Исследование цитопротекторной активности кислоты феруловой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор фармацевтических наук Назарова, Любовь Ефимовна

• Назарова, Любовь Ефимовна
• доктор фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Назарова, Любовь Ефимовна

ВВЕДЕНИЕ.

Часть /. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ.

1.1. Патогенез цитотоксического повреждения.

1.1.1. Особенности патогенеза цитотоксического повреждения при облучении и воздействии цитотоксических лекарственных препаратов.

1.1.2. Особенности патогенеза повреждения печени.

1.1.3. Особенности патогенеза ишемического повреждения нервной ткани.

1.2. Роль перекисного окисления липидов в механизме цитотоксического повреждения.

1.3. Роль активных форм кислорода в развитии апоптоза.

ГЛАВА 2. МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ.

2.1. Антиоксиданты - перспективные цитопротекторы.

2.2. Биологическая активность производных коричной кислоты.

2.2.1. Цитопротекторные свойства кислоты феруловой.

Выводы по литературному обзору.

Часть II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Материалы исследования и препараты сравнения.

3.2. Общие методы исследования.

3.2.1. Метод количественного определения антиоксидантной активности веществ.

3.2.2. Методы определения острой и хронической токсичности веществ.

3.2.3. Определение цитотоксической активности противоопухолевых веществ.

3.2.4. Биохимические методы исследования.

3.2.4.1. Определение содержания малономого диальдегида в плазме крови и гомогенате печени и мозга.

3.2.4.2. Определение содержания молекул средней массы в плазме крови.

3.2.4.3. Определение содержания общего белка, альбуминов и глобулинов в плазме крови.

3.2.4.4. Определение содержания креатинина в плазме крови.

3.2.4.5. Определение содержания мочевины в плазме крови.

3.2.4.6. Определение содержания молочной кислоты в плазме крови.

3.2.4.7. Определение содержания глюкозы в плазме крови.

3.2.4.8. Определение активности аланинаминотрансферазы в плазме крови.

3.2.4.9. Определение активности аспартатаминотрансферазы в плазме крови.

3.2.4.10. Определение активности каталазы в гомогенате ткани мозга.

3.2.4.11. Определение активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

3.2.4.12. Определение содержания холестерина в плазме крови.

3.2.4.13. Определение содержания общего билирубина в плазме крови.

3.2.4.14. Определение содержания триглицеридов в плазме крови . 70 3.2.5. Гематологические показатели.

3.2.5.1. Подсчет содержания общего количества эритроцитов.

3.2.5.2. Подсчет содержания общего количества лейкоцитов.

3.2.5.3. Определение содержания ретикулоцитов.

3.2.5.4. Определение содержания гемоглобина.

3.2.5.5. Подсчет лейкоцитарной формулы.

3.2.5.6. Определение общего количества ядросодержащих клеток костного мозга.

3.2.5.7. Методика определения кислотной резистентности эритроцитов.

3.3. Методики моделирования патологических состояний.

3.3.1. Моделирование острой лучевой болезни.

3.3.1.1. Определение степени проницаемости капилляров.

3.3.1.2. Определение степени гемолиза, вызванного ультрафиолетовым облучением.

3.3.1.3. Эритроцитарная радиомиметическая модель.

3.3.2. Моделирование токсических эффектов цитостатиков.

3.3.3. Модель токсического экспериментального гепатита.

3.3.4. Модели ишемии головного мозга.

3.3.4.1. Модель глобальной постоянной ишемии.

3.3.4.2. Модель глобальной преходящей ишемии.

3.3.4.3. Модель фокальной ишемии.

3.3.5. Методы исследования неврологического статуса.

3.3.5.1. Метод условной реакции пассивного избегания (УРПИ).

3.3.5.2. Метод «открытого поля».

3.3.5.3. Метод вращающегося стержня.

3.3.5.4. Метод экстраполяционного избавления.

3.3.6. Регистрация объемной скорости мозгового кровотока и сопротивления сосудов мозга.

3.3.6.1. Метод водородного клиренса.

3.3.6.2. Метод доплерографии.

3.3.7. Метод определения величины отека мозга в постишемическом периоде.

3.3.8. Метод определения зоны некроза в ткани мозга.

3.4. Морфологическое исследование гистологических препаратов.

3.5. Статистическая обработка результатов эксперимента.

ГЛАВА 4. ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ КОРИЧНОЙ КИСЛОТЫ.

4.1. Изучение антиоксидантной и антигемолитической активности синтетических производных коричной кислоты.

4.2. Изучение влияния кислоты феруловой на гемолиз эритроцитов окисленной олеиновой кислотой (in vitro).

Выводы по главе 4.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И НЕКОТОРЫХ АСПЕКТОВ ФАРМАКОКИНЕТИКИ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ.

5.1. Изучение острой токсичности кислоты феруловой.

5.2. Изучение хронической токсичности кислоты феруловой.

5.3. Изучение влияния кислоты феруловой на цитотоксическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила на культурах опухолевых клеток (in vitro).

5.4. Определение времени достижения максимальной концентрации кислоты феруловой в крови после ее внутрибрюшинного введения.

Выводы по главе 5.

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ «ДОЗА-ЭФФЕКТ» КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ НА РАЗЛИЧНЫХ МОДЕЛЯХ ПОВРЕЖДЕНИЯ.

6.1. Исследование зависимости «доза-эффект» кислоты феруловой при однократном общем облучении.

6.1.1 .Определение LDi6 LD50 LD84 LDioo радиации для мышей при однократном общем облучении.

6.2. Исследование зависимости «доза-эффект» кислоты феруловой при введении цитостатиков.

6.3. Исследование зависимости «доза-эффект» кислоты феруловой в условиях экспериментального токсического поражения печени.

6.4. Исследование зависимости «доза-эффект» кислоты феруловой в условиях экспериментальной ишемии мозга.

Выводы по главе 6.

ГЛАВА 7. ЦИТОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ НА КЛЕТКИ «КРИТИЧЕСКИХ» СИСТЕМ ОРГАНИЗМА В УСЛОВИЯХ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ И ВОЗДЕЙСТВИЯ ЦИТОСТАТИКАМИ.

7.1. Изучение динамики изменения массы тела животных.

7.2. Изучение гистологической картины тонкого кишечника.

7.3. Изучение влияния кислоты феруловой на клинические показатели при остром лучевом поражении.

7.3.1. Влияние кислоты феруловой на общее состояние животных.

7.3.2.Влияние кислоты феруловой на резистентность капилляров.

7.4. Изучение влияния кислоты феруловой на гематологические показатели при остром лучевом поражении и воздействии цитостатиками.".

7.4.1.Влияние кислоты феруловой на общее количество лейкоцитов периферической крови.

7.4.2.Влияние кислоты феруловой на динамику восстановления лейкоцитарной формулы периферической крови при воздействии цитостатиками.

7.4.2.1. Динамика изменения лейкоцитарной формулы при введении циклофосфамида.

7.4.2.2. Динамика изменения лейкоцитарной формулы при введении 5-фторурацила.

7.4.3. Влияние кислоты феруловой на состояние эритроидного ростка кроветворения.

7.4.3.1. Исследование эритрограмм на модели кислотной резистентности.

7.4.3.2. Динамика изменения количества ретикулоцитов при воздействии цитостатиками.

7.4.4. Влияние кислоты феруловой на количество миелокариоцитов костного мозга.

7.5. Оценка антимутагенной активности кислоты феруловой методом микроядерного тестирования.

7.6. Влияние кислоты феруловой на степень эндогенной интоксикации.

7.7. Изучение гистоморфологической картины внутренних органов.

7.7.1. Влияние кислоты феруловой на динамику изменения массы тимуса и селезенки.

7.7.2. Изучение гистоморфологической картины тимуса.

7.7.3. Изучение гистоморфологической картины селезенки.

7.7.4. Изучение гистоморфологической картины семенников.

Выводы по главе 7.

ГЛАВА 8. ЦИТОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ В УСЛОВИЯХ ТЕТРАХЛОРМЕТАНОВОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ.

8.1. Изучение влияния кислоты феруловой на некоторые биохимические показатели сыворотки крови крыс.

8.2. Изучение влияния кислоты феруловой на содержание малонового диальдегида в гомогенате печени крыс.

8.3. Изучение влияния кислоты феруловой на степень морфологических изменений в печени крыс.

Выводы по главе 8.

ГЛАВА 9. ЦИТОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ КИСЛОТЫ ФЕРУЛОВОЙ В УСЛОВИЯХ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА.

9.1. Изучение влияния кислоты феруловой на объемный мозговой кровоток и сопротивление сосудов мозга.

9.2. Изучение влияния кислоты феруловой на время свертывания крови in vitro.

9.3. Изучение влияния кислоты феруловой на развитие постишемического отека и активность процессов свободнорадикального окисления в гомогенате ткани мозга.

9.3.1. Влияние кислоты феруловой на величину отека мозга.

9.3.2. Влияние кислоты феруловой на активность каталазы.

9.3.3. Влияние кислоты феруловой на содержание малонового диальдегида.

9.4. Изучение влияния кислоты феруловой на метаболизм глюкозы при фокальной ишемии мозга.

9.5. Изучение влияния кислоты феруловой на размер зоны некроза при фокальной ишемии мозга.

9.6. Изучение влияния кислоты феруловой на некоторые показатели неврологического статуса в норме и при ишемии мозга.

9.6.1. Изучение функциональных нарушений в тесте «Открытое поле».

9.6.2. Изменение времени экстраполяционного избавления.

9.6.3. Тест УРПИ.

9.6.4. Тест «Вращающийся стержень».

Выводы по главе 9.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование цитопротекторной активности кислоты феруловой»

Токсические факторы окружающей среды оказывают повреждающее воздействие на клеточном уровне, вызывая развитие заболеваний различной этиологии (сердечно-сосудистые, онкологические и др). Природа и интенсивность цитотоксического воздействия определяет характер повреждения: локальный или глобальный, обратимый или необратимый, тип поражаемых органов и тканей, их способность к регенерации и т.д., что в дальнейшем будет определять тактику фармакотерапевтического воздействия.

Клетки организма характеризуются индивидуальной реакцией на повреждающие агенты. Так, при облучении и воздействии цитостатиками быстрее всего поражаются лабильные клетки с высокой скоростью регенерации - клетки «критических» систем (красный костный мозг, кишечник, лимфоидные органы, гонады). Стабильные клетки, например, гепатоциты, подвергаются поражению при химических интоксикациях или механических повреждениях. Клетки головного мозга (статические) наиболее устойчивы к различным негативным воздействиям, но могут поражаться при нарушении гематоэнцефалического барьера, различных видах ишемии.

Цитотоксическое повреждение на определенных этапах развития носит универсальный характер, стимулируя свободнорадикальное перекисное окисление. Поэтому одной из наиболее важных проблем современной медицины и биологии является поиск и разработка лекарственных средств, обладающих цитопротекторными свойствами, основанными на антиоксидантной активности изучаемых соединений.

Универсальность терапевтического действия антиоксидантов, основанная на способности подавлять свободнорадикальное перекисное окисление, позволяет предложить их в качестве активных радиопротекторов

2, 19, 161, 162]. В литературе по радиобиологии в основном представлены 8 работы, посвящённые изучению фармакологических свойств и роли механизмов противолучевой защиты препаратов, относящихся к серосодержащим соединениям, индолилалкиламинам, арилалкиламинам, производным имидазола [34, 38, 73, 74, 89], и мало уделяется внимания фенольным соединениям, обладающим антиоксидантными свойствами.

Высокая токсичность противоопухолевых лекарственных препаратов значительно лимитирует их применение и снижает эффективность лечения онкологических заболеваний. В связи с этим химиотерапия на сегодняшний день требует активного применения препаратов, способных в той или иной степени снизить выраженность побочных токсических эффектов и улучшить качество жизни пациентов [134]. Применяются стимуляторы кроветворения, препараты метаболического типа действия, симптоматическая терапия и др. [122,125, 134, 153, 171, 239, 251, 286, 287, 328, 355]. Системный характер действия антиоксидантов позволил создать новое направление в разработке препаратов сопровождения, поэтому в последние годы ведется активное исследование веществ с антиоксидантным типом действия, способных защитить наиболее чувствительные к химиотерапии клетки, не снижая эффективности основного лечения [10, 46,49, 139].

В последние годы актуальной является проблема терапии заболеваний печени токсической этиологии. Известно громадное количество гепатотоксических соединений, с которыми человек контактирует в течение всей жизни. В 30% случаев острых отравлений возникают клинические проявления химического повреждения печени [166]. Кроме того, поражения печени довольно часто развиваются у больных токсикоманией [150] и у лиц злоупотребляющих алкоголем [63, 101, 165].

Повреждения печени могут вызывать различные группы лекарственных препаратов: антибиотики [42, 181, 182], противоопухолевые

109, 133], противотуберкулезные [67, 195], нестероидные противовоспалительные [67] и др.

При различных заболеваниях печени используется довольно разнообразный ассортимент препаратов (эссенциале, эплир, липостабил, кальция пангамат, метионин, уридин, цитидин, оротовая кислота и др.) [35], но из них выделяется небольшая группа гепатопротекторов, обладающих избирательным терапевтическим действием на печень. К ним относятся легалон, силибор, эссенциале и некоторые другие препараты [125], при этом вышеперечисленные гепатопротекторы не всегда эффективны [21, 67, 116, 192]. Кроме того, на фармацевтическом рынке Российской Федерации доминируют зарубежные лекарственные средства (карсил, легалон, силибинин и др.) [207].

