Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, доктор медицинских наук Башарин, Вадим Александрович

• Башарин, Вадим Александрович
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Башарин, Вадим Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ.

ТОКСИЧЕСКОЙ КОМЫ. МОДЕЛИРОВАНИЕ КОМЫ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ.1.

1.1. Эпидемиология токсической комы.

1.2. Классификации депримирующих веществ.

1.3. Патогенез токсической комы.

1.3.1. Механизмы угнетения сознания.

1.3.2. Механизмы развития комы при отравлениях веществами депримирующего действия.

1.3.3. Типовые патологические процессы в патогенезе токсической комы.

1.4. Биоэнергетический обмен при отравлениях веществами депримирующего действия.

1.5. Нейропептиды в коррекции острых отравлений депримирующими агентами.

1.6. Экспериментальное моделирование токсической комы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Характеристика токсикантов.

2.3. Характеристика средств экспериментальной терапии.

2.3.1. Субстраты энергетического обмена.

2.3.2. Пептидные препараты.

2.4. Определение среднелетальных доз.

2.5. Методы оценки клинико-лабораторных показателей у экспериментальных животных.

2.5.1. Оценка общего состояния.

2.5.2. Оценка неврологического статуса.

2.5.3. Оценка вегетативных показателей.

2.5.4. Регистрация сумационно-порогового показателя.

2.5.5. Биохимические методы исследования.

2.5.5.1. Оценка системы транспорта кислорода и показателей кислотно-основного состояния крови.

2.5.5.2. Определение глюкозы, пирувата и лактата.

2.5.6. Определение интенсивности потребления кислорода экспериментальными животными и оценка тканевого дыхания в гомогенатах головного мозга.

2.6. Метод оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера.

2.7. Морфологические исследования головного мозга.

2.8. Методы количественного определения депримирующих веществ в биосредах.

2.8.1. Определение этанола.

2.8.2. Определение тиопентала натрия.

2.8.3. Определение 1,4-бутандиола.

2.9. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ВЕЩЕСТВА ДЕПРИМИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ; НОВЫЙ

ПОДХОД К ИХ КЛАССИФИКАЦИИ.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДЕПРИМИРУЮЩИХ ЭФФЕКТОВ ПРИ ОСТРЫХ

ИНТОКСИКАЦИЯХ.

4.1. Экспериментальные модели токсической комы при отравлениях первично депримирующими веществами.

4.1.1. Этанол.

4.1.2. Тиопентал натрия.

4.1.3. Оксибутират натрия.

4.1.4. 1,4-Бутандиол.

4.1.5. Возможность созданиямоделейугнетения функций ЦНС при; отравлениях другими соединениями из группы первично депримирующих веществ;.'.

4.1.5.1. Антагонистытлутаматергической системы^.•. 4.1.5.21 Агонисты опиоидной*системы.149е

4.1.5;3. Азалептиш.:.

4.2. Экпериментальное моделирование токсической комы при отравлениях вторично депримирующимшвеществами.

4.3. Моделирование депримирующих эффектов при комбинированном действии препаратов.;.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование)»

На современном этапе развития человечество сталкивается с проблемой стремительной химизация1 всех сфер деятельности, по масштабам несоизмеримой с имевшей место в XX веке [86]. Хотя существующая система контроля за оборотом токсичных агентов обеспечила снижение количества случаев острых и хронических отравлений на производстве, в то же время во всех странах мира наблюдается неуклонное увеличение общего числа острых отравлений [97].

Практически любое химическое соединение, особенно при тяжелых интоксикациях, обладает нейротоксическим действием. Среди эффектов, вызываемых этими соединениями, особо следует выделить депримирующее действие — угнетение функций ЦНС с нарушением сознания. В России около 70% пациентов, поступающих в токсикологические центры, имеют нарушения сознания [98]. Токсическая кома является наиболее тяжелым проявлением депримации.

В среднем по Российской Федерации удельный вес отравлений депримирующими веществами составляет от 62,4% до 69,2% от всех случаев интоксикаций. В Москве в структуре причин отравлений преобладают лекарственные препараты психотропного действия (противосудорожные, седативные, снотворные и противопаркинсонические средства, антидепрессанты и др.), составляя в среднем 27,4% от всех обращений, наркотики и психодислептики — 16,3%, алкоголь и суррогаты — 11,6%, а органические растворители и хлорированые углеводороды составляют 13,2% [122]. Аналогичный спектр химических веществ доминирует среди причин отравлений и в других городах [173]. По данным Московского городского бюро судебно-медицинской экспертизы в 2008-2009 гг. причиной летальных исходов в 86,1-87,3% случаев отравлений являлись депримирующие вещества [122].

Актуально изучение депримирующих веществ с точки зрения военной и экстремальной медицины как в военное, так и в мирное время. Развитие токсической комы может иметь место в. результате воздействия химического фактора на военнослужащих и население с формированием очагов химического поражения и возникновением' массовых санитарных потерь. Тяжелые отравления, сопровождающиеся развитием комы, могут возникнуть на предприятиях химической промышленности и объектах хранения и уничтожения отравляющих и высокотоксичных веществ при аварийных ситуациях, в быту — при передозировке лекарственных средств, использовании токсикантов с целью опьянения или суицида, а также в результате как террористических и диверсионных актов, так и контртеррористических операций [27, 238, 251].

Ряд соединений депримирующего действия могут рассматриваться в качестве перспективных средств поражения личного состава. Несмотря на то, что многие страны ратифицировали Конвенцию о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия и его уничтожении (1994), в США создан Комитет по кальмативным (успокаивающим) веществам, представляющим наибольший интерес в качестве потенциальных инкапаситантов, которые могут прийти и/или уже пришли на смену хинуклидинилбензилату [21].

Формирование комы при тяжелых отравлениях сопровождается целым каскадом нарушений на различных уровнях организма (системном, органном, клеточном и субклеточном). Изменения начинаются со срыва регуляторной деятельности ЦНС и заканчиваются гибелью нервных клеток. Механизмы этого угрожающего жизни состояния, в том числе и при химических воздействиях, до конца не изучены. Очевидно, что по мере развития наших знаний о патогенезе токсической комы совершенствуются методы профилактики, диагностики и, особенно, терапии заболеваний химической этиологии.

Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства, в том числе и антидоты, не решают в полной мере проблемы оказания помощи при экзотоксических комах. Необходимость улучшения фармакологического обеспечения таких пострадавших по-прежнему не утратила своей актуальности. Несвоевременное проведение лечебных мероприятий приводит к утяжелению течения интоксикации с развитием выраженных нарушений витальных функций, развитию ранних осложнений и отдаленных последствий отравлений [98, 231]. При интоксикациях депримирующими веществами значительно преобладает догоспитальная летальность, поэтому существует необходимость совершенствования средств оказания неотложной помощи отравленным на ранних этапах [122].

В генезе комы одним из лимитирующих звеньев является дефицит энергии с прогрессирующим торможением всех энергозависимых процессов, в том числе и в клетках нервной системы [94]. До настоящего времени проблема коррекции энергетических нарушений в клетках при развитии тяжелых отравлений не решена. В литературе представлены полярные данные о возможности субстратной модификации энергообразования в клетках при острых отравлениях. С одной стороны, это направление рассматривают как перспективное с целью создания эффективных средств устранения энергетического дисбаланса при токсических комах [171]. С другой стороны, существует точка зрения, что использование этих субстратов не приводит к восстановлению сознания при комах [107]. Таким образом, проведение комплексного исследования, направленного на поиск средств коррекции нарушений энергетического обмена при острых тяжелых отравлениях депримирующими агентами, является актуальным.

Регуляторная функция нервной системы нарушается уже в самом начале интоксикации депримирующими веществами. В качестве возможных средств коррекции нарушенных функций ЦНС рассматривается особый класс соединений — нейропептиды [161]. Однако данных об эффективности регуляторных пептидов для лечения- коматозных состояний химической этиологии крайне мало [5].

Отсутствие моделей токсической комы и- методических подходов к оценке депримирующих эффектов в. эксперименте в значительной степени ограничивают изучение этого угрожающего жизни состояния, и не позволяет адекватно проводить доклинические исследования по сравнительной эффективности средств фармакологической коррекции острой химической патологии, сопровождающейся угнетением функций ЦНС [153].

