Патоморфогенез токсических поражений печени, индуцированных полихимиотерапией и тетрахлорметаном, и их коррекция тритерпеновыми производными тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, доктор медицинских наук Жукова, Наталья Анатольевна

• Жукова, Наталья Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Жукова, Наталья Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. МЕХАНИЗМЫ АЛЬТЕРАЦИИ, КОМПЕНСАТОРНО

ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА.

1.1. Метаболизм ксенобиотиков в печени.

1.2. Механизмы клеточной гибели при метаболизме ксенобиотиков

1.3. Иммунные механизмы гепатотоксичности.

1.4 Морфогенез печени при токсическом воздействии.

1.5. Морфология острого токсического поражения печени.

1.6. Морфология хронического токсического поражения печени.

1.7. Механизмы регенерации печени

1.8. Современные экспериментальные модели токсических поражений печени.

1.9. Модели опухолевых процессов.

1.10. Органотоксические и системные побочные эффекты при полихимиотерапии.

1.11 Корректоры токсических поражений печени.

1.12. Корректоры токсического действия цитостатиков

1.13. Корректоры растительного происхождения.

1.14. Тритерпеновые производные ряда лупана.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Тестируемые соединения, способы введения и общая характеристика групп.

2.2. Моделирование цитотоксического поражения печени

2.3. Методы морфологического исследования.

2.4. Методы стереологического исследования и статистического анализа.

Глава 3. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИ ИНТАКТНЫХ КРЫС ПРИ СУБХРОНИЧЕСКОМ ВВЕДЕНИИ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ АМИДА.

3.1. Влияние бетулоиовой кислоты и ее амида на динамику структурных изменений печени крыс при субхроническом введении.

3.2. Влияние бетулоновой кислоты и ее амида на иммунную систему животных.

3.3. Структурные изменения печени крыс в динамике коррекции бетулоновой кислотой и ее амидом на фоне полихимиотерапии

Глава 4. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ПЕРВИЧНОГО УЗЛА ОПУХОЛЕЙ ЛИМФОМЫ RLS И КАРЦИНОМЫ LEWIS.

4.1. Структурные изменения в опухолевой ткани мышей с лимфомой RLS под влиянием бетулоновой кислоты и ее амида на фоне и без полихимиотерапии.

4.2. Структурные изменения в опухолевой ткани мышей с карциномой легких Lewis под влиянием бетулоновой кислоты и ее амида.

Глава 5. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ОПУХОЛЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНА В ДИНАМИКЕ КОРРЕКЦИИ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТОЙ И ЕЕ АМИДОМ НА ФОНЕ И БЕЗ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ.

5.1. Структурная характеристика печени экспериментальных животных с перевитой лимфомой RLS при коррекции бетулоновой кислотой и ее амидом на фоне и без полихимиотерапии.

5.2. Структурная характеристика печени экспериментальных животных с перевитой карциномой Lewis при коррекции бетулоновой кислотой и ее амидом на фоне и без полихимиотерапии

Глава 6. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА В ДИНАМИКЕ КОРРЕКЦИИ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТОЙ И ЕЕ АМИДОМ.

6.1. Патоморфология печени животных при моделировании фиброза и цирроза токсического генеза в динамике эксперимента.

6.2. Структурные изменения печени животных при фиброзе и циррозе токсического генеза в динамике коррекции бетулоновой кислотой и ее амидом в сравнении с гептралом.

6.3. Структурные изменения печени животных при фиброзе и циррозе токсического генеза в восстановительный период.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфогенез токсических поражений печени, индуцированных полихимиотерапией и тетрахлорметаном, и их коррекция тритерпеновыми производными»

Актуальность проблемы. Печень является ключевым органом, обеспечивающим все энергетические и пластические потребности, осуществляет деток-сикацию эндогенных и экзогенных веществ путем их трансформации в конечные продукты обмена. В связи с этим проблема токсического поражения печени становится все более актуальной. Наиболее частой причиной гепатотоксичности становится неконтролируемый прием лекарственных препаратов, биологически активных добавок, полипрагмазия в терапии, а также интенсивные схемы полихимиотерапии в онкологии. Гепатотоксичность может имитировать различные формы поражения печени, приводя к затруднениям в постановке диагноза и своевременной их коррекции. Повреждение печени от субклинических форм до фульминантной печеночной недостаточности описано приблизительно для 1000 лекарственных средств [Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., 2003]

Лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП) реализуются непосредственным действием лекарства или его реактивным метаболитом, образованным вследствие биотрансформации под влиянием семейства цитохромов, а также активацией Т - клеточного иммунного ответа. Ключевым звеном патогенеза ЛИПП являются оксидативный стресс, нарушения кальциевого гомеостаза и митохондриальная дисфункция с последующей инициацией повреждения и гибели гепатоцитов и развития реактивного фиброза. Деструкция паренхиматозных клеток печени является пусковым механизмом активации других клеточных популяций, которые могут инициировать воспалительную реакцию и/или адаптивный иммунный ответ и препятствовать регенерации печени [Ивашкин В.Т., Непомнящих Г.И. и др., 2009].

Клинические признаки токсического поражения печени разнообразны по интенсивности и типу проявлений, зависят от вида токсического фактора, а также от времени его воздействия. Первичные токсические поражения печени вызывают разной интенсивности воспалительные процессы или разрастание соединительной ткани с возможным развитием цирроза и печеночной недостаточности. При всех токсических воздействиях изменяется функциональная активность гепатоцитов - основного структурного компартмента печени и сину-соидов, что проявляется альтеративными изменениями в органе начиная от обратимых внутриклеточных (жировая дистрофия гепатоцитов, мутное набухание) до тяжелых интерстициальных изменений (фиброз, инфильтраты, цирроз, гепатоцеллюлярный рак) [Серов В.В., Лапиш К., 1989].

Особое место занимают ЛИ1111 у онкологических больных. Наличие опухолевого процесса, метастатическое поражение органа, имеющиеся заболевания печени и пожилой возраст больных являются отягчающим фактором при проведении комплексного лечения, включающего полихимио- и лучевую терапию. Токсические реакции при проведении химиотерапии реализуются через химические и иммунологические механизмы, носят кумулятивный характер, препятствуют проведению курсового лечения в установленные сроки, сопровождаются снижением эффективности цитостатической терапии и требуют-постоянной коррекции гепатотропными средствами в межкурсовой период [Гершанович М.Л., Филов В.А. и др., 1999].

Проблема лечения больных с ЛИПП и циррозами печени является одной из важнейших в современной медицинской практике. В комплексной терапии болезней печени различного генеза выделяют фармакотерапевтическую группу средств с избирательным влиянием на печень - гепатопротекторы. Они повышают функциональную способность гепатоцитов к синтезу, детоксикации и выведению различных продуктов обмена, поддерживающих устойчивость гепатоцитов к различным патологическим воздействиям, не обладают стимулирующим влиянием на рост опухолей [Гершанович М.Л., Филов В.А. и др., 1999, Ю.О. Шульпекова, 2006]. В зависимости от химической структуры гепа-тотропных средств выделяют естественные или полусинтетические флавонои-ды расторопши и других растений; препараты животного проихождения; эс-сенциальные фосфолипиды; препараты разных групп, включающие тиокто-вую, урсодеоксихолиевую кислоты и адеметионин - "золотой" стандарт гепа-тологии [Оковитый С.В.,2003].

В настоящее время группа гепатотропных средств интенсивно расширяется за счет появления новых препаратов синтетического и природного происхождения различных классов: кумаринов, сапонинов, флавоноидов, терпеноидов. Особое место в этом ряду занимают пентациклические тритерпеноиды лупано-вого ряда - легкодоступные растительные метаболиты. В многочисленных экспериментах установлено, что бетулин, бетулиновая кислота, лупеол обладают широким спектром фармакологической активности: противовоспалительной, антитоксической, иммуномодулирующей, противоопухолевой [Семенченко

B.Ф., 1993; YasukawaK., Takido M.,et al., 1991; ТолстиковаТ.Г., СорокинаИ.В.,Толстяков Г. A. и др. 2006]. Уникальным свойством данных соединений является сочетание цитотоксического действия на опухолевые клетки и низкой токсичности в отношении ^трансформированных клеток [Eiznhamer D.A., Ze-Qi Ни, 2004; Chaturvedy Р.К. et al., 2008]. Хорошо изучены гепатозащитное и антиоксидант-ное действие бетулина, бетулиновой кислоты, бисгемифталата бетулина при токсическом воздействии. В основе гепатопротективного действия лежит способность производных бетулина регулировать состояние никотинамидных ко-ферментов, процессы белкового синтеза, сохранять энергетический баланс клетки [Кузнецов Б.Н. и др., 1998; Карачурина JI.T. и др., 2003].