Таким образом, в связи с неблагоприятной экологией, распространением токсикоманий, бесконтрольным применением медикаментов, ростом потребления алкоголя, изыскание новых веществ, обладающих антиоксидантной и гепатопротекторной активностью и внедрение их в медицинскую практику, имеет социальное значение.

Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе инсульты, в настоящее время являются основными причинами смертности населения во всем мире. Ежегодно регистрируется около 20 миллионов случаев инсультов, каждый четвертый из них - смертельный. Летальность после состоявшегося ишемического инсульта составляет 20% в течение первого месяца и около 25% в течение первого года. Через 6 месяцев после инсульта инвалидизация наступает у 40% выживших больных. Преобладают ишемические поражения головного мозга. По данным международных мультицентровых исследований соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 85% и 15% соответственно [168]. Применяемые до сих пор лечебные комплексы нередко оказывались малоэффективными, что обуславливает актуальность проблемы поиска и разработки новых фармакологических средств [86].

В патогенезе ишемического повреждения головного мозга, как и в ранее рассмотренных патологиях, ведущую роль играет интенсификация свободнорадикального перекисного окисления [117]. В связи с этим антиоксиданты, обладающие универсальным механизмом протекции, позволяют защитить клетки головного мозга от гибели с целью сохранения их структурной целостности и функциональной активности.

Одним из механизмов повреждения клеток является процесс образования активных форм кислорода (АФК), индуцирующих свободнорадикальное (СРО) перекисное окисление липидов (ПОЛ) мембран клеток с развитием оксидантного стресса. Любые внешние воздействия, приводящие к увеличению промежуточных продуктов восстановления кислорода, будут способствовать нарушению деятельности ферментных систем, контролирующих протекание окислительных свободнорадикальных реакций, их дисбалансу. Это приводит к резкому накоплению токсических продуктов и создает условия для проявления связанных с ними эффектов.

Образовавшиеся при усилении СРО продукты ПОЛ оказывают системное повреждающее действие на клетку: нарушают её деление, вызывают набухание, изменяют биохимические и физиологические процессы.

В настоящее время широко обсуждается роль избыточного количества АФК в развитии индуцированного апоптоза и снижении активности элементов антиоксидантной защиты клеток. С другой стороны клетки, имеющие дефекты антиоксидантной защиты, наиболее чувствительны к воздействиям, вызывающим апоптоз.

Антиоксидантная система клетки, ткани и организма в целом обеспечивает связывание и модификацию свободных радикалов, предупреждение разрушения биомолекул. Дефект в любом из звеньев

11 системы антиоксидантной защиты приводит к активации перекисного окисления. Увеличение мощности антиоксидантной защиты, обусловленное введением естественных или синтетических антиоксидантов, создает определённую гарантию против активации перекисного окисления.

В настоящее время большое внимание ученых привлекают синтетические производные коричной кислоты, многие из которых обладают антиоксидантной активностью, низкой токсичностью [8, 10 180, 201, 213] и представляют интерес в плане создания на их основе новых высокоэффективных полифункциональных лекарственных препаратов [117, 261,304,301].

Несмотря на это, до настоящего времени не была изучена зависимость между антиоксидантной и цитопротекторной активностью синтетических производных коричной кислоты, не исследовано антиоксидантное и цитопротекторное действие наиболее активных соединений по отношению к клеткам с различной скоростью регенерации после воздействия повреждающих агентов. В связи с этим, поиск новых антиоксидантов, обладающих высокой цитопротекторной активностью и низкой токсичностью, и создание на их основе эффективных лекарственных препаратов, является одной из актуальных проблем современной медицины и фармации.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Выявление в ряду синтетических производных коричной кислоты соединения с наиболее выраженной антиоксидантной активностью и оценка его цитопротекторных свойств на различных моделях повреждения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проведение первичного скрининга 27 синтетических производных коричной кислоты для выявления наиболее активного антиоксиданта; оценка цитопротекторной активности выбранного соединения на разных моделях (in vitro).

2. Изучение острой и хронической токсичности выбранного соединения и некоторых параметров фармакокинетики.

3. Изучение влияния выбранного соединения на цитостатическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила (in vitro).

4. Определение выбора эффективных доз соединения по оценке выживаемости животных на четырех моделях повреждения: у-облучении, введении цитостатиков и тетрахлорметана, ишемии головного мозга;

5. Исследование радиопротекторной активности выбранного соединения на клетки «критических» систем организма (костный мозг, кровь, тонкий кишечник, селезенка, семенники) при воздействии ионизирующей радиацией.

6. Исследование цитопротекторных свойств выбранного соединения на клетки «критических» систем организма (костный мозг, кровь, тонкий кишечник, селезенка, тимус, семенники) для снижения побочных токсических эффектов цитостатиков.

7. Изучение гепатопротекторной активности выбранного соединения при экспериментальном токсическом поражении печени тетрахлорметаном.

8. Изучение нейропротекторной активности выбранного соединения при различных видах ишемии головного мозга.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе сформулировано положение о том, что при различных поражениях организма (облучение, интоксикация химическими веществами, ишемия) в составе комбинированной терапии должны применяться антиоксидантные соединения, обладающие

13 цитопротекторным и мембраностабилизирующим действием, защищающие генетический аппарат клеток и улучшающие внутриклеточный метаболизм.

В работе впервые:

- проведено сравнительное изучение 27 синтетических производных коричной кислоты и выявлена корреляционная взаимосвязь между их структурой, антиоксидантной и цитопротекторной активностью;

- установлено, что наиболее выраженные антиоксидантные и цитопротекторные свойства проявило соединение, имеющее в положении 4 бензольного ядра группу НО", а в положении 3 группу СН30~: транс - 4'-гидрокси-З'-метоксифенилпропеновая кислота - кислота феруловая;

- установлено, что кислота феруловая относится к практически нетоксичным веществам;

- определена зависимость «доза-эффект» кислоты феруловой на четырех моделях повреждения: у-облучении, введении цитостатиков и тетрахлорметана, ишемии головного мозга;

- изучена хроническая токсичность кислоты феруловой и установлено, что по большинству изучаемых клинических и функциональных показателей отклонений от физиологической нормы не зарегистрировано, однако в токсической дозе наблюдаются биохимические признаки гепатотоксичности;

- выявлено, что кислота феруловая не снижает цитостатическую активность циклофосфамида и 5-фторурацила по отношению к культуре опухолевых клеток линий лимфосаркомы Плисса и карциномы шейки матки, сублинии Hela (in vitro);

- установлено, что кислота феруловая при однократном общем у-облучении и воздействии цитостатиками (циклофосфамидом и 5-фторурацилом) защищает клетки тканей «критических» систем и усиливает компенсаторно-приспособительные реакции организма;

- экспериментально установлено, что при облучении и поражении цитостатиками кислота феруловая способствует регенерации клеток красного

14 костного мозга, тимуса, селезенки, тонкого кишечника, семенников, нормализации гематологических, биохимических и цитогенетических показателей;

- установлено, что кислота феруловая в условиях экспериментального тетрахлорметанового поражения нормализует гистологическую картину и функциональное состояние печени;

- доказана способность кислоты феруловой ускорять восстановление функционального состояния мозга на моделях ишемии, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий и гравитационными перегрузками в кранио-каудальном направлении;

- установлено, что кислота феруловая уменьшает отек, подавляет интенсивность перекисного окисления и активирует каталазу в ткани мозга при реперфузионном повреждении, вызванном гравитационными перегрузками в кранио-каудальном направлении;

- экспериментально доказано, что в условиях фокальной ишемии мозга кислота феруловая увеличивает потребление глюкозы мозгом, активируя окисление молочной кислоты, и уменьшает размер зоны некроза нервной ткани.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования позволили систематизировать знания о наличии корреляции между антиоксидантной и антигемолитической активностью в ряду производных коричной кислоты с различными заместителями в ароматическом ядре. Установлена зависимость антиоксидантного и цитопротекторного действия от дозы кислоты феруловой и степени моделируемого повреждения. Методологически обосновано использование кислоты феруловой в качестве цитопротекторного средства на органы-мишени и образующие их клетки. Единство механизмов развития цитотоксического повреждения, связанного с индукцией свободнорадикального перекисного окисления, определяет универсальность защитного действия кислоты феруловой.

Экспериментальные исследования подтвердили перспективность дальнейшего углубленного доклинического изучения кислоты феруловой.

По совокупности полученных экспериментальных данных кислота феруловая может быть рекомендована в качестве радиопротекторного средства, при химических поражениях печени, для снижения побочных токсических эффектов при химиотерапии цитостатическими лекарственными препаратами, а также в качестве нейропротекторного средства при ишемических повреждениях головного мозга.

В результате проведенных исследований теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность создания различных лекарственных форм на основе кислоты феруловой и их более глубокое доклиническое и клиническое тестирование.

Уровень внедрения результатов исследования

По результатам фармакологических исследований составлены и утверждены в ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России информационные письма: «Исследование цитопротекторной активности кислоты феруловой при радиационном поражении», «Фармакологическая коррекция побочных токсических эффектов циклофосфамида и 5-фторурацила с помощью кислоты феруловой», «Исследование церебропротекторной активности кислоты феруловой в условиях ишемии мозга».

На основании информационных писем ГБОУ ВПО ВолГМУ

Минздравсоцразвития России и НИИ фармакологии при ГБОУ ВПО

ВолГМУ Минздравсоцразвития России дали заключение о большой теоретической и практической ценности представленного материала и необходимости создания лекарственных препаратов на основе кислоты

16 феруловой на базе российских фармацевтических предприятий с целью расширения ассортимента отечественных оригинальных лекарственных средств.

На основании материалов информационного письма «Фармакологическая коррекция побочных токсических эффектов циклофосфамида и 5-фторурацила с помощью кислоты феруловой» в лаборатории биологических испытаний филиала ИБХ РАН г. Пущино проводятся доклинические исследования при изучении влияния кислоты феруловой на развитие токсических эффектов противоопухолевых лекарственных препаратов на животных с моделированными опухолями.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс (лекции и практические занятия) ряда кафедр Московского медикостоматологического университета, Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, Ижевской медицинской академии, Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск), Оренбургской государственной медицинской академии.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены планирование исследований, анализ и статистическая обработка, обобщение полученных результатов, принято участие в экспериментальных исследованиях. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, конкретно пунктам 1, 2 и 3 паспорта специальности.

17

Апробация полученных результатов

Основные результаты работы доложены на 56-66 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской ГФА (Пятигорск, 2001-2011 гг.), XIX съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (М., 2004 г.), 1-м съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005 г.), международной научной конференции, посвященной 75-летию Ереванского гос. мед. ун-та (Ереван, Армения, 2005 г.). Положения, выдвигаемые на защиту

1. Сравнительная оценка 27 синтетических производных коричной кислоты выявила корреляционную зависимость между антиоксидантной активностью и цитопротекторным действием.

2. Анализ взаимосвязи «структура-активность» показал, что антиоксидантная и цитопротекторная активность изучаемых веществ зависит от характера и местоположения заместителей в ароматическом ядре.

3. Наиболее выраженные антиоксидантные и цитопротекторные свойства проявила кислота феруловая: 4'-гидрокси-3'-метоксифенилпропеновая кислота.

4. Кислота феруловая снижает выраженность токсических эффектов цитостатиков, не изменяя их цитостатической активности в отношении опухолевых клеток лимфосаркомы Плисса и карциномы шейки матки, сублинии HeLa (in vitro).

5. Кислота феруловая проявляет радиопротекторное действие по отношению к «критическим» системам в условиях поражения у-лучами.

6. Кислота феруловая проявляет цитопротекторное действие по отношению к «критическим» системам, снижая побочные токсические эффекты циклофосфамида и 5-фторурацила.

7. Кислота феруловая оказывает гепатопротекторное действие в условиях экспериментального поражения гепатоцитов тетрахлорметаном.

8. Кислота феруловая обладает нейропротекторной активностью на моделях глобальной (постоянной и преходящей) и фокальной ишемий мозга.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 79 научных работ; из них монография - 1, статей в журналах, рекомендованных ВАК, 15. Общий объем научных работ - 12,415 п.л. (авторских - 9,335 пл.).

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 288 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы (1-2 главы), описания материалов и методов исследования (3 глава), результатов собственных исследований (4-9 главы), заключения, общих выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 85 рисунками. Библиографический список включает 389 источников, из которых 215 отечественных и 174 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Назарова, Любовь Ефимовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлена корреляционная зависимость между структурой, антиоксидантной и антигемолитической активностью 27 синтетических производных коричной кислоты (in vitro); выявлено наиболее активное соединение, проявляющее антиоксидантные и цитопротекторные свойства - кислота феруловая: 4'-гидрокси З'-метоксифенилпропеновая кислота.

2. Кислота феруловая относится к практически нетоксичным веществам (5-й класс по классификации К.К.Сидорова, LD50 1520 мг/кг). Изучение хронической токсичности показало, что 30-дневное применение кислоты феруловой в дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг, не вызывает отклонений по большинству изучаемых клинических и функциональных показателей относительно физиологической нормы, однако в токсической дозе (100 мг/кг) наблюдаются биохимические признаки гепатотоксичности.

3. На четырех моделях повреждения установлены эффективные дозы кислоты феруловой: при однократном общем облучении - 200 мг/кг, действии цитостатиков - 100 мг/кг, остром поражении печени CCI4 - 30 мг/кг, ишемии мозга - 30 мг/ кг.