Цель исследования: экспериментально-теоретическое обоснование подходов к фармакотерапии тяжелых отравлений депримирующими веществами субстратами энергетического обмена и нейропептидами.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Создать алгоритм и разработать критерии оценки депримирующего действия веществ в эксперименте на лабораторных животных с учетом степени угнетения функций ЦНС, глубины комы и прогноза исхода интоксикаций.

2. Изучить особенности биохимических и морфологических изменений в тканях головного мозга при острых тяжелых отравлениях этанолом, тиопенталом натрия и 1,4-бутандиолом.

3. Провести сравнительную оценку эффективности субстратов энергетического обмена в токсикогенную фазу отравления депримирующими веществами с различными механизмами токсического действия.

4. Обосновать возможность использования препаратов пептидной природы в терапии острых тяжелых отравлений депримирующими агентами.

5. Оценить эффективность использования комбинации нейропептидов и субстратов энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими агентами.

Решение поставленных задач позволило сформулировать следующие основные положения, выносимые на защиту:

1. На основании созданного алгоритма оценки депримирующего действия химических веществ разработаны, экспериментальные модели угнетения функций центральной нервной системы различной степени тяжести при-острых отравлениях этанолом, 1,4-бутандиолом, тиопенталом натрия и оксибутиратом натрия.

2. Эффективность субстратов энергетического обмена при экспериментальной терапии острых тяжелых отравлений веществами депримирующего действия зависит от времени, прошедшего с начала интоксикации, и тяжести состояния.

3. При экспериментальной терапии острых тяжелых отравлений веществами депримирующего действия пептидные препараты обладают нейропротекторным действием, уменьшая выраженность неврологических нарушений, ускоряя их восстановление и снижая летальность.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. В рамках диссертационного исследования на основе систематизации данных об особенностях токсических эффектов и механизмов действия нейротоксикантов выделены группы веществ первично и вторично депримирующего действия.

Предложен новый алгоритм оценки депримирующих эффектов при моделировании токсической комы в эксперименте. На основании разработанного алгоритма с учетом анализа показателей неврологического статуса и витальных функций созданы экспериментальные модели для оценки депримирующих эффектов при острых отравлениях этанолом, тиопенталом натрия, оксибутиратом натрия и 1,4-бутандиолом. С использованием методов статистического анализа впервые получены и апробированы критерии, позволяющие прогнозировать исход острых отравлений депрмирующими веществами в первые сутки интоксикации.

На разработанных экспериментальных моделях токсической комы выявлены особенности распределения, депримирующих агентов в крови и тканях головного мозга. Показано, что характер биохимических и морфологических изменений, вызванных депримирующими веществами, определяется особенностями их токсикокинетики и токсикодинамики. Изучены особенности морфологических изменений в головном мозге в» динамике острых отравлений этанолом, тиопенталом натрия и, 1,4-бутандиолом.

Экспериментально, уточнены механизмы токсического действия 1,4-бутандиола. Подтверждено, что 1,4-бутандиол относится' к «токсифицирующим спиртам», а его депримирующие эффекты преимущественно связаны с продуктами его метаболизма. Установлено, что при профилактическом назначении ингибитор алкогольдегидрогеназы — амид изовалериановой кислоты снижает токсические эффекты, вызванные 1,4-бутандиолом.

Установлена различная эффективность субстратов энергетического обмена в терапии тяжелых интоксикаций в зависимости от сроков применения. В экспериментах показано, что введение субстратов энергетического обмена (креатинфосфата и сукцината натрия) на фоне глубокой комы приводит к утяжелению течения интоксикации и сопровождается увеличением летальности животных.

Показано, что нейропептидные препараты оказывают положительное влияние на клинические проявления интоксикации при экспериментальной терапии в токсикогенную фазу тяжелых отравлений депримирующими соединениями. Применение семакса и препаратов, содержащих дельта-сон индуцирующий пептид, в ранние сроки интоксикации приводит к более быстрому регрессу неврологических нарушений у отравленных этанолом животных.

Обоснована целесообразность комбинации пептидных препаратов и субстратов энергетического обмена в экспериментальной терапии острых отравлений депримирующими веществами.

Практическая значимость работы. Разработан и апробирован алгоритм оценки депримирующего действия химических соединений. Впервые созданы шкалы экспериментальной оценки депримирующих эффектов при тяжелых отравлениях этанолом, тиопенталом натрия, 1,4-бутандиолом и оксибутиратом натрия, позволяющие оценить глубину угнетения функций ЦНС у экспериментальных животных. Разработаны математические модели оценки прогноза исхода интоксикаций этанолом, тиопенталом натрия, 1,4-бутандиолом и оксибутиратом натрия. Созданные модели оценки депримирующих эффектов были использованы для объективизации результатов экпериментальных исследований эффективности фармакологических препаратов при острых отравлениях этанолом, тиопенталом натрия и 1,4-бутандиолом.

Показана эффективность раннего назначения креатинфосфата в экспериментальной терапии острых отравлений депримирующими веществами. Выявлено, что экспериментальная терапия субстратами энергетического обмена в поздние (3 ч и позднее) сроки острой интоксикации либо неэффективна, либо вызывает утяжеление состояния или гибель животных.

Экспериментально обоснована возможность использования нейропептидных препаратов семакса, дельтарана, ПИТ-10 и церебролизина в терапии острых интоксикаций депримирующими соединениями. Установлено, что использование дельта-сон пептид содержащих препаратов при тяжелых интоксикациях производными барбитуровой кислоты приводит к утяжелению состояния отравленных животных.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической токсикологии», посвященной 200-летию Российской Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 1999); юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных болезней Военно-медицинской академии «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2000); Российской научной конференции

Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности» (Санкт-Иётербург, 2001); ПЬ Съезде биохимического общества (Санкт-Петербург, 2002); IV симпозиуме «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в. клинической практике» (Москва; 2002); III Съезде токсикологов России: (Москва» 2003); научной« конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической; защиты»- (Санкт-Петербург, 2004); научно-практической- конференции «Актуальные проблемы^ химической^ безопасности в Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2007); III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007); Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» (Санкт-Петербург, 2008); III Всероссийской научной конференции с международным участием «Медицинские и физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2009); Всероссийской научно-практической конференции «Химическая безопасность Российской Федерации в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2010);. научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня основания Института токсикологии (Санкт-Петербург, 2010); III Съезде военных врачей медико-профилактического профиля Вооруженных Сил РФ (Санкт-Петербург, 2010).

Реализация результатов исследования! Полученные в ходе диссертационного исследования материалы внедрены: в учебный процесс на кафедре военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедре мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф Санкт-Петербургской педиатрической академии; в научно-исследовательскую работу Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, ФГУН- «Институт токсикологии» ФМБА России,. Санкт-Петербургского Городского центра судебно-медицинской экспертизы, 27 научного центра МО РФ при проведении исследований по поиску эффективных средств лечения отравлений депримирующими веществами и изучению механизмов действия нейротропных препаратов.

Публикация результатов исследования. По теме диссертационного исследования опубликовано 32 научные работы, в том числе 10 печатных статей и 3 публикации4 в электронных изданиях, определённых перечнем ВАК. Оформлено^ 9 рационализаторских предложений и подано 2 заявки на изобретение (приоритетные свидетельства* № 2004130744 от 21.01.2010 г. и № 2010147664 от 22.11.10 г.).

Результаты диссертационного исследования использовались при подготовке учебных пособий «Молекулярный кислород и его активные формы в процессах токсикокинетики и токсикодинамики» (СПб.: ВМедА, 2004), «Тестовые задания по военной токсикологии, радиобиологии и медицинской защите» (СПб.: Фолиант, 2005) и «Ядовитые технические жидкости» (СПб.: ВМедА, 2010), методических указаний «Профилактика, клиника, диагностика и лечение острых отравлений в войсках» (М.: ГВМУ МО РФ, 2010), монографий «Спирты» (СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004), «Нефтепродукты» (СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004) и «Токсичные компоненты пожаров» (СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008).

Связь диссертационного исследования с плановой тематикой научно-исследовательской работы учреждения. Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (темы НИР № VMA.03.02.01.0710/0212, шифр «Эритрон»; № VMA.02.02.01.0608/0180, шифр «Антитонус»), а также в рамках реализации Федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации (2009-2013 годы)» в ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России (темы НИР № 64.603.09.6, шифр «Поиск-09» и № 64.723.10.6, шифр «Поиск-10»).