В результате химических модификаций из бетулина путем одностадийного окисления получена бетулоновая кислота и ее синтетические производные. При проведении экспериментальных исследований установлено, что бетулоновая кислота и ее производные обладают антиоксидантными, гепато-, нефро-, кардио-протекторными и умеренно выраженными противоопухолевыми свойствами [Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. и др., 2006, Грек O.P., Позднякова

C.B., Надеев А.П. и др., 2005, Жоголь Р.А., 2006, Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., 2003]. В результате скрининга выявлены наиболее перспективные агенты с широким спектром биологической активности - бетулоновая кислота, как основа и ее амид [Сорокина И.В., 2010]. До настоящего времени хорошо изучены противоопухолевые, антиоксидантные, органопротекторные свойства бетулоновой кислоты и ее амида, но за рамками нашего внимания до сих пор оставалось влияние этих соединений на процессы фиброгенеза, популяционную динамику гепатоцитов и на процессы регенерации печени. Решение данной проблемы связано с неизученными ранее механизмами протекторного действия и позволит расширить фармакологические свойства бетулоновой кислоты и ее амида.

Цель исследования: изучить патоморфогенез субхронического токсического поражения печени в условиях полихимиотерапии и сочетанного воздействия тетрахлорметана и этанола и при коррекции тритерпеновыми соединениями с оценкой возможных механизмов их действия.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности влияния бетулоновой кислоты и ее амида при субхроническом введении на структурные компоненты печени интактных крыс.

2. Изучить морфологические изменения печени крыс при введении бетулоновой кислоты и ее амида на фоне полихимиотерапии (CHOP).

3. Оценить влияние бетулоновой кислоты и ее амида на митотическую активность перевиваемых опухолей лимфомы RLS, резистентной к циклофосфану, и карциномы легких Lewis.

4. Выявить характерные особенности общего и местного влияния перевиваемых опухолей лимфомы RLS и карциномы легких Lewis на течение альтера-тивных процессов в печени мышей.

5. Изучить особенности структурной реорганизации печени животных с перевитыми опухолями (лимфомой RLS и карциномой легких Lewis) в сочетании с полихимиотерапией и при изолированном введении бетулоновой кислоты и ее амида.

6. Выявить особенности структурных изменений печени при моделировании хронического токсических повреждений печени сочетанным введением тетрахлорметана и этанола и оценить влияние бетулоновой кислоты и ее амида на степень коррекции фиброза, токсического поражения и популяционной динамики гепатоцитов в сравнении с гептралом.

7. Оценить возможные механизмы коррекции тритерпеновыми производными токсических поражений печени при проведении противоопухолевой терапии и сочетанном воздействии тетрахлорметаном и этанолом.

Научная новизна. Впервые изучены основные механизмы развития токсических поражений печени у экспериментальных животных при инокуляции штаммов злокачественных новообразований на фоне и без полихимиотерапии, а также при длительном воздействии тетрахлорметана и этанола в сочетании с энтеральным введением бетулоновой кислоты и ее амида. Показано, что бету-лоновая кислота и ее амид в условиях цитостатического воздействия не оказывают стимулирующего влияния на рост и метастазирование опухолей.

Впервые у животных с перевитой карциномой Lewis выявлены особенности структурных изменений печени, заключающиеся в снижении пластических резервов гепатоцитов и поражении микроциркуляторного русла в виде стро-мально-сосудистой дистрофии в стадии фибриноидного набухания. Установлено, что амид бетулоновой кислоты при изолированном введении обусловливает уменьшение количества клеточных метастазов в синусоидах и потенцирует развитие генерализованной стромально-сосудистой дистрофии, в то время как бетулоновая кислота вызывает только очаговые повреждения сосудов. При сочетанном введении с цитостатиками бетулоновая кислота и ее амид проявляют цитопротекторные свойства, что способствует уменьшению выраженности регенераторно-пластической недостаточности гепатоцитов, нормализации количественных характеристик синусоидального русла.

Впервые представлены морфометрические характеристики паренхиматозно-стромальных изменений и динамика количественных изменений клеточных популяций печени при токсическом поражении печени, вызванном длительным введением тетрахлорметана в сочетании с этанолом. Показано, что по сравнению с гептралом амид бетулоновой кислоты практически полностью купирует явления холестаза, предотвращает развитие жировой инфильтрации гепатоцитов и полностью предотвращает развитие фиброза.

Впервые установлены различия в патогенезе гепатопротекторного действия бетулоновой кислоты и ее амида. Бетулоновая кислота в ранние сроки после введения способствует компенсации пластической недостаточности гепатоцитов, только частично купирует явления некробиоза и холестаза, существенно не стимулирует регенераторный потенциал гепатоцитов, что сопровождается активацией десмопластических процессов с развитием фиброза и цирроза печени. Амид бетулоновой кислоты одинаково эффективно на всех этапах эксперимента повышает регенераторно-пластический потенциал гепатоцитов, купирует явления холестаза и полностью предотвращает процессы фиброгенеза.

Теоретическая и практическая значимость. В работе получены новые знания о структурной реорганизации печени при токсических повреждениях различного генеза, которые могут быть использованы при разработке новых схем лечения злокачественных новообразований и хронических токсических гепатитов. Получены новые данные о влиянии бетулоновой кислоты и ее амида на течение регенераторно-пластических и десмопластических процессов при моделировании токсических повреждений печени сочетанным длительным введением тетрахлорметана и этанола. Выявлены закономерности тканевой реорганизации печени в условиях комбинированного и изолированного введения цитоста-тических препаратов и тритерпеновых производных.

Результаты исследования включены в материалы по доклиническим испытаниям новых корректоров токсического поражения печени различного генеза в ряду производных бетулоновой кислоты. Материалы данной работы могут быть включены в лекционный курс кафедр патологической анатомии и фармакологии медицинских вузов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.При субхроническом введении интактным крысам амид бетулоновой кислоты на ранних сроках эксперимента угнетает пластические (регенераторные) процессы с полной нормализацией их к концу эксперимента. Введение бетулоновой кислоты на всех этапах эксперимента приводит к уменьшению объема синусоидального русла, умеренному угнетению регенераторно-пластических процессов, на поздних сроках - инициирует деструктивные изменения гепатоцитов.

2.Бетулоновая кислота и ее амид не обладают стимулирующим влиянием на рост и метастазирование опухолей, а также уменьшают общее и местное влияние неопластического процесса в печени на фоне и без полихимиотерапии,

3.Амид бетулоновой кислоты на фоне сочетанного токсического воздействия (CCL4 и этанолом) полностью предотвращает развитие фиброза на всех этапах эксперимента, стимулирует регенераторно-пластические процессы в гепатоци-тах, практически полностью купирует явления холестаза и предотвращает развитие жировой инфильтрации гепатоцитов.

4. Амид бетулоновой кислоты купирует токсические поражения печени различного генеза, проявляя свойства универсального гепатопротектора.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на III Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007), III International Conference «Basic Science for Medicine» (Novosibirsk, 2007), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), II Международной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Казахстан, Алматы, 2007), EHRLICH И, 2nd World Conference on Magic Bullets (Nurnberg, Germany, 2008), 2nd Annual Russian-Korean Conference «Current issue of natural products chemistry and biotechnology» (Novosibirsk, 2010), Международной конференции «Current topics in organic chemistry» (Novosibirsk, 2011), VI Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты медицины и фармации (Украина, Запорожье, 2011), Международной конференции. «Current Topics in organic chemistry» (Новосибирск, 2011), II международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2011), 72-й Всеукраинской научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Медицина и фармация XXI столетия - шаг в будущее» (Украина, Запорожье, 2012), 4th Annual Russian-Korean Conference «Current Issue of Natural Products for Chemistry and Biotechnology» (Novosibirsk, 2012), VI региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых и учителей «Химическая наука и образование Красноярья»

Красноярск, 2012), XX юбилейной международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2012), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), ученом совете в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 работ, из них 18 - в рецензируемых журналах по списку ВАК и в системе цитирования (библиографической базе) Web of Science; получены 7 патентов РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 282 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 6 глав с результатами и обсуждением собственных исследований, выводов; иллюстрирована 14 таблицами, 186 микрофотографиями, 15 диаграммами. Список использованной литературы включает 154 работ отечественных и 111 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Жукова, Наталья Анатольевна

выводы

1. Амид бетулоновой кислоты на ранних сроках эксперимента при субхроническом введении интактным крысам угнетает пластические (регенераторные) процессы с полной нормализацией их к концу эксперимента. Напротив, введение бетулоновой кислоты на всех этапах эксперимента приводит к уменьшению объема синусоидального русла, умеренному угнетению ре-генераторно-пластических процессов, но при дальнейшем введении инициирует стойкие деструктивные изменения гепатоцитов.

2. Бетулоновая кислота и ее амид при введении на фоне полихимиотерапии частично купируют гепатопатию, обусловленную сочетанным цитотокси-ческим влиянием на печень компонентов схемы CHOP. Амид бетулоновой кислоты наиболее эффективно купирует признаки токсического поражения, уменьшая степень дистрофических поражений и объем очагов некроза гепатоцитов, увеличивая объем синусоидального русла и числа двуъхядерных гепатоцитов. Введение бетулоновой кислоты способствует нормализации объемной плотности синусоидов, уменьшению выраженности дистрофических поражений гепатоцитов, но инициирует их некротическую гибель.