4. Кислота феруловая не снижает противоопухолевый эффект циклофосфамида и 5-фторурацила на культурах опухолевых линий лимфосаркомы Плисса и карциномы шейки матки, сублинии HeLa (in vitro).

5. Кислота феруловая способствует восстановлению количества миелокариоцитов костного мозга после апластического состояния, вызванного воздействием ионизирующей радиации и цитостатиков, стимулируя лейкоцитарное и эритроцитарное звенья гемопоэза. По степени протекторного действия на стволовые клетки кислота феруловая не уступает препаратам сравнения: цистамину и мексидолу.

6. При профилактическом применении кислоты феруловой на фоне облучения и введения циклофосфамида содержание полихроматофилов с микроядрами в костном мозге снизилось относительно контроля до 59,7% и 68,5% соответственно, что свидетельствует о выраженной антимутагенной активности изучаемого соединения.

7. Кислота феруловая при лучевом поражении и действии цитостатиков достоверно относительно контроля и препаратов сравнения способствует снижению содержания молекул средней массы, предотвращая развитие синдрома эндогенной интоксикации, и малонового диальдегида, что свидетельствует о стимуляции антиоксидантной защиты клеток.

8. При остром токсическом поражении печени, вызванном введением тетрахлорметана, кислота феруловая способствует нормализации таких биохимических показателей крови, как: активность АлАт, ЩФ, содержание холестерина, уровень глюкозы, а также сдерживает накопление МДА в гомогенате печени крыс, превосходя показатели препарата сравнения.

9. При остром СС14 поражении печени кислота феруловая уменьшает количество некротизированных гепатоцитов на 27,4%.

Ю.Кислота феруловая способствует сохранению гистоморфологической структуры органов, наиболее чувствительных к физическим и химическим повреждающим факторам: тонкого кишечника, тимуса, селезенки, семенников (при облучении и введении цитостатиков), печени (при введении CCI4).

11.Кислота феруловая (in vitro) отодвигает начало свертывания крови на 21,67 сек, увеличивает время свертывания крови на 26,59% относительно контроля, что снижает риск, связанный с тромбообразованием при острых и хронических формах ишемии.

12. На модели глобальной преходящей ишемии мозга кислота феруловая уменьшает отек мозга, снижает уровень МДА, повышает активность

245 каталазы, тормозя свободнорадикальное окисление и активируя антиоксидантную защиту в постишемическом периоде.

13. На модели фокальной ишемии мозга, вызванной окклюзией средней мозговой артерии, кислота феруловая увеличивает потребление глюкозы мозгом, активируя окисление молочной кислоты, и уменьшает зону некроза в три раза по сравнению с контролем.

14. Кислота феруловая улучшает неврологический статус животных в тестах «открытое поле», «экстраполяционное избавление», «УРПИ», «вращающийся стержень» на моделях билатеральной окклюзии общих сонных артерий и гравитационных перегрузок в кранио-каудальном направлении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клетки организма характеризуются индивидуальной реакцией на повреждающие агенты. Так, при облучении и воздействии цитостатиков быстрее всего поражаются лабильные клетки с высокой скоростью регенерации - клетки «критических» систем (красный костный мозг, кишечник, лимфоидные органы, гонады). Стабильные клетки, например гепатоциты, подвергаются поражению при значительных химических интоксикациях. Клетки головного мозга (статические) наиболее устойчивы к повреждающим факторам, но могут поражаться при нарушении целостности гематоэнцефалического барьера и различных видах ишемии.

Одним из механизмов повреждения клеток является процесс образования активных форм кислорода, индуцирующих свободнорадикальное перекисное окисление липидов мембран с развитием оксидантного стресса.

Антиоксидантная система клетки, ткани и организма в целом обеспечивает связывание и модификацию свободных радикалов, предупреждение разрушения биомолекул. Дефект в любом из звеньев системы антиоксидантной защиты приводит к активации перекисного окисления. Увеличение мощности антиоксидантной защиты, обусловленное введением естественных или синтетических антиоксидантов, создает определённую гарантию против активации перекисного окисления.

Воздействуя на ключевой этап патогенеза, антиоксиданты способны в одних случаях предотвратить деструкцию тканей, сохраняя структурную и функциональную активность системы, а в других, способствуя ускорению последующей регенерации, защитить стволовые структуры, обеспечивающие обновление тканей. Эти свойства антиоксидантов позволяют значительно корректировать сдвиги параметров тканевого гомеостаза в условиях цитотоксического воздействия.

В настоящее время внимание ученых привлекают производные коричной кислоты, которые включены в метаболические циклы всех высших растений. Особенно высока их концентрация у видов, произрастающих в неблагоприятных условиях. Данный факт привлек внимание исследователей для рассмотрения этой группы соединений в качестве протекторов при различных видах повреждающих агентов, трансформировав их применение в медико-биологическом направлении с целью создания высокоэффективных лекарственных средств. Изучение химической структуры коричных кислот в растительных объектах позволило осуществить их рациональный синтез [180].

Установлено, что многие синтетические производные коричной кислоты обладают антиоксидантной активностью, низкой токсичностью [8, 10 180, 201, 213] и представляют интерес в плане создания на их основе новых высокоэффективных полифункциональных лекарственных препаратов [117,261,304,301].

Особый интерес представляет кислота феруловая (4'-гидрокси-3-метоксифенилпропеновая кислота), которая изучалась в первую очередь как вещество, проявляющее антиоксидантные свойства [141, 142, 143, 273, 283, 297, 357], но ее влияние не ограничивается только данным видом активности.

При моделировании болезни Альцгеймера кислота феруловая способствовала снижению реакции воспаления и препятствовала усилению свободнорадикального окисления в ткани мозга [229, 305, 349, 350].

Противовоспалительное действие кислоты феруловой объясняется ее способностью снижать образование свободных радикалов, которые активируют миграцию нейтрофилов в зону воспаления [304]. Имеются доказательства способности кислоты феруловой подавлять синтез проагрегантных простагландинов и агрегацию тромбоцитов, что является пусковым механизмом реакций свертывания крови, микротромбообразования

237 и нарушения микроциркуляции в ишемизированной ткани [260, 261]. Одновременное введение кислоты феруловой и натрия глутамата ингибировало поступление глутамата в мозг эмбрионов. Потомство животных, получавших феруловую кислоту, впоследствии имело менее выраженные нарушения поведения. Таким образом, можно предположить, что кислота феруловая является конкурентным антагонистом ЫМБА-рецепторов [346].

Кислота феруловая блокировала перекисное окисление липидов, белков, нуклеиновых кислот, что связано с ее способностью активировать гены системы шоковых температурных белков и гемоксигеназы-1 [273, 297], ингибировала экспрессию генов апоптоза Р 21 и Р 53, снижала активность каспазы-3 [308, 349]. Из литературных источников известно, что кислота феруловая обладает антиканцерогенными [301, 343, 345] и антитоксическими свойствами [263, 319, 372, 374, 375].

При токсических поражениях печени антиоксиданты рассматриваются как наиболее перспективная группа. Характерным и ведущим звеном патогенеза токсического поражения печени является повреждение мембран гепатоцитов, связанное с ПОЛ. На основании многочисленных литературных данных было выявлено, что кислота феруловая обладает гепатопротекторным и антитоксическим действиями [217, 311, 365, 375]. Для кислоты феруловой показана способность уменьшать побочные явления некоторых лекарственных препаратов [301, 319, 372, 374].

Анализ литературных данных позволяет предположить, что кислота феруловая, являясь антиоксидантом, способна проявлять цитопротекторный эффект в условиях повреждений различной природы.

Вследствие этого, большой интерес представляло комплексное изучение степени протекторной активности данного соединения по отношению к тканям с различной скоростью регенерации (лабильным, стабильным, статическим).

Выбор тканей, основанный на их способности к регенерации, позволяет оценить степень и характер протекции изучаемого соединения не только с учетом их физиологических особенностей, но и масштаба деструктивных процессов, вызванных экспериментальным моделированием повреждения.

В ходе наших исследований установлено, что цитопротекторная активность синтетических производных коричной кислоты находится в прямой пропорциональной зависимости от степени антиоксидантной активности соединений, а антиоксидантная - зависит от структуры молекулы.

Экспериментальные исследования показали, что наиболее активным антиоксидантом и цитопротектором является кислота феруловая. Структурная формула кислоты феруловой определяет ее способность выступать в качестве ловушки свободных радикалов и ингибировать свободнорадикальное перекисное окисление липидов.

В собственных исследованиях была подтверждена способность кислоты феруловой повышать выживаемость животных при однократном общем облучении в дозе 5,5 Гр, введении циклофосфамида (200 мг/кг) и 5-фторурацила (125 мг/кг), поражении животных тетрахлорметаном и ишемиях мозга.

Цитопротекторная активность кислоты феруловой была доказана при облучении животных гамма-лучами и введении цитостатических лекарственных препаратов: циклофосфамида и 5-фторурацила. Ионизирующая радиация и противоопухолевые цитостатические лекарственные препараты в первую очередь повреждают органы, характеризующиеся высокой скоростью пролиферации: костный мозг, эпителий кишечника, органы репродуктивной системы, лимфоидные органы (тимус и селезенка). Кроме того, они способствуют возрастанию степени эндогенной интоксикации, связанной с интенсификацией клеточной деструкции, одним из ведущих механизмов которой является перекисное окисление липидов, белков, нуклеиновых кислот [8, 139].

239

После апластического состояния, вызванного облучением и воздействием цитостатиками, кислота феруловая проявляла выраженное миелопротекторное действие, ускоряя восстановление общего числа миелокариоцитов костного мозга и, как следствие, общего количества лейкоцитов и ретикулоцитов периферической крови. По степени миелопротекторного действия кислота феруловая была более эффективна препаратов сравнения цистамина и мексидола. Результаты экспериментов показали, что кислота феруловая на фоне действия цитостатиков обеспечивала стимуляцию гранулоцитарного и моноцитарного звеньев лейкопоэза. Это проявилось в увеличении абсолютного числа нейтрофилов и моноцитов периферической крови в процессе восстановления лейкоцитарной формулы. Эффект препарата сравнения мексидола по этим показателям был значительно менее выраженным.

Кислота феруловая способствовала интенсификации процесса регенерации эритроидного ростка костного мозга эритропоэза. Это проявилось увеличением в крови количества высокорезистентных эритроцитов.

Повышение интенсивности регенерации костного мозга после на фоне действия кислоты феруловой может быть связано с ее цитопротекторной активностью в отношении стволовых клеток, а также повышением выработки колониестимулирующих факторов клетками микроокружения.

Результаты экспериментальной работы по изучению влияния кислоты феруловой на степень эндогенной интоксикации, оценку которой вели по накоплению молекул средней массы и малонового диальдегида в плазме крови, подтвердили антиоксидантый характер механизма действия исследуемого соединения, связанный с торможением процессов перекисного окисления липидов.

Микроядерный тест, позволяющий оценить антимутагенную активность, показал, что кислота феруловая способствовала снижению

240 содержания полихроматофилов с микроядрами в костном мозге, предотвращая нарушение хода клеточного деления и накопление клеток с патологическими митозами.

Гистоморфологический анализ подтвердил достоверность проведенных исследований, показав высокую степень протекции кислоты феруловой, способствующей ускорению регенерации «критических органов»: тимуса, селезенки, эпителия тонкого кишечника и семенников при однократном общем облучении и воздействии цитостатических лекарственных препаратов.

Цитопротекторная активность кислоты феруловой по отношению к стабильным тканям была доказана высокой степенью защитного действия данного соединения в условиях экспериментального токсического гепатита.

Кислота феруловая при остром поражении тетрахлорметаном способствовала нормализации биохимических параметров, отражающих функциональное состояние печени. Профилактическое применение кислоты феруловой привело к достоверному по сравнению с контролем снижению активности АлАт, щелочной фосфатазы, содержания холестерина, повышению уровня глюкозы.

Сдерживание накопления малонового диальдегида в ткани печени свидетельствует о реализации цитопротекторного действия кислоты феруловой через механизм торможения перекисного окисления липидов.

При интоксикации тетрахлорметаном кислота феруловая препятствовала гистоморфологической деструкции печени, что выражалось в снижении количества некротизированных гепатоцитов более чем на 25% относительно контроля, отсутствии крупнокапельной жировой дистрофии и жировых кист.

На моделях глобальной (постоянной и преходящей) и фокальной ишемий мозга была установлена нейропротекторная активность кислоты феруловой. Кислота феруловая в дозе 30 мг/кг увеличивала выживаемость

241 животных при билатеральной окклюзии общих сонных артерий до 70%. При фокальной ишемии мозга введение кислоты феруловой уменьшило зону некроза в 3 раза по сравнению с контролем. Кислота феруловая увеличивала потребление мозгом глюкозы и уменьшала накопление лактата при фокальной ишемии мозга и в норме.

Подтверждена способность кислоты феруловой ингибировать процессы свободнорадикального окисления и увеличивать активность антиоксидантной защиты в ишемизированной ткани мозга. Для этого использовали модель с максимальной активацией свободнорадикального окисления в постреперфузионном периоде - временной глобальной ишемии, вызванной гравитационными перегрузками в кранио-каудальном направлении. Кислота феруловая уменьшала образование малонового диальдегида и увеличивала активность каталазы. На этой же модели подтверждена способность кислоты феруловой уменьшать цитотоксический отек мозга.