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырёх глав собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. В диссертации приведены 61 таблица и 44 рисунка. Список литературы содержит 367 библиографических источников, из них 179 отечественных и 188 иностранных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Токсикология», Башарин, Вадим Александрович

292 ВЫВОДЫ

1. Соединениям депримирующего действия с учетом ведущего механизма токсического действия могут быть разделены на- две- группы: первая — вещества, нарушающие генерацию, проведение и передачу нервного импульса (первично депримирующие), вторая — соединения, угнетение функций ЦНС при действии которых вторично и связано с развитием типовых патологических процессов (вторично депримирующие). К первично депримирующим относятся вещества, оказывающие угнетающее действие на ЦНС в результате неспецифических мембранотропных эффектов или путем прямого влияния на нейромедиаторные системы головного мозга (агонисты тормозных и антагонисты возбуждающих нейромедиаторов: агонисты ГАМК-ергических систем, агонисты опиоидной системы, антагонисты глутаматергической системы, антагонисты холинергической системы (центральные холинолитики), антагонисты Ш-гистаминовых рецепторов (антигистаминные препараты) и смешанные агонисты-антагонисты, влияющие на одну или несколько медиаторных систем).

2. На основании алгоритма оценки депримирующего действия химических веществ с учетом неврологических и вегетативных показателей разработаны и математически обоснованы шкалы оценки степени угнетения функций ЦНС и тяжести состояния экспериментальных животных при острых отравлениях. Установлено, что не все соединения, вызывающие развитие токсической комы в клинической практике, могут быть использованы для создания моделей подобных состояний в экспериментах на грызунах. Так, для азалептина, карбофоса, фентанила, морфина, 1,1-диметилгидразина, атропина, этиленгликоля, дихлорэтана, нитрита натрия, нитробензола моделирование всего спектра депримирующих эффектов в эксперименте невозможно.

3. Разработаны и апробированы математические модели, позволяющие оценить депримирующие эффекты при отравлениях этанолом, тиопенталом натрия, 1,4-бутандиолом и оксибутиратом натрия в экспериментальных исследованиях на крысах. Для оценки выраженности угнетения функций нервной системы и глубины комы предложены интегральные показатели: индекс тяжести неврологических нарушений и индекс глубины комы. Созданы модели, позволяющие на основании оценки неврологического статуса и показателей витальных функций в первые сутки прогнозировать исход острого отравления этанолом, тиопенталом натрия, 1,4-бутандиолом и оксибутиратом натрия.

4. Острое отравление веществами депримирующего действия сопровождается снижением интенсивности дыхания гомогенатов тканей головного мозга и уменьшением потребления кислорода животными. Интенсивность тканевого дыхания гомогенатов мозга при интоксикациях тиопенталом натрия и 1,4-бутандиолом снижается в более поздние сроки (через 3 ч), чем при отравлении этанолом.

Биохимические показатели (содержание глюкозы, лактата и пирувата) в тканях головного мозга для групп животных, которые с использованием расчетных методов прогноза исхода интоксикации депримирующими веществами относятся к «выжившим» и «погибшим», имеют значимые различия.

При острых тяжелых отравлениях депримирующими агентами развиваются дистрофические и некробиотические изменения нервных клеток, периваскулярный и перицеллюлярный отек головного мозга в сочетании с расстройствами кровообращения, выраженность которых нарастает во времени. Более выраженные сосудистые нарушения'выявляются у животных, отравленных 1,4-бутандиолом.

5. Эффективность применения субстратов энергетического обмена при острых тяжелых отравлениях нейротоксикантами зависит от сроков введения препаратов.

Креатинфосфат, введенный через 0,5-1 ч после этанола (0,8 ЛД50 и ЛД50), снижает летальность и сокращает время бокового положения. При введении сукцината и креатинфосфата через 1 ч на фоне острого отравления тиопенталом натрия и 1,4-бутандиолом в дозе ЛД50 отмечается тенденция к снижению летальности отравленных животных.

Сукцинат натрия и креатинфосфат, введенные через ' 3 ч при интоксикациях этанолом (0,8 ЛД50 и ЛД50), увеличивают количество погибших животных в группах. Использование препаратов через 3 и 6 ч неэффективно по показателю летальности при интоксикации 1,4-бутандиолом, а при отравлении тиопенталом натрия наблюдается рост количества погибших животных.

6. Креатинфосфат и сукцинат натрия, введенные через 3 ч животным, находящимся в глубокой тиопенталовой и этаноловой коме, утяжеляют состояние отравленных крыс; при этом снижаются индекс тяжести неврологических нарушений и индекс глубины комы, а также увеличивается летальность по сравнению с контролем.

7. Пептидные препараты семакс, церебролизин и дельтаран в экспериментальной терапии острого отравления, вызванного введением этанола в дозе 0,8 ЛД50, способствуют более раннему восстановлению функций ЦНС. Пептидные препараты кортексин, церебролизин, дельтаран, ПИТ-10 и семакс при интраперитонеальном введении на фоне острого крайне тяжелого отравления этанолом не снижают показатель летальности. Препараты, содержащие дельта-сон индуцирующий пептид, введенные через 3 ч на фоне острого тяжелого отравления 1,4-бутандиолом, уменьшают количество погибших экспериментальных животных.

Препараты, содержащие дельта-сон индуцирующий пептид (ПИТ-10 и дельтаран), в терапии острых интоксикаций тиопенталом натрия вызывают увеличение количества погибших животных.

8. Семакс (3 мг/кг) при интраназальном введении на фоне острого отравления этанолом снижает летальность, ускоряет восстановление неврологических и вегетативных показателей, в то время как при внутрибрюшинном введении значимого влияния' на течение и исход интоксикации не оказывает.

Эффективность семакса при-профилактическом (за 30'мин) и лечебном (через 1 ч) интраназальном введении при остром' отравлении тиопенталом натрия различается. При профилактическом введении семакса'^ в меньшей степени угнетается дыхание (на 30 %) и наблюдается тенденция к снижению летальности отравленных животных. Семакс на фоне крайне тяжелой интоксикации тиопенталом натрия не оказывает защитного эффекта.

9. Показана эффективность комбинации препаратов пептидной природы и субстратов энергетического обмена при тяжелых интоксикациях тиопенталом натрия. Сочетание пептидного препарата семакса (0,3 мг/кг, интраназально) и субстрата энергетического обмена креатинфосфата (5 ммоль/кг, интраперитонеально), введенных через 3 ч на фоне барбитуратной интоксикации (ЛД50), снижает летальность среди отравленных животных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Созданный алгоритм моделирования токсических ком в эксперименте может быть реализован для выполнения научных исследований, направленных на изучение патогенеза тяжелых отравлений депримирующими веществами.

2. Разработанные модели оценки депримирующих эффектов для этанола, тиопентала натрия, оксибутирата натрия и 1,4-бутандиола целесообразно использовать с целью ^ проведения доклинических исследований по оценке эффективности средств терапии острых интоксикаций.

3. Полученные данные о нейропротекторных свойствах препаратов пептидной природы могут быть реализованы в исследованиях по расширению спектра показаний для применения нейропептидов при острых тяжелых отравлениях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Башарин, Вадим Александрович, 2011 год

1. Аверочкин А.И., Аверьянов Ю.Н., Алексеев В.В. и др. Болезни нервной системы: Руководство для врачей. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2001. - Т. 1. - 743 с.

2. Агаджанян H.A., Багиров М.М., Березовский В.А. и др. Дыхательный центр // Словарь-справочник по физиологии и патофизиологии дыхания. Киев, 1984. - С. 112-117.

3. Александров М.В. Состояние биоэлектрической активности головного мозга и психические расстройства при тяжелых отравлениях веществами депримирующего действия: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. -СПб., 2002.-38 с.

4. Алехнович A.B., Иванов В.Б., Ильяшенко К.К. и др. Компенсаторные механизмы и приспособительные процессы, при острых отравлениях психотропными препаратами. — М.: Ваш полиграфический партнер, 2010.-310 с.

5. Андреенко A.A., Богомолов Б.Н., Гаврилин C.B. и др. Анестезиология и реаниматология: Руководство. — СПб.: Элби, 2004. — 720 с.

6. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. — М.: Медицина 1975. 447 с.