3. Бетулоновая кислота и ее амид на фоне и без полихимиотерапии не оказывают стимулирующего влияния на рост перевиваемых опухолей лимфо-мы RLS и карциномы легких Lewis. Амид бетулоновой кислоты потенцирует действие ПХТ в опухолях с различной чувствительностью к циклофосфану. Противоопухолевое действие амида бетулоновой кислоты реализуется путем стимуляции апоптоза с одновременным ингибированием митотической активности и уменьшением объема очагов некроза опухолевых клеток. Бетулоновая кислота, напротив, в большей степени стимулирует некротические процессы в опухолевых клетках, существенно не влияет на уровень апоптоза и снижение митотической активности клеток. При изолированном введении амид бетулоновой кислоты оказывает более выраженное индуцирующее влияние на процессы программируемой гибели клеток лимфомы RLS и карциномы легких

Lewis, чем бетулоновая кислота.

4. Инокуляция животным лимфомы RLS и карциномы легких Lewis приводит к развитию неопластической гепатопатии, степень выраженности которой определяется сочетанием общего неопластического влияния опухоли с объемом метастатического поражения. У животных с лимфомой RLS на фоне опухолевой гипоксии и обширного местного диссеминирования, гепато-патия осложняется внутрипеченочным холестазом, глубоким угнетением пластических (регенераторных) процессов с перестройкой архитектоники печени. Поражение печени у животных с карциномой легких Lewis определяется преимущественно общим неопластическим влиянием опухоли, отличительной особенностью которого является развитие мелкоочаговой стромально-сосудистой дистрофии.

5. Введение бетулоновой кислоты и ее амида животным с лимфомой RLS на фоне ПХТ лишь частично купирует проявления гепатопатии, вызывая незначительное увеличение объемной плотности синусоидов, снижая выраженность дистрофических изменений гепатоцитов, оказывая при этом индуцирующее влияние на диссеминацию опухоли в синусоидах. Амид бетулоновой кислоты оказывает стойкое позитивное влияние на течение некробиотических процессов, тогда как бетулоновая кислота вызывает увеличение объема очагов некроза гепатоцитов, угнетает пластический (регенераторный) потенциал клеточных популяций печени. При изолированном введении оба соединения незначительно купируют явления гепатопатии, уменьшают выраженность дистрофических изменений гепатоцитов, оказывая индуцирующее влияние на рост клеточных метастазов в синусоидах, при этом введение бетулоновой кислоты способствует значительному увеличению объема очагов некрозов гепатоцитов.

6. Введение бетулоновой кислоты и ее амида животным с перевитой карциномой Lewis на фоне ПХТ обусловливает уменьшение выраженности ре-генераторно-пластической недостаточности гепатоцитов и снижение степени метастазирования синусоидов. Бетулоновая кислота при изолированном введении животным с карциномой легких Lewis в большей степени, чем ее амид, способствует некротической гибели гепатоцитов и развитию очаговой стро-мально-сосудистой дистрофии. Амид бетулоновой кислоты при изолированном введении способствует более выраженному генерализованному развитию стромально-сосудистой дистрофии и снижению объемной плотности очагов некротических поражений гепатоцитов.

7. Введение амида бетулоновой кислоты в условиях токсического воздействия, индуцированного тетрахлорметаном и этанолом, способствует восстановлению объема синусоидального русла, предотвращает деструктивно-некротические изменения гепатоцитов, приводит к снижению фиброгенеза (уменьшению объемной плотности соединительной ткани), что предотвращает перестройку архитектоники печени, более эффективно по сравнению с гептра-лом и бетулоновой кислотой стимулирует регенераторную активность гепатоцитов, что проявляется в увеличении числа одно- и двухъядерных гепатоцитов на всех этапах эксперимента. Бетулоновая кислота частично купирует признаки токсического воздействия, незначительно уменьшая процессы фиброгенеза и степень деструкции гепатоцитов, повышает общее число одноядерных гепатоцитов только к концу эксперимента.

8. Амид бетулоновой кислоты в условиях токсического поражения печени различного генеза, обладая антиоксидантными, иммуномодулирующими, цитопротекторными и умеренными цитотоксическими свойствами, является мощным стимулятором биологических реакций в гепатоцитах, клетках Купфера и синусоидальных эндотелиоцитах, способствует повышению устойчивости органа к воздействию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции регенераторных процессов в печени. Цитопротек-торные свойства реализуются через антиоксидантную и противовоспалительную активность, снижения выраженности деструктивных изменений гепатоцитов, а цитотоксические - через усиление в большей степени апоптотической гибели клеток, чем некротической.

9. Наличие эффекта «первого прохождения» через печень, возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление, способность подавлять фибро-генез и стимулировать регенерацию печени, отсутствие стимулирующего влияния на рост и метастазирование опухолей и собственной токсичности позволяют позиционировать амид бетулоновой кислоты в качестве универсального гепатопротектора при токсических и метаболических повреждениях печени различного генеза. Бетулоновая кислота может быть использована в качестве перспективной платформы для синтеза новых соединений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного морфологического и морфометрического исследования печени интактных крыс при субхроническом введении бетулоновой кислоты (БК) и ее амида (АБК) выявлены принципиальные различия их влияния на состояние структурных компонентов. В ходе эксперимента установлено, что на ранних сроках (7 и 14 сутки) под влиянием АБК наблюдается развитие деструктивных реакций, с полной нормализацией регенераторных и пластических процессов к 40 суткам, что можно расценивать как адаптивную реакцию. При той же схеме введения бетулоновая кислота на всех этапах эксперимента вызывает редукцию синусоидального русла, умеренное угнетение регенераторно-пластических процессов, инициируя при дальнейшем введении стойкие деструктивные изменения гепатоцитов и снижение регенераторного потенциала печени, что свидетельствует о развитии умеренного гипоксического поражения [Буторова Л.И., Калинин A.B. и др., 2010].

Изучение цитопротекторного действия на опухолевых и без опухолевых животных на фоне полихимиотерапии позволило выявить, что АБК наиболее эффективно, чем БК купирует признаки токсического поражения печени, способствуя нормализации кровообращения, уменьшая степень деструктивно некротических поражений гепатоцитов.

При тестировании противоопухолевых свойств на фоне и без полихимиотерапии выявлено, что амид бетулоновой кислоты потенцирует действие полихимиотерапии в опухолях с различной чувствительностью к циклофосфамиду, проявляя, таким образом, противоопухолевые свойства. При изолированном введении амид бетулоновой кислоты оказывает более выраженное индуцирующее влияние на процессы программируемой гибели клеток лимфомы RLS и карциномы легких Lewis, чем бетулоновая кислота. Этот вывод подтверждается многочисленными исследованиями, в которых установлено, что производные лупанового ряда проявляют синергическое действие с различными химиопрепа-ратами (доксорубицином, этопозидом, цисплатином, таксолом, актиномицином D), направленное на повышение апоптоза и подавление клоногенного окружения клеток опухоли [Fulda S. et al., 2005, Толстикова Т.Г. и др., 2006]. Противоопухолевое действие лупановых производных реализуется через индукцию ими внутреннего митохондриального пути апоптоза, не зависящего от внешнего, связанного с экспрессией р53 и CD95/FasL, что характерно для большинства противоопухолевых препаратов [Zarec J. et al., 2003; Eiznhamer D.A., 2004].

При исследовании печени животных с перевитыми опухолями установлено, что лимфома RLS и карцинома легких Lewis вызывают развитие неопластической гепатопатии, степень выраженности которой определяется сочетанием общего неопластического влияния опухоли с объемом метастатического поражения. У животных с лимфомой RLS на фоне опухолевой гипоксии и обширного местного диссеминирования, гепатопатия осложняется внутрипеченочным хо-лестазом, глубоким угнетением пластических (регенераторных) процессов с перестройкой архитектоники печени. Поражение печени у животных с карциномой легких Lewis определяется преимущественно общим неопластическим влиянием опухоли, отличительной особенностью которого является развитие мелкоочаговой стромально-сосудиетой дистрофии. Неопластическое поражение печени является отягчающим фактором при проведении программной полихимиотерапии, снижая, ее эффективность с увеличением токсичности.

Показано, что бетулоновая кислота и ее амид у животныхе лимфомой RLS на фоне и без полихимиотерапии лишь частично купируют признаки гепатопатии, вызывая незначительное увеличение объемной плотности синусоидов, снижая выраженность дистрофических изменений гепатоцитов. Амид бетулоно-вой кислоты оказывает стойкое позитивное влияние на течение некробиотиче-ских процессов, тогда как бетулоновая кислота вызывает увеличение объема очагов некроза гепатоцитов, угнетает пластический (регенераторный) потенциал клеточных популяций печени. В основе цитотоксического действия БК лежат универсальные механизмы повреждения клеток печени: влияние на митохондрии, провокация окислительного стресса, подавление ß-окисления жирных кислот, подавление синтеза белка в клетке и транспорта желчных кислот, имму-ноаллергические реакции. Каскад метаболических реакций сопровождается снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ) недостаток которого, запускает процессы элиминации клеток по некротическому пути (Душников Е.Ф., Абросимов А.Ю., 2001).

Для бетулоновой кислоты и ее амида у животных с перевитой карциномой Lewis на фоне и без полихимиотерапии установлена способность уменьшать степень деструктивно- некротических поражений гепатоцитов и объем клеточных метастазов в синусоидах. Отличительной особенностью амида бетулоновой кислоты при изолированном введении является генерализованная стромально-сосудистая дистрофия и уменьшение объемной плотности некротических поражений гепатоцитов. Наблюдаемые изменения можно объяснить цитотоксиче-ским действием производных бетулина, которые усиливают процессы элиминации метастазов не только в синусоидах, но и в первичном опухолевом узле, стимулируя выброс токсических продуктов распада, иммунных комплексов, которые и могут стимулировать развитие сосудистых повреждений (Шинтяпина А.Б. и др., 2005; Ворожейкина Е.Г. и др., 2006).

