Влияние препаратов антиоксидантного типа действия на течение черепно-мозговой травмы, полученной на фоне интоксикации этанолом (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Цивинский, Антон Дмитриевич

• Цивинский, Антон Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цивинский, Антон Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Комбинированное воздействие черепно-мозговой травмы и интоксикации этанолом на организм человека.

1.2. Патофизиологические и патобиохимические изменения, возникающие при ЧМТ в остром периоде, острой и хронической интоксикации этанолом и при их сочетании.

1.3. Принципы интенсивной терапии черепно-мозговой травмы, острой интоксикации этанолом.

1.4. Гипоксия и свободно-радикальное окисление как важные факторы патогенеза ЧМТ и интоксикации этанолом; коррекция гипоксии; механизмы действия препаратов на основе янтарной кислоты.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Экспериментальная часть.

2.2 Клиническая часть работы.

2.3 Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты экспериментальных исследований.

3.1. Изучение эффективности цитофлавина при острой интоксикации этанолом

3.2. Изучение действия цитофлавина в остром периоде изолированной черепно-мозговой травмы.

3.3. Изучение действия цитофлавина в остром периоде черепно-мозговой травмы, полученной на фоне острой интоксикации этанолом.

Глава 4 Результаты клинических исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние препаратов антиоксидантного типа действия на течение черепно-мозговой травмы, полученной на фоне интоксикации этанолом (экспериментально-клиническое исследование)»

Актуальность исследования

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из главных причин смерти лиц моложе 40 лет и в значительной степени обусловливает инвалидизацию трудоспособного населения в России и индустриально-развитых странах. [53, 112].

ЧМТ регистрируется у 2-6 человек на 1000 населения в год, у мужчин втрое чаще, чем у женщин. В структуре ЧМТ преобладает сотрясение головного мозга (80-90% от общего числа травм); ушибы головного мозга составляют 10-15%, сдавления головного мозга - от 1 до 9% [53]. В среднем, у каждого второго пострадавшего обнаруживается острая интоксикация этанолом (3370%) [[70, 89]. По данным проспективных исследований хроническая интоксикация и зависимость от этанола выявляется с той же частотой (44-75%); ретроспективные исследования выявляли алкоголизм у меньшей части пострадавших [89, 149]. По сведениям многих авторов острая интоксикация этанолом ухудшает течение и прогноз травмы [53, 98, 115]. Ряд исследователей отмечают сложность диагностики ЧМТ, полученной на фоне отравления этанолом [43, 70]. ЧМТ на фоне острого отравления этанолом, представляющая собой отнюдь нередкую клиническую ситуацию, таит в себе немало сложностей: например, лечение отравления этанолом предусматривает гемодилюцию и форсированный диурез, использование которых может быть опасно при травме. Таким образом, существует противоречивость некоторых положений терапии ЧМТ и острого отравления этанолом.

Успехи в изучении патофизиологии ЧМТ, достигнутые за последние 2030 лет, позволили пересмотреть взгляды на принципы интенсивной терапии травмы и существенно улучшить прогноз для пострадавших, и, тем не менее, последствия ЧМТ остаются весьма серьёзными, а летальность — достаточно высокой.

Экспериментальные исследования активности фармакологических препаратов, влияющих на различные звенья травматического процесса в остром периоде, в настоящий момент позволяют надеяться на то, что лекарственная терапия способна позитивно влиять на течение ЧМТ.

Однако, к настоящему времени по результатам крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) не получено достоверных данных о положительном лечебном воздействии нейропротективных лекарственных средств, применяемых при ЧМТ у людей, за исключением использования ни-модипина при травматическом субарахноидальном кровоизлиянии [131]. Среди возможных причин негативного результата крупных РКИ можно выделить следующие: о неоднородность групп больных, включаемых в клинические испытания,

0 трудность идентификации эффекта препарата на фоне применения других действенных (не фармакологических) направлений интенсивной терапии, таких как совершенная респираторная поддержка, поддержание адекват

1 ного церебрально-перфузионного и внутричерепного давления, по мнению Т. Mcintosh [126], отсутствие статистически значимого эффекта от применения единственного нейропротективного средства, влияющего на какое-либо звено патогенеза ЧМТ и изучаемого в ходе клинических испытаний, может быть закономерным; т.к. более действенным является комплексное лечение. Таким образом, представляется более вероятным выявление эффекта комбинации нейропротективных средств-синергистов. о Для того, чтобы прогнозировать клинический эффект какого-либо фармакологического препарата, важно установить, в какой степени деструкти-i вен или адаптивен конкретный патофизиологический процесс, на течение которого направлено лекарственное воздействие [131] Вместе с тем, воздействие фармакологического средства, влияющего на общие звенья патогенеза ЧМТ и интоксикации этиловым алкоголем, может дать значимый положительный клинический эффект. К таким средствам могут г } f

I > I быть отнесены и средства фармакологической коррекции нарушений клеточного метаболизма. Таким образом, представляется перспективным целенаправленное исследование возможности применения антиоксидантов на основе янтарной кислоты, корригирующих нарушения окислительного фосфорилирова-ния и препятствующих свободно-радикальному окислению.