Таким образом, кислота феруловая защищает ишемизированную ткань от гибели в условиях ишемии, как при фокальной ишемии, так и при ишемии всего головного мозга. Но при ишемии целого мозга структуры гиппокампальной области и клетки коры мозга страдают в первую очередь и погибают раньше, чем нейроны других отделов. Для исследования влияния кислоты феруловой на отделы мозга, которые при ишемии страдают в первую очередь, была проведена серия экспериментов по определению функционального состояния мозга. Исследования касались коры головного мозга в тестах «открытое поле», «экстраполяционное избавление», «УРПИ» и «вращающийся стержень». Введение кислоты феруловой заметно уменьшало расстройства, регистрируемые данными тестами.

Неизбирательность действия данного соединения свидетельствует о единстве механизма развития повреждения при разных моделях цитотоксического воздействия, следствием которого является индукция свободнорадикального перекисного окисления мембран клеток.

Проведенная экспериментальная работа доказала, что кислота феруловая успешно справляется с задачами цитопротекции в различных моделированных патологических условиях. Таким образом, обеспечив рациональную протекцию, можно создать оптимальные условия для осуществления естественного хода регенерации (лабильные и стабильные клетки тканей), или сохранения структурной и функциональной целостности органа при невозвожности к естественному самообновлению (статические клетки тканей).

Как показали экспериментальные исследования, на современном этапе развития медицины антиоксиданты должны включаться в комплексную терапию заболеваний различной природы (облучение, интоксикация химическими веществами, ишемия), так как они обладают цитопротекторным и мембраностабилизирующим действием, защищают генетический аппарат клеток, улучшают внутриклеточный метаболизм. Данный вид биологической активности многократно повышает эффективность лечения основного заболевания специфическими лекарственными препаратами, нивелируя в некоторых случаях их токсические эффекты.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Назарова, Любовь Ефимовна, 2012 год

1. Абисалова, И. Л. Изучение радиопротекторного действия кислоты феруловой: дис. . канд. фармац. наук: 14.00.25 / Абисалова Ирина Леонидовна. Пятигорск, 2004 - 152 с.

2. Аветисов, Г.М. Закономерности пострадиационного восстановления организма в условиях внешних неравномерных лучевых воздействий / Г.М. Аветисов, Г.П. Жаркова, Р.Н. Зайцева // Радиобиология. 1980. -№4.-С. 613-616.

3. Авторегуляция внутриклеточного напряжения кислорода и модификация радиочувствительности клеток. Развитие адаптационной гипотезы / А.Р. Зарицкий и др. //Радиобиология.- 1990. Т. 30, №1.-С.88.

4. Анализ вызванных радиацией изменений электрических свойств клеточной поверхности по изменениям равновесного распределения ионов водорода / Б.С. Балмуханов и др. // Лучевая терапия и клиническая радиобиология. Алма-Ата, 1985. - С. 154-165.

5. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорметановом гепатите у крыс / Ю.О. Теселкин и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -1999.-№3.-С. 44-51.

6. Антиоксидантные свойства комплексного гепатопротекторного лекарственного препарата «Силибохол» / A.A. Лебедев и др.// Раст. ресурсы. 2001. - Вып. 2. - С. 69-74.

7. Антиоксидантные свойства простагландина Е2 при алкогольном стеатозе печени / А.Н. Мальцев и др.// Эксперим. и клин, фармакол. -2001. -Т.64, № з. С. 61 63.

8. Антиоксиданты место и роль в онкологии / Е.Р. Немцова и др. // Рос. онкол. журн. - 2003. - №5. - С. 48-53.247

9. Антиоксиданты в интенсивной терапии теория и практика /Е.Р.Немцова и др.// Рос. мед. журн. - 2006. - № 4. - С. 18 - 22.

10. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей /Е.Б. Бурлакова и др. // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, № 10. - С. 1155 - 1161.

11. И. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте/ О.В. Поварова и др.// Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, №3.-С. 69-73.

12. Антиоксиданты как средства защиты генетического аппарата / А.Д. Дурнев и др. // Хим. фармац. журн. - 1990. - Т. 24, № 2. - С. 92-99.

13. Артамонова, Е.А. Биохимические изменения в регенерирующей печени крыс под действием облучения / Е.А. Артамонова // Радиационная гигиена: сб. науч. тр. Л., 1988.- С. 105-107.

14. Афанасьев, Ю.И. Гистология / Ю.И. Афанасьев, H.A. Юрина. М.: Медицина, 1989. - 672 с.

15. Баджинян, С.А. Изменения структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов под влиянием ионизирующей радиации / С.А. Баджинян // Радиационная биология. Радиоэкология. 1995.- №3.- С. 364-369.

16. Балахчи, Т.А. Липиды плазматической мембраны клеток печени при лучевом поражении: автореф. дис. . канд. биол. наук / Балахчи Т.А. -Алма-Ата, 1989. 16 с.

17. Балуда, В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг. Томск, 1980. - 313 с.

18. Бандюкова, В.А. Фенолокислоты растений, их эфиры и гликозиды / В.А. Бандюкова // Химия природ, соединений. 1983. - №3. - С. 263273.

19. Барабой, В.А. Перекисное окисление и радиация / В.А.Барабой, В.Э.Олейник, И.М.Карнаух. Киев: Наук, думка, 1991. - 256 с.

20. Барабой, В.А. Чернобыль десят лет спустя. Медицинские последствия радиационных катастроф / В.А. Барабой. Киев: Чернобыльинтеринформ, 1996. - 187 с.

21. Батаков, Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Эксперим. и клин, фармакол. 2001. - Т.64, № 4. - С. 53- 55.

22. Бекетов, А.И. Кальций, антогонисты кальция и мозговое кровообращение/ А.И. Бекетов, Г.М. Громова // Фармакология и токсикология. 1988. - №2. - С. 103-107.

23. Белоусова, О.И. Радиация и система крови / О.И. Белоусова. М.: Атомиздат, 1979. - 125 с.

24. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии / Е.Б. Бурлакова и др..- М.: Наука, 1982. С. 74-83.

25. Биохимические основы действия радиопротекторов /Е.Ф. Романцев и др.. М.: Атомиздат, 1980. - 168 с.

26. Благодырь, М.Н. Влияние некоторых амидов, а-ациламидов коричных кислот на мозговое кровообращение: автореф. дис. канд. фармац. наук: 14.00.25/ Благодырь Марина Николаевна. Пятигорск, 1992. -18 с.

27. Бонд, В. Радиационная гибель млекопитающих / В.Бонд, Т.Флиндер, Д.Аршамбо. М.: Атомиздат, 1962. - 320 с.

28. Бондаренко, H.A. Зависимость реализации поведения избавления из стрессовой ситуации / H.A. Бондаренко. М., 1980. - 6 е.- Деп. в ВИНИТИ РАН, №2038.

29. Буеверов, А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии,- 2002. №4. - С. 21 - 25.249*

30. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения/ Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П.Хьюстон. М.: Высшая школа, 1991.-399 с.

31. Бурлакова, Е.Б. Биоантиокислители в лучевом поражении и злокачественном росте / Е.Б. Бурлакова, А.Е. Алесенко, Е.М. Молочкина. М.: Наука, 1975. - 112 с.

32. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е. Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. -1985. Т. 54, № 9. - С. 1540 -1558.

33. Валенчик, М.М. Радиобиологические эффекты и окружающая среда / М.М. Валенчик. 2-е изд. перераб. и доп.- М.: Энергоатомиздат, 1991. -160 с.

34. Васин, М.В. Средства профилактики и лечения лучевых поражений: уч. пособие / М.В. Васин М.: РМАПО МЗРФ, 2001. - 317 с.

35. Венгеровский, А.И. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Фармакол. и токсикол. 1988. - Т.51, №1. - С. 89 - 92.

36. Виленский, Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом/Б.С. Виленский. СПб: ФОЛИАНТ, 2005. - 288с.

37. Владимиров, В.Г. Актуальные проблемы военной радиологии / В.Г. Владимиров. -М.: Воениздат, 1991. 152 с.

38. Владимиров, В.Г. Радиопротекторы: структура и функция / В.Г. Владимиров, И.И. Красильников, О.В. Арапов. Киев: Наук, думка, 1989.-102 с.

39. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

40. Владимирская, Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии /Е.Б. Владимирская. М.: Агат - Мед, 2001. - 110 с.250

41. Влияние гепатопротекторов на метаболизм липидов при CCI4-гепатите / А.И. Венгеровский и др.// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - Т.З, № 4. с. 430- 432.

42. Влияние лекарственного растительного сбора «Диг-да-ши-тан» на течение тетрациклинового гепатита у белых крыс / Ж.Б. Дашинамжилов и др.// Раст. ресурсы. 2000. - Вып. 3. - С. 78-83.

43. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и ПОЛ липидов при интоксикации парацетамолом / О. Ю. Катикова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, № 6. - С. 53-56.

44. Влияние новых лекарственных средств на основе водорастворимых антиоксидантов с фенольными радикалами / A.A. Спасов и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 1 Рос. нац. конгр. 12-17 апр. 1992 г.-М., 1992.-С. 421.

45. Влияние препаратов «тактивин» и витамина Е на токсичность и противоопухолевую активность циклофосфана / H.A. Муфазалова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - Т. 137, № 8. -С. 45-47.

46. Влияние продуктов перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот на транспорт ионов через биомолекулярные фосфолипидные мембраны / В.Ф. Антонов и др. // Биофизика. 1973. - Т.18, №4. - С. 668-673.

47. Влияние растительных экстрактов на течение экспериментального гепатита / З.Г. Самбуева и др.// Фармация. 1987. - №2. - С. 40 - 45.

48. Влияние рубромицина, мексидола и эмоксипина на некоторые метаболические показатели и процесс спонтанного метастазирования в условиях экспериментальной неоплазии /A.B. Зорькина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2007. - Т. 40, № 1. - С. 57 - 59.

49. Влияние суммы сесквитерпеноидов из Artemisia leucodes на желчесекреторные процессы печени у крыс в норме и при экспериментальном гепатите / Н.В. Турсунова и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, №2. - С. 38 - 40.

50. Влияние циннаризина на митохондриальную систему окисления мозга, антиокислительную активность крови и поведение крыс при гипоксии / Л.И Белостоцкая и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003.- №6.- С.16-19.

51. Волчеровский, В. А. Антиоксиданты при экспериментальном сахарном диабете / В. А. Волчеровский, Л. М. Рассохина, И. Ю. Мирошниченко // Проблемы эндокринологии. 2008. - №5. - С. 43-49.

52. Воронина, Т. А. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях / Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов, К. М. Дюмаев // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. нац. конгр. М., 2000.-С. 483.

53. Воронина, Т. А. Мексидол. Отечественный препарат нового поколения, основные эффекты, механизм действия, применение / Т. А. Воронина // Журн. неврологии и психиатрии. 2003.- № 5. - С. 34-38.

54. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ/Т.А.Воронина,252

55. Р.У.Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М.: ИИА «Ремедиум», 2000. С. 153-161.

56. Габриелян, Э.С. Клетки крови и кровообращение / Э.С.Габриелян, С.Э. Акопов; под ред. О.М. Авакяна. Ереван: Айастан, 1985. - 400 с.

57. Гаевый, М.Д. Использование гравитационных перегрузок в качестве скрининговой методики исследования новых биологически активных веществ / М.Д. Гаевый // Фармакология и токсикология. -1986.- № 1. С. 101-102.

58. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. М.: Медицина, 1980.-190 с.

59. Гемостимулирующие свойства пантогематогена в условиях миелосупрессии, вызванной цитостатиками / A.M. Дыгай и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т.63, № 6. - С. 34-36.

60. Гепатозащитная активность аналогов коричной кислоты / С.И. Сальникова и др.// Фармакол. и токсикол. 1989. - Т.52, №3. - С. 77 -80.

61. Гепатозащитное действие гранул сухого экстракта горечавника бородатого / С.М. Николаев и др. // Эксперим. и клин, фармакол. -2001. — Т.64, № 1.-С. 49- 52.

62. Гепатозащитное действие препаратов растительного происхождения при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский и др.// Раст. ресурсы. 1995. - Вып. 4. - С. 50 - 54.253

63. Гепатозащитные свойства полифенолов Maackia amurensis Rupr. Et Maxim, при экспериментальной токсической патологии печени / А.И. Венгеровский и др.// Раст. ресурсы. 1993. - Вып. 3. - С. 95-99.

64. Гепатопротекторные свойства водного экстракта пятилистника кустарникового при хроническом гепатите / М.А. Колпаков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Т. 131, № 5. - С. 554556.

65. Гепатопротекторные свойства эриксина при острых лекарственных гепатитах / Ш.С. Асатова и др. // Хим.-фармац. журн. 2003. - Т. 37, № 2. - С. 13-19.

66. Герасимов, И.Г. Свертывание крови активирует нейтрофилы к респираторному взрыву/ И.Г. Герасимов, Д.Ю.Игнатов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 140, № 7. - С. 88-90.

67. Гисто-гематические барьеры и ионизирующая радиация // Сб. работ лаборатории физиологии. М.: АН СССР, 1963. - С. 216.

68. Гольдберг, Д.И. Гематология животных / Д.И. Гольдберг, Е.Д. . Гольдберг.- Томск, 1973.-213 с.

69. Гольдберг, Д.И. Справочник по гематологии с атласом микрофотографий / Д.И. Гольдберг. Томск, 1980. - 267 с.

70. Гомазков, O.A. Нейрохимия и возрастные и ишемические патологии мозга/ O.A. Гомазков. М., 2002. - 200с.

71. Гончаренко, E.H. Современные проблемы противолучевой химической защиты / E.H. Гончаренко, Ю.Б. Кудряшов // Радиобиология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 2-3. - С. 197-211.