С целью исследования новых фармакологических свойств проведено тестирование бетулоновой кислоты и ее амида в условиях токсического воздействия, индуцированного тетрахлорметаном и этанолом. Установлено, что длительное введение (6 недель) бетулоновой кислоты лишь частично купирует признаки токсического воздействия, незначительно уменьшая процессы фиброгенеза и степень деструкции гепатоцитов и незначительно повышает общее число одноядерных гепатоцитов только к концу эксперимента. На основании комплексного исследования установлено, что на фоне БК на 3-й неделе репаративная регенерация является неполной и реализуется по механизму компенсаторной гиперплазии и гипертрофии, на 6-й неделе регенерация печени осуществляется уже сочетанием клеточных и внутриклеточных механизмов. На 8-й неделе эксперимента преобладающим механизмом регенерации является компенсаторная гипертрофия, так как общее уменьшение числа гепатоцитов сочетается с пропорциональным увеличением их абсолютной массы, но с сохранением площади их поверхности. Высокий уровень объемной плотности некрозов на фоне БК оказывает ингибирующее влияние на дальнейшие процессы пролиферации, стимулируют фиброгенез путем активации клеток Купфера и синусоидальных эндоте-лиоцитов (Пышкин С.А., Димов П.Г., 2004).

В результате исследования в условиях токсического поражения печени, установлено, что амид бетулоновой кислоты, обладая антиоксидантными, им-муномодулирующими, цитопротекторными и умеренными цитотоксическими свойствами, является мощным стимулятором биологических реакций в гепато-цитах, клетках Купфера и синусоидальных эндотелиоцитах, способствует повышению устойчивости органа к воздействию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции регенераторных процессов в печени. Цитопротекторные свойства реализуются через антиоксидантную и противовоспалительную активность, снижая выраженность деструктивных изменений гепатоцитов, а цитотоксические - через усиление в большей степени апоптотической гибели клеток.

Таким образом, выявленное наличие эффекта «первого прохождения» через печень, возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление, способность подавлять фиброгенез и стимулировать регенерацию печени, а также отсутствие стимулирующего влияния на рост и метастазирование опухолей и собственной токсичности, позволяют позиционировать амид бетулоновой кислоты в качестве универсального гепатопротектора при токсических и метаболических повреждениях печени различного генеза. Бетулоновая кислота может быть использована только в качестве перспективной платформы для синтеза новых соединений.

Сравнительная характеристика свойств бетулоновой кислоты и ее амида признак Бетулоновая кислота Амид бетулоновой кислоты

Некрозы Увеличивает некрозы Уменьшает некрозы

Дистрофии Частично уменьшает степень паренхиматозных дистрофий, KLL - очаговая мезенхимальная дистрофия Выраженное уменьшение степени паренхиматозных дистрофий, КХЬ - тотальная мезенхимальная дистрофия

Синусоиды Частично увеличение объема сину-соидов Более выраженное увеличение

Метастазы RLS - значительно увеличивает долю клеточных метастазов в сочетании и без ПХТ KLL -уменьшает метастазы в синусоидах в сочетании и без ПХТ - в сочетании с ПХТ значительно увеличивает долю клеточных метастазов в без ПХТ - незначительное увеличение КХЬ -значительно уменьшает долю метастазов в синусоидах без ПХТ и незначительно с ПХТ

Лейкоциты в синусоидах KLL - Выраженное увеличение в просвете синусоидов ТГ - лимфоцитарные гранулемы, диффузная инфильтрация портальных трактов КХЬ - Менее выраженно повышение в просвете синусоидов ТГ - лейкоцитарная инфильтрация не выражена опухоли Незначительно стимулирует апоптотическую активность и подавляет митозы Ярко выраженные стимуляция апоптогенной активности и подавление митотической активности

Интерлейкины Уменьшает концентрацию IL -lß Уменьшает концентрацию 1Ь-1|3, ФНО-а и 1Ь-4, ответственного за гуморальный иммунитет.

Цитохромы Индуцирует на фоне и без ПХТ Более выраженное индуцирующее влияние на фоне ПХТ

Фиброз ТГ - частичное купирование фиб-рогенеза ТГ - полное купирование фибро-генеза

Холестаз, ЩФ ТГ - частичное купирование ТГ - полное купирование

Цитолиз АЛТ и ACT незначительно уменьшаются Снижение уровней ферментов до показателей интактного контроля лдг незначительно уменьшаются Значительное снижение

1-яд.геп ТГ - увеличивает на 6 неделе ТГ - уменьшает на 3 неделе Стойкое повышение при длит, введении

2 -х яд. геп Незначительно увеличивает на 8 неделе Уменьшает на 3 неделе Стойкое повышение при длит, введении

ГЗТ 50 мг/кг - подавление 500 мг/кг без изменения Фагоцитоз 50мг/кг подавляет. 500мг - не влияет 50 мг/кг - стимуляция 500 - подавление Фагоцитоз 500 мг/кг - подавление

Гумор. им-т АОК не изм. АОК - не изм

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Жукова, Наталья Анатольевна, 2013 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия // М., Медицина. 1990. -380с.

2. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология / Томск, Изд. Томского университета. 1994. - 465 с.

3. Амосова E.H., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Крылова С.Г. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюл. экспериментальной биологии и медицины, приложение. 2003. - № 2. -С. 24 -34.

4. Аничков Н.М. Патогенез кахексии при злокачественных заболеваниях // Архив патологии. 2005/ - № 5. - С. 51 - 55.

5. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. 2004. - № 1. - С 8 - 19.

6. Балицкий К.П. Лекарственные растения и рак / Киев, 1982. 160 с.

7. Барабой В.А., Чеботарев Е.Е. Проблема перекисного окисления в радиобиологии // Радиобиология. 1986. - Т. 26, № 5. - С. 591-597.

8. Безбородкина H.H., Оковитый C.B., Кудрявцева М.В., Кирик О.В., Зарубина И.В., Кудрявцев Б.Н. Морфометрия митохондриального аппарата ге-патоцитов нормальной и цирротически измененной печени крыс // Цитология. 2008. - Т. 50, № 3. - С. 228 - 236.

9. Бельмер C.B., Малкоч А. В. Кишечная микрофлора и значение пребиоти-ков для ее функционирования // Лечащий врач. Гастроэнтерология. 2006. - №4

10. Ю.Богданова Н.В. Поддерживающая терапия в онкологии. Применение препарата зофран у больных, получающих цитостатическую терапию // Современная онкология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 50 - 54.

11. Богомолов П.О., Павлова T.B. Неалкогольный стеатогепатит. Патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. Гастроэнтерология. 2003. - Т. 73, № 10. - С. 61 - 69.

12. Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов JI.A., Сыркин А.Б. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой терапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от эксперимента в клинику // Вопросы онкологии. 2002. - № 7. - С. 37 - 41.

13. Буеверов А. О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов // Лечащий врач. Гастроэнтерология. 2009. - № 2.

14. Буеверов А.О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени // Гастроэнтерология. Заболевания печени. 2008. - № 1.

15. Буеверов. А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Русский Медицинский Журнал. 2001. - Т. 3, № 1. - С. 24 - 37.

16. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей//Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, № 10. - С. 1155-1162.

17. Буторова Л.И., Калинин A.B., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени / Учебно методическое пособие для врачей. Институт усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова». - 2010. - 68с.

18. Вайнштейн С.Г., Звершхановский Ф.А. Состояние перекисного окисления липидов у больных язвой и раком желудка // Вопросы онкологии. -1984. -№ 10.-С. 39-41.

19. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии / М., Агат-Мед. 2001. - 110с.

20. Ворожейкина Е.Г., Савченко В.Г., Бирюкова JI.C. Синдром массивного цитолиза опухоли // Терапевтический архив. 2006. - № 7. - С.99 - 103.

21. Гарбузенко Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при ее повреждении и их практическое значение // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - № 6. - С. 14-21.

22. Гарбузенко Д.В., Попов Г.К. Механизмы регуляции регенерации печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001.-T. XI, № 1,-С. 21-25.

23. Гершанович M.JI. Основные принципы лечения неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 185-193.

24. Гершанович M.JL, Тихонова В.В. Применение метадоксила для коррекции гепатотоксического действия полихимиотерапии у онкологических больных // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, № 4-6. - С. 598-600.

25. Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / С.-Пб., 1999. 70 с.

26. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных образований / Томск. 2000. - 125 с.

27. Грек O.P., Мишенина C.B., Пупышев А.Б. Протективное действие энте-росгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатиче-ских препаратов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2002.-№ 10.-С. 413-417.

28. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Внутрипеченочный холестаз при болезнях печени: от диагноза до лечения // Лечащий врач. Гастроэнтерология. 1999,-№ 6.

29. Данилова А.Б., Окулов В.Б., Папаян Л.П., Афанасьев Б.В. Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 44, № 1.-С. 12-18.