Цель исследования

Изучение специфической фармакологической активности нового отечественного препарата цитофлавин в условиях экспериментальной модели черепно-мозговой травмы на фоне острой интоксикации этанолом. Оценка возможности применения цитофлавина в составе интенсивной терапии пострадавших с черепно-мозговой травмой и интоксикацией этанолом.

Задачи исследования

1. Оценить в эксперименте эффективность цитофлавина и препарата сравнения мексидола в отношении выраженности наркотического действия этанола, процессов памяти, неврологических нарушений, способности ЦНС к суммации раздражения, электрической активности скелетных мышц, показателей цитолиза, свободно-радикального окисления и анти-оксидантной защиты, уровня апоптоза и функции митохондрий в тесте оценки пролиферативной активности в условиях экспериментальной черепно-мозговой травмы и острой интоксикации этанолом

2. Изучить в клинических условиях действие цитофлавина в рекомендованных для клинического применения дозах у пострадавших с ЧМТ и сопутствующей интоксикацией этанолом. Изучить влияние лекарственного средства на уровень угнетения сознания, гемодинамические показатели, продолжительность пребывания в отделении реаниматологии и интенсивной терапии при ЧМТ тяжёлой степени на фоне острого перорального отравления этанолом.

3. Оценить влияние цитофлавина в составе интенсивной терапии на длительность комы и время пребывания пациентов в отделении реаниматологии и интенсивной терапии у пострадавших с острым отравлении этиловым алкоголем тяжёлой степени и сопутствующей черепно-мозговой травмой лёгкой и средней степени тяжести. Изучить влияние цитофлавина на показатели транспорта и утилизации кислорода, показатели цирку-ляторного компонента транспорта кислорода.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена высокая эффективность препарата цитофлавин при экспериментальной ЧМТ на фоне острой интоксикации этанолом, в основе которой лежат антигипоксантные и антиоксидантные свойства лекарственного средства.

2. Цитофлавин снижает продолжительность комы и время пребывания в отделении реаниматологии и интенсивной терапии у пострадавших с острой интоксикацией этанолом тяжёлой степени, осложнённой ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести; препарат способствует восстановлению показателей транспорта и утилизации кислорода.

3. Применение цитофлавина сопровождается регрессом когнитивных нарушений в остром периоде ЧМТ тяжёлой степени у пострадавших с сопут ствующей интоксикацией этанолом.

4. Цитофлавин обладает гипогликемическим действием у пострадавших с ЧМТ тяжёлой степени и исходной нормогликемией.

Научная новизна

1. Впервые проведена экспериментальная оценка роли содержащих сукцинат антиоксидантов цитофлавин и мексидол в коррекции оксидативного I стресса, неврологических и поведенческих нарушений, усиления апоптоза в лимфоцитах селезёнки и снижения их пролиферативной активности, обу1 словленных ЧМТ и острой интоксикацией этанолом I

2. Впервые установлено, что применение цитофлавина в составе интенсивной терапии при ЧМТ, полученной на фоне острой интоксикации этанолом, приводит к ускорению регресса когнитивных нарушений, а использование цитофлавина при тяжёлом отравлении этанолом и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести сопровождается нормализацией показателей транспорта и утилизации кислорода, свидетельствующих о коррекции последствий гипоксии.

Научно-практическая значимость

Установлена роль цитофлавина при экспериментальной ЧМТ и острой интоксикации этанолом как средства коррекции нарушений функции митохондрий. Обосновано расширение сферы применения цитофлавина в пользу его назначения в составе интенсивной терапии пострадавших с ЧМТ, полученной на фоне острой интоксикации этанолом. Разработана методика назначения цитофлавина в остром периоде черепно-мозговой травмы на фоне острой интоксикации этанолом, учитывающая гипогликемическое действие цитофлавина при ЧМТ. Установлена необходимость применения цитофлавина у пострадавших с острой интоксикацией этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести, с целью коррекции возникающих при отравлении нарушений доставки и утилизации кислорода тканями. I

Апробация работы

Материалы исследования доложены на Всероссийской конференции I

Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской конференции «Скорая медицинская помощь» (Санкт-Петербург, 2003), на СевероАмериканском конгрессе по клинической токсикологии (Чикаго, 2003).

