 56 с.

6. Арчаков А.И., Андрианов Н.В., Карузина И.И. Цитохром Р-450 и окислительная модификация макромолекул // Вестн. АМН СССР. 1990. -№2.-С. 21-27.

7. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. -Санкт-Петербург, 2000. С. 46-69.

8. Атопкина Л.Н., и др. // Химия природных соединений.- 1986. 301 с.

9. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека.- М., 1984.- С. 24-41.

10. Бакумов П.А. Современные антиоксиданты в медицине. 2001. - С. 13-16.

11. Балицкий К.П. Лекарственные растения и рак. Киев, 1982. - С. 161-173.

12. Барнаулов О.Д. // Экстрактивные вещества древесных растений: Тезисы докладов. Новосибирск, 1986. - С. 160.

13. Батурина О.Н. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Томск, 1995. 20 с.

14. Белобородова Э.И.,Шаловай А.А.,Гайсаев И.О. Эффективность растительных гепатопротекторов при хронических гепатитах. Томск, 2003. - С. 17-43.

15. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., 1990. - С. 191-199.

16. Беленький JI.M. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Д.: Медгиз, 1963. - С. 45-49.

17. Блохин H.H., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. -М.: Медицина, 1984. 303 с.

18. Блюгер А.Ф., Акинфова Т.А., Корташева О.Я. и др. Клиника и патология медикаментозных поражений печени // Успехи гепатологии. Вып. 5. - Рига: РМИ, 1975.-С. 177-179.

19. Блюгер А.Ф. Тайны и парадоксы печени. //Азбука гепатологии / М.: Знание, 1988.- 224 с.

20. Богданов А.Н., Максимов А.Г., Саржевский В.О., Аносов H.A. Особые формы неходскинских лимфом// Практическая онкология.- 2004.- Т. 5, № 3.- С. 216-222.

21. Богуш Т.А., Ситдикова С.М. Монооксигеназы печени и фармакодинамика карминомицина и рубомицина// Антибиотики. 1984. - № 6. - С. 446-450.

22. Богуш Т.А. Монооксигеназы печени и действие противоопухолевых препаратов: Автореф. дисс. . д-ра биол. наук. М., 1985. - 32 с.

23. Богуш Т.А., Сигдикова СМ., Сыркин А.Б. Влияние индукции и ингибирования монооксигеназ печени на токсическое и лечебное действие винкристина// Антибиотики. 1986. - № 4. - С. 265-268.

24. Богуш Т.А., Цейтлин Г.Я., Бухны А.Ф. Скорость метаболизма антипирина у онкологических больных при проведении специфической терапии// Вопр. онкологии. -1992. -Т.38, № 11. С. 1288-1293.

25. Богуш Т.А., Шубина И.Ж., Смирнова Г.Б. и др. Прижизненная количественная оценка внутриклеточного распределения доксорубицина в опухолевых клетках// Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1995. - Т. 120, №11. - С. 518-521.

26. Брюс Д.Вайнтрауб. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике. М., 2002. - С. 191-208.

27. Бондаренко И.Г., Кожемякин JI.A., Симоненкова В.А. Прооксидантные и антиоксидантные системы печени в патогенезе цитолитического синдрома при вирусных гепатитах// Успехи гепатологии. В.15. Рига, 1990. - С. 135147.

28. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей: Обзор литературы// Вопр. онкологии. 1990. - Т. 36. - № 10. - С. 1152-1162.

29. Бушма М.И., Лукиенко П.И. Роль витаминов в функции монооксигеназ: Обзор литературы // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - Т. 57, № 5. -С. 53-57.

30. Бычков М.Б., Переводчикова Н.И. и др. Противоопухолевая химиотерапия. -М., 1993.-С. 6-22.

31. Василенко Ю.К., Богданов А.Н., Фролова Л.М. Гепатозащитные свойства препаратов из бархатцев распростертых// Химико-фармацевтический журнал. 1990. -№1. С. 53-56.

32. Василенко Ю.К., Семенченко В.Ф., Фролова Л.М. и др. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы // Экспер. и клин, фармакол. -1993.Т. 56, № 4.- С.53-55.

33. Венгеровский А.И., Чучалин B.C., Саратников A.C. Гепатозащитные свойства экстракта из наземной части Salsola collina Pallidum!/ Растительные ресурсы. Вып.4. - С. 575-579.

34. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

35. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестн. РАМН. -1998.- №7.- С. 43-51.

36. Воронов Г.Г., Лукиенко П.И. Влияние а-токоферола на гидроксилирующую систему и перекисное окисление липидов мембран эндоплазматического роетикулума ишемизированной печени крыс// Вопросы медицинской химии,-Т. 29, № 1.- 1983.-С. 90-94.

37. Геннис Р. Биомембраны. М., 1997. - С. 32-279.

38. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

39. Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб.: Сотис, 1999. - 152 с.

40. Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В., Запускалова О.Б., Климова М.Ю. Проблемы отдаленных последствий повреждающего действия цитостатических препаратов на кроветворение и лимфоидную ткань// Вестн. АМН СССР. -1990.-№9.-С. 52-57.

