Фармакопрофилактика производными бетулина токсического и ишемического повреждения печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Шинкарева, Наталья Витальевна

• Шинкарева, Наталья Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шинкарева, Наталья Витальевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Мембранодесгрукшвные процессы в патогенезе различных патологических состояний.

1.1.1.Цитоплазматические ферменты как маркеры повреждения печени.

1.1.2. Роль лизосомального аппарата в повреждении клетки при патологических состояниях.

1.1.3. Роль перекисного окисления липидов в повреждении клеточных мембран.

1.2. Цитостатические препараты и гепатотоксичность лекарственных веществ.

1.3.Монооксигеназная система печени и метаболизм ксенобиотиков.

1.4. Патогенетические аспекты повреждения печени в процессе ишемического! воздействия.

1.5. Фармакологическая активность производных бетулина.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Лабораторные животные.

2.2.Условия проведения эксперимента.

2.3 .Материал исследования.

2.3.1. Получение сыворотки крови.

2.3.2. Получение гомогената печени.

2.4. Экспериментальные модели.

2.4.1. Моделирование токсического повреждения.

2.4.2. Моделирование ишемического повреждения in vitro.

2.4.3. Моделирование сочетанного повреждения.

2.5. Изучение состояния лизосомальных мембран печени крыс.

2.6. Оценка активности ферментов и содержания белка в гомогенате печени крыс.

2.7.0ценка активности биохимических показателей в сыворотке крови.

2.8. Оценка активности процессов перекисного окисления липидов.

2.9. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Изучение мембраноповреждающих эффектов при токсическом, ишемическом и сочетанном повреждениях печени.

3.2 .Фармакопрофилактика бетулоновой кислотой и ее альфа-аланинамидными производными токсического повреждения печени.

3.3. Фармакопрофилактика бетулоновой кислотой и ее альфа-аланин-амидными производными ишемического повреждения печени.

3.4. Фармакопрофилактика бетулоновой кислотой и ее альфа-аланин-амидными производными сочетанного повреждения печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакопрофилактика производными бетулина токсического и ишемического повреждения печени»

Актуальность темы: В настоящее время цитостатическая терапия^ широко применяется^ для«, лечения злокачественных новообразований; аутоиммунных заболеваний и в трансплантологии (Dreher M.R., Raucher Di, Balu N. et ah, 2003), однако- она сопряжена с развитием осложнений; связанных с повреждающим действием цитостатиков на,различные ткани и органы, в частности, на печень (Jaeschke Н., 2003).

Развивающаяся при применении цитостатиков токсичность является фактически продолжением их терапевтической активности. В этойг связи, побочное действие цитостатиков, подобно токсическому поражению, реализуется через различные механизмы повреждения клетки: повреждение генетического аппарата клетки, активацию процессов» свободнорадикального окисления, повреждение клеточных мембран, нарушение процессов»синтеза белка и клеточного деления, повреждающее действие избытка ионов Са+2 в I клетке, нарушение энергетического обмена (Барабой В.А., Сутковой Д.А., 1997; Глушков С.И., 2006; Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др., 2006).

Известно, что в основе осложнений цитостатической терапии- лежит мембранотоксическое действие противоопухолевых препаратов, вследствие большого сродства к липидам, в частности, к кардиолипину, входящему в состав внутренней мембраны митохондрий (Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е., 2000).

Нарушение обмена кислорода в разных органах и тканях организма опухоленосителя проявляется в ослаблении дыхания и усилении гликолиза, снижении процессов энергетического обмена, нарушении доставки кислорода и структурно-функциональными изменениями гемоглобина, уменьшением артеривенозной разницы по кислороду и коэффициента использования кислорода тканями (Горчакова H.A., 1990; Колчинская А.З., Цыганова Т.Н., Остапенко Л.А., 2003; Коршунов Д.А., 2010).

Вовлечение мембран эндоплазматического ретикулума в патологический процесс при гипоксии, ишемии проявляется нарушением функции мембраносвязанных монооксигеназных комплексов (Воронов Г.Г., Лукиенко П.И., Бушма М.И., 1982; Грек O.P., Шарапов В.И., ЛитвиновВ.С., Долгов A.B., 1984; Ferrero М.Е., Orsi R., Berneiii - Zazzera A., 1978), которым отводится ведущая роль в биотрансформации лекарственных веществ (Лакин K.M., Крылов Ю.Ф., 1981).

В связи с этим остается актуальной проблема разработки новых лекарственных средств-корректоров побочных эффектов цитостатиков, не снижающих их терапевтической активности, а также нарушений, вызванных ишемическим повреждением. Препараты растительного происхождения фенольной природы в качестве гепатопротекторов оказываются недостаточно эффективными при цитостатической терапии (Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., 2000). Поэтому особый интерес представляет класс тритерпеноидов лупанового ряда, сочетающий высокую- биологическую активность и доступность (Карачурина Л.Т., Сапожников Т. А., Зарудий ф. С. и др., 2003). В Новосибирском институте-органической химии им. H.H. Ворожцова GO РАН синтезированы новые производные бетулоновой кислоты, содержащие у С-28 различные фрагменты аминокислот или их метиловых эфиров (Петренко Н.И. и др., 2002; Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э. и др., 2005; Кузнецова С.А., Васильева Н.Ю., Калачева Г.С. и др., 2008). Они обладают рядом свойств: антиоксидантными, противовоспалительным, иммуномодулирующим, гепатопротекторным и обладают цитостатическим действием в отношении ряда опухолей нейроэктодермального происхождения (Е. Pisha, H.Chai, I.-S. Lee et al., 1995; К. Hata, К. Hori, S. Takahashi, 2002; Позднякова C.B., 2007; Шарапов И.В., 2009; Пономарева И.А., 2009; Агаева Т.Х., 2010).