Реализация работы

1 Результаты работы применяются в научных исследованиях Института токсикологии МЗ РФ, при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре неотложной медицины СПбМАПО, при составлении программы интенсивной терапии пострадавших с ЧМТ, госпитализируемых в Александровскую больницу С.-Петербурга и НИИ СП им. Ю.Ю.Джанелидзе.

Результаты работы позволяют рекомендовать расширить сферу применения цитофлавина при ЧМТ на фоне интоксикации этанолом, что отражено в материалах, представленных в Фармакологический комитет МЗ РФ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация представляет собой 119 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, данных результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 22 таблицами. Список литературы содержит 161 источник, из них отечественных - 72.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Цивинский, Антон Дмитриевич

ВЫВОДЫ

1. Антиоксиданты цитофлавин и мексидол ускоряют регресс неврологических расстройств по шкале У^Иарп-а (1990, 1997), предотвращают нарушения механизмов памяти и безусловных рефлексов, уменьшают выраженность усиления свободно-радикального окисления и степень угнетения антиоксидантной защиты при экспериментальной черепно-мозговой травме, полученной на фоне острой интоксикации этанолом за счёт восстановления процессов аэробного дыхания.

2. Цитофлавин снижает продолжительность комы и время пребывания в отделении реаниматологии и интенсивной терапии в 1,8 раза у пострадавших с острой интоксикацией этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести.

3. Позитивное действие цитофлавина при остром отравлении этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести обусловлено снижением функционального мёртвого пространства на 10%, возрастанием ударного индекса на 9%, повышением потребления кислорода тканями на 8%.

4. Применение цитофлавина сопровождается ускорением регресса когнитивных нарушений в остром периоде ЧМТ тяжёлой степени у пострадавших с сопутствующей интоксикацией этанолом.

5. Цитофлавин обладает гипогликемическим действием, которое может проявиться у пострадавших с ЧМТ, полученной на фоне острого отравления этанолом, в условиях назначения препарата совместно с глюкозой и инсулином короткого действия.

Практические рекомендации

1. При остром отравлении этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести рекомендуется применять в составе интенсивной терапии цитофлавин в дозе 0,15мл/кг 2 раза в сутки, разведённый в 10% растворе глюкозы, в течение 7-10 дней.

2. В остром периоде ЧМТ тяжёлой степени, полученной на фоне острой интоксикации этанолом, рекомендуется назначать препарат в тех же дозах на протяжении 10 дней. При введении цитофлавина в терапевтической дозе в комбинации с 5% р-ром глюкозы и инсулином в расчётных дозах 1 Ед на 4 г глюкозы, препарат проявляет гипогликемическое действие у пострадавших с ЧМТ тяжёлой степени и исходной нормогликемией. Таким образом, необходима осторожность при совместном назначении цитофлавина, глюкозо-калиевой смеси и расчётных доз инсулина ввиду возможности гипогликемии. Применение цитофлавина в дозе 0,15мл/кг, разведённого в 400мл 10% раствора глюкозы без добавления инсулина или в комбинации с 4-6Ед инсулина короткого действия актрапида, при внутривенном медленном введении 2 раза в сутки со скоростью менее 2 мл цитофлавина/ч не вызывало гипогликемии.

I I

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цивинский, Антон Дмитриевич, 2004 год

1. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных: Пер. с англ. Washington, D.C.: National Academy Press, 1996. - 138c. p.

2. Комплексная токсикологическая оценка безопасности рецептур алкогольных напитков. Методические рекомендации. Фед. центр госсанэпиднадзора Минздрава России. М. 2002. - 17с. р.

3. Архипова О. Г., Шацкая Н. Н., Семенова JI. С., et al. Методы исследований в профпатологии (биохимические) М. Медицина, 1988. - 208с. р.

4. Афанасьев В. В. Механизмы действия ядов (влияние на медиаторные сисIтемы) // В кн.: Клиническая токсикология детей и подростков Под ред. И. В. Марковой В. В. Афанасьва, Э. К. Цыбулькина, М. В. Неженцева. Т.1. , - СПб: "Интермедика", 1998. - С.44-45.