41. Гольдберг Е.Д., Карпова Г.В., Колмогорова JT.A. О миелотоксичности эпирубицина// Антибиотики и химиотерапия. 1991. - Т. 36, № 11. - С. 30-34.

42. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Агафонов В.И. Принципы создания лекарственных препаратов-стимуляторов кроветворения природного происхождения//Эксперим. клин, фармакол. 1995. - Т. 85. - № 1. - С. 3-7.

43. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю. Механизмы локальной регуляции кроветворения.- Томск, 2000.- С. 120 с.

44. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных заболеваний.- Томск: Изд-во Томского ун-та, 2000.-125 с.

45. Гончарова Н.Е., Зозуля Р.Н., Гуревич И.Я. //3-й Всесоюзный съезд фармацевтов: Тезисы докладов. Кишинев, 1980. - С. 125.

46. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии// Гематология и трансфузиология. 1998. -№ 1.-С. 11-15.

47. Грек O.P., Мишенина C.B., Пупышев А.Б. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов// Бюл. эксперим. биол. медицины. 2002. -Т.134. - №10. - С. 413-417.

48. Грек O.P., Мишенина C.B., Пупышев А.Б. Активация повреждения мембран лизосом печени крыс при цитостатической химиотерапии и мембраностабилизирующий эффект энтеросгеля // Тез. докл. научной сессии посвященной 65-летию НГМА. Новосибирск, 2000. - С. 184.

49. Грек O.P., Позднякова С.В, Надеев А.П. и др., Эффективность бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитотоксический период // Эксперим. клин, фармакол.-2005.- Т. 68. №6.-С. 49-51.

50. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.- Д.: Медицина. 1978.- 193с.

51. Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Громова O.A., и др. Микросомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды. Новосибирск, 1994. - С. 3-18.

52. Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Ляхович В.В. Индукция цитохромов Р450 1А и 2В в разных органах крыс, получавших гексахлорбензол и арохлор 1254// Биохимия. 1994. - Т. 59. - № 4. - С. 531-536.

53. Доненко Ф.В. Фармакологический анализ модификации действия доксорубицина: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1986. - 22 с.

54. Дельгадо Ф.Г. Новые подходы в терапии неходжкинских лимфом// Практическая онкология.-2002.- Т. 3, № 4.- С. 305-308.

55. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Окисление бетулина, дигидробетулина и ЗВ-28-дигидрокси-18-лепена тетраоксидом рутения// Химия природных соединений.- 1991.- № 3.- С. 430-436.

56. Дурнов Л.А., Поляков В.Г., Иванова Н.М. и др. Современные возможности полихимиотерапии солидных злокачественных опухолей у детей // Вестник РАМН. 2001. - № 9. - С. 84-89.

57. Запрометнов М.Н. Фенольные соединения. М. Наука, 1993. - 17с.

58. Зарицкий А.Ю., Алексеева Ю.А. Стандартная химиотерапия CHOP при неходжкинских лимфомах // Гедеон Рихтер.- 2001.- Весна.- № 1.- С. 20-25.

59. Заславская Ю.А., Храпова Н.Г., Терехова С.Ф. и др. Вклад убихинона в антирадикальные и антиокислительные свойства липидов// Биофизика.-1977.- Т. 22, Вып.2.- С. 359-361.

60. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии.- М.: Медицина, 2003.- 540 с.

61. Звартау Э.Э., Гнездилова A.B. Симптоматическое лечение осложнений современной химиотерапии и текущего опухолевого процесса// Гедеон Рихтер.- 2001.-№1.- С. 35-39.

62. Иванов A.C., Захарова Т.С., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Гиполипидемические свойства гликозидов бетулина// Хим.- фарм. журнал.-1987.-№9.- С. 1091-1093.

63. Ижогин Д.Г., Бояришнов В.К., Долгополоа И.С. и др. Тиофосфамид в режимах высокодозной терапии у детей// Вопр. онкологии.- 2000.- Т. 46, № 4.- С. 401-406.

64. Изотов М.В., Щербаков В.М., Девиченский В.М. Участие витамина КЗ в гидроксилировании бензопирена в микросомах печени крыс при индукции 3-метилхолантреном и фенобарбиталом// Биохимия. 1987. - № 52. - С. 10721079.

65. Ильина Т.В., Семенов Е.А., Плясунова O.A. и др. Производные растительных тритерпенов ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека// Бюлл. СО РАМН.- 2002.- Т. 104, № 2.- С. 20-24.

66. Ильина Т.В, Семенова Е.А., Ильичева Т.Н. и др. Иммуностимулирующая активность тритерпеноидов растительного происхождения и их производных// Журнал микробиологии, эпидимиологии, иммунологии.-2001.-№2.-С. 53-56.

67. Ильичева Т.Н., Проняева Т.Р., Шульц Э.Э. и др. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных //

68. Журнал микробиологии, эпидимиологии, иммунологии.- 2001.- № 2.- С. 5659.

69. Каган В.Е. Молекулярные механизмы антиоксидантного действия токоферолов: синергизм, регенерация, комплексообразование, межмембранный перенос// Биоантиоксиданты. М, 1989. - С. 67-68.

70. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л. Л. Проблема анализа эндогенныхпродуктов ПОЛ // Биофизика: Итоги науки и техники.- М.: ВИНИТИ АН СССР. 1986. -Т. 18.-С. 118.

71. Каган В.Е. Сербинова Е.А., Бакалова Р.А. Механизмы стабилизации биомембран а-токоферолом. Роль изопреноидной цепи в ингибировании перекисного окисления липидов// Докл. АН СССР.- 1987.- Т. 295, № 3.- С. 728-731.

72. Киселева Е.С., Борисов В.И., Богданова Н.В. Химиотерапия в лечении онкологических больных. М. 1993. - С. 4-5.

73. Карачурина Д.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина// Эксперим. клинич. фармакол.- 2003.- Т. 66, № 4.- С. 56-59.

74. Карачурина Д.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Противовоспалительное и противоязвенное свойства бисгемифталата бетулина // Хим.- фарм. журнал.- 2002.- Т. 36, № 8.- С. 32-33.

75. Кислицин А.Н. Экстративные вещества бересты: выделение, состав, применение (обзор)// Химия древесины.- 1994.- № 3.- С. 3-28.

76. Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. и др. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопритеинодов// Лабораторное дело.- 1988.- № 5.- С. 59-62.

77. Козловская Л.В., Туганбекова С.К., Сейсембеков Т.Э. и др. Паранеопластическое поражение почек при солидарных опухолях// Нефрология и диализ.- 2002.- Т. 4, № 2.- С. 34-38.

78. Кончаловский М.В. Цитостатическая болезнь/ Волкова М.А. Клиническая онкогематология.- М.: Медицина.- 2001.- Гл. 34.- С.495-506.

79. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., и др. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях взрывного автогидролиза// Химия растительного сырья. 1998. - №1. - С. 5-9.

80. Кузнецова С.А., Васильева Н.Ю., Калачева Г.С., Титова Н.М., Редькина Е.С., Скворцова Г.П. Получение диацетата бетулина из бересты коры березы и изучение его антиоксидантной активности// J. Sib.Fed.Univer. Chemistry 2.-2008.-N 1.-P. 151-165.

81. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих// Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М., 1981. - С. 76-95.

82. Ланкин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М: Медицина, 1981. - 344 с.

83. Ле Банг Шон, Посыпанова Г.А., Колибаба Л.Г. и др.// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2002. - №4. - С. 31-34.

84. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Якимчук Г.Н. Эффективность фармакотерапии у больных с хронической патологией печени и состояние ферментов антиоксидантной защиты// Тер. архив. 1995. - № 2. - С. 3-6.

85. Лоуренс Д-Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. Т. 1. М.: Медицина, 1993.-С. 553-574.

86. Лукиенко П.И., Бушма М.И. Биологическая роль монооксигеназ и пути управления их активностью// Вопр. мед. химии. 1996. - Т. 32. - Вып. 5. - С. 14-20.

87. Лукиенко П.И., Заводник Л.Б., Бушма. И. Последствия индукции цитохромов Р-450// Эксперим. клин, фармакол. 1995. - Т. 58. - №1. - С. 68-73.

88. Лукиенко П.И., Бушма М.И. Биологичекая роль монооксигеназ и пути управления их активностью// Вопр. мед. химии.- 1996 . -Т. 32, В. 5. С. 14-20.

89. Лукиенко П.И., Заводник Л.Б., Бушма М.И. Последствия индукции цитохромов Р450// Эксперим. клин, фармакол.- 1995. -Т.58, №1.- С.68-73.

90. Лужников Е.А., Костомарова В.Г. Острые отравления. М., 1989. - 297 с.

91. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Структурные аспекты биохимии монооксигеназ. -Новосибирск: Наука, 1978. 238 с.

92. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск, 1981. - 240 с.

93. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2006.- 1206 с.

94. Маякова С.А., Балакирева С.А., Гаврилова И.Е. и др. Применение высоких доз метотрексата в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей// Гематол. трансфузиол. 1985. - № 7. - С. 12-14.

95. Мишенина C.B. Повреждение мембран клеток печени крыс при введениицитостатических препаратов и их коррекция энтеросгелем: Автореф. дисканд. мед. наук. Новосибирск, 2002. - 19 с.

96. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р-450. -Новосибирск: Наука. Сибирское отделение. 1985. - 180 с.

97. Моисеев C.B. Лекарственная гепатотоксичность// Клинич. фармакол. и терапия.- 2005.- № 1.- С. 10-14.

98. ЮО.Мосейчук И.П. Гепатотропные свойства и эффективность растительных флавоноидов при остром и хроническом поражении печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1988. - 20 с.

99. Морозкина Т.С., Суколинский В.Н., Стрельников A.B. Избирательное влияние комплекса витаминов Е, А, С на антиоксидантную защиту опухолевых и нормальных тканей// Вопр. мед. химии. 1991. - Т.37. - № 6. -С. 59-61.

100. Новожеева Т.П., Саратиков А. С. Индукторы монооксигеназной системы печени и перспективы их клинического использования: Обзор литературы// Эксперим. клинич. фармакология. 1993. - Т. 56. - № 3. - С. 69-71.