72. Гончаренко, E.H. Химическая защита от лучевого поражения / E.H. Гончаренко, Ю.Б. Кудряшов. М.: МГУ, 1985. - 248 с.

73. Гордиенко, А. Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов / А.Д. Гордиенко // Фармация. 1990. - №3. - С. 75-77.

74. Граевская, Г.П. О механизмах, определяющих течение и исход воздействия ионизирующей радиации на организм / Г.П. Граевская, И.Н. Золоторева // Радиобиология. 1991. - Т. 31, № 5. - С. 747-753.

75. Грудзев, Г.П. Острый радиационный костномозговой синдром / Г.П. Грудзев. М.: Медицина, 1988. - 144 с.

76. Гудима, А.И. Особенности перекисного окисления липидов у больных раком яичника III IV стадии при химиотерапии на фоне искусственной гипергликемии /А.И. Гудима // Онкология. - 2000. — Т. 2, №4.-С. 264-266.

77. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга/ Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. -М.: Медицина, 2001. 328 с.

78. Гуськова, А.К. Руководство по организации медицинской помощи при радиационных авариях / А.К. Гуськова, А.К. Барабанова, Р.Д. Друтман. М.: ЭАИ, 1989. - 52с.

79. Данилова, Л.А. Справочник по лабораторным методам исследования /Л.А. Данилова. СПб., 2003. - 733 с.

80. Девяткина, Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждения печени / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т.66, №3. - С. 56-58.

81. Демченко, И.Т. Измерение органного мозгового кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова.-1981.-Т.67, №1.- С. 178-183.

82. Демченко, И.Т. Кровоснабжение головного мозга / И.Т. Демченко. -Л.: Наука, 1983.- 173 с.

83. Денисов, Е.Т. Теоретические аспекты выбора оптимального ингибитора окисления органических соединений / Е.Т. Денисов. — Черноголовка: Препринт, 1984. 32 с.

84. Дьяков, А.А. Кардиопротекторные свойства феруловой кислоты: дис. . канд. биол. наук/ Дьяков Алексей Альбертович. Пятигорск, 2002. - 141 с.

85. Жербин, Е.А. Радиационная гематология / Е.А. Жербин, А.Б. Чухловин. М.: Медицина, 1989. - 176 с.

86. Жеребченко, П.Г. Противолучевые свойства индолилалкиламинов / П.Г. Жеребченко. -М.: Атомиздат, 1971. -200 с.

87. Журавлев, Ю.И. Влияние антиоксидантов на перекисное окисление липидов у больных хроническими неспецифическими заболеваниями и раком легкого: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.14 / Журавлев Ю.И. Астрахань, 1995. - 24 с.

88. Запрометов, М.Н. Основы биохимии фенольных соединений: уч. пособие / М.Н. Запрометов. М.: Высш. шк., 1974. - 213 с.

89. Запрометов, М.Н. Фенольные соединения растений и их биосинтез/ М.Н.Запрометов// Итоги науки и техники. Серия: Биологическая химия. М., 1988.- Т. 27. - С. 9-18.

90. Запрометов, М.Н. Фенольные соединения. Распространение, метаболизм и функции в растениях / М.Н. Запрометов. М.: Наука, 1993.-286 с.

91. Защитное действие комбинации эссенциале диэтилникотинамидом на монооксигеназы и глюкуранилглутатионтрансферазы печени крыс при тетрахлорметановом поражении / М.И. Бушма и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т.57, № 4. - С. 62-63.

92. Изменение активности «антиоксидантных» ферментов при ишемии и последующей реперфузии миокарда / Г.Г. Коновалов и др.// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - №9. - С. 271-272.

93. Изменение вегетативной нервной системы сердца при эксперментальном сахарном диабете на фоне коррекции мексидолом /

94. B.И. Ингина и др.; под ред.М.В.Гаврилина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2005. - Вып. 60. - С. 346 -348.

95. Изменения морфофункционального состояния печени крыс при острой интоксикации тетрохлорметаном и их коррекция антигипоксантами, антиоксидантами и ангиопротекторами / А.Ю. Дубовая и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 1996. - Т.59, № 4. —1. C. 51-54.

96. Изменения прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза у крыс при введении 7,12-диметил-1,2-бензантрацена /В.А. Барабай и др. // Эксперим. онкология. 1992. - Т. 14, №1. - С.40-43.

97. Изменения функционального состояния тромбоцито-сосудистая , стенка при облучении / С.Э. Акопов и др. // Биол. журн. Армении. -1987. Т. 40, № 3. - С. 228-232.

98. Изучение уровня аутоантител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта/ Е.И. Гусев и др. //Журн. неврологии и психиатрии. 1996. - № 5. - С. 6872.

99. Ильченко, Л.Ю. Повреждение клеточных мембран при алкогольном и неалкогольном стеатогепатитах, их коррекция / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Виницкая // Южно-российский мед. журн. 2002. - № 2. - С. 31 - 33.

100. К механизму действия 5-фторурацила и фторафура на сердечную деятельность в эксперименте /Е.Д. Гольдберг и др. // Хим. фармац. журн. 1978. - №11. с. 21-24.

101. Капульцевич, Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток и радиочувствительность / Ю. Г. Капульцевич. -М.: Медицина, 1978. 110 с.

102. Каримов, Х.Я. Динамическая вязкость крови и микроциркуляция печени при аллоксановом диабете в сочетании с токсическим гепатитом / ХЛ.Каримов, Б.У.Ирискулов, Х.А.Аскаров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - Т. 122, № 5. - С. 20 - 22.

103. Катикова, О.Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом / О.Ю. Катикова // Эксперим. и клин, фармакол. 2002. - Т.65, №6. - С. 53-56.

104. Катикова, О.Ю. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин, B.C. Тишкин // Эксперим. и клин, фармакол. 2002. - Т.65, № 1. - С. 41 -43.

105. Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине / под. ред. Н.И. Голыптейна. Рига: РМИ, 1988. - С. 9-24.

106. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г.Колб, B.C. Камышников Минск : Беларусь, 1982. - 336 с.

107. Комплексное исследование токсического действия циклоплатама на почки и печень / Н.В. Любимова и др. // Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. 2000. - № 3. - С. 38-44.

108. Коновалова, Г.Г. Антиоксидантная активность парафармацевтиков, включающих природные ингибиторы свободнорадикальных процессов / Г.Г. Коновалова, А.К. Тихазе, В.З. Ланкин // Бюл.эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130, № 7. - С. 56-58.258

109. Кост, E.A. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования: справ. /Е.А. Кост. М.: Медицина, 1975. - 383 с.

110. Кудрин, А.Н. Фармакологические аспекты лечения острой и хронической лучевой болезни / А.Н. Кудрин, В.А. Макаров // Фармация. 1993. - Т.42, № 1. - С. 67-71.

111. Кудряшов, Ю.Б. Роль липидных радиотоксинов в лучевом токсическом эффекте / Ю.Б. Кудряшов //Радиотоксины. М.: Медицина, 1966.-С. 105-119.

112. Кузин, A.M. Радиотоксины / A.M. Кузин, В.А. Копылов. М.: Медицина, 1980. - 192 с.

113. Кузин, A.M. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии / A.M. Кузин. М.: Медицина, 1986. - 169 с.

114. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая — источник лекарственных средств / В.А. Куркин // Хим.- фарм. журн. 2003. - Т.37, №4. - С.27 -41.

115. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб., 2002. -119 с.

116. Лакин, К.М. Лекарственное воздействие на эритроцитарный компонент гемостаза/К.М.Лакин, М.С. Овнатанова // Фармакология и токсикология. 1976. - №3. - С. 367-376.

117. Лукманова, К.А. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны / К.А. Лукманова, Р.Ф. Шангареева // Эксперим. и клин, фармакол. 2001. - Т.64, № 3. - С. 53- 55.

118. Лучевое поражение (Острое лучевое поражение, полученное в эксперименте): сб.науч.тр. /под ред. Ю.Б. Кудряшова. М.: МГУ, 1987.-230 с.

119. Лю, Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма / Б.Н. Лю // Успехи совр. биологии. —2001. —Т. 121,№5.-С. 488-501.

120. Любимова, Л.С. Перспективы применения препарата Этиол (амифостин) в гематологии / Л.С. Любимова// Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 95-100.

121. Машевский, A.A. Перекисное окисление липидов у больных раком желудка при комплексном лечении с использованием антиоксидантов / A.A. Машевский // Материалы съезда онкологов Белорусской ССР (3; 1991; Минск). Минск, 1991.-С. 91-93.

122. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т./ М.Д. Машковский. 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2002. - 2 т.

123. Машковский, М.Д. Фармакологическая коррекция побочных эффектов лекарственных средств / М.Д. Машковский // Хим. фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 5. - С. 3-7.

124. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984.-270 с.

125. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / В.В.Меньшиков. М.: Медицина, 1987.- 365 с.

126. Меныцикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. -Новосибирск, 1994. 118 с.

127. Меркулов, Н.В. Курс гистологической техники / Н.В. Меркулов. — М.: Медицина, 1962. 362 с.

128. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк и др. // Лаб. дело.-1988.-№ 1.-С. 16-19.

129. Методика определения антиокислительной активности химических соединений / С.Г. Благородов и др. // Хим. -фармац. журн. 1987. -№3. —С. 292-294.

130. Механизмы гепатотоксического действия противоопухолевого препарата вепезида / Т.В. Ветошкина и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 1998. - Т.61, № 4. - С. 54- 56.

131. Микуляк, Н.И. Фармакологическая коррекция оксидантного и метаболического статуса, коагуляционного потенциала крови при опухолевом росте и цитостатической болезни: автореф. дис. . д-ра мед.наук/ Микуляк Надежда Ивановна. Курск, 2011. -47 с.

132. Моисеев, C.B. Лекарственная гепатотоксичность / C.B. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - Вып. 14, №1. - С.10 -14.

133. Москалев, Ю.И. Отдаленные последействия воздействия ионизирующих излучений/ Ю.И. Москалев. М.: Медицина, 1991. -464 с.

134. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований/ Г.И.Назаренко, A.A. Кишкун. М.: Медицина, 2000. -544 с.

135. Насыров, Х.М. Изучение гепатопротекторного и желчегонного действия производных глицирризиновой кислоты / Х.М. Насыров, Л.С. Чепурина, P.M. Киреева // Эксперим. и клин, фармакол. 1995. -Т.58, № 6. - С. 60- 63.

136. Некоторые особенности перекисного окисления липидов в неизмененных и опухолевых тканях онкологических больных и возможности его коррекции/ О.Д. Михевич и др. // Эксперим.

137. Онкология. 1994. - Т. 16, №4. - С.393-398.261t

138. Никитина, O.A. Сравнительное изучение действия новых синтетических соединений С-242, С-243 и циннаризина на мозговое кровообращение/О.А. Никитина //Тез.докл.науч. конф., посвящ. 10-летию фарм. фак-та БГМИ. Уфа, 1991. - Ч. 2. - С. 185.

139. Огурцов, Ю.А. Антиоксидантная активность некоторых производных коричной кислоты / Ю.А. Огурцов // Тез.докл. Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых, посвящ. 70-летию декрета о национализации аптек. Куйбышев, 1988. - С. 208.

140. Огурцов, Ю.А. Изучение антиоксидантного и гепатопротекторного действия новых синтетических производных коричной кислоты: дис. . канд. мед. наук /Огурцов Юрий Александрович. Пятигорск, 1993.-139 с.

141. Окада, Ш. Радиационная биохимия клетки: пер. с англ. / Ш.Окада. -М.: Мир, 1974.-407 с.

142. Особенности действия полифитохола на течение экспериментального гепатита и холецистита / И.П. Убеева и др. // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т.53, № 2. - С. 43 - 45.

143. Особенности реакции системы крови на введение циклофосфана / З.П. Булкина и др. //Материалы съезда фармакологов Укр. СССР (2; 1973; Львов). Львов-Киев, 1973. - С. 28-29.

144. Перекисное окисление липидов в злокачественных опухолях почек человека / Н.В. Никифорова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Т. 132, № 11.- С. 565-568.

145. Полевой, В.В. Физиология растений / В.В. Полевой. М.: Высш. шк., 1989.-464 с.

146. Полунина, Т.Е. Лекарственные поражения печени / Т.Е. Полунина // Лечащий врач. 2005. - №3. - С. 69 - 72.

147. Поражения печени у токсикоманов / Л.Ю. Ильченко и др. // Гепатология. 2003. - № 2. - С. 22 - 26.

148. Посохова, Е.А. Микросомальная ферментная система печени и патология печени / Е.А. Посохова // Эксперим. и клин, фармакол. -1996. Т.59, № 4. - С. 73-79.

149. Пострадиационные изменения функционирования систем перекисного окисления липидов и фосфолипазного гидролиза в клеточных образованиях / С. В. Анненкова и др. // Радиобиология. 1990. - Т. 30,№5.-С. 685.

150. Применение дерината в хирургии: пособие для практикующих врачей / под ред. Э.Н. Каплиной, Н.О. Бажанова. М.: Науч. кн., 2006. — 39 с.

151. Проблема радиотоксинов / В.А. Копылови др. // Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. М.: Медицина, 1977. - С. 176 -188.

152. Проблемш стат1 Электронный ресурс. Электрон, дан. (1 файл). -Киев, 2003. - Режим доступа: http://www.medved.kiev.ua. - Загл. с экрана.

153. Простагландины / под ред. И.С. Ажгихина. М.: Медицина, 1978. -416 с.