7. Афанасьев В.В. Острые отравления синаптотропными средствами (патогенез, клиника, диагностика, лечение с позиций медиаторного действия): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — СПб:, 1994.-39 с.

8. Афанасьев B.B. Неотложная токсикология: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Мед., 2009. - 379 с.

9. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность //Биохимия. — 1986. — Т. 51, № 4. -С. 531-545.

10. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче. М.: ВИНИТИ, 1988. - 179 с.

11. Ашмарин И.П., Лелекова Т.В., Санжиева Л.Ц. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений // Изв. Рос. АН. Сер. биол. 1992. - № 4. - С. 531-536.

12. Ашмарин И.П., Антипенко А.Е., Ашапкин В.В. и др. Нейрохимия. М.: Изд-во ин-та биомед. химии РАМН, 1996. — 469 с.

13. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10- Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) // Журн. высш. нерв, деятельности. — 1997. — Т. 47, вып. 2. С. 420-430.

14. Бадалян Л.О., Блохин H.H., Бородин Ю.И. и др. Малая медицинская энциклопедия: В 6 т. — М.: Сов. энциклопедия, 1991. -Т. 2. 624 с.

15. Бадалян Л.О., Блохин H.H., Бородин Ю.И. и др. Малая медицинская энциклопедия: В 6 т. — М.: Сов. энциклопедия, 1992. -Т.3.-608 с.

16. Бажин Е. Ф. Атропиновые комы. Л.: Медицина, 1984. - 128 с.

17. Бархатова ВТЕ Нейротрансмиттеры и; экстрапирамидная патология.-М.: Медицина; 1988: — 174 е. .

18. Беженарь Г.В. Кальмативные вещества: фентанил, карфентанил, ремифентанил, сульфентанил — агенты несмертельного действия для борьбы с терроризмом в XXI веке // Актуальные вопросы промышленной токсикологии. — Серпухов, 2010. — С. 289-303.

19. Белкин А. А., Зислин Б.Д., Авраменко A.A. и др. Синдром острой церебральной недостаточности как концепция нейрореаниматологии // Анестезиология и реаниматология. — 2008; — № 2. — С. 4-8.

20. Белова М.В., Ильяшенко К.К., Лужников Е.А. Окислительный стресс в неотложной токсикологии // Общая реаниматология; — 2009. — Т. 5, № 6. С. 40-44.

21. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг// Сорос, образоват. журн. 2001. - Т. 7, № 4. - С. 21-28.

22. Бонитенко Е.Ю:, Бонитенко Ю.Ю., Бушуев Е.С. и др. Острые отравления лекарственными средствами и наркотическими веществами. — СПб.: Элби, 2010. 440 с.

23. Бонитенко Ю;Ю., Никифоров А.М; Чрезвычайные ситуации химической природы. — СПб:: Гиппократ, 2004. — 463 с.

24. Бредбёри М. Концепция гематоэнцефалического барьера: Пер. с англ. М.: Медицина; 1983: —480 с.

25. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: Пер. с англ. — М.: Высш. шк., 1991.-388 с.

26. Буров- Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. — М.: Медицина, 1985. 240 с.

27. Бурчинский С.Г. Проблемы фармакотерапии невротических и соматизированных депрессий: Критерии выбора антидепрессанта // Здоров'я Украины. 2005- № 6.- С. 15.

28. Бухановский А.О., Кутявин Ю.А., Литвак М.Е. Общая психопатология. 2-е изд., пепераб. и доп. — Ростов н/Д: Феникс, 1998.-415 с.

29. Васильев С.А. Нейрометаболическая терапия острых тяжелых отравлений: Автореф. дис. . д-ра мед.наук. СПб., 2008. — 35 с.

30. Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии: Руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2004. - 509 с.

31. Гайдышев И. Анализ и обработка данных: Спец. Справочник. — СПб.: Питер, 2001.-751 с.

32. Ганапольский В.П. Метеоадаптогены в обеспечении высокой работоспособности в условиях быстрой сменяемости климатических факторов // Психофармаколия — практическому здравоохранению. -СПб., 2007.-С. 1-1652.

33. Генес B.C. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований. — М.: Наука, 1967. 208 с.

34. Германова Э.Л. Нарушения энергетического обмена при гипоксии и их коррекция с помощью сукцинатсодержащего соединения проксипин: Автореф. дис. канд. биол. наук. -М., 2008. 18 с.

35. Говорова Л.В., Колотилова А.И. Кудрявцева Г.В. и др. Ферменты энергетического обмена при гипоксии различных генезов // Биохимические основы метаболизма. — Л., 1980. — С. 76-84.

36. Гокин А.П. Влияние фосфокреатина (неотона) на рефлекторную активность ствола головного мозга // Неотон: Современное состояние исследований. Л., 1990. — С. 34.

37. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия . — Л.: Медицина, 1986. — 279 с.

38. Головко А.И., Головко С.И., Зефиров С.Ю. и др. Токсикология ГАМК-литиков. СПб.: Нива, 1996. - 144 с.

39. Головко С.И., Зефиров С.Ю., Головко А.И. и др. Функциональное состояние рецепторов глутамата. при воздействиях этанолом // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45, вып. 5. - С. 368-374.

40. Головко А.И. Наркология. Общие вопросы и патогенез химических зависимостей — СПб.: Артиком, 2008. — 487 с.

41. Гомазков О.А. Мозг и нейропептиды: Справочно-информ. изд. / Ин-т биомед. химии Рос. акад. мед. наук. М.: Б.и., 1997. - 170 с.

42. Гордий С.К., Шостаковская И.В., Долиба Н.М. Адренергические и холинергические механизмы регуляции эффективности дыхания секреторных клеток // Физиол. журн. укр. — 1994. Т. 40. — С. 46-56.

43. Горизонтов П.Д. Гомеостаз, его механизмы и значение // Гомеостаз . 2-е изд., перераб. и доп. — М., 1981. — С. 5-28.

44. Гребенников! В.И. Интенсивная терапия в педиатрии. — М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. 552 с.

45. Гребенюк А.Н., Мануйлов В.М., Бутиков В.П. и др. Клиника, диагностика и лечение острых отравлений баклофеном // Воен.-мед. журн. — 2009. Т. 330, № 7. - С.18-23.

46. Гривенников И.А., Долотов О.В., Гольдина Ю.И. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих // Молекуляр. биология. 1999. - Т. 33, № 1. - С. 120-126.

47. Григорьян Г.А. Общая когнитивная способность. Состояние проблемы и перспективы дальнейших исследований // Журн. высш. нерв, деятельности. 2004. - Т. 54, № 6. - С. 725-733.

48. Гуляева Н.В. «Апоптотические» ферменты в пластичности нормального мозга: Каспаза-3 и длительная потенция // Журн. высш. нерв, деятельности. 2004. - Т. 54, № 4. - С. 437-447.

49. Гурвич A.M., Алексеева Г.В., Семченко В.В. Постреанимационная энцефалопатия: Патогенез, клиника, профилактика и лечение. Омск: Омич, 2002. - 152 с.

50. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. 326 с.

51. Дрёмов С.В., Семин И.Р. Измененные состояния сознания: психологическая и философская проблема в психиатрии. — Новосибирск: Изд-во Сиб. отд-нияРАН, 2001. 201 с.

52. Дубинина Е.Е., Пустыгина A.B. Свободнорадикальные процессы при старении, нейродегенеративных заболеваниях и других патологических состояниях // Биомед. химия. — 2007. — Т. 53, вып. 4. — С. 351-372.

53. Дуддель И., Фюэгг И., Шмидт Р. и др. Физиология человека: В 3ч т.: Пер. с англ. М.: Мир, 1996. - Т.1. - 323 с.

54. Ельский В.Н., Зяблицев С.В., Лях Ю.Е. Прогнозирование неврологических нарушений при черепно-мозговой травме // Укр. журн. телемед. телемат. 2006. - Т. 4, № 2. - С. 177-181.

55. Жидков К.П. Критические состояния (диагностика и терапия). -СПб.: Морсар AB, 2000. 159 с.

56. Закусов В.В., Комиссаров И.В., Синюхин В.Н. и др. Клиническая фармакология. -М.: Медицина, 1978. 607 с.

57. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Западнюк Е.А. и др. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте: Учебное пособие для биол. спец. вузов. — 3-е изд., перераб. и доп. Киев: Вища шк., 1983. - 383 с.

58. Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологи. М.: Медицина, 1984. — 479 с.