Поэтому актуальной задачей фармакологии является изучение гепатопротективных свойств данного класса соединений, влияющих на общие звенья патогенеза токсического и ишемического повреждений.

Научная работа проводилась по плану НИР НГМУ: «Системные механизмы действия ксенобиотиков на организм и разработка новых фармакологических препаратов» № гос.регистрации 01.2.007 09495 код ВНТИЦ' 0203042450323.

Цель исследования - Изучить влияние профилактического введения бетулоновой кислоты и ее альфа-аланинамидных производных на активность пероксидативных процессов и состояние плазматических, лизосомальных и микросомальных мембран гепатоцитов при токсическом, ишемическом и сочетанном повреждениях печени.

Задачи исследования:

1. Изучить антиокислительную активность, интенсивность процессов перекисного окисления липидов- в ткани печени* № сыворотке крови- при различных видах повреждения, печени5 (при ишемическом, токсическом^ и сочетанном воздействиях).

2. Изучить активность цитозольных ферментов- (трансаминаз, глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови, свободную активность лизосомальных гидролаз и-скорость метаболизма амидопирина, эритромицина, анилина в ткани печени и оценить состояние плазматических, лизосомальных и микросомальных мембран при различных видах повреждения печени* (токсическом, ишемическом, сочетанном).

3. Изучить, влияние профилактического введения» бетулоновой кислоты и ее альфа-аланинамидных производных на активность процессов перекисного окисления липидов и антиокислительную активность в сыворотке крови и ткани печени при различных видах повреждения.

4. Изучить протективный эффект бетулоновой кислоты и ее альфа-аланинамидных производных при профилактическом введении на плазматические, лизосомальные, микросомальные мембраны гепатоцитов при токсическом, ишемическом и сочетанном повреждении.

5. Сравнить мембранопротективный эффект бетулоновой кислоты, и ее альфа-аланинамидных производных при токсическом, ишемическом и сочетанном повреждениях печени.

Научная- новизна: Впервые* показано,- что при- токсическом; ишемическом. и сочетанном воздействии общим звеном повреждения печени является дестабилизация плазматических, лизосомальных и микросомальных мембран гепатоцитов в результате снижения антиокислительной активности ткани и активации процессов перекисного окисления липидов.

Впервые установлено, что однократное профилактическое введение бетулоновой кислоты и ее альфа-аланинамидных производных при* различных видах повреждения гепатоцитов оказывает выраженное мембранопротективное действие в отношении плазматических, лизосомальных и микросомальных мембран гепатоцитов.

Впервые показано, что мембранопротективный эффект бетулоновой кислоты и ее альфа-аланинамидных производных при токсическом; ишемическом и сочетанном повреждениях обусловлен их способностью ингибировать процессы перекисного окисления липидов и повышать антиоксидантный потенциал ткани печени.

Впервые дана сравнительная оценка мембранопротективного эффекта производных бетулина и выявлен более выраженный эффект у метилового эфира» 2а-аланин-бетулоновой кислоты при различных видах повреждения печени.

Практическая значимость: Полученные данные расширяют представление об общих механизмах повреждения мембран клеток печени при различных видах повреждения (токсическом, ишемическом и сочетанном воздействиях).

Дано обоснование целесообразности дальнейшего изучения бетулоновой кислоты, 2а-аланин-бетулоновой кислоты, метилового эфира 2а-аланин-бетулоновой кислоты в качестве мембраностабилизирующих средств, уменьшающих последствия цитостатической терапии и ишемического повреждения.

Наиболее выраженный мембранопротективный эффект метилового эфира' 2а-аланин-бетулоновой кислоты- позволяет рекомендовать^ данное соединение для.углубленногодоклиническош-изучения.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Общим звеном; в патогенезе токсического, ишемического и сочетанного воздействий на печень является дестабилизация плазматических, лизосомальных и эндоплазматических мембран клеток печени в результате активации пероксидативных процессов.

2. Профилактическое введение бетулоновой кислоты, и ее альфа-аланинамидных производных . оказывает мембранопротективное; действие при- моделировании различных видов повреждения гепатоцитов (при токсическом, ишемическом и сочетанном воздействии).

3; Протективный эффект бетулоновой кислоты и ее альфа-аланинамидных. производных при токсическом, ишемическом и сочетанном; повреждении связан? с предупреждением деструкции клеточных и субклеточных мембран гепатоцитов в;; результате ингибирования процессов: перекисного окисления липидов и повышения антиоксидантного потенциала ткани печени;

Апробация работы:- Материалы; диссертации были представлены на ежегодных конкурс-конференциях студентов и молодых ученых НРМУ «АВИЦЕННА» (Новосибирск 2007-2009), на Ш-съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург,. 2007),, на региональной конференции «Создание новых лекарственных препаратов» (Томску 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза; типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые» (Казань, 2009).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шинкарева, Наталья Витальевна

ВЫВОДЫ:

1. При токсическом, ишемическом и сочетанном повреждении печени отмечается- дестабилизация плазматических, лизосомальных и микросомальных мембран-гепатоцитов; что проявляется выходом в,кровоток цитозольных ферментов, (трансаминаз, глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы), повышением свободной активности лизосомальных гидролаз, ингибированием скорости метаболизма амидопирина, анилина, эритромицина в ткани печени.

2. Различные виды повреждения печени сопровождаются активацией процессов перекисного окисления липидов, снижением антиокислительной активности в сыворотке крови и ткани печени, что свидетельствует об общем механизме деструкции клеточных- и субклеточных мембран гепатоцитов, наиболее выраженной при сочетанном повреждении.