101. ЮЗ.Олейник A.B. Функционально-биохимическая характеристика острого поражения печени циклофосфаном и его коррекция антиоксидантами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1988. - 22 с.

102. Переводчикова Н.И.Противоопухолевая терапия. Справочник/ Под. ред. Н.И. Переводчиковой.-Москва, 1996.- 22с.

103. Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. Основные этапы становления противоопухолевой химиотерапии в России. Роль Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина // Вести. РАМН. 2001. -№9. - С. 50-56.

104. Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты// Химия природных соединений. 2002. - №4. - С. 276-283.

105. Позднякова C.B., Грек O.P., Сорокина И.В. и др. Бетулоновая кислота и ее аланинамидное производное • — перспективные органопротекторы при химиотерапии опухолей// Журнал эксперим. клин, медицины.- 2005.- Т. 2, № 4.- С.40-46.

106. Позднякова C.B. Морфофункциональное исследование цитопротекторного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели цитотоксического повреждения органов: Дисс. д-ра мед. наук,-Новосибирск, 2007.- 270 с.

107. Полянцева Л.Р., Гордовская Н.Б., Краснова Т.Н. и др. Осложнения цитостатической терапии гломерулонефрита // Тер. архив. 1990. - № 12. - С. 63-66.

108. Похило Н.Д. Уварова Н.И. Изопреноиды различных видов рода Betula // Химия природных соединений. 1988. - №3. - С. 325-341.

109. Похило Н.Д., Уварова H.A. Успехи в изучении природных соединений/ Под ред. В.А. Стоник.- Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 8-17.

110. Похило Н. Д., Денисенко В.А., Баранов В.И., Уварова Н.И. Тритерпеноиды из внешней коры maximowiczianalУ Химия природных соединений.- 1986.- № 5.- С. 650-651.

111. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник • / Под ред. Н.И. Переводчиковой. Москва. - 1996. - 222 с.

112. Пб.Проценко Л.Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. — Киев, 1995. С. 5-15, 62-75.

113. Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии// Практическая онкология.- 2004.- Т. 5, № 3.- С. 223-230.

114. Рапп O.A. Исследование фармакологической активности березы: Автореф. дис. канд. биол. наук. Томск, 1993. - 20 с.

115. Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения. — Новосибирск, 1979.-С. 54-94.

116. Семенов A.A. Очерки химии природных соединений. Новосибирск: Наука, 2000.- 123 с.

117. Седых И.М. Влияние гепатопротекторов на антиоксидантную функцию печени при экспериментальном гепатите: Автореф. дис. канд. биол. -Томск, 1989. 31с.

118. Семенченко В.Ф. Исследование биологической активности тритерпеноидов из коры березы и корней ложных солодок: Автореф. дис. . д-ра фармацевт, наук.- Пятигорск.-1993.- 46 с.

119. Сергеев П.В., Суйфулла Р.Д., Майский А.И. Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. М: Наука, 1971. - С. 47-89.

120. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени.-М.:Медицина.-1989.- 336 с.

121. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович JI.M. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь: Збруч, 1995. - 272 с.

122. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям.- М:. Медицина, 1985. 116 с.

123. Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. и др. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению. Новосибирск, 1997. - С. 7.

124. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Бубнова Е.Б., Петренко Н.И., Шульц Э.Э. Изучение антиоксидантных свойств производных бетулоновой кислоты на модели острого токсического гепатита // Биоантиоксиданты: Спец. вып.-Тюмень, 2003. №1. - С. 60-61.

125. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Бубнова Е.Б., Петренко Н.И., Шульц Э.Э. Антиоксидантные свойства амидов бетулоновой кислоты// Фундаментальные проблемы фармакологии: Сборник тезисов.- М:, 2003. С. 186.

126. Сорокина И.В., Жукова H.A., Волкова Е.Б. и др. Новые пептидные производные бетулоновой кислоты — корректоры токсических эффектов цитостатиков // Химия и технология растительных веществ: Всерос. конф.-Саратов, 2004. С. 54-55.

127. Сорокина И.В., Жукова H.A., Волкова Е.Б., и др. Новые пептидные производные бетулоновой кислоты — корректоры токсических эффектов цитостатиков// III Всероссийская конференция: Химия и технология растительных веществ. — Саратов, 2004. С. 161-163.

128. Сорокина И.В., Бубнова Е.Б., Толстикова Т.Г., и др. Коррекция побочных эффектов цитостатической полихимиотерапии аланинамидными производными бетулоновой кислоты. // Медицина в XXI веке. — Словакия, 2004. С. 21-22.

129. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей (обзор)// Вопр. онкологии. Т. 36, № 2. - С. 138-144.

130. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина JI.A., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность// Химия в интересах устойчивого развития.- 2005.- № 13.- С. 1-30.

131. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. и др. Терпеноиды лупана -биологическая активность и фармакологические перспективы. 1. Природные производные лупана. 1-я часть// Биоорг. химия.- 2006(а).- Т. 32, № 1.- С. 45-55.

132. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. и др. Терпеноиды Лупана-биологическая активность и фармакологические перспективы. 1. Полусинтетические производные лупана. 2-ая часть // Биоорг. химия.-2006(6).- Т. 32, № 3.- С. 291-307.