59. Иваненко Е. Ф. Биохимия мозга при наркозе.— Л.: Медицина, 1972. 240 с.

60. Иванец H.H., Кошкина Е.А., Киржанова В.В. и др. Смертность больных наркоманией в Российской Федерации. Анализ данных федерального статистического наблюдения // Вопр. наркологии. 2008. — № 3. - С. 105-118.

61. Каменская М.А. Синаптическая передача; Медиаторы // Нейрохимия. Mi, 1996. - С. 207-245.

62. Капустин A.B. Об определении степени алкогольного опьянения // Судеб.-мед. экспертиза. 1994. - Т. 37, № 4. - С. 17-20.

63. Карвасарский Б.Д. Неврозы: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1990. 572 с.

64. Карлов В.А. Неврология: Руководство для врачей. — 2-е изд. перераб. и дош — М.: Мед. информ. агенство^ 2002. — 638 с.

65. Киселева A.B., Чурляев Ю.А., Григорьев Е.В. Роль оксида азота в повреждении нейронов при критических состояниях // Общая реаниматология; 2009.- Т. 5, № 5. -С. 80-84.

66. Клодт П.М., Кудрин B.C., Наркевич В.Б. и др. Изучение эффектов гептапептида селанка; на содержание моноаминов и: их метаболитов в структурах мозга крыс Wistar // Психофармаколия и биол. наркология — 2005. -Т. 5, № 3. С. 984-988.

67. Кораблев М.В., Лелевич В;В. Характеристики энергетического обмена в разных отделах головного мозга крыс при действии этанола икарбоната лития // Фармакология и токсикология. — 1989. — Т. 52, № 5. — С. 83-86.

68. Корнеев A.A., Комиссарова И.А. Некоторые аспекты молекулярно-клеточной регуляции дыхательной цепи митохондрий // Изв. Рос. АН. Сер. биол. 1994. - № 3. - С. 363-374.

69. Красовский Г.Н., Егорова H.A., Антонова М.Г. Проблема* экстраполяции результатов биотестирования на человека // Токсикол. вестн. -2000.-№6.-С. 13-19.

70. Красовский Г.Н., Рахманин Ю.А., Егоров H.A. Экстраполяция токсикологических данных с животных на человека. — М.: Медицина, 2009. 206 с.

71. Крушинский JI.B. Биологические основы рассудочной деятельности: Эволюц. и физиол.-генет. аспекты поведения. — 2-е изд., испр. и доп. М:: Изд-во МГУ, 1986. - 270 с.

72. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1997. - 349 с.

73. Крыжановский Г.Н., Акмаев И.Г., Александрии В.В. и др. Дизрегуляционная патология нервной системы. — М.:Мед. информ. агенство, 2009.-512 с.

74. Кулигин A.B. Реанимация и интенсивная терапия больных в остром периоде комы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Саратов, 2008. - 33 с.

75. Куценко С.А. Токсикология в системе медицинской науки и практики: Актовая речь в день 205-й годовщины академии / Воен.-мед. акад. — СПб.: Б.и., 2003.-24 с.

76. Куценко С.А. Основы токсикологии: Научно-метод. издание. -СПб.: Фолиант, 2004. 716 с.

77. Кэйттал В.М., Арки P.A. Патофизиология эндокринной системы: Пер. с англ. СПб.; М.: Невский диалект-БИНОМ, 2001. - 336 с.

78. Лапин И.П. Нейрохимическая мозаика тревоги и индивидуализация психофармакологии // Тревога и обсессии. — М., 1998. С. 12-20.

79. Лебедев A.A., Стеценко В.П., Лавров Н.В. и др. Сравнение центральных и системных эффектов нейропептидов // Фармакология — практическому здравоохранению. — СПб., 2007. С. 1-1763.

80. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х т. Пер. с англ. — М.: Мир, 1985.-Т. 2. С. 376-731.

81. Ливанов Г.А., Бонитенко Е.Ю., Калмансон М.Л. и др. Острые отравления хлорированными углеводородами: Пособие для врачей. — СПб.: СПбМАПО, 1997.-25 с.

82. Ливанов Г. А., Александров М.В., Васильев С.А. и др. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях (эксперим. исслед.) // Общая реаниматология. — 2006. — № 1. — С. 42-46.

83. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н. и др. Коррекция транспорта кислорода и метаболических нарушений при острых отравлениях веществами нейротропного действия // Общая реаниматология. 2007. - Т. 3, №5-6.-С. 55-60.

84. Лиманский Ю.П., Тамарова З.А., Пилявский А.И. и др. Действие креатинфосфата на рефлекторную передачу в спинном мозге «in vivo» и «in vitro» // Фосфокреатин: биохим. и фармакол. действие и клин, применение -М., 1989.-С. 245-246.

85. Лужников Е.А., Дагаев В.Н., Фирсов H.H. Основы реаниматологии при острых отравлениях. М.: Медицина, 1977. - 375 с.

86. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2000. - 432 с.

87. Лужников Е.А., Остапенко Ю.Н., Суходолова Г.Н. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лечение). — М.: Медпрактика, 2001. 219 с.

88. Лужников Е.А., Суходолова Г.Н: Клиническая- токсикология. — 4-е изд., перераб. и доп. М.!: Мед. информ. агенство, 2008. — 567 с.

89. Лукьянова Л.Д. Биохимические основы формирования механизмов адаптации к гипоксии // Эколого-физиологические проблемы адаптации. М., 1994. - С.161-164.

90. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. — Пущино, 2001. — С. 56-69.

91. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция — типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии // Проблемы гипоксии: Молекулярные, физиол. и мед. аспекты. — М., 2004. — С. 8-50.

92. Лукьянова Л.Д: Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 2004. — № 2. С. 2-11.

93. Лысенков С.П., Корпачев В.Г., Тель Л.З. Балльная оценка общего состояния крыс, перенесших клиническую смерть // Клиника, патогенез и лечение неотложных состояний. — Новосибирск, 1982. — С. 8-13.

94. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд A.C. и др. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления. Возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию // Биомед. журн. «Medline.ru». 2000. - Т. 1, Ст. 3. - С. 32-36.

95. Майский А.И., Ведерников H.H., Чистяков В.В. и др. Биологические аспекты наркомании. — М.: Медицина, 1982. — 256 с.

96. Мак-Ильвейн Г. Биохимия и центральная нервная система: Пер. с англ. М.: Изд-во иностр. лит., 1962. - 420 с.

97. Менджерицкий A.M., Кураев Г.А., Михалева И.И. и др. Морфометрические доказательства активации аксо-соматических синапсов.при введении дельта-сон индуцирующего пептида // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. - Т. 113, № 2. - С. 202-203.

98. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. 5-е изд., испр. и доп. - М.: Медицина, 19691 — 423 с. '

99. Moroni Г. Острые отравления. Диагноз, лечение: Пер. с рум. — Бухарест: Мед. изд-во, 1984. 579 с.

100. Москалева Е.Ю., Северин С.Е. Возможные механизмы адаптацииклетки к повреждениям, индуцирующим программируемую гибель. Связь спатологией / Е.Ю. Москалева, С.Е. Северин // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 2006. №. 2 - С. 2-16.

101. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Б.и. 1996. —283 с.

102. Неговский В.А., Гурвич . A.M., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1987. 479 с.

103. Недифференцированная терапия коматозных состояний на догоспитальном, этапе Электронный ресурс. — 2010. — Режим доступа http://www.rasmg.ra/php/content.php7icH4274, свободный.

104. Нейрореаниматология: нейромониторинг, принципы интенсивной терапии, нейрореабилитация / Под общ. ред. JI.B Усенко и JI.A. Мальцевой. Днепропетровск: АРТ-Пресс, 2008. — Т. 1. - 296 с.

105. Никифоров A.C. Неврозы // Журн. невропатологии и психиатрии. 1998. - Т. 98, № 11. - С. 33-37.

106. Николаенко Э.М., Фомичева A.B., Зябов Г.В. и др. Опыт применения неотона в комплексной терапии тяжелых терапии тяжелых неврологических осложнений у кардиохирургических больных // Неотон: Современное состояние исследований. — JL, 1990. — С. 40.