3. Профилактическое однократное введение бетулоновой кислоты, 2а-аланин-бетулоновой кислоты, метилового эфира 2а-аланин-бетулоновой кислоты, при токсическом, ишемическом и сочетанном повреждении ингибирует процессы перекисного окисления липидов и повышает активность ткани печени и сыворотки крови. Наиболее выражен эффект отмечался у метилового эфира 2а-аланин-бетулоновой кислоты.

4. При профилактическом однократном введении бетулоновая. кислота и ее альфа-аланинамидные производные, воздействуя на общее звено-патогенеза токсического, ишемического и сочетанного повреждений; оказывают мембранопротективный эффект в отношении плазматических, лизосомальных и микросомальных мембран гепатоцитов, что проявлялось снижением свободной активности лизосомальных ферментов и сохранением активности микросомального метаболизма ксенобиотиков в гомогенате печени, уменьшением активности цитозольных ферментов в сыворотке крови.

5. При токсическом4 и ишемическом повреждении печени мембранопротективное действие наиболее выражено у соединений 2а-аланин-бетулоновой кислоты и метилового эфира 2а-аланин-бетулоновой кислоты, при сочетанном повреждении наиболее выраженное мембранопротективное действие оказывали бетулоновая кислота и метиловый эфир 2а-аланин-бетулоновой кислоты при их однократном профилактическом введении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шинкарева, Наталья Витальевна, 2010 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.: Наука, 1985. -230с.

2. Агаева' Т.Х. Влияние бетулоновой кислоты на антиокислительную активность ткани,печени // Авиценна-2010. Мат ежегод. конкурс-конф. студ. и молодых ученых: Тез. докл. Новосибирск,2010. - С. 511-512.

3. Алесенко A.B., Андреева Л.Б., Слесарева Л. Д., Биленко М.В. Изменение состава липидов субклеточных фракций ишемизированной печени // Структура, биосинтез, и превращение липидов в организме животного и человека. — Л.: Наука, 1978. — С. 19.

4. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран. М: Наука, 1983. -56с.

5. Арчаков А.И., Карузина И.И. Молекулярные механизмы взаимодействия четыреххлористого углерода- с мембранами эндоплазматического ретикулума печени // Успехи гепатологии, выпуск 4. -Рига, 1973.-С. 39-59.

6. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. -С.-Петербург, 2000. С. 46-69.

7. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.И., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. — С.-Петербург, 1992. 142с

8. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии. — Киев: Наук, думка, 1997. — 420 с.

9. Богданов А.Н., Максимов А.Г., Саржевский В.О., Аносов Н.А. Особые формы неходжкинских лимфом// Практическая онкология.- 2004,- Т. 5, № 3,-С. 216-222.

10. Березин В.А. Влияние рентгеновского облучения животных на активность, солюбилизацию и каталитические свойства катепсина Б головного мозга // Радиобиология. -1980. Т.2. - №4; - О: 531-536.

11. Блюгер А.Ф., Карташова О .Я. «Моделирование патологических процессов в печени»- в. кн.: «Экспериментальная патология печени». Рига Зинатне, 1983. - 146с.

12. Блюгер А.Ф., Залцмане В.К. Ультраструктурная, патология печени. -Рига, 1989.-319с.

13. Блюгер А.Ф:, Майоре А.Я. Молекулярно-биологический этап изучения . патологии печени // Успехи гепатологии. — Рига: Звайгзне, 1973, выпуск 4. —1. С.7-38.

14. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. Проблема перекисного окисления липидов в гепатологии // Успехи гепатологии. Рига, 1978, выпуск 7. - С. 22-54.

15. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я., Горштейн Э.С. и др. Характеристика нарушений целостности мембран клеток печени при некоторых видах поражения органа // Успехи гепатологии. выпуск 9. - Рига. — 1981. — С. 524.

16. Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов JI.A., Сыркин А.Б. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от экспиремента- в клинику // Вопросы онкологии. -2002. №7. - С. 37-41.

17. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит. Патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. Гастроэнтерология. -2003. Т.73, №10. - С.61-69.

18. Богуш Т.А., Ситдикова С.М., Сыркин А.Б. Влияние индукции и ингибирования монооксигеназ печени на токсическое и лечебное действие винкристина//Антибиотики. 1986. - № 4. - С. 265-268.

19. Бондаренко И.Г., Кожемякин JI.A., Симоненкова В.А. Прооксидантные и антиоксидантные системы печени в патогенезе цитолитического синдрома при вирусных гепатитах/УУспехи гепатологии. В. 15. Рига, 1990. - С. 135147.

20. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей: Обзор литературы // Вопр. онкологии. 1990. - Т. 36. - № 10. - С. 1152-1162.

21. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран* и природные антиоксиданты//Усп. Химии-1985-Т.54, № 9. С. 1540-1558.

22. Бычков М.Б., Переводчикова Н.И. и др. Противоопухолевая химиотерапия. М., 1993 .-С. 6-22.

23. Воронов Г.Г., Лукиенко П.И., Бушма М.И. // Фармакол. и токсикол. -1982. №1. - С. 54-58.

24. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252с.

25. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С. 43-51.

26. Геннис Р. Биомембраны. М., 1997. - С. 32-279.

27. Гершанович М.Л. Современные проблемы химиотерапии рака // Гедеон Рихтер. 2001 (а). - №1. - С. 30-36.

28. Гершанович М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном (дексразоксаном) в онкологической практике // Вопр. онкол. -2001 (б). -Т.47, №1. С. 119-122.