133. Тренин A.C. Об индукции карминомицином однонитиевых разрывов в ДНК опухолевых клеток// Антибиотики. 1978. - Т 23. - С. 400-403.

134. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Гастроэнтерология.-2003.-Т. 73, № ю.- С. 138-144.

135. Чекман И.С., Посохова Е.А., Береговая Е.Г. Микросомальная ферментная система организма. — Киев, 1996. С. 5-67.

136. Чехун В.Ф., Пелькис Ф.П., Кулик Г.И. Роль системы монооксигеназ в реализации биологических эффектов цисплатина// Вопр. онкологии. -1991. -Т. 37. № 9-10. - С. 288-290.

137. Чучалин B.C. Гепатозащитные препараты из солянки холмовой: Дис. канд. биол. наук. — Томск, 1989. 168 с.

138. Флехтер О.Б., Ашавина О.Ю., Боренко Е.И. и др. Синтез З-О-ацетилбетулинового и бетулонового альдегидов по сверну и фармакологическая активность их оксимов// Хим.-фарм. журнал.- 2002(а).- Т. 36, №2.- С. 21-24.

139. Флехтер О.Б., Боренко Е.И., Нигматулина JI.P., Павлова Н.И., и др. синтез и противовирусные свойства производных лупановых тритепеноидов// Хим. -фарм. журн. -2004(a).- Т. 38.- С. 10-13.

140. Флехтер О.Б., Боренко Е.И., Нигматулина JI.P., Третьякова Е.В., и др. Синтез и противовирусная активность амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами// Биоорган, химия .-2004(6).- Т. 30, № 1.- С. 89-98.

141. Флехтер О.Б., Карачурина JI.T., Поройков В.В. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность// Биоорг. химия.- 2000.- Т. 26, № 3.- С. 213-215.

142. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина JI.T. и др. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина // Химико- фармацевт, журнал. -2002(6). Т. 36, № 9.- С. 29-32.

143. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина JI.T. и др. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Хим.- фарм. жур. -2005.- Т. 39, № 8.- С. 9-12.

144. Флехтер О.Б., Нигматуллина JI.P., Балтина JI.A. и др. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвеная активность некоторых родственных терпеноидов// Хим.-фарм. жур.-2002(б).- Т. 36, №9.- С. 27-28.

145. Флехтер О.Б., Третьякова Е.В., Галин Ф.З. и др. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот// Хим.-фарм. журнал. 2002(b). Т. 36, № 8.- С. 29-31.

146. Хаценко О.Г., Гуляева Л.Ф., Мишин В.М., Ляхович В.В. Оценка каталитической активности множественных форм цитохрома Р450 вмикросомах печени крыс линии Вистар по метаболизму андростендиола// Биохимия. 1990. Т. 55. - № 2. - С. 308-314.

147. Храпова Н.Г. Кинетические особенности действия токоферола как антиоксиданта//Биофизика.- 1977.- Т.22, Вып.З.- С. 436-443.

148. Храпова Н.Г. О взаимозаменяемости природных антиоксидантов// Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии.- М.: Наука, 1982.- Т. 57.- С. 59-71.

149. Цымбал И.Н., Сторожок Н.М. Влияние смесей производных тритерпеноидов и а-токоферола на процесс окисления// Тез. докл.У1 Междунар. конф. биоантиоксидант. М., 2002. - С. 606-607.

150. Цымбал И.Н., Сторожок Н.М., Петренко Н.И., Толстиков Г.А. К вопросу о механизме антиоксидантной активности пептидных производных бетулоновой кислоты // Тез. докл. VI Международ, конф. биоантиоксидант. -М., 2002. С. 607-609.

151. Шарапов В.И. Метаболизм ксенобиотиков в печени и коррекция его изменений в постгипоксическом периоде: Дис. д-ра мед. наук. -Новосибирск, 1993. 235с.

152. Шарапов В.И., Грек O.P., Долгов A.B. Механизмы повреждения монооксигеназных систем печени при тепловой ишемии// Фармакол. токсикол.- 1986.- № 2.- С.64-68.

153. Шарапов В.И., Грек O.P., Долгов A.B. Профилактика повреждений монооксигеназ при тепловой ишемии печени раздельным и комбинированным применением а-токоферола, лидокаина и контрикала// Фармакол. и токсикол. 1987. - № 2. - С. 107-110.

154. Шарапов В.И., Грек O.P., Зыков A.A. Структурные перестройки липидного компонента мембран эндоплазматического ретикулума в ранние и отдаленные периоды после ишемии печени// Вопр. мед. химии.- 1988.- № 1.-С.25-29.

155. Шеллеи К., Экхардт ILL, Немет JI. Лекарственное лечение опухолевых заболеваний. Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1975. - 415 с.

156. Шинтяпина А.Б., Борисов В.И., Шульц Э.Э. Исследование противоопухолевого механизма действия бетулиновой кислоты и ее производных in vitro// Сибирский онкологический журнал.- 2008.- Прилож. № 1,- С.138-139.

157. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека. -М., 1995.-С. 5-83.