154. Противоопухолевые агенты как инициаторы перекисного окисления липидов /Н.П. Пальмина и др. // Вестн. АМН СССР. 1985. - №1. -С. 91-97.

155. Радиационная биохимия /под ред. Е.Ф. Романцева. М.: Атомиздат, 1975.-286 с.

156. Радиационное поражение и восстановление структур и функций макромолекул /под ред. A.B. Савича. М.: Медицина, 1977. - 280 с,

157. Радиация и гемостаз / В.П. Балуда и др.. М.: Энергоатомиздат, 1986.-160 с.

158. Радиация и организм: комбинированное действие ионизирующих излучений и других физических факторов среды: сб. ст. / АН СССР. -Обнинск, 1984.-101 с.

159. Радиологические аспекты медицины катастроф / В.Г. Владимиров и др.. М.: Воениздат, 1997. - 215 с.

160. Результаты изучения биологической активности нового препарата ликаола / В.Г. Макаров и др.// Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. 2000. - № 1. - С. 47-50.

161. Роль Thy-1.2+ клеток в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях / В.В. Жданов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125, № 5. с. 509 - 513.

162. Роль антиоксидантной системы печени в предрасположенности крыс к гепатотоксическому действию этанола / М.И. Бушма и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т.66, № 1. - С. 60 - 63.

163. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению /И.В. Сорокина и др.. Новосибирск, 1997. - 81 с.

164. Романцев, Е.Ф. Радиация и химическая защита / Е.Ф. Романцев. М.: Атомиздат, 1968. - 248 с.

165. Российско-германская база данных об ишемическом инсульте (итоги первого года)/ Е.И. Гусев и др. // Журн. неврология и психиатрия (приложение: Инсульт). 2002.- №6.- С.3-18.

166. Руководство по гематологии: в 2 т. / под ред. А.И. Воробьева. 2-е изд., перераб и доп. - М.: Медицина, 1985. - Т. 1. - 448 с.

167. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ /под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

168. Сакаева, Д. Д. Оксиметилурацил, как корректор осложнений химиотерапии злокачественных опухолей / Д.Д. Сакаева // Эксперим. и клиническая фармакология. 2004. - Т. 67, №1. - С.51-53.

169. Саксонов, П.П. Радиационная фармакология / П.П. Саксонов, B.C. Шашков, П.В. Сергеев. М.: Медицина, 1976. - 256 с.

170. Саратиков, A.C. Новые гепатопротекторы природного происхождения/ A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клин, фармакол. 1995. - Т.58, № 1. - С. 8- 10.

171. Саратиков, A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / A.C. Саратиков, Т.П. Новоженов, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т.66, № 4. - С. 47- 49.

172. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях/ А.Н. Ерин и др.// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - №10. -С. 343-348.

173. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиокидантов прямого действия / В.Г. Зайцев и др. // Эксперим. и клинич. Фармакология. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 66-70.

174. Сейфулла, Р.Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р.Д. Сейфулла, И.Г. Борисова // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, № 6. - С. 1-9.

175. Сернов, Л.Н.Элементы экспериментальной фармакологии/ JI.H. Сернов, В.В. Гацура. М., 2000. - 352 с.

176. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (Токсикология) / К.К. Сидоров. М.: Медицина, 1970. -171 с.

177. Симонян, А.В. Природные и синтетические производные коричной кислоты: монография /А.В.Симонян Волгоград: «Изд-во ВолГМУ», 2005.-164 с.

178. Скакун, Н.П. Сезонные особенности гепатотоксичности тетрациклина / Н.П. Скакун, И.Ю. Высоцкий // Антибиотики. 1984. - Т. 29, № 1. -С. 42-45.

179. Скакун, Н.П. Тетрациклиновые поражения печени и их лечение / Н.П. Скакун, А.Н. Олейник // Врачеб. дело. 1984. - Т.11, № И. - С. 91 -95.

180. Скакун, Н.П. Экспериментальная фармакотерапия поражений печени, вызванных индометацином / Н.П. Скакун, Е.В. Климнюк // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, № 6. - С. 52 - 53.

181. Скакун, Н.П. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом и этанолом / Н.П. Скакун, С.Ф. Ковальчук // Фармакол. и токсикол. 1987. - Т.50, №3. -С. 97-99.

182. Скворцов, В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии/В.В. Скворцов//Гепатология.-2003. -№3.-С. 7-13.

183. Скулачев, В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / В.П. Скулачев // Биохимия. —1999. —Т. 64, №12. —С. 1679—1688.

184. Сопоставление антиоксидантных свойств новых препаратов, производных биофлавоноидов и дубильных веществ / JI.B. Яковлева и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 2001. - Т.64, № 2. - С. 55- 59.

185. Состояние перекисного окисления липидов у больных язвой и раком желудка / С.Г. Вайнштейн и др. // Вопросы онкологии. 1984. - № 10.-С. 39-41.

186. Состояние системы глутатиона и активность некоторых NADPH-генерирующих ферментов в печени крыс при действии мелатонина в норме и при токсическом гепатите / А.Н. Пашков и др.// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 139, № 5.- С. 520 - 524.

187. Сперанская, Е.Г. Свободнорадикальные механизмы цитотоксического действия производных 1,2 бензохинона / Е.Г. Сперанская // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1993. - Т. 56, № 3. - С. 45-47.

188. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью ТБК / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили; под. ред. В.Н. Ореховича // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977.-С. 44-46.

189. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика: пер. с англ./ Стентон Гланц; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. М. Практика, 1999. - 462 с.

190. Степанюк, Г.И. Изониазидо-рифампициновый гепатит у крыс: коррекция нарушений с помощью винборона /Г.И. Степанюк, C.B. Сергеев // Совр. пробл. токсикол. 2001.- № 3. - С. 95 - 96.

191. Стресс в развитии радиационного поражения. Роль регуляторных механизмов / В.А. Барабой и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. - Т.39, №4. - С. 438-443.

192. Сыров, В.Н. Влияние гальбановой кислоты на течение экспериментального гепатита / В.Н. Сыров, З.А. Хушбактова, А.Н. Набиев // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т.53, №2. - С. 41 - 43.

193. Сычева, Л.П. Оценка органной специфичности мутагенного эффекта циклофосфамида у мышей микроядерным тестом / Л.П. Сычева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Т. 131, №4. - С. 445447.

194. Тарусов, Б.Н. Первичные процессы лучевого поражения / Б.Н. Тарусов. М.: Медицина, 1962. - 246 с.

195. Терновая, C.B. Фармакологическая защита генома кроветворных клеток при действии циклофосфана в эксперименте: автореф. дис. . канд. мед. наук / Терновая C.B. Томск, 2001. - 24 с.

196. Тимофеев-Рессовский, Н.В. Применение принципа попадания в радиобиологии / Н.В. Тимофеев Рессовский, В.И. Иванов, В.Н. Корогодин. - М.: Медицина, 1968. - 168 с.

197. Улумбеков, Э.Г. Гистология / Э.Г. Улумбеков, Ю.А. Чебышев. М.: ГОЭТАР-МЕД, 2001. - 960 с.

198. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях: монография / В.Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. -296 с.

199. Фармакологическая активность мексидола при стрессовых повреждениях печени / Т.А. Девяткина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2003. - Т. 66, № 3. - С. 56 - 58.

200. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов/под ред. П.А. Галенко-Ярошевского. М.:Изд-во РАМН, 1999. - 607 с.

201. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ / В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян. М.: Ремедиум, 2000. - 337 с.

202. Характеристика гепатопротекторных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России / В.А. Егоров и др. // Фармация. 1999. - № 6. - С. 23 - 25.

203. Харкевич, Д.А. Фармакология // Д.А. Харкевич. 6-е изд., перераб. и доп. - М. :ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 664 с.

204. Хем, А. Гистология: пер. с англ. / А. Хем, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. -246 с.

205. Чучалин, B.C. Фармакологические и технологические аспекты разработки новых гепатопротективных препаратов природного происхождения: автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 14.00.25, 15.00.01 / Чучалин Владимир Сергеевич. Пятигорск, 2003. - 44 с.

206. Шарипов, К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите / К.О. Шарипов // Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. 2002. - № 3. - С. 40-44.

207. Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови: пер. с англ./Ф.Дж. Шиффман. СПб.: Бином,2000. - 448 с.

208. Эмануэль, Н.М. Торможение процессов окисления жиров / Н.М. Эмануэль, Ю.Н. Лясковская. М.: Пищепромиздат, 1961. - 360 с.

209. Ярмоненко, С.П. Жизнь, рак и радиация / С.П. Ярмоненко. М., 1993. -158 с.

210. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных: учеб. для биол. спец. вузов/ С.П. Ярмоненко. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1988.-424 с.

211. A model to predict the histopathology of human stroke using diffusion and T2-weighted magnetic resonance imaging/ Welch K.M. et al.// Stroke. -1995.-Vol. 26,N11.-P. 1983-1989.

212. A possible role of the dietary fibre product, wheat bran, as a nitrite scavenger / Muller M.E. et ah. // Food Chem. Toxicol. 1988. - Vol. 26. -P. 841-845.

213. Activation of an H O -generating NADH oxidase in human fibroblast by transforting growth factor beta 1 / Thannical V.J. et al. // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, №51. - P. 30334 - 30338.

214. Acute human stroke studied by whole brain echo planar diffusion-weighted magnetic resonance imaging / Warach S. et al.// Ann. Neurol. 1995. -Vol. 37, N2. - P. 231-241.

215. Acute inflammatory effects of a monocyte-derived neutrophil-activating peptide in rabbit skin / Foster S J. et al.// Immunology. 1989. - Vol. 67, N2.-P. 181-183.

216. Antibodies against the N-terminus of IL-8 receptor A inhibit neutrophil chemotaxis/ Quan J.M. et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. -Vol. 219,N2.-P. 405-411.

217. Anti-ICAM-1 antibody reduces ischemic cell damage after transient middle cerebral artery occlusion in the rat/ Zhang R.L. et al.// Neurology.- 1994. -Vol. 44, N 9. P. 1747-1751.

218. Antioxidant and antigenotoxic effects of plant cell wall hydroxycinnamic acids in cultured HT-29 cells/ Fassbender L.R. et al. // Mol. Nutr. Food Res.- 2005. Vol. 49, N 6. - P. 585-593.

219. Antioxidant and hepatoprotectiv effect of Bauhinia racemosa agains paracetamol and carbon tetrachloraide indused liver damage in rats / Gupta M. et all. // Iranian journal of pharmacology and therapeutics. 2004. -Vol. 3, N 1. - P. 12-20.

220. Antioxidant effect of probucol on RO2 / 02 (-) induced peroxidation of human low - density lipoproteins / Bonnefont-Rousselot D. et al. //Radiat Res. - 1999. - Vol. 151, N 3. - P. 343-353.

221. Apoptosis and free radicals / Stoian I. et al.// Biochem. and Mol. Med. -1996.-Vol. 59.-P. 93-97.

222. Argon laser photodynamic therapy of solid Erlich carcinoma sensitized with of some porhyrin compounds / Zalessky V.N et al. // Lasers in Med. Sci. 1989. - Vol. 4. - P. 265-268.

223. Assay of free ferulic acid and total ferulic acid for quality assessment of Angelica sinensis/ Lu G.H. et al.// J. Chromatogr. A. 2005. - Vol. 1068, N2.-P. 209-219.

224. Attenuation of chronic neuroinflammation by a nitric oxide-releasing derivative of the antioxidant ferulic acid // Wenk G.L. et al.// J. Neurochem. 2004. - Vol.89, N 2. - P. 484-493.

225. Banati, R.B. Surveillance, intervention and cytotoxicity: is there a protective role of microglia?/ Banati R.B., Graeber M.B. // Dev. Neurosci. -1994.-Vol. 16, N3.-P. 114-127.

226. Beamer, N.B. Persistent inflammatory response in stroke survivors/ Beamer N.B. // Neurology. 1998. - Vol. 50, N 6. - P. 1722-1728.

227. Benveniste, E.N. Inflammatory cytokines within the central nervous system: sources, function, and mechanism of action/ Benveniste E.N. // Am. J. Physiol.-1992.-Vol. 263, Nl.-P. 1-16.

228. Bernauer, W. Inhibiting effect of dexamethasone on evolving myocardial necrosis in coronary-ligated rats, with and without reperfusion/ Bernauer W. // Pharmacology.- 1985. Vol. 31, N 6. - P. 328-336.

229. Brain edema during ischemia and after restoration of blood flow. Measurement of water, sodium, potassium content and plasma protein permeability/ Ito U. et al.// Stroke. 1979. - Vol. 5, N 10. - P. 542-547.

230. Buttke, T.M. Oxidative stress as a mediator of apoptosis / Buttke T.M., Sadstrom P.A. // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 7-14.

231. Ca(2+)-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death/ Orrenius S. et al. // Toxicol. Lett. 1992. - N 64. - P. 357-364.271

232. Calcium-mediated mechanisms of ischemic injury and protection/ Morley P. et al. // Brain Pathol. 1994. - Vol. 4, N 1. - P. 37-47.

233. Caparelli Daquer, E.M. Morphological brain asymmetries in male mice with callosal defect due to prenatal gamma irradiation / Caparelli - Daquer E.M., Schmidt S.L. // Int. J. Dev Neurosci. - 1999. - Vol. 17, N 1. - P. 6777.

234. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer / S.M. Swain et al. // J. Clin Oncol. 1997. - Vol. 15.-P. 1318-1332.