30. Данченко Е.О. Влияние препаратов желчных кислот на биосинтез ДНК, апоптоз и некроз гепатоцитов in vitro // Вопросы медицинской химии. -2001,-№2.-С. 45-49.

31. Данченко Е.О. Модуляция тауроурсодезоксихолевой кислотой пролиферации гепатоцитов ишемизированной печени крыс // Вопросы медицинской химии. 2001. - № 4. - С. 61-65.

32. Жоголь P.A. Нарушения метаболизма ксенобиотиков в печени при введении цитостатиков и их коррекция производными бетулина // Автореферат диссертации к.м.н. Новосибирск. - 2006. - 20 с.

33. Залесский В.Н., Фильченков А. А. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кардио-, гепато-, и нефроцитопротекторов // Современные проблемы токсикологии. 2001. — №4. — С. 64-70.

34. Зарицкий А.Ю., Алексеева Ю.А. Стандартная химиотерапия CHOP при неходжкинских лимфомах // Гедеон Рихтер. 2001. - Весна. - № 1. - С. 20-25.

35. Зборовский А.Б., Тюреиков И.Н. Осложнения фармакотерапии / М., Медицина. 2003. - 540с.

36. Звартау Э.Э., Гнездилова A.B. Симптоматическое лечение осложнений современной химиотерапии и текущего опухолевого процесса // Гедеон Рихтер,-2001.-№ 1.-С. 35-39.

37. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. 2001. - № 3. - С.35-40.

38. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009.-Т. 19.-№3.-С. 4- 12.

39. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени Часть 1-я РЖГГК. 2010. - Т.20. - №3. - С.4-8.

40. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. 2000. - Т. 2, №2.-С. 17-23.

41. Кавецкий P.E. Взаимодействие организма и опухоли / Киев. Наукова думка. 1977.-С. 235.

42. Карачурина Л.Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность / Автореферат диссертации к.б.н. Уфа. - 2004. - 23с.

43. Карачурина Л.Т., Сапожкова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Нигма-туллина Л.Р., Галин Ф.З. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 56-59.

44. Катцунг Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология / Невский Диалект. 1998. - Т. 2. - 660с.

45. Клюквина Н. Г. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение // Лечащий Врач. 2005. - №4.

46. Козлов Л.В., Бурделев О.О., Буреева C.B., Каплун А.П. Исскуственное ингибирование системы комплимента // Биоорганическая химия. 2007. -Т. 33, №5.-С. 485 -510.

47. Колганов A.C. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей в сочетании с кратковременной общей гипоксией // Вопросы онкологии. 1992. - Т. 47, № 1.-С. 81-85.

48. Коржевский Д.Э., Гиляров A.B. Основы гистологической техники // Спб.: Спец Лит, 2010. 95 с.

49. Краевский H.A., Смольянинов A.B., Саркисов Д.С. Патологоанатомиче-ская диагностика опухолей человека / М., Медицина. 1993. - Т. 2. - 686 с

50. Криволапов Ю.А., Салтыкова Л.Б., Козлова A.A. Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика крупноклеточных В клеточных лимфом // Архив патологии. - 2000. - Т. 62, № 6. - С. 19-24.

51. Кудрявцева Е.И., Морозова О.В., Рудинская Т.Д., Энгельгард Н.В. Нарушение межклеточных контактов и взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом в быстрорастущей гепатокарциноме мышей // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 4. - С 33 - 37.

52. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.П., Полежаева H.H. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях взрывного автогидролиза // Химия растительного сырья. 1998. - № 1. -С. 5-9.

53. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / М., Мир. 1969.-648с.

54. Лопаткина Т.А., Бурневич Э.Э. Лекарственные поражения печени // Врач. 2003. - № 12. - С 32-38.

55. Лукьянова Л.Д. Гепатоцит. Функционально-метаболические свойства / М., Наука 1985.-273с.

56. Лушников. Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз) / М., Медицина. 2001. - 189 с.

57. Лягинский A.B., Егоров Б.Б. Роль активаторов плазминогена в развитии опухоли и процессе ее метастазирования // Вопросы онкологии. 1989. -Т.35, № 12.-С. 1418-1423.

58. Мазуров В.И., Криволапов Ю.А. Классификация лимфом, морфология, иммунофенотип, молекулярная генетика неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 169-175.

59. Макарова М.Н., Макаров В.Г., Станкевич Н.М., Ермаков С.Б., Яшакина И.А. Характеристика антирадикальной активности экстрактов из растительного сырья и содержание в них дубильных веществ и флавоноидов // Растительные ресурсы. 2005. - Т. 41. - С. 106-114.

60. Минушкин О.Н., Зверков, И.В., Масловский Л.В Лечение хронического гепатита с синдромом холестаза // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 24 - 31.

61. Моисеев C.B. Лекарственная гепатотоксичность // Клиническая фармакология и терапия. 2005. -№ 1. - С. 10-14.

62. Моисеенко В.М., Проценко С.А. Химиотерапевтические аспекты лечения опухолей в пожилом возрасте // Российский биомедицинский журнал. 2002. - Т. 3, № 11. - С. 267 - 268.

63. Молодых О.П., Лушникова Л.Е., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Пространственная реорганизация гепатоцитов при воздействии доксору-бицина // Бюл. Экспериментальной биологии и медицины. 2007. - Т. 144. -№10. - С. 464-471.

64. Моисеенко В.М., Проценко С.А. Химиотерапевтические аспекты лечения опухолей в пожилом возрасте // Российский биомедицинский журнал. 2002. - Т. 3, № 11. - С. 267 - 268.

65. Молодых О.П., Лушникова Л.Е., Калинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Пространственная реорганизация гепатоцитов при воздействии доксору-бицина // Бюл. Экспериментальной биологии и медицины. 2007. - Т. 144. -№10.-С. 464-471.

66. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования / Пособие для врачей. Москва. 2011. -27 с.

67. Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Дегтярева A.B., Гасилина Т.В. Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение урсофалька // Фарматека. 2005. - № 1, (97). - С. 10-23.

68. Наридадзе И.Ш. Рак, гемостаз и коагулоактивные препараты // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35, № 12.-С.1411-1418.

69. Насонов Е.Л. Общая характеристика и механизмы действия глюкокор-тикоидов // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 8. - С. 25-32.

70. Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., Непомнящих Д.Л., Домникова Н.П., Мигуськина Е.И. Универсальные структурные маркеры гепатотоксиче-ского воздействия лекарственных препаратов // Бюл.СО РАМН. 2008. -№ 6. - С. 93 - 98.

71. Непомнящих Д.Л., Непомнящих Г.И. Биопсия печени: патоморфогенез хронического гепатита и цирроза / М., 2006. 368 с.

72. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца морфологические основы и молекулярные механизмы / Москва. 2003. - 256 с.

73. Непомнящих Л.М., Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Сорокина Ю.А. Морфогенез и гистостереологический анализ гепатопатии, индуцированной циклофосфамидом // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. -2010. -№ 1.-С. 113-120.

74. Одуен Ж., Ле Турно А., Молина Т., Калийри-Брое С., Диболь Ж. Гис-топатологическая диагностика злокачественных лимфом на основе классификации Всемирной Организации Здравоохранения // Экспериментальная онкология. 2001. - № 23. - С. 136-138.

75. Оковитый C.B. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Фар-миндекс Практик, Гепатология. 2002. - Вып.З. - С. 34-42.

76. Оковитый C.B., Безбородкина H.H., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепа-топротекторы / М., Геотар Медиа. - 2010. - 110 с.

77. Олейник A.B. Влияние циклофосфана на перекисное окисление липи-дов // Вопросы онкологии. 1985. - № 7. - С. 97-101.

78. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления // Современная онкология. 2004. - Т. 06, № 3. - С. 230-235.

79. Павловская А.И., Ковригина A.M., Шолохова E.H., Османов Д.Ш., Уваров A.A., Кропотов М.А. О дифференциальной диагностике В-клеточной лимфомы, богатой Т-клетками и периферических Т-клеточных лимфом // Архив патологии. 2000. - Т. 62, - № 4. - С. 8-10.

80. Павловский Д.П., Михайленко Е.Т. Тромбогеморрагические осложнения в хирургии и акушерстве // Киев, Вища школа. 1984. - 216 с.

81. Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З. Синтез производных бе-тулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты // Химия природных соединений. 2002. - № 4. - С. 276-283.

82. Пивник A.B. Лечение злокачественных лимфом // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 10. - С. 45 - 55.

83. Поддубная И.В. Лечение индолентных лимфом // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 203-208.

84. Подымова С.Д. Болезни печени / М., Медицина. 1998. - 702 с.

85. Подымова С.Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико морфологических особенностях, прогнозе, лечении) // Терапевтический архив. - 2006. - № 4. - С. 32 - 38.

86. Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 21-30.

87. Позднякова C.B. Морфофункциональное исследование цитопротектор-ного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели цитотоксического повреждения органов // автореферат на соискание ученой степени дбн. Новосибирск. - 2007. - 33 с.

88. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственные поражения печени Гастроэнтерология. Заболевания печени, билиарного тракта, поджелудочной железы. 2011. -№ 2.