158. Barak A.J., Tuma D.J., Beckenhauer H.C. Methotrexate hepatotoxicity// J. Amer. CoU. Nutr. 1984. - Vol. 3. - № 1. - P. 93-96.

159. Benford D. J., Bridnes J. W. Characterization of the activation of hepatic microsomal hydroxylation by betamethasone and alcha-naphthoflavone// Biochem. Pharmacol. 1980. - № 29. - P. 2345-2349.

160. Bessho F., Kinumaki H., Yokota S. et al. Liver function studies in children with acute lymphocytic leukemia after cessation of therapy// Med. Pediatr. Oncol. -1994.-Vol. 23, №2.-P. 111-115.

161. Brock N. The oxazaphosphorines// Cancer Treat. Rev., 1983. № 10. - P. 3-15.

162. Brain W.R., Sari M.A., Iwasaki M. Et al. Expression of human liver cytochrome P-450 protein with tolbutamide hydroxylase activity in Saccharomyses serevisiae// Biochemistry.- 1989. № 28. - P. 4993-4999.

163. Chuka 0., Sugar J., Palyi I. The mode of action ofVinca alkaloids // Oncology. -1980.-Vol 37, № L P.83-87.

164. Cohen J.L. and Jao J. Y. Enxymatic basis f cyclophosohamide and phosphoramide mustards// Adv. Cancer Chemother, 1979. № 1. - p. 143-204.

165. Conney A. H. Lasker J.M. and Huang M.T. In vivo and in vitro activation of oxidative drug metabolism/ Microsomes, Drug Oxidation and Drug Toxicitry: Wiley-Interscience. New York, 1982. - P. 583-587.

166. Connors T. A., Cox P. J., Farmer P.B. er al. Some studies of the active intermediates formed in the microsomal metabolism of cyclophosphamide and ifosphamide// Biochem. Pharmacol.- 1974. № 23. - P. 115-129.

167. Darrell A. Egan J.M., Dickinson T.H. et al. Substrate-selecrive inhibition of verapamil and diltiazem: differential disposition of antipyrine and theophylline in humans// Pharmacol. Exp. Ther., 1988. Vol. 244. - P. 994-999.

168. Ilyin S.G., Malinovskaya G.V., et al. // Tetraheron Lett. 1982. Vol. 23. - № 48. -P. 5067.

169. Faggioly P., De Paschale M., Tocci A. et al. Acute hepatic toxicity during cyclic chemotherapy in non Hodgkin's lymphoma// Haematologica. 1997. Vol. 82, № 1.- P. 38-42.

170. Fleming C. M., Braanch R.A., Wilkinson G.R. et al. Human liver microsomal N-hydroxylation of dapsone by cytochrome P450IIIA4// Rharmacologist.- 1990. -Vol. 32.-P. 140-145.

171. Forrester L.M., Hayes J.D., Milles R. Et al. Expression of glutathione S-transferase and cytochrome P-450 in normal and tumor breast tissue// Carcinogenesis.- 1990. -Vol. 11.-P. 2163-2170.

172. Guengerich F.P. Characterization of human microsomal cytochrome P-450 enzymes// Pharmacol. Toxicol.- 1989. Vol. 29. - P. 241-264.

173. Guengerich F.P. Reactions and significance of cytochome P-450 enzymes// J. Biol.Chem.- 1991.-Vol. 266, № 16.-P. 10019-10022.

174. Griffin C.C., Waranvekar V.S., Trump B.F. et. al. Studies of necrosis of mouse liver in vitro// Amer. J. Pathol.- 1965.- Vol. 47, N 5.- P. 833-850.

175. Guengerich F.P. Characterization of human microsomal cytochrome P-450 enzymes// Pharmacol. Toxicol.- 1989. Vol. 29. - P. 241-264.

176. Goldman R., Faschinetti T., Basch D. et al. A differential interaction of daunorubicin, adriamycin and their derivatives with human erythrocytes and phospholipid bylayers // Biochem. Biophys. Acta.- 1978. Vol. 512. - P. 254.

177. Hilton J. and Colvin M. The role of aldehyde dehydrogenase activity in cyclophsphamide sensitivity of hematopoietic and leukemia cell populations// Proc. Am. Assoc. Cancer. Res.- 1984. Vol. 25. - P. 339-345.

178. Hoekman K., van der Vijgh, Vemorken J.B. Clinical and preclinical modulation of chemotherapy-inced toxicity in patients with cancer // Drugs.-1999. Vol. 57, №2. - P.133-156.

179. Huang M. T., Johnson E.F., Muller-Eberhard V. et al. Specificity in the activation and inhibition by flavonoids of benzopyrene hydroxylation by cytochrome P-450 isoenzymes from rabbit liver microsomes// Biol. Chem.- 1981. Vol. 256. — P. 10897-10901.

180. Heimark L.D. The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in human. // Clin. Pharmacol. Ther.- 1992. Vol. 51. - P. 398-407.

181. Hilton J. and Colvin M. The role of aldehyde dehydrogenase activity in cyclophsphamide sensitivity of hematopoietic and leukemia cell populations// Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 1984. Vol. 25. - P. 339-345.