29. Глушков С.И., Кашуро В.А., Куценко С.А. и др. Коррекция цитотоксических эффектов действия циклофосфана и состояния системы глутатиона // Вестник СПГМА им. И.И. Мечникова. 2004. - №3- С. 62- 67.

30. Горчакова Н.А. Фармакология глутаминовой кислоты и ее соединений . //Фармакол. и токсикол. 1990. - № 25. - С. 10.

31. Грек O.P., Мишенина C.B., Пупышев А.Б. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении.комплекса цитостатических препаратов// Бюл. эксперим. биол. медицины. 2002. -Т.134.-№10.-С. 413-417.

32. Грек О.Р., Шарапов В.И., Литвинов B.G., Долгов А.В. Характеристика ишемических нарушений метаболизма ксенобиотиков в, печени крыс на ранних и отдаленных этапах; восстановления // Фармакол. и токсикол: 1984. -T.3.-G. 114-118.

33. Губский Ю.И: Коррекция химйческого поражения» печени: Киев; 1989.-247с.

34. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.- Л:: Медицина. 1978;- 193с.

35. Дельгадо Ф.Г. Новые подходы в терапии неходжкинских лимфом// Практическая онкология.-2002.- Т. 3, № 4.- С. 305-308.43; Доненко Ф.В. Фармакологический: анализ модификации действия доксорубйцина: Автореф. дисс. канд. мел: наук. М., 1986. - 22 с:,

36. Дудник Л.Б., Биленко М.В., Алесенко А.В. и др. Роль перекисного окисления в повреждении липидов мембран при ишемии печени // Вопр. мед. химии,-1981.,-Т.27,№3. -С. 380-383.

37. Жоголь Р.А., Мотолова Т.И., Толстикова Т.Г. и др. Влияние аланинамидных производных бетулоновой кислоты на индуцированное перекисное окисление липидов в печени // Лекарственные растения в фармакологии и фармации, Барнаул. — 2004. С. 62-65:

38. Жоголь Р.А: Нарушения метаболизма; ксенобиотиков в печени> привведении цитостатиков и их коррекция^ производными бетулина Дисс:канд. мед. наук. Новосибирск, 2006: - 109с.

39. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. — 2000. — Т. 2, №2. -С. 17-23.

40. Ижогин Д.Г., Бояришнов В:К., Долгоиолоа И.С. и др. Тиофосфамид bí режимах высокодозной терапии у детей// Вопр. онкологии.- 20001- Т. 46, № 4.-С. 401-406.

41. Ильина Т.В., Семенов Е.А., Плясунова О.А. и др. Производные растительных тритерпенов ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека// Бюлл. СО РАМН.-2002.-Т. 104, № 2.- С. 20-24/

42. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко JT. JI: Проблема анализа эндогенных продуктов ПОЛ // Биофизика: Итоги науки и техники.- М.: ВИНИТИ АН СССР.- 19S6.-T. 18.-С. 118.

43. Калмыкова В.И: Витамины антиоксиданты в патогенезе и терапии атеросклероза^ и ИБС // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и,патологии. - М;: Наука, 1982. - Т.57. - С. 181-194;

44. Карачурина Л.Т., Сапожников Т. А., Зарудйй Ф. С. и др. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Эксперимент, и клин, фармакол., 2003. Т. 66, № 4, С. 56-59'.

45. Карачурина^ Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудйй ф.С. и др. Противовоспалительное и противоязвенное свойства бетулина// Хим. фарм. Журнал. 2002. - Т.36, №8. - С. 32-33.

46. Колосова Н.Г., Ким Л.Б., Куликов* ВЛО. Микрометод УФ-спектрофотометрии диеновых конъюгатов. // Лаб. дело. -1988. №9.-С.73-74.

47. Колчинская. А.З., Цыганова Т.Н., Остапенко Л.А. Нормобарическая интервальная« гипоксическая тренировка в; медицине и спорте. -. М.: Медицина, 2003. -408 с. :

48. Конторщикова- К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических повреждений! физико-химическими^ факторами:, Автореф:, дис: . докт. биол. наук. С.-Петербург, 1992. — 32с.

49. Кончаловский М.В. Цитостатическая болезнь/ Волкова; М.А. Клиническая онкогематология:- МЦ.Медицина.- 2001.- Гл.34.- С.495-506:

50. Клебанов Г.И., Бабенкова И.В:. Теселкин Ю.О. и др: Оценка антиокислительной' активности плазмы: крови с применением желточных липопротеинов//Лабораторное дело.- 1988.-№ 5.-С. 59-62.

51. Кунц Э., Гундерманн: К.Й., Шнайдер Э. «Эссенциальные» фосфолипиды в гепатологии // Тер. Архив. 1994. - Т.66, №2. - С. 66-72.

52. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журн. 1999. - №1. - С. 8-12.

53. Курашвили Л.В., Косой Г. А., Захарова И.Р. Современное представление о перекисном, окислении липидов и антиоксидантной системе при патологических состояниях // Методическое пособие. Пенза: Инс-т усоверш. врачей МЗ РФ. 2003. - 32 с.

54. Куценко С.А. Основы токсикологии. С.-Петербург, 2002.

55. Лизенко Е.И. Липидный состав и липолитические ферменты лизосом // Усп. соврем, биол. 1982.- Т.94, №1. - С. 94-110.

56. Лукиенко П.И:, Заводник. Л.Б., Бушма: И. Последствия* индукции цитохромов Р-450// Эксперим. клин, фармакол. 1995.- Т. 58. - №1. - С. 68-73.

57. Лукиенко П.И., Бушма М.И; Биологическая роль монооксигеназ и пути управления их активностью// Вопр. мед. химии.-1996. -Т.32.-Выт5. С. 14-20.

58. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии. М., 2008. - 462с.

59. Маянский Д.Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. -Новосибирск, 1992. 264с.

60. Маянский Д.Н. Актуальные аспекты изучения купферовских клеток печени // Успехи современной биологии; -1979-Т.82, вып.З; №6 С. 410-427.

61. Маянский Д.Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. -Новосибирск: Наука, 1981. -172с.

62. Маякова С.А., Балакирева С.А., Гаврилова И.Е. и др. Применение высоких доз метотрексата в.программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематол. и трансфузиол. 1985. - №7. - С. 12-14.

63. Мишенина C.B. Повреждение мембран клеток печени крыс при введении цитостатических препаратов и их коррекция . энтеросгелем: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2002. - 19с.

64. Мотолова Т.И., Жоголь Р.А., Безуглова Е.В. Сравнительное изучение активности мембраноповреждающих процессов при тепловой ишемии ткани-печени // Авиценна-2004. Мат ежегод. конкурс-конф. студ. и молодых ученых: Тез. докл. Новосибирск,2004. - С. 366-367.

65. Моисеев C.B. Лекарственная гепатотоксичность// Клинич. фармакол. и терапия.- 2005.- № 1.- С.10-14.

66. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клиникова М.Г., Непомнящих Л.М. Структурная реорганизация печени крыс при цитотоксическом действии доксорубицина // Бюл. эксперим. биол. и медицины. — 2006. — Т. 141, №5. — С. 579-585.

67. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая- оценка результатов лабораторных исследований. — Москва: Медицина, 2006. -534 с.

68. Непомнящих JI.M., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Особенности внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов при пластической недостаточности миокарда // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2000. - Т. 130, №10.-С. 463-468.

69. Нигматулина Л.Р. Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда: Автореф. дис. . канд. хим. наук. -Уфа, 2002. 24с.

70. Никитенко Е.В. Патоморфологическое изучение эффективности липосомальной формы цисплатина на метастазы опухоли ГА-1 в печень: автореф. дис. .канд. мед. наук. — Новосибирск, 2003. — 16 с.

71. Панин Л.Е., Маянская H.H. Лизосомы: роль в адаптации и восстановлении. Новосибирск: Наука, 1987. - 197с.

72. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая терапия. Справочник/Под. ред. Н.И. Переводчиковой.- Москва, 1996.- 22с.

73. Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты// Химия природных соединений. 2002. - №4. - С. 276-283.

74. Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. Т.8. - №5. - С.26-29.

75. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. М., Медицина. - 1984. - 480с.

76. Покровский A.A., Тутельян В.А. Лизосомы. М.: Наука, 1976.- 382с.

77. Покровский A.A., Тутельян В.А., Кравченко JI.B. К вопросу об оценке стабильности мембран лизосом // Биохимия. 1975. - Т.40, №3. - С. 545-552.

78. Покровский A.A., Крыстев JÏJI. Печень, лизосомы и питание. — София: Болгарская академия наук, 1977. -207с.

79. Покровский А.Г., Плясунова O.A., Ильичева Т.Н. и др. // Химия в интересах устойчивого развития. — 2001. — Т.9. — С. 485.

80. Позднякова С.В'. Морфофункциональное исследование цитопротекторного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели цитотоксического повреждения органов: Дисс. д-ра мед. наук. Новосибирск, 2007. - 270с.

81. Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, №3. - С. 223-230.

82. Птушкин В.В., Багирова Н.С. Инфекционные осложнения у больных с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей // Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. -С. 507-528.

83. Пронин B.C. Экспериментальное изучение эффектов повреждающего действия цитостатиков на сердце. // Тез. докл. ежегодн. Конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2003»:. -Новосибирск: Сибмедиздат, 2003. С. 112-113.

84. Пупышев А.Б. Стабильный реактив для одностадийного определения1 неорганического фосфата // Лаб. дело. — 1991. №6. - С. 12-15.

85. Пупышев А.Б., Короленко Т.А., Малыгин А.Е. и др. Сравнение влияния острой гипоксии' на лизосомальный аппарат печени, крыс на фоне адаптации к гипоксии»// Фармакол. и токсикол. 1979, №3. - С. 241-242.

86. Ремизова М.И., Кочетыгов Н.И. Изменение состояния лизосомального аппарата клеток печени при тяжелых ожогах у крыс // Пат. физиол. и эксперимент, тер. 1976. - №3. — С. 63-65.

87. Рогожин В.В., Курилюк Т.Т. Повышение чувствительности метода определения концентрации малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Тезисы VII* конференции^ «Аналитика Сибири и Дальнего Востока». Новосибирск. 2004.- С. 90.

88. Сороковой В.И., Брагин Е.О.,, Черников* В.П. и др. К вопросу о Са-зависимом фосфолипазном механизме повреждения митохондрий в аноксических условиях // Консервация органов. -Тбилиси, 1975. С. 257-260.

89. Сороковой В .И., Владимиров Ю.А. Повреждение" митохондрий при аноксии // Итоги науки и техники. Сер: Биофизика: Молекулярная биология мембранных структур. - М., 1975. - Т.5. - С. 11-15.

90. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Бубнова Е.Б. и др. Антиоксидантные свойства амидов бетулоновой кислоты// Фундаментальные проблемы фармакологии: Сборник тезисов.- М:, 2003. С. 186.

91. Сорокина И.В., Бубнова Е.Б., Толстикова Т.Г., и др. Коррекция побочных эффектов цитостатической' полихимиотерапии аланинамидными производными бетулоновой кислоты. // Медицина в XXI веке. Словакия, 2004.-С. 21-22.