89. Пробатова H.A., Тупицын H.H., Флейшман Е.В. Основные принципы и диагностические критерии пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей (Т-клеточные лимфомы, болезньХод-жкина) // Архив патологии. 1998. - Т. 60, № 4. - С. 61-70.

90. Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 223-230.

91. Пышкин С.А., Димов П.Г., Пирогова И.Ю., Батанов А.Н. Стимуляция регенерации в лечении хронических гепатитов и циррозов печени // Анналы хир. гепатологии. 2004. - Т. 9, № 1. - С. 60-69.

92. Раденска Лоповок С.Г., Решетняк Т.М. Патология сосудов при анти-фосфолиридном синдроме // Архив патологии. - 2002. - Т. 64. - Вып. 1. -С. 54-57.

93. Раденска Лоповок С.Г., Решетняк Т.М., Забек Я., Войцеховска Б. Морфологические особенности сосудов при антифосфолипидном синдроме // Архив патологии. - 2001. - Т. 63. вып. 6. - С. 8 - 11.

94. Райхлин Н.Т., Петров C.B. Способность опухолевых клеток к специфической дифференцировке как основа для иммуногистохимической диагностики опухолей человека // Вестник онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН. 1998. - № 3. - С. 3-10.

95. Резцова В.В., Филов В.А., Струков А.Н. Анализ связи между ингибиро-ванием биосинтеза НАД и противоопухолевой активностью препаратов // Вопросы онкологии. 1992. - № 9. - С. 718-723.

96. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Принципы лечения антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке // Терапевтический архив. -1998.-№5,С.83-87.

97. Сакута Г.А., Кудрявцев Б.Н. Клеточные механизмы регенерации цир-ротически измененной печени крыс. II. Влияние частичной гепатэктомии на пролиферацию, полиплоидизацию и гипертрофию гепатоцитов // Цитология. 2005. - Т. 47, № 5. - С. 379-387.

98. Салмон Сидни И., Сарторелли Алан К. Химиотерапия рака / В книге Катцунг Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология. Невский Диалект. - 1998. - Т. 2, Гл. 56. - С 418-427.

99. Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения / Новосибирск. 1979. - 150с.

100. Семенова Л.А., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца / Новосибирск. Наука.- 1985.-240с.

101. Семенченко В.Ф. Исследование биологической активности тритерпе-ноидов из коры березы и корней ложных солодок / Диссертация на соискание степени доктора фармацевтических наук, Пятигорск. 1993. - Гл. 7.-260 с.

102. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени / М., Медицина. 1989. - 335с.

103. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань / Москва. Медицина.- 1981. 312 с.

104. Синкус А.Г., Кулиев A.M. Хромосомные повреждения в ряде клеточных поколений после воздействия рубомицина С на культивируемые клетки человека // Бюллетень экспериментальной биологии. 1972. - № 11.-С. 112-114.

105. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Цитокинотерапия рекомбинантным интер-лейкином 2 (ронколейкином) больных хроническим вирусным гепатитом С // Цитокины и воспаление. 2002. - № 4. С. 10 - 14.

106. Сорокина И.В. Клеточные механизмы коррекции цитотоксических полиорганных повреждений тритерпеноидами класса лупана бетулоновой кислотой и ее производными // Автореферат диссертации д б н. Новосибирск. - 2010. - 48 с.

107. Старцева Ю.В., Сулимова H.A., Кон Е.М. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии SIRS у больных раком легкого // Журнал интенсивная терапия. 2006. - № 1 - С. 5 - 10.

108. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия / Москва. «Литтер-ра». -2010. -846 с.

109. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. -1990. Т. 36, № 2. - С. 138-143.

110. Суколинский В.Н., Морозкина Т.С., Стрельников A.B. Избирательная антиоксидантная защита нормальных тканей при росте злокачественных опухолей // Деп. ВИНИТИ. 23.03.88. - № 2267. - В88.

111. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. // Терпеноиды ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты. Часть 2. Полусинтетические производные лупана. Биоорганическая химия 2006.-№3,-С. 291 -307.

112. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. Терпеноиды ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты.

113. Часть 1.Нативные производные Лупана // Биоорганическая химия. 2006. -Т. 32. -№1,- С. 42 - 55.

114. Удинцев С.Н., Фомина Т.И., Лишманова Ю.Б., Яременко К.В. Усиление противоопухолевой активности регенерирующей печени крыс экстрактом родиолы розовой // Вопросы онкологии. 1989. - Т. XXXV. - № 5.-С. 618-620.

115. Удинцев С.Н., Фомина Т.И., Разина Т.Г. Экспериментальная модель метастатического поражения печени с использованием асцитного рака Эрлиха // Вопросы онкологии. 1992. - № 9. - С. 723-726.

116. Ушкалова Е. А.л Коровякова Э. А. Лекарственные поражения печени при применении антибактериальных средств // Лечащий врач. 2012. - № 2.

117. Ушкалова Е.А Менеджмент желудочно-кишечных побочных реакций, индуцированных противоопухолевыми средствами // Фарматека. 2002 -№ 12 (63).-С. 20-34.

118. Ушкалова Е.А Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. 2002. - № 12. - С.43-48.

119. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. Гастроэнтерология. 2003. - Т.73, № 10. - С. 138-144.

120. Федоров С.М., Шарыпова И.В., Селисский Г.Д., Перламутров Ю.Н. Профессионально-зависимые дерматозы от контакта с противоопухолевыми препаратами // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - № 5. -С 31-32.

121. Филов В.А., Гершанович M.JL, Акимов М.А., Акимов A.A. Проблемы онкологической фармакологии // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, № 6.-С. 651-661.

122. Флехтер О.Б., Медведева H.H., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, № 9. - С. 29-32.

123. Фрейдлин И.С. Современные тенденции развития иммунофармаколо-гии // Гедеон Рихтер. 2002. - № 2(10). - С. 14-21.

124. Хабриева Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / М., Медицина, 2005. -832с.

125. Хансон К.П., Имянитов E.H. Эпидемиология и биология неходжкин-ских лимфом.// Практическая онкология. 2004. - Т.5, № 4. - С. 163-168.

126. Хомерики С.Г., .Хомерики Н.М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2012. - № 1.

127. Чапаева H.H., Ефремов А. В., Демин A.A., Непомнящих Г.И. / Анти-фосфолипидный синдром. Новосибирск. - 2003. - 261 с.

128. Чернов В.А. Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике / М., Медицина. 1982. - 216 с.

129. Шинтяпина А.Б. Покровский А.Г., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Индукция апоптоза бетулоновой кислотой в опухолевой клеточной линии человека // СПИД, рак и обществ, здоровье. 14-я межд. конф. 2005. - Т. 9, № З.-С. 10.

130. Шленкевич М.А., Сергеев А.В., Голубева З.Ф. Роль фитосоединений в профилактике онкологических заболеваний // Вопросы питания. 1993. -№4.-С. 26-32.

131. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Гастроэнтерология. 2007. - Т. 9, №1. - С. 10-15.

132. Шульпекова Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14. - №4. -С. 337-340

133. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека/ВИНИТИ РАН, 1995.-45с.

134. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Мельникова С.В., Мардарьева С.В. Роль Гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченочного холестаза // Гепатология. 2003. - № 4. - С. 47-50.

135. Adams J. М., Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy // Oncogene. 2007. - Vol. 26. - P. 1324 - 1337.

136. Anstee Q.M., Goldin R.D. Mouse models in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research. // Int. J. Exp. Pathol. 2006. - V.87. - P. 1-16.

137. Antoniou Т., Tseng A.L. Interactions between antiretrovirals and antineoplastic drug therapy // Clin. Pharmacokinet. 2005. - Vol. 44, № 2. - P. 111145.

138. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Гастроэнтерология. 2007. - Т. 9, №1. - С. 10-15.

139. Шульпекова Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14. - №4. -С. 337-340

140. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека / ВИНИТИ РАН. 1995. - 45с.

141. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Мельникова С.В., Мардарьева С.В. Роль Гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченочного холестаза // Гепатология. 2003. - № 4. - С. 47-50.

142. Adams J. М., Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy // Oncogene. 2007. - Vol. 26. - P. 1324 - 1337.

143. Anstee Q.M., Goldin R.D. Mouse models in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research. // Int. J. Exp. Pathol. 2006. - V.87. - P. 1-16.

144. Antoniou Т., Tseng A.L. Interactions between antiretrovirals and antineoplastic drug therapy // Clin. Pharmacokinet. 2005. - Vol. 44, № 2. - P. 111-145.

145. Atassi G., Giroux В. Доклинические и клинические исследования новых противоопухолевых препаратов // Современная онкология. 2002. - Т. 04, № 2.-С.216-229.

146. Bachur N.R., Egorin M.J., Hildebrand R.C. Human biliary metabolites of adriamycin (A) and daunomycin (D) // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1973. -Vol. 14.-P. 14.

147. Bagnato A., Nista A., Bianchi C. Adriamycin-induced lipid peroxidacionand mitochondrial respiration // J. Exp. and Clin. Cancer Res. 1987. - Vol. 6. - P. 155-160.

148. Ballardini G., Degli E. S., Bianchi F. B. Correlation between Ito cells and fibrogenesis in an experimental model of hepatic fibrosis. A sequential stereological study. // Liver. 1983. - V.3. - P.58-63.