5. Афанасьев В. В., Бабаханян Р. В., Беликова В. Д. и др. Алкогольный абстинентный синдром СПб: "Интермедика", 2002. - 336с.

6. Батоцыренов Б. В. Патогенетические основы интенсивной терапии неспецифических поражений в ранней фазе острых отравлений нейротропными ядами./ Автореф. дисс.докт.мед.наук СПб, 2002. - 46с.j

7. Белова А. Н., Буйлова Т. В., Булюбаш И. Д. и др. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации М. Антидор, 2002. - 440с.

8. Болдырев А. А., Куклей М. J1. Свободные радикалы в нормальном и и ■ ишемическом мозге 1996. - Вып. 4. - С. 271-278.»

9. Бульон В. В., Хныченко Л. К., Сапронов Н. С. и др. Коррекция постише-мического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 129, № 2. - С.149-151.

10. Издательство БИНОМ", "Невский Диалект", 1999. 344с., ил.

11. Дунаев В. В., Тишкин В. С., Евдокимов Е. И. и др. К механизму действия рибоксина// Фармакология и токсикология. 1989. - Т.52, № 6. - С.56-58.

12. Дюмаев К. М.; Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профиIлактике и терапии патологий ЦНС М. 1995. - 271с.

13. Зозуля Ю.А., Барабой В. А., Сутковой Д.А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М: Знание-М, 2000. - 344с.

14. Ивницкий Ю.Ю., Головко А. И., Софронов Г. А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма СПб: "Лань", 1998. - 82с.

15. Ищенко М. М., Зверев А. П. Состояние углеводно-фосфорного обмена в крови у больных с закрытой черепно-мозговой травмой // Материалы V съезда невропатологов и психиатров УССР К. Здоров'я, 1973. - С. 115118.

16. Караулов А. В. Клиническая иммунология М. 1999. - С. 406-411.

17. Клочева Е. Г., Александров М. В. Применение цитофлавина у больных с гипоксическим состоянием головного мозга ишемического генеза // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2002. - Т. 1-2, № 3. - С. 128-133.

18. Коваленко А. Л., Белякова Н. В. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы // Фармация. 2000. - №5-6. - С.40-43.

19. Коваленко А. Л., Носов А. В., Башарин В. А. и др. Цитофлавин и цереб-ролизин в коррекции последствий экспериментального геморрагического инсульта//Вестн СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2002. - №3.; С. 104-107.

20. Кравцов И., Мудрова О. А. Особенности вегетативной регуляции в послеоперационном периоде травматических внутричерепных гематом при алкогольной интоксикации // Советская медицина. 1991. - № 11. - С. 5356

21. Кривченкова Р. С. Определение активности сукцинадегидрогеназы в суспензии митохондрий // В кн.: Современные методы в биохимии Под ред. акад. В.Н. Ореховича. М: Медицина, 1977. - С.44-46 .

22. Лаврецкая Э. Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов -М. Наука, 1985. С. 123-125.г

23. Лебедев В. В., Крылов В. В., Мартыненко А. В. и др. Клинико-компьютернотомографическая классификация ушибов головного мозга. http://www.neurosurgery.webzone.ru/magazine/l-2001/1200 l-9.htm, vol 2004. М, 2001.

24. Ливанов Г. А., Мороз В. В., Батоцыренов Б. В. и др. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями // Анестезиология и реаниматология. -2002. №4.

25. Лихтерман Л. Б. Нейротравматология. Справочник. /Под ред. А. Н. Коновалова Л. Б. Лихтермана, А. А. Потапова. Ростов на Дону: "Феникс", 1999.-576с.

26. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1997. Т. 124, № 9. - С. 244-254

27. Лычаков А. В., Шевчук М. К., Саватеева Т. Н. и др. Эффективность цитофлавина при лечении экспериментальной алкогольной кардиомиопатии // Токсикологический вестник. 2002. - №2. - С.21-25.

28. Маевский Е. А., Розенфельд А. С., Гришина Е. В. и др. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий Пущи-но, 2001. - 155с.

29. Марино П. Л. Интенсивная терапия: пер. с англ. доп. / Под ред. А.И.Мартынова. М. Медицина, 1998. 640с.

30. Маркова И. В., Афанасьев В. В. Отравления спиртами // В кн.: Клиническая токсикология детей и подростков: В 2-х тт. / Под ред. И.В. Марковой, В.В. Афанасьева, Э.К. Цыбулькина. Т.2. - СПб: "Интермедика", 1999.-С. 63-114.