235. Cell transformation by the superoxide-generating oxidase. MOX-1 / Suh Y. et al. // Nature. 1999. - Vol. 401. - P. 79-82.

236. Cerebral circulatory dysregulation in ischemia / Iadecola C. et al. // Cerebrovascular Diseases. Cambridge, 1998. - P. 319-332.

237. Characterization of microglial reaction after middle cerebral artery occlusion in rat brain/ Morioka T. et al.// J. Comp. Neurol. 1993. - Vol. 327, N 1. — P.l 23-132.

238. Chen, C.C. TGF-beta 1, IL-10 and IL-4 differentially modulate the cytokine-induced expression of IL-6 and IL-8 in human endothelial cells / Chen C.C., Manning A.M.//Cytokine. 1996.-Vol. 8, N1.-P. 58-65.

239. Choi, D.W. Nitric oxide: foe or friend to the injured brain?/ Choi D.W. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90, N 21. - P. 9741-9743.

240. Chopp, M. Apoptosis in focal cerebral ischemia/ Chopp M., Li Y. // Acta Neurochir. Suppl. 1996. - N 66. - P. 21-26.

241. Cohen, P. Comparison of phospholipid and fatty acid composition of human erythrocytes and platelets/ Cohen P., Derksen A. // Brit. J. Haematol. 1969. - Vol. 17. - P. 359-363.

242. Correlation between amino acid release and neuropathologic outcome in rat brain following middle cerebral artery occlusion/ Butcher S.P. et al.//Stroke. 1990. - Vol. 21, N 12. - P. 1727-1733.272

243. Cytokine regulation of neuronal survival/ Brenneman D.E. et al.// J. Neurochem. 1992. - Vol. 58, N 2. - P. 454-460.

244. Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy / Swain S.M. et al. // J. Clin Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 1333.

245. Delayed neuronal death in the CA1 pyramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transient ischemia is apoptosis/ Nitatori T. et al.// J. Neurosci. 1995. - Vol. 15,N2.-P. 1001-1011.

246. Development of tissue damage, inflammation and resolution following stroke: an immunohistochemical and quantitative planimetric/ Clark R.K. et al. //Brain. Res. Bui. 1993. - Vol. 31, N 5. - P. 565-572.

247. DNA single-strand breaks in postischemic gerbil brain detected by in situ nick translation procedure/ Tobita M. et al.// Neurosci. Lett. 1995. -Vol. 200, N2.-P. 129-132.

248. Dougherty, T.J. Photodymic therapy / Dougherty T.J. et al. // Europ. J. Cancer. 1992. - Vol. 28. - P. 1734-1792.

249. Down-regulation of copper/zinc superoxide dismutase causes apoptotic death in PC 12 neuronal cells / Troy C.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. -N 14. - P. 6384-6387.

250. Early increases in TNF-alpha, IL-6 and IL-1 beta levels following transient cerebral ischemia in gerbil brain / Saito K. et al.// Neurosci. Lett. 1996. -Vol. 206,N2.-P. 149-152.

251. Effect of ferulic acid on the proliferation of nerve cells of retinas in vitro / Li G.L. et al.// Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2003. - Vol. 39, N 11. - P. 650-654.

252. Effect of hydroxyl radical on Na+-K+-ATPase activity of the brain microsomal membranes/ Chen J.W. et al. // Cell. Biol. Int. Rep. 1992. -Vol. 16,N9.-P. 927-936.

253. Effect of sodium ferulate on arachidonic acid metabolism / Xu L.N. et al.// Yao Xue Xue Bao. 1990. - Vol. 25. - P. 412-416.

254. Effect of sodium ferulate on malondialdehyde production from the platelets of rats/ Yin Z.Z. et al. // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1986. - Vol. 7 - P. 336-339.

255. Effects of ferulic acid on E-selectin expression in activated endothelial cell and leukocyte-endothelial cell adhesion/ Wang X.L. et al. // Yao Xue Xue Bao. 2005. - Vol. 40, N 5. - P.410-413.

256. Effects of paracetamol on glutation S-transferase activity in mice / Wang H. et al. // Chung-Kuo-Yao-Li Hsueh-Pao. 1993. - Vol. 14. - P. 41-44.

257. Effects of gamma radiation on levels of brain metallothionein and lipid peroxidation in transgenic mice / Ono S. et al. // Radiat. Res. 1998. -Vol. 150, N1.-P. 52-57.

258. Electron spin reconance characterization of the NAD (P) H oxidase in vascular smooth muscle cells / Sorescu D. et al. // Free Radie. Biol. Med. -2001.-Vol. 30. -P. 1603-1612.

259. Emanuel, N.M. Oxidation of organic compounds: medium effects in radical reaction / Emanuel N.M., Zaikov G.E., Maizus Z. K. Oxford: Pergamon Press, 1984. - 611 p.274I

260. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen / Bac Y. S. et al. // J. Bid. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 217-221.

261. European Stroke: Initiativ Recommendations for Stroke Management -Urdate 2003 //Cerebrovasc. Dis. 2003. - Vol. 16. - P. 11-337.

262. Fantone, J. Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reactions/ Fantone J., Ward P. // Amer. J. Path. 1982.-Vol. 107.-P. 397-418.

263. Fas mediated apoptosis in human monocytes by a reactive oxygen intermediate dependent pathway / Um H.D. et al. // J. Immunol. -1996. -Vol. 156, N 9. -P. 3469-3477.

264. Fernandez, M.A. Antibacterial activity of the phenolic acids fractions of Scrophularia frutescens and Scrophularia sambucifolia / Fernandez M.A., Garcia M.D., Saenz M.T. // J.Ethnopharmacol. 1996. - Jul. 26. - Vol. 53, Nl.-P. 11-14.

265. Ferulic acid ethyl ester protects neurons against amyloid beta-peptide(l-42)-induced oxidative stress and neurotoxicity: relationship to antioxidant activity/ Sultana R. et al.//J. Neurochem. 2005. - Vol. 92, N 4. - P. 749758.

266. Free radical damage of the brain following ischemia/ Kogure K. et al. // Prog. Brain. Res. 1985. - Vol. 63. - P. 237-259.

267. Furie, M.B. Chemokines and tissue injury/ Furie M.B., Randolph G.J.// Am. J. Pathol. 1995.-Vol. 146, N6.-P. 1287-1301.

268. Garcia, J.H. Brain microvessels: factors altering their patency after the occlusion of a middle cerebral artery (Wistar rat)/ Garcia J.H.// Am. J. Pathol. 1994. - Vol. 145, N 3. - P. 728-740.

269. Ginsberg, M.D. The ischemic penumbra, injury thresholds, and the therapeutic window for acute stroke/ Ginsberg M.D., Pulsinelli W.A. // Ann Neurol. 1994. - Vol. 36, N 4. - P. 553-554.

270. Girotti, A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover and effector action in biological system / Girotti A.W. // J. Lipid. Res. 1998. - Vol.39. - P. 1529-1542.

271. Giulian, D. Immune responses and dementia/ Giulian D. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997. - Vol. 835, N 19. - P. 91-110.

272. Giulian, D. Inflammatory glia mediate delayed neuronal damage after ischemia in the central nervous system/ Giulian D., Vaca K. // Stroke. -1993.-Vol. 24, N12.-P. 184-190.

273. Giulian, D. Inhibition of mononuclear phagocytes reduces ischemic injury in the spinal cord/ Giulian D., Robertson C. // Ann Neurol. -1990. Vol. 27, N 1. - P. 33-42.

274. Giulian, D. Reactive glia as rivals in regulating neuronal survival/ Giulian D.// Glia. 1993. - Vol. 7, N 1. - P. 102-110.

275. Graf, E. Antioxidant potential of ferulic acid / Graf E. // Free Radic. Biol. Med. 1992. - Vol. 13, N 4. - P. 435-448.

276. Halliwell, B. Antioxidants in human health and disease / Halliwell B. // Ann. Rev. Nutr. 1996. - Vol. 16. - P. 33 - 50.

277. Hamberg, M. On the metabolism of prostaglandins El and E2 in man / Hamberg M., Samuelsson B. // J. Biol. Chem. 1971. - Vol. 246. - P. 6713-6719.

278. Hasinoff, B.B. Chemical, Biological and Clinical Aspects of Dexrazoxane and Other Bisdioxopiperazines / Hasinoff B.B. // Current Medicinal Chemistry. 1998. - Vol. 5. - P. 1-28.

279. Heiss, W.D. The ischemic penumbra/ Heiss W.D., Graf R. // Curr. Opin. Neurol. 1994. - Vol. 7, N 1. - P. 11-19.

280. Hepatoprotective effect of Epaltes divaricata extract on carbon tetrachloride induced hepatotoxici in mice / Hewawasam R.P. et al. // Indian J Med Res. 2004. - Vol. 120 - P. 30 - 34.

281. Hossmann, K.A. Disturbances of cerebral protein synthesis and ischemic cell death/ Hossmann K.A. // Prog. Brain. Res. 1993. - Vol. 96. - P. 161177.

282. Hossmann, K.A. Glutamate-mediated injury in focal cerebral ischemia: the excitotoxin hypothesis revised / Hossmann K.A. // Brain. Pathol. 1994. -Vol. 1,N4.-P. 23-36.

283. Hossmann, K.A. Ischemia-mediated neuronal injury/ Hossmann K.A. // Resuscitation. 1993. - Vol. 3, N 26. - P. 225-235.

284. Hossmann, K.A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia/ Hossmann K.A. //Ann. Neurol. 1994. - Vol. 4, N 4. - P. 557-565.

285. Identification and characterization of specific receptor for interleukin-8 from the surface of human monocytes/ Samanta A.K. et al.// Scand. J. Immunol. 1996. - Vol. 43, N 5. - P. 531-536.

286. Ilavarasan, R. Anti-inflamatori and antioxidant activities of Cassia Linn bark extract / Ilavarasan R., Mallika M., Venkataraman S. // Afr. J. Trad. -2005.-N 2.-P. 70-85.

287. In vitro and in vivi effects of ferulic acid on gastrointestinal motility: inhibition of cisplatin-induced delay in gastric emptying in rats / Badary O.A. et al. // World J. Gastroenterol 2006. - Vol. 12, N 33 - P. 53635367.

288. Inducible nitric oxide synthase expression in cerebrovascular smooth muscle and neutrophils after traumatic brain injury in immature rats/ Clark R.S. et al.// Pediatr. Res. 1996. - Vol. 39, N 5. - P.784-790.

289. Induction of macrophage nitric oxide production by interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha is enhanced by interleukin-Ю/ Corradin S.B. et al.// Eur. J. Immunol. 1993. - Vol. 23, N 8. - P. 2045-2048.

290. Inflammation of the brain after ischemia / Kogure K. et al.// Acta Neurochir. Suppl. 1996. - Vol. 66. - P. 40-43.

291. Inhibition of 4-nitroquinoline-1 -oxide-induced rat tongue carcinogenesis by naturally occurring plant phenolics caffeic, ellagic, chlorogenic and ferulic acids / Tanaka T. et al. // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14, N 7. - P. 1321-1325.

292. Inhibitory effect of ferulic acid and isoferulic acid on murine interleukin-8 production in response to influenza virus infections in vitro and in vivo/ Hirabayashi T. et al. // Planta. Med. 1995. - Vol. 61, N 3. - P. 221226.

293. Inhibitory effect of ferulic acid and isoferulic acid on the production of macrophage inflammatory protein-2 in response to respiratory syncytial virus infection in RAW264.7 cells / Sakai S. et al.// Mediators Inflamm. -1999.-Vol. 8, N3.-P. 173-175.

294. Inhibitory effect of ferulic acid on macrophage inflammatory protein-2 production in a murine macrophage cell line, RAW264.7/ Sakai S. et al. // Cytokine. 1997, Apr. - Vol 9, N 4. - P. 242-248.

295. Intrathecal and serum interleukin-6 and the acute-phase response in patients with severe traumatic brain injuries / Kossmann T. et al. // Shock. 1995. -Vol. 5,N4. -P.311-317.

296. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of C-fos expression of chondrocytes / Lo Y.Y. et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, N 2. - P. 11727-11730.

297. Iron-induced oxidative damage and apoptosis in cerebellar granule cells: attenuation by tetramethylpyrazine and ferulic acid/ Zhang Z. et al.// Eur. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 467, N 1. - P. 41-47.

298. Ischemic thresholds of cerebral protein synthesis and energy state following middle cerebral artery occlusion in rat/ Mies G. et al.// J. Cereb. Blood Flow Metab.-1991.-Vol. 5,N ll.-P. 753-761.

299. Kanoh, Y. Levels of interleukin-6, CRP and alpha 2 macroglobulin in cerebrospinal fluid (CSF) and serum as indicator of blood-CSF barrier damage/ Kanoh Y., Ohtani H. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1997. - Vol. 2, N43.-P. 269-278.

300. La foie sous haute protection / Poynard T. // Gastroent. Clin. Biol. 1989. - Vol. 13, N 6-7. - P. 542-543.

301. Li, H. Treatment with an AMPA antagonist 12 hours following severe normothermic forebrain ischemia prevents CAj neuronal injury/ Li H., Buchan A.M. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1993. - Vol. 6, N 13. - P. 933-939.

302. Lipid oxidation enhances the function of activated proteinkinase / Safa O. et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 1829-1836.

303. MacManus, J.P. Gene expression induced by cerebral ischemia: an apoptotic perspective/ MacManus J.P., Linnik M.D. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997. - Vol. 17, N 8. - P. 815-832.