149. Bastida E., Ordinas A. Alteraciones de la hemostasia asociadas a proceses metastasicos // Med. Clin. 1983. - Vol. 80, № 8. - P. 376-380.

150. Birgitta C.P., Husken J., Beekman B., Onderwater R.C.A, van der Vijgh W.J.F., Bast A. Modulation of the vitro cardiotoxicity of doxorubicin by flavo-noids // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1995. - Vol.37, № 1/2. -P. 55-62.

151. Bissonnette R.P., Echeverri F., Mahoubi A., Green D.R.: Apoptotic cell death induced by c-myc is inhibited by bcl-2 // Nature. 1992. - Vol. 359. -P. 552-554.

152. Boman N.L., Tron V.A., Bally M.B., Cullis P.R. Vincristine-induced dermal toxicity is significantly reduced when the drugs is given in liposomes // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1996. - Vol. 37, № 4. - P. 351-355.

153. Burk R. F., Lane J. M., Patel K. Relationship of oxygen and glutathione in protection against carbon tetrachloride-induced hepatic microsomal lipid peroxidation and covalent binding in the rat. // J. Clin. Invest. 1984. - V.74. -P.1996-2001.

154. Burton C.Y., Walls Y. Interstitial inflammation and scarring: messages from the proximal tubular cell // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - № 11. -P. 1505-1508.

155. Capel J., Thornley A. Superoxide dismutase activity caeruloplasmin activity and lipoperoxide levels in tumour and host tissues of mice bearing the Lewislung carcinoma // Eur. J. Cancer and Clin. Oncol. 1982. - Vol. 18. - P. 507513.

156. Carbone P.P., Kaplan H.S., Mussboff K. Report of the Committee on Hodg-kins Disease Stading Classification // Cancer rec. 1971. - Vol. 31. - P 18601861.

157. Constandinou C., Henderson N., Iredale J.P. Modelling liver fibrosis in rodents. // Methods Mol. Med. 2005. - V.l 17. - P.237-250.

158. Cusack B.J., Musser B., Gambliel H., Hadjokas N.E., Olson R.D. Effect of dexrazoxane on doxorubicin pharmacokinetics in young and old rats // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2003. - Vol. 5, № 12. - P. 139-146.

159. Darrick S.H.L., Hyeh-Jean J., Chai H.B., Park S.Y. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1999. - № 9. - P. 1201-1204.

160. Desmet V. Cholestasis, exrahepatic obstruction and secondary biliary cirrosis / /Pathology of the liver. / Eds. Mac-Sween R. N. M., Anthony P. P., Scheuer P. J. London, New York. 1979. - P. 272-305.

161. DiFronzo G., Gambetta R.A., Lenaz L. Distribution and metabolism of adriamycin in mice. Comparison with daunomycin // Rev. Eur. Etud. J. Clin. Biol. 1974. - Vol. 16. - P. 572-576.

162. DiFronzo G., Lenaz L., Bonadonna G. Distribution and excretion of adriamycin in man // Biomedicine. 1973. - Vol. 19. - P. 169-171.

163. Dunn M.A., Kamel R. Hepatic schistosomiasis. // Hepatology. 1981. -V.l(6). - P.653-661.

164. Egorin M.J. Overien of recent topics in clinical pharmacology of anticancer agents // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1998. - Vol 42, № 7. - P. 22-30.

165. Ehrhard H., Fulda S., Fuhrer M. et al. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells//Leukemia. -2004. -Vol. 18.-P. 1406- 1412.

166. El-Demerdash E., Ali Azza A., Osman A.M. New aspects in probucol cardioprotection against doxorubicin-induced cardiotoxicity // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2003. - Vol. 52, № 5. - P. 411-416.

167. Farrell G.C. Non-alcoholic steatohepatitis: what is it, and why is it important in the asia-pacific region // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -2003.-№2.-P. 124-138.

168. Fisher R.I. Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone versus intensive chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - Vol. 40, № 7. - P. 42-46.

169. Fulda S, Jeremias I, Debatin KM. Cooperation of betulinic acid and TRAIL to induce apoptosis in tumor cells. Oncogene. 2004, 23 (46), 7611 7620.

170. Fulda S. Betulinic Acid for Cancer Treatment and Prevention. Int. J. Mol. Sci. 2008, 9, 1096-1107.

171. Fulda S., Carsten Scaffidi, Santos A. Susin et al.: Activation of Mitochondria and Release of Mitochondrial Apoptogenic Factors by Betulinic Acid. Journal of biological chemistry. 1998, 273(51), 33942-33948.

172. Fung A.S.C., Leikis M.J., Mcmahon L.P. Acute renal failure associated with legionella pneumonia and acute cholecystitisn // Nephrology. 2004. - № 2. -P. 105-108.

173. Galluzzi L., Larochette N., Zamzami N., Kroemer G. Mitochondria as therapeutic targets for cancer chemotherapy // Oncogene. 2006. - Vol. 25. - P. 4812.

174. Ganaganur K., Rekha N.E., Sladek Multienzyme-mediated stable and transient multidrug resistanse and collateral sensitivity inducend by xenobiotics // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - Vol. 40, № 3. - P. 215224.

175. Geetha T., Varalakshmi P. Anti-inflammatory activity of lupeol and lupeol li-noleate in adjuvant-induced arthritis 11 Fitoterapia. 1998. - Vol. 69. - P. 13 -19.

176. Geetha T., Varalakshmi P., Latha R. M. Effect of triterpenes from Crataeva nurvala stem bark on lipid peroxidation in adjuvant induced arthritis in rats // Pharmacol. Res. 1998. - Vol. 37.-P. 191 - 195.

177. Giri S.N., Ali M., Du X., Schelegle E., Mohr F.C., Margolin S.B. Amelioration of doxorubicin-induced cardiac and renal toxicity by pirfenidone in rats // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2004. - Vol. 25, № 3. - P. 141— 150.

178. Gobe G., Buttyan R. Apoptosis in the pathogenesis of renal disease with a focus on tubulointerstitial inyur / Nephrology. 2002. - № 6. - P. 287-293.

179. Gordon S.G. Tumorprokoagulants, Gerinnung und Fibrinolyse bei malignen Erkrankungen // Hamostaseologie. 1985. - Vol. 5, № 5-6. - P. 160-165.

180. Green D. R,, Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. - Vol. 305. - P. 626 - 629.

181. Hartmut Jaeschke. Troglitazone hepatotoxicity: are we getting closer to understanding idiosyncratic liver injury? // Toxicological sciences. 2007. -V.97(l). - P.1-3.

182. Hems R., Berry M.N., Krebs H.A. Gluconeogenesis in the perfused rat liver-// Biochem. J. 1966. - Vol. 101, № 6. - P. 284-290.

183. Henry D. Haematological toxicities associated with dose-intensive chemotherapy, the role for and use of recombinant growth factors // Annals of Oncology. 1997. - Vol. 8, № 3. - P. 7-10.

184. Honda T., Finlay H.J., Gribble G.W., et al. New enone derivatives of oleanol-ic acid and ursolic acid as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 1997. - V. 7, №13, - P 1623 - 1628.

185. Ikeda S., Sonoda K., Sumiyoshi M., Oki C. Acute cerebrovascular toxicity after chemotherapy with carboplatin and cyclophosphamide for advanced ovarian carcinoma // International Journal of Clinical Oncology. 1999. - № 1. -P. 52-53.

186. Iredale J. P., Benyon R. C., Pickering J., et al. HSC apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors. // J. Clin. Invest. 1998. -V.102. - P.538-549.

187. Jean-Marc Regimbeau, David Fuks, Niaz Kohneh-Shahri, Benoit Terris, Olivier Soubrane. Restrictive model of compensated carbon tetrachloride-induced cirrhosis in rats. // World J. Gastroenterol. 2008. - V.14. - №45. -P.6943-6947.

188. Jo D.M., Brown J.M. Modification of the antitumor activity of chemothera-peutic drugs by the hypoxic cytotoxic agent tirapazamine // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - Vol. 39, № 4. - P. 361-366.

189. John P.Iredale. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ // J. Clin. Invest. 2007. - V.l 17. - № 3. -P.539-548.

190. Jussi J. Saukkonen, David L. Cohn, Robert M. Jasmer, Steven Schenker, John A. Jereb, Charles M. Nolan, Charles A. Peloquin, Fred M. Gordin, David Nunes, Dorothy B. Strader, John Bernardo, Raman Venkataramanan, Timothy

191. R. Sterling. American thoracic society documents. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2006.-V. 174.-P.935-952.

192. Kasperczyk H., La Ferla-Brtihl K., Westhoff M.A. Betulinic acid as new activator of NF-kappaB: molecular mechanisms and implications for cancer therapy // Oncogene. 2005. - Vol. 24. - P. 6945 - 6956.

193. Kim H., Dorfman R., Rosenberg S. Pathology of malignant lymphomas in the liver: application in staging // Progress in liver disease / Eds. Popper H., Schaffner F. New York. 1976. - Vol. 5. - P. 683-698.

194. Koteish A., Diehl A.M. Animal models of steatosis. // Semin. Liver Dis. -2001. V.21. -P.89-104.

195. Kramer K., Van Acker S.A., Voest E.E., Grimbergen J.A., Bast A. Doxorubicin induced cardiotoxicity monitored by ECG in freely moving mice a new model to test potential protectors // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. -1996.-Vol. 38, № i.p. 95-101.