92. Суханова Г.А., Акбашева O.E. Показатели протеолиза для оценки состояния онкологических больных // Фундаментальные1 и прикладные аспекты современной биохимии. Труды науч. конф. С.-Петербург, 1988. — Т.1.-С. 207-208.

93. Тарасов Н.И., Тепляков А. Т., Малахович Е.В. и др. Состояние перекисного оксиления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом* миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения // Тер: архив.- 2002, № 12.- С. 12-15.

94. Тихонова Е.В. Состояние лизосомального аппарата печени крыс с различной устойчивостью к гипоксии. — Дисс. . канд. мед. наук. -Новосибирск, 1999. 108с.

95. Толстиков Г.А., Петренко Н.И., Еланцева Н.В. и др. // Пат. РФ. 2003. -С. 2211843.

96. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э. и др. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность// Химия в интересах устойчивого развития.- 2005.- № 13.- С. 1-30.

97. Тутельян В.А., Васильев A.B. Лизосомы в деятельности клетки, физиология и патология // Вестн. АМН СССР. 1990. - №2. - С. 14-21.

98. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Гастроэнтерология.-2003.-Т. 73,№10.-С. 138-144.

99. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Нигматулина Л.Р. и др. Биоорган, химия, 2002. 28. - С. 543.

100. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени: М., . 1988.- 304с.

101. Хазанов А.И. Функциональные;пробы печени и сопряженные тесты. // Руководство по гастроэнтерологии в? 3-х томах. Иод общ: редакцией Комарова Ф И., Гребнева А.Л.-М:, Медицину 1995:- Т.2. С.40-51.

102. Хазанов А.И. К вопросу о клиническом значении« функциональных проб печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8. - №5. - С.29-34.

103. Цымбал И.Н., Сторожок Н.М., Петренко Ы.И., Толстиков Г.А. К вопросу о механизме; антиоксидантной активности пептидных производных бетулоновой кислоты // Тез. докл. VI Международ, конф. биоантиоксидант. -М, 2002. С. 607-609.i ■

104. Цымбал--, И.Н., Сторожок Н.М. Влияние; смесей производных тритерпеноидов и а-токоферола на процесс окисления// Тез. докл.VI Междунар. конф. биоантиоксидант. М., 2002. - С. 606-607.

105. Чекман И.С., Посохова Е.А., Береговая Е.Г. Микросомальная ферментная система организма. Киев, 1996. - С. 5-67.

106. Шарапов В.И., Грек О.Р., Долгов А.В. Механизмы повреждения монооксигеназных систем печени при тепловой ишемии// Фармакол. токсикол.- 1986.- № 2.- С.64-68.

107. Шарапов И.В. Влияние производных бетулина на антиоксидантный гомеостаз и метаболизм ксенобиотиков в печени при экспериментальной полихимиотерапии: Дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2009. - 120с.

108. Шарапов В.И., Грек О.Р., Зыков А.А. Структурные перестройки липидного компонента мембран эндоплазматического ретикулума в ранние и отдаленные периоды после ишемии печени// Вопр. мед. химии.- 1988.- № 1.-С.25-29.

109. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома. Р-450 печени человека. М., 1995. - С. 5-83.

110. Alvaro D., Benedetti A., Marucci L., et al. The function of alkaline phosphatase in liver: regulation of intrahepatit biliaiy epithelium sekretory activities in the rat. // Hepatology. 2000; - Vol. 32. - №2. - P. 174-184.

111. Anzenbacher P., Stibrova M. Hemoproteins, oxygen activation and biotransformation of foreign cjmpounds // 3rd Symp. Inorg. Biochem. and Mo I. Biophys. and th Int. Sci. Sch. Biol. Macromol. Wroclaw-Karpacz. 1991. - P. 143.

112. Bainton D.F. The discovery of lysosomes // J. Cell. Biol. 1981. - Vol. 3, №2.-P. 66-76.

113. Barak A.J., Tuma D.J., Beckenhauer H.C. Methotrexate hepatotoxicity// J. Amer. CoU. Nutr. 1984. - Vol. 3. - № 1. - P. 93-96.

114. Barret A.I. Lysosomal enzymes. In: Lysosomes: a laboratory handbook // J.T. Dingle ed. Amsterdam. London: North Holland. - 1972. - P. 46-135.

115. Bessho F., Kinumaki H., Yokota S. et al. Liver function studies in children' with acute lymphocytic leukemia after cessation of therapy// Med. Pediatr. Oncol. -1994.-Vol. 23, №2.-P. 111-115.

116. Boreko E.L, Pavlova N.I., Savinova O.V., Flekhter O.B. News Biomed. Sci. 2002. - Vol.3. - P. 86.

117. Cardoso S.M., Pereira C., Oliveira R. Mitochondrial function is differentially affected upon oxidative stress. // Free. Radic. Biol. Med. 1999. -Vol. 26.-N 1-2.-P. 3-13.

118. Center M.C. Non-P-glycoprotein multidrug resistance in cell lines which are defective in the cellularaccumulation of drug // Cytotechnology. 1993. - Vol. 12, №1-3. -P. 109-125.

119. Chang E.J., Lee S.H., Mun K.C. et al. // Transplant. Proc. 2004. - Vol. 36, №7.-P. 1959-1961.

120. Collins .C.A., Wells W.W. Characterization of endogenous protein phosphorylation in isolated rat liver lysosomes // J. Biol. Chem. 19821 - Vol. 257, №2.-P. 827-2143.

121. Cornelissen M., de Ridder L. Dose- and teim-depended increase of lysosomal enzymes in embryonic cartilage in vitro affer ionizing radiation // Scanning Mikrosc. 1990: - Vol; 4, №3. - P. 769-774.