182. Johansson I., Ingelman-Sunberg M. CCL4-induced lipid peroxidation dependent on an ethanol-inducible from of cytochrome P-450// FEBS Lett.- 1983.- Vol. 183.-P. 265-269.

183. Jackson V., Long T.R., Trahey T.F. et al. Synergistic antitumor activity of vincristine and VP-16-213// Cancer Chemother. Pharmacol.-1984. Vol. 13, № 3.-P. 176-180.

184. Jaaskelainen P. //Papari ja. Puu.- 1981. № 10. - P. 599.

185. Jackson V., Long T.R., Trahey T.F. et al. Synergistic antitumor activity of vincristine and VP-16-213// Cancer Chemother. Pharmacol. 1984. Vol. 13, № 3.-P. 176-180.

186. Kaplowitz N. Causality assessment versus Guilt-by-association in drug hepatotoxicity// Hepatology.- 2001.- Vol. 33, № 1.- P. 308-309.

187. Katada M., Kamataki T., Itahashi K. et al. Purifification and properties of cytochrome P-450 from homogenates of human fetal liver// Biochem. Biophys., 1985. Vol. 241. - P. 275-280.

188. Kashiwada Y., Chiyo J.,Ikeshiro Y. et al. 3,28-Di-0-(dimethylsuccinyl)- betulin isomers as anti-HIV agents// Bioorg. Med.Chem.Lett.- 2001.- Vol. 11, № 2.-P.183-185.

189. Kashiwada Y., Sekiya M, Ikesiro Y. et al. 3-O-Glutaryl-dihydrobetulin and related monoacyl derivatives as potent anti-HIV agens// Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2004.-Vol. 14, №23.-P. 5851-5853.

190. Kaya H., Oral B., Ozguner F. et al. The effect of melatonin application on lipid peroxidation during cyclophosphamide therapy in female rats// Xenralbl. Gynekol.- 1999.-Vol.125.-P. 133-156.

191. Kim Darric S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E.// Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 1998.-Vol. 8.-P. 1707-1712.

192. Kerbusch T., de Kraker J., Keizer H.J. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ifosfamide and its metabolites// Din. Pharmacokinet. 2001. -vol. 40.-№ 1.-P. 41-46.

193. Koren G., Beatty K., Seto A. et al. The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents// Ann. Phannacother. 1992. Vol. 26, № 3. - P. 363.

194. Lang M., Koivusaari U., Hietanen E. Microsomal drug metabolism and the interaction of three fluorescent probes with microsomes at different temperatures // Biochem. Biophys. Acta.- 1978.- Vol. 539, N 2.- P. 195-208.

195. Low J.E., Borch R.F. and Sladek N.E. Further studies on the conversion of 4-OH-oxazaphosphorines to reactive mustards and acrolein in inorganic buffers// Cancer Res.- 1983.-Vol. 43. P. 5815-5820.

196. Lear L., Nation R.L., Stupans I. Effects ofcyclophosphamide and adriamycin on rat hepatic microsomal glucuronidation and lipid peroxidation// Biochem. Pharmacol.-1992. Vol. 44, № 4. - P. 747-753.

197. Lowry O.H., Rosebrough N.J., et al. // Protein measurement with the Folin phenol reagent// J. Biol. Chem., 1951. Vol. 193, № 1. - P. 265-275.

198. Miltot J. Role of aldehyde dehydrogenase in cyclophoshamide-resistant LI210 leukemia//Cancer Res.- 1984.-Vol. 44.-P. 5156-5160.

199. Mok C.C., Wong W.M., Shek T.W. et al. Cumulative hepatotoxicity induced by continuous low-dose cyclophosphamide therapy// Am. J. Gastroenterol.- 2000. -Vol. 95. P. 845-846.

200. Morehouse L.A. Superoxide generation by NAPH-cytochrome P-450 reductase// Biochem.- 1984. Vol. 232.-P. 366-377.

201. Nash T. The colorimetric estimation of formaldehyde by meeeans of the Hantzsch reaction. // Biochem.- 1953. Vol. 55, № 3. - P. 416-421.

202. Nakamura S. Myelotoxicity by chemotherapy of malignant disease // Jap. J. Cancer Clin.- 1984. Vol. 30, № 9. - P. 1195-1202.

203. Otsuka H., Fujioka S., Komiya T et al. // Chem. Pharm. Bull.(Jap.).- 1981. Vol. 29, № 1. - P. 3099.

204. Parke D.V., Ioannides C. Role cytochrome P-450 in mouse liver tumor production. In: Mouse Liver Carcinogenesis: Mechanisms and species comparisons // Alin. R. Liss. New York.- 1984. P. 215-230.

205. Parke D.V., Ioannides C. And Lewis D.F.V. The role of the cytochrome P-450 in the detoxication and activation of drugs othe chemicals// Physiol and Pharmacol.-1991.-Vol. 69.-P. 537-549.

206. Pagnini U., Pacilio C., Florio S. et al! Medroxyprogesterone acetate increases anthracyclines uptake in chronic lymphatic leakemia cells: role of nitric oxide and lipid peroxidation//Anticancer Res.- 2000. Vol. 20, № 1.- P. 33-42.