107. Николас Дж., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу: Пер. с англ. — М.: Едиториал УРСС, 2003. 672 с.t

108. Остапенко Ю.Н., Литвинов H.H., Рожков П.Г. и др. Современное состояние эпидемиологии острых химических отравлений и токсикологической помощи населению // Токсикол. вестн. — 2010. — № 3. — С. 34-37.

109. Острые отравления этанолом и его суррогатами / Под ред. Ю.Ю. Бонитенко. СПб.: ЭЛБИ., 2005. - 224 с.

110. Перепеч Н.Б. Неотон: (Механизм действия и клиническое применение). СПб.: Прогресс-погода, 1997. — 88 с.

111. Плам Ф., Познер Дж. Б. Диагностика ступора и комы: Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. - 543 с.

112. Плотникова Т.М., Кулакова З.В., Смольякова В.И. и др. Механизмы коррекции этомерзолом постишемической гипоперфузии // Фармакология и токсикология. — 1992. — Т. 55, № 4. — С. 11-13.

113. Плужников Н.Н., Белевитин А.Б. Чепур С.В. и др. Цитопротекция: Фундаментальные и прикладные проблемы // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. — 2008. Прилож. № 1. — С. 3-49.

114. Покровский В.И., Акмаев И.Г., Анохина И.П. и др. Мозг: Теоретические и клинические аспекты. — М.: Медицина, 2003. — 536 с.

115. Попова JI:M. Нейрореаниматология. — М.: Медицина, 1983.-271 с.

116. Породенко В.А., Травенко Е.Н. Состояние моноаминоксидаз крови и печени при смертельных алкогольных интоксикациях // Судеб.-мед. экспертиза. 1999. - Т. 42, № 4. - С. 22-24.

117. Potaman V.N., Antonova L.V., Dubynin V.A. et al. Потаман B.H., Антонова Л.В., Дубинин B.A. и др.. Entry of the synthetic ACTH(4-10) analogue into the rat brain following intravenous injection // Neurosci. Lett. — 1991.-Vol. 127, № l.-P. 133-136.

118. Potaman V.N., Alfeeva L.V., Kamensky A.A. et al. Потаман B.H., Алфеева Л.В., Дубинин B.A. и др.. Degradation of ACTH/MSH(4-10) and its synthetic analog semax by rat serum enzymes: An inhibitory study // Peptides. —1993. Vol. 14, № 3. - P. 491-495.

119. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. Байкальск: Изд-во о-ва духовной и псих, культуры,1994.-46 с.

120. Раевский К.С., Георгиевский В.П. Медиаторные аминокислоты: Нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. Совмест. изд.. М.: Медицина; София: физкультура и спорт, 1986. — 238 с.

121. Рейнюк В.Л., Шефер Т.В., Ивницкий Ю.Ю. Синергизм изотермического режима и сукцината натрия в экспериментальной терапии барбитуратной комы // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. — Т. 142, №7.-С. 66-69.

122. Рейнюк В.Л. Кинетика эндогенного амииака при отравленияхвеществами седативно-гипнотического действия: Роль ее нарушений в формировании летального исхода: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — СПб., 2008.-41 с.

123. Ронка Г., Ронка-Тестони С. Влияние фосфокреатина на метаболизм нуклеотидова в сердце крысы // Фосфокреатин: Биохимическое и фармакол. действие и клин, применение. — М., 1989. — С. 370-378.

124. Ротенберг Ю.С. Классификация ксенобиотиков по локализации их действия на ферментные системы митохондрий // Бюл. эксперимен. биологии и медицины. 1982. - Т. 94, № 9. - С. 42-45.

125. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под. ред. Хабриева. — 2-е изд.- М.: Медицина, 2005. 832 с.

126. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. — М.: Медицина, 1988.-287 с.

127. Сазанов Л.А., Зайцева C.B. Действие сверхмалых доз (10"18-10"и) биологически активных веществ: Общие закономерности, особенности и возможные механизмы // Биохимия. — 1992.— Т. 57, № 10. — С. 1443-1460.

128. Самуэльс М. Неврология: Пер. с англ. — М.: Практика, 1997.-638 с.

129. Сединкин В.А., Клигуленко E.H. Нейропротекция в интенсивной терапии диабетического кетоацидоза // Медицина неотложных состояний. — 2006.-№4. -С. 89-95.

130. Сергиевский М.В., Меркулова H.A., Габдрахманов Р.Ш. и др. Дыхательный центр. — М.: Медицина, 1975.- 184 с.

131. Скоромец A.A., Стаховская JI.B., Белкин A.A. и др. Кортексин: Новые возможности в лечении ишемического инсульта // Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. — СПб., 2007. С. 7-16 с.

132. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. — М.: Наука, 1989.-564 с.

133. Смирнов В.М., Мучник JI.C., Шандурина и др. Клиническая нейрофизиология. — JL: Наука, 1972. — 720 с.

134. Сперанский C.B. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов // Фармакология и токсикология. 1965. — Т. 28, № 1. — С. 123-124.

135. Старченко A.A. Справочное руководство по клинической нейрореаниматологии. СПб.: Мед. изд-во, 2002. - 672 с.

136. Стрекалова О.С., Учайкин В.Ф., Ипатова О.М. и др. Коматозные состояния: Этиопатогенез, экспериментальные исследования, лечение гепатической комы // Биомед. химия. — 2009. — Т. 55, вып. 4. — С. 380-396.

137. Судаков К.В., Кохлан Дж. П., Котов A.B. и др. Каскадное последействие при введении пептида, вызывающего дельта-сон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - Т. 119, № 1. - С. 6-9.

138. Сытинский И.А. Биохимические основы действия этанола на центральную нервную систему. — М.: Медицина; 1980. 191 с.

139. Томилин В.В., Фаломеев Б.В. О классификации острой алкогольной интоксикации // ГВсесоюз. съезд судебных медиков: Тез. докл. — Киев, 1976.-С. 583-584.

140. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О. и др. Проблемы-нормы, в токсикологии (современные: представления; и методические подходы, основные параметры и константы). 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1991.-203 с.

141. Умбрейт В.В. Буррис Р.Х., Штауффер Д.Ф. Манометрические методы изучения тканевого обмена: Пер. с. англ. — М.: Иностр. лит., 1951.-360 с.

142. Хватова Е.М., Гайнуллин М.Р., Михалева И.И. Влияние; пептида, индуцирующего дельта-сон; на каталитические свойства митохондриальной малатдегидрогеназы мозга // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. -Т. 119, №2.-С. 141-143.

143. Шабанов П.Д. Пептидные нейропротекторы // Фармакология — практическому здравоохранению. — СПб., 2007. — С. 2-2009:

144. Шабанов П.Д., Лебедев A.A., Павленко В.П. и др. Сравнительное изучение поведенческих эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и внутрибрюшинно //Эксперим. и клин, фармакология. 2007. - Т. 70, № 3. - С. 13-19:

145. Шабанов П.Д. Фармакология пептидных препаратов // Мед. акад. журн. 2008. - Т. 8, № 4. - С. 3-24.

146. Шабанов П.Д. Психофармакологический: профиль ноотропоподобных пептидов // Психофармакология и биол. наркология: — 2009. Т. 9; вып. 1-2. - С. 2517-2523.

147. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний. — СПб.: ЭЛБИ, 2003. 434 с.

148. Шатаева Л.К., Хавинсон В.Х., Ряднова И.Ю. Пептидная! саморегуляция живых систем; (факты и гипотезы): — СПб.: Наука,. 2003.-222 с.

149. Шахнович А. Р:, Томас Д.Р., Дубова С.Б. и др. К оценке коматозных состояний // Журн. невропатологии; и психиатрии. — 1986. — Т. 86, вып 6. С. 873-880.

150. Шеперд Г. Нейробиология: В 2-х т.: Пер. с англ. — М.: Мир, 1987. Т. 2. - 368 с.

151. Шефер Т.В. Экспериментальное исследование механизмов сниIжения потребления, кислорода организмом при барбитуратной коме: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб:, 2004. — 24 с.

152. Шилов В.В., Саноцкий В.И., Лукин В.А. и др. Активация коагуляции и фибринолиза у больных с острыми отравлениями нейротропными ядами // Вестн. Рос. воен:-мед. акад. 2008. - Прилож. № 1. -С. 188-190.

153. Шилов В.В;, Сосюкин А.Е., Калмансон М.Л. и др. Острые отравления в Санкт-Петербурге // Вёстн. Рос. воен.-мед. акад. 2008. -Прилож. №1. -С. 144-146.