304. Mammalian peroxiredoxin-isoforms can reduce hydrogen peroxide generated in response to growth factors and tumor necrosis factor-alpha / Kang S.W. et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 6297-6302.

305. Marion, J. Origin of the arachidonic acid released post-mortem in rat forebrain/ Marion J., Wolfe L.S. // Biochim. Biophys. Acta. 1979. - Vol. 574, N27.-P. 25-32.

306. McCord, J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury/ McCord J.M. //N. Engl. J. Med. 1985. - Vol. 312, N 3. - P.159-163.

307. Measurement of intracellular free zinc in living cortical neurons: routes of entry/ Sensi S.L. et al.// J. Neurosci. 1997. - Vol. 17, N 24. - P. 95549564.

308. Mechanism of inhibitory action of sodium ferulate on liver lipid peroxidation in mice / Wu D.F. et al. // Zhongguo -Zhong-Yao-Za-Zhi. -1996, May. Vol. 21, N. - P. 297 - 299.

309. Mechanism of reaction of nitrogen dioxide radical with hydroxycinnamic acid derivatives: a pulse radiolysis study/ Zhouen Z. et al.// Free Radic. Res. 1998. - Vol. 29, N 1. - P. 13.

310. Mechanisms of neuronal cell death/ Sadoul R. et al.// Adv. Neurol. -1996.-Vol. 71.-P. 419-424.2804 V , « '

311. Medicinal plant preparations used as adjuvant therapeutics in experimental oncology / Link Out Razina T.G. et al. // Eksp Klin Farmakol. 2000. -Vol. 63, N 5 - P. 59-61.

312. Michaels, R.L. Glutamate neurotoxicity in vitro: antagonist pharmacology and intracellular calcium concentrations/ Michaels R.L., Rothman S.M. // J. Neurosci. 1990. - Vol. 10, N 1. - P. 283-292.

313. Microglia in degenerative neurological disease/ McGeer P.L. et al.// Glia. 1993. - Vol. 7, N 1. - P. 84-92.

314. Miller, G.L. Protein determination for barge numbers of samples / Miller // G.L. Anal. Chem. 1959. - Vol. 35, N 5.- P. 964-966.

315. Moldavan, L. Redox changes of cultured endothelial cells and action dynamics / Moldavan L., Sohn R.H. // Circ. Res. -2000. Vol.86. - P. 549 -557.

316. Morphological investigation of the neuroprotective effects of graded hypothermia after diverse periods of global cerebral ischemia in gerbils / Nakajima Y. et al. // Brain Res. 1997. - Vol. 765, N 1. - P.l 13-121.

317. Neuroimmune mechanisms in Alzheimer disease pathogenesis / McGeer P.L. et al.// Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1994. - Vol. 8, N 3. - P. 149-158.

318. Neuronal necrosis after middle cerebral artery occlusion in Wistar rats progresses at different time intervals in the caudoputamen/ Garcia J.H. et al.// Stroke. 1995.-Vol. 26,N4.-P. 636-642.

319. Neurotoxicity and excitatory amino acid antagonists / Schousboe A. et al.// Neurotoxicology. 1994. - Vol. 15, N 3. - P. 477-481.

320. New roles for glia/ Barres B.A. et al. //J. Neurosci. 1991. - Vol. 11, N 12. - P. 3685-3694.

321. Nitric oxide and superoxide contribute to motor neuron apoptosis induced by trophic factor deprivation / Estevez A.G. et al. // J. Neurosci. 1998. -Vol. 18.-P. 923-931.

322. Nitric oxide donors increase blood flow and reduce brain damage in focal ischemia: evidence that nitric oxide is beneficial in the early stages of cerebral ischemia/ Zhang F. et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994. -Vol. 14,N2.-P. 217-226.

323. Nordan, R.P. A macrophage-derived factor required by plasmacytomas for survival and proliferation in vitro/ Nordan R.P., Potter M.// Science. -1986. Vol. 4763, N 233. - P. 566-569.

324. Novel molecular correlates of neuronal death and regeneration// Chen S.C. et al.//Adv. Neurol. 1996.-N 71.-P. 433-450.

325. Nugteren, D.H. Isolation and properties of intermediates in prostaglandin biosynthesis / Nugteren D.H., Hazelhof E.// Biochim. Biophys. Acta. -1974. Vol. 326. - P.448-556.

326. Ohkawa, H. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thyobarbituric acid reaction / Ohkawa H., Ochihi N., Vagi K.// Anal. Biochem.- 1979. -Vol. 95, N2.-P. 351-358.

327. Overexpression of human catalase inhibits proliferation and promotes apoptoses in muscular smooth muscle cells / Brown M.R et al. // Circ. Res. 1999. - Vol. 85. - P. 524-533.

328. Paradowski, M. Acute phase proteins in serum and cerebrospinal fluid in the course of bacterial meningitis/ Paradowski M. // Clin Biochem. 1995.- Vol. 28, N 4. P. 459-466.

329. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide / Radi R. et al. // Arch. Biochem. Biophys.- 1991. Vol. 288, N 2. - P. 481-^87.282

330. Phenolic antioxidant and inhibition of hepatotoxicity from N-dimethylnitrosamine formed in situ in the rat stomach / Astill B.D. et al.// Fd. Cosmet. Toxicol. 1977. - Vol. 15 - P. 167-171.

331. Plant polyphenols inhibit benzoyl peroxide-induced superoxide anion radical production and diacylglyceride formation in murine peritoneal macrophages / Kaul A. et al. // Nuter-Cancer. 1999. - Vol. 35, N 2. - P. 207-211.

332. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease/ Ridker P.M. et al.// Circulation. 1998. — Vol. 97, N5.-P. 425-428.

333. Poliphenols inhibit promotion phase of tumori-genesis: relevance of superoxide radicals / Kaul A. et al. // Nutr-Cancer. 1998. - Vol. 32, N 2. -P. 81-85.

334. Progression from ischemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in the rat/ Garcia J.H. et al.// Am. J. Pathol. 1993. - Vol. 142, N2.-P. 623-635.

335. Proinflammatory cytokines in serum of patients with acute cerebral ischemia: kinetics of secretion and relation to the extent of brain damage and outcome of disease/ Fassbender J. et al. // Neurol. Sci. 1994. - Vol. 122.-P. 135-139.

336. Protection against beta-amyloid peptide toxicity in vivo with long-term administration of ferulic acid / Yan J.J. et al.// Br. J. Pharmacol. 2001. -Vol. 133,N 1.-P. 89-96.

337. Protection against ischemic hippocampal CAj damage in the rat with a new non-NMDA antagonist, NBQX/ Diemer N.H. et al.// Acta Neurol. Scand.- 1992.-Vol. 86, N1.-P. 45-49.

338. Protection of biomembrane fatty acids by antioxidants studied with gas chromatography/ Lu J.G. et al. // Yao-Hsueh-Hsueh-Pao. 1991. - Vol. 26, N6.-P. 406-410.

339. Protectiv effect of ferulic acid on y-radiation-induced micronuclei, dicentric aberration and lipid peroxidation in human lymphocytes/ Rajendra P.N. et al.// Mutation research. 2006. - Vol. 603. - P. 129-134.

340. Protective effect of sodium ferulate on damage of the rat liver mitochondria induced by oxygen free radicals/ Lin Y.H. et al. // Yao-Hsueh-Hsueh-Pao.- 1994. Vol. 29, N 3. - P. 171-175.

341. Protective effect of the bispiperazinedione ICRF-187 against doxorubicin-induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer / Speyer J.L. et al. // N Engl J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 745-752.

342. Protein kinase C signaling and oxidative stress / Gopalakrishna R. et al. // Free Radie. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1349-1361.

343. Pulsinelli, W.A. The therapeutic window in ischemic brain injury/ Pulsinelli W.A. // Curr. Opin. Neurol. 1995. - Vol. 8, N 1. - P. 3-5.

344. Rat Middle Cerebral Artery Occlusion: Evaluation of the Model and Development of a Neurologic Examination/ Bederson J.M.D. et al. // Stroke. 1986. - Vol. 17, N 3. - P. 472- 476.

345. Requirement for generation of H O for platelet-derived growth factor signal transduction / Sunderson M. et al. // Science. 1995. - Vol. 270. - P. 296-299.

346. Role of sodium and potassium ions in regulation of glucose metabolism in cultured astroglia/ Takahashi S. et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995. Vol. 92, N 10. - P. 4616-4620.

347. Roles of reactive oxygen species: signaling and regulation of cellular function / Gamaley I.A. et al. // Int. Rev. Cytol. 1999. - Vol. 188. - P. 203-255.

348. Rothstein, J.D. Chronic inhibition of superoxide dismutase produces apoptotic death of spinal nevrons / Rothstein J.D. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. Vol. 91, N 6. - P. 4155-4159.

349. Rukkumani, R. Hepatoprotective role of ferulic acid: a dose-department study / Rukkumani R.// J. Med Food. 2004. - Vol. 7, № 4 - P. 456 - 461.

350. Samuelsson, B. Metabolic transformation of arachidonic acid/ Samuelsson B.// Prostaglandins. 1976. - Vol. 11. - P. 431-435.

351. Scheinberg, P. The biologic basis for the treatment of acute stroke/ Scheinberg P. // Neurology. 1991. - Vol. 41, N 12. - P. 1867-1873.

352. Selectivity and antagonism of chemokine receptors/ Wells T.N. et al.// J. Leukoc. Biol. 1996. - Vol. 59, N 1. -P. 53-60.

353. Sequential neuronal and astrocytic changes after transient middle cerebral artery occlusion in the rat / Chen H. et al. // J. Neurol. Sci. 1993. - Vol. 118, N2.-P. 106-109.

354. Singh, N. Cerebrospinal fluid C-reactive protein in meningitis/ Singh N.// Department of Pediatrics, Medical College, Amritsar. Indian Pediatr. -1995. Vol. 32, N 6. - P.687-688.

355. Smith, J.B. Aspirin selectively inhibits prostaglandins production in human platelets / Smith J.B., Willis A.L. // Nat. New Biol. 1971. - Vol. 231. - P. 235-237.

356. Sodium ferulate alleviated paracetamol-induced liver toxicity / Wang H. et al. // Chung-Kuo-Yao-Li Hsueh-Pao. 1994. - Vol. 15, N 1. - P. 81-83.

357. Sodium ferulate is an inhibitor of thromboxane A2 synthetase / Wang Z. et al.// Zhongguo-Yao-Li-Xue-Bao. 1988. - Vol. 9. - P. 430-433.

358. Sodiun ferulate alleviates prednisolone induced liver toxicity in mice / Wu D.F. et al. // Yao-Xue-Xue Bao. 1995. - Vol. 30, N 11 - P. 801-805.

359. Some approaches to prevention of endogenes formation of N-nitosamines in humans / Dikun P.P. et al. // IARC Sei Publ. 1991. -Vol. 5. - P. 552 -557.

360. Steel, D.M. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A protein/ Steel D.M., Whitehead A.S. // Immunol. Today.- 1994. Vol. 15, N 2. - P. 81-88.

361. Studies on chemical protectors against radiation. XXIII. Radioprotective activities of ferulic acid and its related compounds / Ohta S. et al. // Yakugaku Zasshi. 1984. - Jul. Vol.104. - P. 793-797.

362. Temporal profile of ischemic tissue damage, neutrophil response, and vascular plugging following permanent and transient (2H) middle cerebral artery occlusion in the rat/ Zhang R.L. et al.// J.Neurol.Sei. — 1994. — Vol. 125, N 1. -P.3-10.

363. Temporal profile of neuronal damage in a model of transient forebrain ischemia/ Pulsinelli W.A. et al.// Ann. Neurol.- 1982. Vol. 11, N 5. - P. 491-498.

364. The microglial reaction in the rat dorsal hippocampus following transient forebrain ischemia/ Morioka T. et al.// J. Cereb. Blood Flow Metab.1991.-Vol. 11, N6.-P. 966-973.

365. The mitochondrial permeability transition / Zoratti M. et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1995. - Vol.1241, N 2. - P. 139-176.

366. The role of inflammation and cytokines in brain injury/ Arvin B. et al.|// Neurosci/ Biobehav. 1996. - Vol. 20, N 3. - P. 445-452.

367. The two patterns of reactive astrocytosis in postischemic rat brain/ Petito C.K. et al.// J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990. - Vol. 10, N 6. - P. 850-859.

368. Thromboxans: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxydes / Hamberg M. et al. //Proc. Nat. Acad. Sci. 1975. - Vol. 72. - P. 2994-2998.

369. Tomita, M. Leukocytes, macrophages and secondary brain damage following cerebral ischemia/ Tomita M., Fukuuchi Y.// Acta. Neurochir. Suppl. 1996. - Vol. 66. - P.32-39.

370. Transforming growth factor-beta 1 in the rat brain: increase after injury and inhibition of astrocyte proliferation/ Lindholm D. et al.// J. Cell Biol.1992.-Vol. 117, N2.-P. 395-400.

371. Transient increase of cytokine-induced neutrophil chemoattractant, a member of the interleukin-8 family, in ischemic brain areas after focal ischemia in rats/ Yamasaki Y. et al.// Stroke. 1995. - Vol. 26, N 2. -P.318-323.

372. Witt, I. Simple method to test of activity MB CK / Witt I., Trendelenburg C. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1982. - Vol. 20. - P. 235.287

373. Wood, P.L. Differential regulation of IL-1 alpha and TNF alpha release from immortalized murine microglia (BV-2) / Wood P.L. // Life Sci. -1994. Vol. 55, N 9. - P. 661-668.