31. Мартынов, Ю.С., Орлов В. К., Малкова Е. В. и др. Особенности клиники черепно-мозговой травмы у больных хроническим алкоголизмом // Российский медицинский журнал. 1999. - № 1. - С. 25-29.

32. Марусанов В. Е., Мирошниченко А. Г., Николау С. А. и др. Солкосерил в интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2000. - Т. 159, № 3. - С. 37-39.

33. Меринг Т. А. Воздействие мексидола на состояние условно-рефлекторной деятельности после травматического повреждения мозга // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова. 2001. - Т.51, №6. - С.743-748.

34. Меркулов Г. А. Курс патологогистологической техники. Л. "Медицина", 1969.-423с.

35. Михайлович В. А. Черепно-мозговая травма // Скорая медицинская помощь. 2001. - Т. 2, №1. - С. 4-10.

36. Педаченко Е. Г., Сутковой Д. А., Лисяный А. Н. и др. Свободно1.радикальные и нейроиммунные процессы при первичной и повторной черепно-мозговой травме (в эксперименте) // Вопросы нейрохирургии. -1998.-№2. "I

37. Плеухова О. А. Нарушения духания и лёгочные осложнения при черепно-, мозговой травме. Автореф. дисс.канд. мед. наук Л. 1990. - 19с.I56. «Подильчак М. Д. Клиническая энзимология К: "Здоров'я", 19-67. - 292с.

38. Рацин И. М. Черепно-мозговая травма на фоне хронической алкогольной интоксикации. Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1997. - 18с.59. ■ Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний М: Медицина, 1988. - 288с.

39. Саватеев А. В. Препараты антиоксидантного типа действия в экспериментальной терапии судорожных состояний. // Автореф. дисс. | .канд.мед.наук: 14.00.25, 14.00.36. 2003. - 18с.

40. Смирнов Н. А. Влияние средств, уменьшающих острую алкогольную интоксикацию на некоторые параметры фармакокинетики и фармакодина-мики этилового спирта. Автореф. дисс. канд.мед.наук. Ярославль, 1988. -21с.

41. Сперанский С. В. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов// Фармакология и токсикология. 1965. - Т. 28, № 1. - С.123124.

42. Умбрейт В. В., Буррис P. X., Штауффер Д. Ф. Манометрические методы изучения тканевого обмена. /Пер.с англ. Под ред.В.А. Энгельгардта М. 1951.-360с.

43. Хазанов В. А. Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга // В кн.: Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С.74-78.

44. Шаповалова К. А. Современные взгляды на травматизм, связанный с употреблением алкоголя. // Вопросы наркологии. 1992. - № 2. - С.68-71.

45. Цивинский А. Д. Экспериментальное изучение метадоксила при острой интоксикации этанолом. (Мат. Всеросс. конференции "Молодые учёные -медицине (Аспирантские чтения 2003)", Самара, 25-26 сентября 2003г. -С.299-300.

46. Alderson P., Roberts I. Corticosteroids for acute traumatic brain injury // Cochrane Database Syst Rev. 2000. - Vol. 2.

47. Altura В. M., Gebrewold A., Zhang A., et al. Magnesium deficiency exacer, bates brain injury and stroke mortality induced by alcohol: a 31P-NMR in vivostudy//Alcohol. 1998. - Vol. 15, № 3. - P. 181-183.

48. Biros M. H., Kukielka D., Sutton R. L., et al. The effects of acute and chronic alcohol ingestion on outcome following multiple episodes of mild traumatic brain'injury in rats // Acad Emerg Med. 1999. - Vol. 6, № 11. - P. 1088-1097.i

49. Bowes J., Piper J., Thiemermann C. Inhibitors of the activity of poly (ADP-ribose) synthetase reduce the cell death caused by hydrogen peroxide in humancardiac myoblasts // Br J Pharmacol. 1998. - Vol. 124, № 8. - P. 1760-1766.. .

50. Calabrese V., Calderone A., Ragusa N., et al. Effects of Metadoxine on cellular status of glutathione and of enzymatic defence system following acute ethanolintoxication in rats // Drugs Exp Clin Res. 1996. - Vol. 22, № 1. - P. 17-24t

51. Calabrese V., de Bernardis E., Rizza V. Metadoxine in the control of oxidative ' stress caused by acute and chronic ethanol poisoning. // Boll Soc Ital Biol Sper.- 1986.-Vol. 62, № 11.-P. 1357-1363.i