196. Laszczyk M. N. Pentacyclic Trterpenes of the Lupane, Oleanane and Ursane Group as Tools in Cancer Therapy // Planta Med. 2009. - Vol. 75. - P. 1549 -1560.

197. Maher J. J., McGuire R. F. Extracellular matrix gene expression increases preferentially in rat lipocytes and sinusoidal endothelial cells during hepatic fibrosis in vivo. // J. Clin. Invest. 1990. - V.86. - P.1641-1648.

198. Malini M. M., Lenin M., Varalakshmi P. Protective effect of triterpenes on calcium oxalate crystal-induced peroxidative changes in experimental urolithiasis. Pharmacol. Res. 2000. - Vol. 41. - P. 413 - 418.

199. Mantovani A.,Marchesi F., Porta Ch., Linking Iinflmmtion Reaction to Cancer: Novel Targets for Therapeutic Strategies // Targeted Therapies of Cancer / Eds. F.Colotta, A. Mantovani. 2008.

200. Massimoto L., Dagno-Bricarelli F., Cherchi M.G. Effects of adriamycin on blastogenesis and chromosomes of blood lymphocytes: in vitro and in vivo studies // In: International symposium adriamycin. Springer-Verlag. 1972. - P. 35-46.

201. Mato J., Corrales F., Lu S., Avila M. S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function // FASEB J. 2002. - Vol. 16. - P. 15-26.

202. Mimnaugh E., Trush M., Gram T. A possible role for membrane lipid peroxidation in anthracycline nephrotoxicity // Biochem. Pharmacol. 1986. - Vol. 35.-P. 4327-4335.

203. Miura N., Matsumoto Y., Miyairi S., Nishiyama S., Naganuma A. Protective effects of triterpene compounds against the cytotoxicity of cadmium in HepG2 cells//Mol. Pharmacol. 1999. -Vol. 56.-P. 1324- 1328.

204. Mullauer F.B., Jan H. Kessler, Jan Paul Medema. Betulin is a potent antitumor agent that is enhanced by cholesterol. // PLoS ONE. 2009. -V. 4, №1. -P. 8.

205. Nath N., Neild G.H., Plowman P.N. Oncologist's nephropathy // Clinical Oncology. 2000. - № 2. - P. 108-111.

206. National Cancer Institute Sponsored study of Classifications of non-Hodgkin s lymphomas. Summary and description of a Working Formulation for clinical usage // Cancer. 1982. - Vol. 49, № 10. - P. 2112-2135.

207. Olson R.D., Michlin P.S. Doxorubicin cardiotoxicity: Analysis of prevailing hypotheses // FASEB J. 1990. - Vol. 4. - P. 3076-3086.

208. Peters W.P., Dansey R. New concepts in the treatment of breast cancer using high-dose chemotherapy // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. -Vol. 40, №7.-P. 588-593.

209. Razzaque M.S., Taguchi T. Localization of HS P47 in cisplatin-treated rat kidney: a possible role in tubulointerstitial damage // Clinical and Experimental Nephrology. 1999. - № 3. - P. 222-228.

210. Rosalinda Gutiérrez, José L. Alvarado, Manuel Presno, Oscar Pérez-Veyna, Carmen J. Serrano, Patricia Yahuaca. Oxidative stress modulation by rosmarinus officinalis in CC14-induced liver cirrhosis. // Phytother. Res. 2009.

211. Saleem M, Afaq F, Adhami VM et al. Lupeol modulates NF-kappaB and PI3K/Akt pathways and inhibits skin cancer in CD-I mice. // Oncogene. -2004. V. 23 (30). - P. 5203 - 5214.

212. Salti G. I., Kichina J. V., Das Gupta T. K. et al. Betulinic acid reduces ultra-violet-C-induced DNA breakage in congenital melanocytic naeval cells: evidence for a potential role as a chemopreventive agent // Melanoma Res. 2001. -Vol. 11.-P. 99- 104.

213. Salvesen G. S., Duckett C. S. IAP proteins: blocking the road to death's door // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. - Vol. 3. - P. 401 - 410.

214. Sasaki Y. Pharmacological considerations in high-dose chemotherapy // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - V. 40, № 7. - P. 115-118

215. Schinetti M., Rossini D., Bertelli A. Interaction of anthracycline antibiotics with human neutrophils: superoxide production, free radical formation and intracellular penetration // J. Cancer res. and Clin. Oncol. 1987. - Vol. 113. — P. 15-19.

216. Schroeder P.E., Hasinoff B.B. The doxorubicin-cardioprotective drugs undergoes metabolism in the rat to its metal ion-chelating form adr-925 // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2002. - Vol. 50, № 6. - P. 509-513.

217. Selzer E., Pimentel E., Wacheck et al. Effect of betulinic acid alone and in combination with irradiation in human melanoma cells // J. Invest. Dermatol. -2000.-V. 114.-P. 935-940.

218. Selzer E., Thallinger C., Hoeller C. et al. Betulinic acid-induced Mcl-1 expression in human melanoma—mode of action and functional significance // Mol. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 877 - 884.

219. Sudhakar Chintharlapalli, Sabitha Papineni, Shashi K. Ramaiah, and Stephen Safe. Betulinic Acid Inhibits Prostate // Cancer Growth through Inhibition of Specificity Protein Transcription Factors. Cancer Res. 2007. - V. 67, №6 -March 15.

220. Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszen M. Protective effects of betulin and betulinic acid against ethanol-induced cytotoxicity in HepG2 cells // Pharmacol. Rep. 2005. - Vol. 57. - P. 588 - 595.

221. Tamayo R. P. Is cirrhosis of the liver experimentally produced by CC14 an adequate model of human cirrhosis? // Hepatology. 1983. - V.3. - P. 112-120.

222. Tams E. G. Morphological and functional changes in the livers of rats after ligation and excision of the common bile duct. // Am. J. Pathol. 1957. - V.33. -P. 13-27.

223. Tan Y, Yu R, Pezzuto JM. Betulinic acid-induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation. // Clin. Cancer Res. 2003. - V. 9, №7. - P. 2866 - 2875.

224. Teon N.C., Farrell G.C. Hepatic ischemia reperfusion injury: pathogenic mechanisms and basis for hepatoprotection // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2003. - № 8. - P. 891-902.

225. Thurnher D., Turhani D., Pelsman M. et al. Betulinic acid: A new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cell // Head Neck. 2003. -V. 25. - P.732 - 740.

226. Torre P., Imondi A.R., Bernardi C., Podesta A., Moneta D., Riflettuto M., Mazue Guy. Cardioprotection by dexrazoxane in rats treaded with doxorubicin and paclitaxel // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1999. - Vol. 44, №2.-P. 138-142.

227. Tsukamoto, H., Matsuoka, M., and French, S. W. Experimental models of hepatic fibrosis: a review. // Semin. Liver Dis. 1990. - V.10. - P.56-65.

228. Vidya L., Varalakshmi P. Control of urinary risk factors of stones by betulin and lupeol in experimental hyperoxaluria // Fitoterapia. 2000. - V. 71. - P. 535 -543.

229. Vig B.K. Chromosome aberrations induced in human leukocytes by the antileukemic antibiotic adriamycin // Cancer Res. 1971. - Vol. 31.- P.32-38.

230. Vig P., et al. The sources of parenchymal regeneration after chronic hepatocellular liver injury in mice. // Hepatology. 2006. - V.43. - P.316-324.

231. Wylie J.P, Cowan R.A., Radford J.A., Deakin D.P., Harri M., Wilkinson A.P.M. Doxorubicin-based regimen used in the treatment of elderly patients with high-grade non-hodgkin's lymphoma // Clinical Oncology. 2000. - Vol. 12, №3.-P. 153-157.

232. Yesair D.W., Asbell M.A., Bruni R. Pharmacokinetics and metabolism of adriamycin and daunomycin // In: International symposium on adriamycin. N. Y. Springer-Verlag. 1972. - P. 117-123.

233. Youn Y, Han S, Park E et al. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrofages. Arch. Pharm. Res. 2003. - V. 26, №12. - P. - 1087 - 1095.

234. Yule S.M., Price L., Cole M., Pearson A.D.J., Boddy A.V. Cyclophosphamide mettabolism in children following a 1-h and a 24-h infusion // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2001. - Vol. 47, № 3. - P. 222-228.

235. Zdzisinska B., Rzeski W., Paduch R. et al. Differential effects of betulin and betulinic acid on cytokine production in human whole blood cell cultures. // Polish Journal of Pharmacology. 2003. - V. 55. - P. 235-238.

236. Zhang Y.E., Wu Z.L. Wang N.S. Xu X.H. Positive and negative hepatitis B virus in renal biopsies of IGA nephropathy: an 85-case clinicopathological analysisn // Nephrology. 2001. - № 4. - P. 185-189.

237. Zimmerman H.J. Hepatotoxicity. N. Y.: Aphleton-Century Crofits, 1978. -530 p.

238. Zuco V., Supino R., Righetti S.C., Cleris L. et al. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells // Cancer Lett. 2002. -V. 175.-P. 17-25.1. Благодарности