154. Шиманко И.И., Мусселиус С.Г. Острая печеночно-почечная недостаточность. М.: Медицина, 1993. - 288 с.

155. Широкова А.В. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки // Цитология. 2007. - Т. 49, № 5. - С. 385-394.

156. Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: В 2-х т.: Пер. с англ. М.: Медицина, 2003. -Т. 1.-1029 с.

157. Эмухвари Н.М., Рухадзе И.Р;, Мгалоблишвили М.М. и др. Роль опиоидной^ системы в регуляции цикла бодрствование-сон // Журн. высш. нерв, деятельности. 2005. — Т. 55, № 1. — С.100-109.

158. Юнкеров В.И., Григорьев- С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. — 2-е изд., доп. / Воен.-мед. акад. СПб.: Б.и., 2005. - 292 с.

159. Юхананов Р.Ю., Майский А.И., Буров Ю.В. Влияние однократного и хронического введения этанола на концентрацию р-эндорфина в головном мозге крыс с различной алкогольной мотивацией // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1983. — Т. 96, № 7. — С. 43-46.

160. Alkire М.Т., Haier R.J., Fallon J.H. Toward a unified theory of narcosis: Brain imaging evidence for a thalamocortical' switch as the neurophysiologic basis of anesthetic-induced' unconsciousness // Conscious Cogn. 2000. - Vol. 9, № 3. - P. 370-386.

161. Alkire M.T., McReynolds J.R., Hahn E.L. et al. Thalamic microinjection of nicotine reverses sevoflurane-induced loss of righting reflex in the rat // Anesthesiology. 2007. - Vol. 107, № 2. - P. 264-272.

162. Almaas R., Saugstad O.D., Pleasure D. et al. Effect of barbiturates on hydroxyl radicals, lipid peroxidation, and hypoxic cell death in human NT2-N neurons / Anesthesiology. 2000. - Vol. 92, № 3. - P. 764-774.

163. Alvarez-Leefmans F. J., Gamino S.M., Giraldez F. Inlraceliular chloride regulation in amphibian dorsal root ganglion neurones studied with ion-selective microelectrodes // J. Physiol. 1988. - Vol. 406. - P. 225-246.

164. Andoh T., Furya R., Oka K. et al. Differential effects of thiopental on neuronal nicotinic acetylcholine receptors and P2X purinergic receptors in PC 12 cells // Anesthesiology. 1997. - Vol. 87, № 5. - P. 1199-1209.

165. Anon A. Buspiron bei Angst und Depression // Pharm. Ztg. 1996. -Jg. 34.-S. 43.

166. Aoki H., Kang P.M., Hampe J: et' al. Direct activation of mitochondrial apoptosis machinery by c-Jun N-terminal- kinase in adult cardiac myocytes // J. Biol. Chem. -2002. Vol. 277, № 12. - P. 10244-10250.

167. Arhem P., Kristbjarnarson H. On the mechanism of barbiturate action on potassium channels in the nerve membrane // Acta Physiol. Scand. — 1985. — Vol. 123, №3. -P. 369-371.

168. Arhem P., Klement G., Nilsson J. Mechanisms of anesthesia: Toward integrating network, cellular, and molecular level modeling // Neuropsychopharmarcology. 2003. — Vol. 28, suppl. 1.P. s40-s47.

169. Auer R.N., Siesjo B.K. Hypoglycaemia: Brain neurochemistry and neuropathology // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 7, № 3. -P. 611-625.

170. Bacon E., Girard C., de Barry J., Gombos G. 3H.muscimol and [3H]flunitrazepam binding sites in the developing cerebellum of mice treated with methylazoxymethanol at different postnatal ages // Neurochem. Res. — 1992. — Vol. 17, №7.-P. 707-715.

171. Balestrino M., Gandolfo C., Perasso L. Controlling the flow of energy: Inhubition and stimulation of the creatine transporter // Curr. Enzyme Inhibit. 2009. - Vol. 5. - P. 223-233.

172. Beaujouan J.C., Torrens Y., Saffroy M. et al. A 25 year adventure in the field of tachykinins // Peptides. 2004. - Vol. 25. - P. 339-357.

173. Bedner E., Li X., Kunicki J. et al. Translocation of Bax toimitochondria during apoptosis measured by laser scanning cytometry // Cytometry.- 2000. Vol. 41, № 2. - P. 83-88.

174. Bertram M., Fabian C.W., Schwarz S. Massive carbamazepine overdose: Clinical and neurophysiological findings // J. Neurol. —1998. — Vol. 245, № 11.-P. 745-747.

175. Bogen J.E. Some neurophysiologic aspects of consciousness // Semin. Neurol. 1997. - Vol. 17, № 2. - P. 95-103.

176. Bormann J. Electrophysiology of GABAa h GABAb receptor subtypes // Trends Neurosci. 1988. - Vol. 11, № 3. - P. 112-116.

177. Bortner C.D., Cidlowski J.A. Apoptotic volume decrease and the incredible shrinking cell // Cell Death Differ. 2002. - Vol. 9, № 12. -P. 1307-1310.

178. Bowery N.G., Hill D.R., Hudson A.L. et al. Characteristics of GABAB receptor binding sites on rat whole brain synaptic membranes // Brit. J. Pharmacol.- 1983.-Vol.78, № l.-P. 191-206.

179. Brenner R.P. The interpretation of the EEG in stupor and coma // Neurologist. 2005. - Vol. 11, № 5. - P. 271-284.

180. Buzsaki G., Chrobak J.J. Temporal structure in spatially organized neuronal ensembles: A role for interneuronal netwoks // Curr. Opin. Neurobiol. — 1995. Vol. 5, № 4. - P. 504-510.

181. Cariani P. Anesthesia, neural information processing, and conscious awareness // Conscious Cogn. 2000. - Vol. 9, № 3. - P. 387-395.

182. Carter L.P., Flores L.R., Wu H. et al. The role of GABAB receptors in discriminative stimulus effect of gamma-hydroxybutyrate in rats: Time course and antagonism studies // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 2003. — Vol. 305, № 2. -P. 668-674.

183. Cheng S.C., Brunner E.A. Inducing anesthesia with a GABA analog, TfflP 11 Anesthesiology. 1985. - Vol. 63, № 2. - P. 147-151.

184. Chesler M. Regulation and modulation pH in the brain // Psysiol : Rev. -2003. Vol. 83.-P. 1183-1221.

185. Costa E. The allosteric modulation of GABAa receptors. 17 years of research //Neuropsychopharmacoogy. 1991. - Vol. 4, № 4. - P. 225-235.

186. Costa L.G., Hodgson H., Lawrence D.A. et al. Neurobehavioralscreening in rodent // Curr. protocol in toxicology. Willey Interscience, 2005. — P. 1560-1574.

187. Covarrubias M., Rubin E. Ethanol selectively blocks a noninactivating K+ current expressed in Xenopus oocytes // Proc. Natl. Acad. Sei. USA . — 1993. -Vol. 90, № 15. P. 6957-6960.

188. Crick F., Koch C. Towards a neurobiological theory of consciousness // Semin. Neurosci. 1990. - № 2. - P. 263-275.

189. Crow M.T., Mani K., Nam Y.-J. et al. The mitochondrial death pathway and cardiac myocyte apoptosis // Circ. Res. — 2004. — Vol. 95, № 10. — P. 957-970.

190. DeFeudis F.V. Cholinergic roles in consciousness // Central cholinergic systems and behaiour. — London; New York, 1974. — P. 7-32.

191. Delay J.P. Métodes chimiothérapiques en psychiatrie: Les nouveaux medicaments psychotropes. — Paris: Masson, 1961. — 496 p.

192. De Meis L., Grieco M.A.B., Galina A. Reversal of oxidative phosphorylation in submithochondrial particles using glucose 6-phosphate and hexokinase as an ATP regenerating system // FEBS Lett. — 1992. — Vol. 308, № 2. -P. 197-201.

193. Deniau J.M., Mailly P., Mauricel N. et al. The pars reticulata of the substantia nigra: A window to basal ganglia output // Progr. Brain Res. 2007. -Vol. 160.-P. 151-172.

194. Denson D.D., Worrell R.T., Eaton D.C. A possible role for phospholipase A2 in the action of general anesthetics // Amer. J. Physiol.-Cell. — 1996. Vol. 39, № 2. - P. C636-C644.