207. Poplac D. Acute lymphoblastic leukemia in childhood // Pediat. Clin. Amer. -1985. Vol. 32, № 3. - P. 669-697.

208. Price F.V., Chambers S.K., Carcangiu V.L. et al. Intravenous cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamidi in the treatment of uterine papillary serous carcinoma (UPSC)// Gunecol. Oncol.- 1993.- Vol. 51.- P. 383-389.

209. Pritsos C.A., Ma J. Basal and drug-induced antioxidant enzyme activities correlate with age-dependent doxorubicin oxidative toxicity// Chem. Biol. Interact.- 2000.-Vol. 127, № 1.-P. 1-11.

210. Recio M.C., Giner R.M., Manez S.et al. Investigetions on the steroidal antiflammatory activity of triterpenoids from diospyros leucomelas// Planta Med.-1995.- Vol. 61, № 1.- P. 9-12.

211. Rubie H., Guillot S., Nettler J.C. et al. Acute hepatopathy compatible with Reye's syndrome in 3 children treated by chemotherapy // Arch. Pediatr.- 1994. Vol. 1, № 6.- P. 573-577.

212. Sheth K., Bianchi E., Wiedhopf R., Cole J. R. // Pharmaceutical Sci., 1973. Vol. 62, № l.-P. 139.i

213. Shimada Т. Цитохром P-450 зависимые ферменты печени человека и их участие в окислении лекарственных веществ, токсических химических веществ и канцерогенов // Eisei kagany Jap. Tixicol. and Environ. Health. -1992.- Vol. 38, №3. P. 209-227.

214. Shwartz H. S., Kanter P.M. DNA-related actions of adriamycin, daunorubicin and some derivatioves in human leukemia cells. m: Anthracyclines: current status and new developments // Eds. S.T. Crooke, S.D. Reich. New York: Acad. Press.-1980.- P. 43-60.

215. Sladek N.E. Metabolism of cyclophosphamide by rat hepatic microsomes// Cancer Res.- 1971.-Vol. 31.-P. 901-908.

216. Sladek N.E. Bioassay and relative cytotoxix potency of cyclophoshamide metabolites generated in vitro and vivo// Cancer Res.-1973-Vol. 33. P. 11501165.

217. Smuckler E.A., Trump B.F. Alterations in the structure and function of the rough-surfaced endoplasmic reticulum during necrosis in vitro// Amer. J. Pathol.- 1968.-Vol. 53, N2.- P. 315-326.

218. Simon S., Roy D., Schindler M. Intracellular pH and the control ofmultidrug resistance// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994. Vol. 1, № 3. - P. 1128-1132.

219. Steinbrecher U.P. Free Radicals, lipoproteins and membrane lipids (Ed. L. Douste-Blary and Padeti)/ U.P. Steinbrecher.- Plenum, New York, 1990.- 193 p.

220. Taniguchi H., Imai Y., Sato R. Role of the electron transfer system in microsomal drug monooxygenase reaction catalyxed by cytochrome P-450 // Biochem. Biophys.- 1984. Vol. 232. - P. 585-596.

221. Tritton T.R., Murphree S.A., Sartorelli A.C. Characterization of drug-membrane interactions using the liposome system// Biochem. Res, Commun.- 1978. Vol. 84.- P. 802.

222. Ukkonen F.M., Era V. // Kemia-Kemi., 1979. Vol. 6. - № 5. - P. 217.

223. Vessel E.S. Genetic and enviro nmental factors affecting hexobarbital metabolism in mice. //Ann. N.Y.Acad.Sci.- 1968. Vol. 151, Art. 2.- P. 900-902.

224. Vessel E.S. Genetic and environmental factors affecting drug disposition in man// Clin. Pharmacol. Ther. 1977. - Vol. 22, № 5.- Pt. 2. - P. 659-679.

225. Vessel E.S. Polymorphisms of antipyrine and theophylline metabolism in man: molecular and clinical implications// Xenobiotica.- 1986.- Vol. 16, № 5.- P. 401406.

226. Wrighton S.A., Stevens J.C., Becker G.W., et al. Purification and characterization of human liver cytochrome P450 2C19. // 5th European ISSX Meeting. ISSX Proceedings, USA.- 1993. - Vol. 3. - P. 69.

227. Xu M. F., Tang P.L., Qian Z.M., Ashraf M. Effects by doxorubicinin on myocardium are mediated by oxygen free radicals// Life Sci.- 2001.- Vol. 68.- P. 889-901.

228. Yang C.S., Striohhardt F.S., Kicha L.P. The effect of temperature on monooxygenase reactions in the microsomal membrane// Biochem. Biophys. Acta.- 1977.- Vol. 465, N 2.- P. 362-370.

229. Yang C.S., Yoo J.S.H., Ishizaki H., Hong J. Cytochrome P450 IIE1: Roles in nitrosoamine metabolism and mechanism of regulation// Drug. Metab. Rev.- 1990. -Vol. 22.-P. 147-159.

230. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease/ Schiff E., Sorrell M., Madrey W., Eds. Schiffs diseases of the liver 8th ed Philadelphia: Lippin-cottraven.- 1999.- P. 973-106.