122. Crompton M., Capano M., Carafolli E. The sodium induced efflux of calcium from heart mitochondria //Eur.J.Biochem.-1976.-Vol.69,№32.-P.453-462.

123. De Duve C.C. The lysosomes. Sci. Am., 1963. - Vol. 208. - P. 65-70.

124. Deeley K.G., Cole S.P.C. MRP expression in normal and tumoral tissues // Sem. Cancer Biol. 1997. - Vol. 8. - P. 193-204.

125. Dreher M.R., Raucher D., Balu N. et-'al. Evaluation of an elastin-like polypeptide-doxorubicin conjugate for cancer therapy // J. of Controlled Release. -2003. Vol. 91, №1-2. - P. 31-43.

126. Dunn ,K.W. Studies on the, mechanisms of autophagy: Formation of the autophagic vacuole // J. Cell Biol. 1992. - Vol. 110. - P. 1923-1933:

127. Imai Y., Ito A.,, Sato R. Evidence for biochemically différent: typest of visicles in the hepatic, microsomal fraction// Biochem. 1966.- Vol. 60, №4 .- P. 417-425:

128. Ekman R. Holzforschung. 1983. - Vol. 37. - P. 205.

129. Euler H. V. Arkiv kemi mineral geol. 1925. - Vol. 9.- P. 6.160: Faggioly P., De Paschale M., Tocci A. et al. . Acute hepatic toxicity during cyclic chemotherapy in non Hodgkin's lymphoma// Haematologica. 1997. Vol. 82, № 1.-p. 38-42.

130. Fondevilla C., Busuttil R.W., Kupiec-Weglinski J.W. // Exp. Mol. Pathol. -2003 . Vol.74, №2. - P. 86-93.

131. Ferrero M.E., Orsi R., Berneiii Zazzera A. // Ëxp. molec. Path.- 1978: -Vol. 28.-P. 256-266.

132. Fulda S., Debatin K.-M. Med. Pediatr. Oncol. -2000: -Vol.35. -P. 616.

133. Fulda S., Susin S.A., Kroemer G., Debatin K.-M: Molecular ordering of apoptosis induced by anticancer drugs in neuroblastoma cells // Cancer Res: -1998. Vol.58, №19. - P. 4453-4460.

134. Fulda S., Friesen G., Los M. et al. Cancer Res. 1997. - Vol.57. - P. 4956.

135. Hata K., Hori K., Takahashi S. Differentiation- and- apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpens on a mouse melanoma cell line // .J.Nat.Prod. -2002. Vol. 65, №5. - P. 645-648.

136. Heleniüs A., Mellman I., Wall D., Hubbard A. Endosomes // Trends Biochem. Sei: 1983. - Vol.8. - P. 245-250.

137. Hilton J. and Colvin M. The role of aldehyde dehydrogenase activity in cyclophsphamide sensitivity of hematopoietic and leukemia cell populations// Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. 1984. - Vol: 25. - P. 339-345.

138. Holzman E. Lysosomes: A Survey. New York: Springer-Verlag, 1976.

139. JaeschkeH.//J. Invest Surg.-2003.-Vol. 16, №3.-P. 127-140.

140. Johansson I., Ingelman-Sunberg M. GGL4-induced; lipidi peroxidation dependent on an ethanol-inducible from of cytochrome P-450// FEBS Lett.- 1983,-Vol. 183.-P. 265-269.

141. Kalra J., Chaudhary A.K., Massey K.L., Prasad K. Effect of oxygen free radicals, hypoxia and pH oh release of liver lysosomal enzymes // Mol. Cell. Biochem. 1990. - Vol. 94, №1. - P. 1-8. , '

142. Katada M., Kamataki T., Itahashi K. et al: Purifification and properties of cytochrome P-450 from homogenates of human fetal liver// Biochem. . Biophys., 1985.-Vol. 241.-P. 275-280.

143. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M. et al., J; Med. ©hem., 1996. -Vol. 39. P. 1016.

144. Kaplowitz N. Causality assessment versus Guilt-by-association in drug hepatotoxicity// Hepatology.- 2001.- Vol. 33, № 1.- P. 308-309.

145. Kaya H., Oral B., Ozguner F. et al. The; effect o£ melatonins application on lipid peroxidation during cyclophosphamide therapy in female rats// Xenralbl. Gynekol.- 1999.-Vol.125.-P. 133-156.

146. Kim Darric S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E.// Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 1998.-Vol. 8. -P. 1707-1712.

147. Kim J.Y., Koo H.M:, Kim D.S.H.L., // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2001. Vol. 11. - P. 2405-2408.

148. Kornfeld D., Mellman I. The biogenesis of lysosomes // Annu. Rev. Cell. Biol. 1989.-Vol. 5.-P. 483-525.

149. Koren G., Beatty K, Seto A. et al. The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents// Ann. Phannacother. 1992. Vol. 26, № 3. -P. 363-371.

150. Kwon H;J., ShimJ.S:, Kim J® etalv J pn. Cancer Lett. 2002. - Vok93; -P. 417

151. Labella F.S. Cytochrome P-450 enzymes:. Ubiquitous receptors for drugs // Can. J. Physiol, and Pharmacol. - 1991. -Vol.69, №8.- P. 1129-1132:

152. Latha Bi, Ramakrishnan M:, Jayaraman V., Babu M. Serum enzymatic changes modulated using trypsin: chymottypsin preparation»during.burn wounds in; humans//Burns. 1977.- Vol.23, №7-8. - P. 560-564.

153. Lowry O.H., Rosebrough N.J., et al. // Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem., 1951. Vol. 193, № 1. - P. 265-275;

154. Lehne -G. P-glicoprotein as a drug target in the treatment of multidrug resistant cancer // Gurr. Drug. Targets. 2000. - Vol. 1, №1. - P. 85-99.

155. Lear L., Nation R.L., Stupans I. Effects ofcyclophosphamide and adriamycin on rat hepatic microsomal glucuronidation and- lipid' peroxidation// Biochem. Pharmacol.-1992. Vol. 44, № 4. - P.747-753.

156. Masegi Т., Kato A., Kitai K. et al. Lysosome labilizer potentiate the antitumor effects of tumor necrosis factor-afa // Jpn. J. Cancer Res. — 1993. — Vol. 84,№4.-P. 451-454.

157. Mayaux J.-F., Bousseau A., Pauwels R. et al., Proc. Natl1. Acad'. Sci. USA, 1994.-Vol.91.-P. 3564.

158. Mostafa M.G., Mima Т., Ohnishi S.T., Mori K. Ptania Med: 2000 . -Vol. 66,№2. — P. 148-151.

159. Мок C.C, Wong W.M., Shek T.W. et al. Cumulate hepatotoxicity induced by continuous low-dose cyclophosphamide therapy// Am. J. Gastroenterol.- 2000. -Vol. 95. P. 845-846.

160. Mukherjee A.K., Ghosal S.K., Maity C.R. Lysosomal membrane stabilization by alpha-tocopherol against the damaging action of Vipera russelli venom phosphlipase A2 // Cell Moll. Life Sci. 1997,- Vol. 53, №2. - P: 152-155.

161. Nash T. The colorimetric estimation of formaldehyde by meeeans of the Hantzsch reaction. //Biocheni.- 1953. Vol. 55, № 3. - P. 416-421.

162. Nilsson E., Ghassemifar R., Brunk U.T. Lysosomal geterogegeneity between and'within cells, with respect to resis against oxidative stress // Histichem. J. 1997. - Vol. 29, №11-12. - P. 857-865.

163. Ohnhaus E.E. // Pharmacol, and Ther. 1987/ -Vol.33, №1.

164. Parkinson A. Biotransformation of xenobiotics-DM pub.-l 997.-P. 177-183.

165. Parke D.V. Ioannides С and Lewis D.F.V. The role of the cytochrome P-450 in the detoxication and activation of drugs othe chemicals// Physiol and Pharmacol.-1991.-Vol. 69. -P. 537-549.

166. Pezzuto M., Dak Gupta Т.К., Schmidt M.L., Kuzmanoff K.M. US Pat. -2000. P. 5962527.

167. Pisoni R.L., Thoene J.G. The transport systems of mammalian lysosomes // Biochem. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1071, №4. - P. 351-373.

168. Pisha E., Chai H., Lee I.S. et al. Nature Medicine. -1995. Vol.1. - P. 1046.

169. Quintieri L., Rosato A., Napoli E. et al. Cancer Res. 2000. - Vol. 60, №12. -P. 3232-3238.

170. Rieber M., Strasberg R.M., Rieberg M. DNA Cell Biol. 1998. - Vol.17. -P. 399.208: Ryan- D.E., Levin W. Purification and characterization of hepatic microsomal cytochrome P-450 // Pharmacol, and Ther. -1990. Vol.45, №2. - P. 153-239.

171. Schmidt M.L., Kuzmanoff K.L., Liang-Indeck M:L., Pezzuto J.M. Eur. J. Cancer. 1997. - Vol.33. - P. 2007.

172. SmucklerE.A., Amer J. //Path. 1978. - Vol.53. - P. 315-326.

173. Smuckler E.A., Trump B.F. Amer. J. Phath. -1968. Vol.53. - P. 315-326.

174. Schneider P., Korolenko T.A., Bush U. A review of drug-induced lysosomal disorders of the liver in man and laboratory animals // Microsc. Res. Tech. 1997. - Vol. 36, №4. - P. 253-257.

175. Shimada Т. Цитохром P-450 зависимые ферменты печени человека и их участие в окислении лекарственных веществ, токсических химических веществ и канцерогенов // Eisei kagany Jap. Tixicol. and Environ. Health. -1992.- Vol. 38, №3. P. 209-227.

176. Selzer E., Thallinger C., Hoeller C. et al. Molekular Medicine. 2002. -Vol.8.-P. 877.

177. Soler F., Poujade C., Evers M. et al., J.Med. Chem.-1996.-Vol.39.-P. 1069.

178. Steinbrecher U.P. Free Radicals, lipoproteins and membrane lipids (Ed. L. Douste-Blary and Padeti)/ U.P. Steinbrecher.- Plenum, New York, 1990.- 193 p.

179. Sun I.-C., Wang H.-K., Kashiwada Y. et al., J. Med. Chem. 1998.- Vol.41. -P. 4648.

180. Taniguchi H., Imai Y., Sato R. Role of the electron transfer system in microsomal drug monooxygenase reaction catalyxed by cytochrome P-450 // Biochem. Biophys.- 1984. Vol. 232. - P. 585-596.

181. Watkins M.D. Role of cytochromes P-450 in drug metabolism and hepatotoxicity. Semin. Liver Dis. 1990. - Vol.10, №4. - P. 235-250.

182. Wheeler J., Pharm; Jt-1899.— Vol: 12.-P. 494.

183. Wick W., Grimmel C., Wagenknecht В; et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. -1999. — Vol.289. P: 1306.

184. Xu-M. F., Tang P.L., Qian Z.M., Ashraf M. Effects by doxorubicinin on myocardium are mediated by oxygen free radicals// Life Sei.- 2001.- Vol. 68.- P. 889-901.