195. DeVally J.M.S. Succes management of rabbit anesthesia through the use of nasotracheal intubation // J. Amer. Assoc. Lab. Anim. Sci. — 2009. — Vol. 48, №3.-P. 166-170.

196. De Villota E.D., Mosquera J.M., Shubin H. et al. Abnormal temperature control after intoxication with short-acting barbiturates // Crit. Care Med.- 1981.- Vol. 9, № 9. P. 662-669.

197. De Wied D. The neuropeptide concept // Progr. Brain Res. — 1987. — Vol. 72.-P. 93-108.

198. Ducic L, Camncho H.J., Zhu W.J. et al. Gamma-aminobutyric acid gating of Cl-channels in recombinant GABAA-receptors // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1995. - Vol. 272, № 1. - T. 438-445.

199. Dyer J.E., Haller C.A. y-Hydroxybutyrate, p-butyrolactone, and 1,4-butanediol // Medical toxicology. Philadelphia, 2004 - P. 1097-1102.

200. Eckenhoff R.G., Johansson J.S. Molecular interactions between inhaled anesthetics and proteins // Pharmacol. Rev. 1997. - Vol. 49, № 4. -P. 343-367.

201. Edelman G.M., Gaily J.A. Degeneracy and complexity in biological systems // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98, № 24. -P. 13763-13768.

202. Egebjerg A. Schousboe A., Krogsgaard-Larsen P. Glutamat and GABA-receptor. Transporters. London: S.n., 2002. - 328 p.

203. Eghbali M., Gage P.W., Birnir B. Pentobarbital modulates gamma-aminobutyric acid- activated single-channel conductance in rat cultured hippocampal neurons // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 58, № 3. - P. 463-469.

204. Flohr H. Sensations and brain processes / H. Flohr // Behav. Brain Res. 1995.-Vol. 71, № 1/2.-P. 157-161.

205. Fonseca L.L., Alves P.M., Carrondo M.J. et al. Effect of ethanol on the metabolism of primary astrocytes studies by C- and P-NMR spectroscopy // J. Neurosci. Res. 2001. - Vol. 66, № 5. - P. 803-811.

206. France C.P., Woods J.H. Naloxone benzylhydraxone is a mu-selective opioid antagonist without kappa-agonist effects in rhesus monkey // Behar. Pharmacol. 1992. - Vol. 3, № 2. - P. 133-141.

207. Franks N.P., Lieb W.R. Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia // Nature. 1994. - Vol. 367, № 6464. - P. 607-614.

208. Franks N.P., Lieb W.R. A serious target for laughing gas // Nat. Med . 1998.-Vol. 4, №4. -P. 383-384.

209. Franks N.P., Honore E. The TREK K2P channels and their role in general anaesthesia and neuroprotection // Trends Pharmacol. Sci. — 2004. — Vol. 25, № 11.-P. 601-608.

210. Fraser A.D. Clinical toxicological implications of ethylene glycol and glycolic acid poisoning // Ther. Drug Monit. 2002. - Vol. 24, № 2. - P. 232-238.

211. Frith C., Perry R., Lumer E. The neural correlates of conscious experience: an experimental framework // Trends Cogn. Sci. — 1999. — Vol. 3. — P. 105-114.

212. Furukawa S., Usuda K., Fujieda Y. et al. Apoptosis and cell proliferation in rat hepatocytes induced by barbiturates // J. Vet. Med. Sci. 2000. -Vol. 62, № 1.-P. 23-28.

213. Giacino J.T., Kezmarsky M.A., de Luca J. et al. Monitoring rate of recovery to predict outcome in minimally responsive patients // Arch. Phys. Med. Rehabil. 1991. - Vol. 72, № 11. - P. 897-901.

214. Giannitrapani D, Liberson W.T. The electrophysiology of intellectual functions. Basel, etc.: Karger, 1985. - 247 p.

215. Gonzalez-Nicolini M.V., Berglind W., Cole K.S. et al. Local mu and delta opioid receptors regulate amphetamine-induced behavior and neuropeptide mRNA in the striatum // Neuroscience. 2003. - Vol. 121, № 2. - P. 387-398.

216. Gottlieb D.I. GABAergic neurons // Sci. Amer. 1988. - Vol. 258, №2.-P. 82-89.238. ' Griffits C., Flanagan R.J. Fatal poisoning with antipsychotic drugs, England'and Wales 1993-2002 // J. Psychopharmacol. 2005. - Vol. 19, № 6. -P.667-674.

217. Grmec S., Mally S., Klemen P. Glasgow Coma Scale score and QTc interval in the prognosis of organophosphate poisoning // Acad. Emerg. Med. — 2004>. Vol. 11, № 9. - P. 925-930. N

218. Guix F.G., Uribesalgo I., Coma M. et al. The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain // Prog. Neurobiol. 2005. — Vol. 76, №2.-P. 126-152.

219. Handa R.K., DeJoseph M.R., Singh L.D. et al. Glucose transporter and glucose utilization in brain after ecute ethanol administration // Metab. Brain Dis. 2000. - Vol. 15, №3.-P. 211-222.

220. Heard K., Bebasta V.S. Reliability of the Glasgow coma scale for the emergency department evaluation of poisoned patients // Hum. Exper. Toxicol. — 2004. Vol. 23, № 4. - P. 197-200.

221. Heinke W., Schwarzbauer C. In vivo imaging of anaesthetic action in humans: Approaches with positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) // Brit. J. Anaesth. 2002. - Vol. 89, № 1. -P. 112-122.

222. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. — 2000. -Vol. 407, № 6805. P. 770-776.

223. Horlington M. A method for measuring acoustic startle response latency and magnitude in rats: Detection of a single stimulus effect using latency measurements // Physiol. Behav. 1968. -Vol. 3,№6. - P. 839-844.

224. Hultborn Ri, Jarlstedt J. Effect of ethanol on the oxugen consumption of cerebral cortex, cerebellar cortex and liver homogenates // Jl Neuropathol. Exper. Neurol. 1974. Vol. 33, № 1. - P. 107-112.

225. Ingvar D.H., Baldy-Moulinier M., Sulg I. et al. Regional cerebral blood flow related to EEG // Acta. Neurol. Scand. 1965. - Vol. 41, supl. 14. -P. 179-182.

226. International sympos. on cerebral correlates of concious experience «Cerebral correlates concious experience» / Ed. Buser P.A., Rougeul-Buser A. Cerebral correlates of consious experience. — Amsterdam; New York; Oxford: Elsevier.-1978.-364 p.

227. Ishii A., Mizoguchi K., Kageoka M. et al. Nonfatal suicidal intoxication by clozapine // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1997. — Vol. 35. — P. 195-197.

228. Jamal M., Ameno K., Ameno S. et al. In vivo study of salsolinol produced by a high concentration of acetaldehyde in the striatum and nucleus accumbens of free-moving rats // Alcohol. Clin. Exper. Res. — 2003. — Vol. 27, suppl. 8. P. 79S-84S.

229. Janoff A.S., Pringle M.J., Miller K.W. Correlation of general anesthetic potency with solubility in membranes // Biochim. Biophys. Acta. -1981.-Vol. 649, № l.-P. 125-128.

230. John E.R. A field theory of consciousness // Conscious Cogn. 2001. -Vol. 10, №2.-P. 184-213.

231. John E.R., Prichep L.S. The anesthetic cascade: A theory of how anesthesia suppresses consciousness // Anestesiology. — 2005. — Vol. 102, № 2. — P. 447-471.

232. Jones B.E. Reticular formation. Cytoarchitecture transmitters and projections // The nervous system of the rat. — Sydney, 1994. — P. 155-171.

233. Jones B.E. Arousal systems // Front. Biosci. 2003. - Vol. 8. -P. 438-451.

234. Jouvet ML The role of monoamines and acethyllcholine-containing neurons in the regulation of the sleep-waking cycle // Etgeb. Physiol. — 1972. — Vol. 64. -P: 166-307.

235. Kaplan A.Ya., Kochetova A.G., Nezavibatko V.N. et al. Synthetic ACTH analogue Semax displays nootropic-like activity in humans // Neurosci. Res. Commun.- 1996.-Vol. 19, №2.-P. 115-123.

236. Kassell N.F., Hitchon P.W., Gerk M.K. et al. Alterations in cerebral blood flow, oxygen metabolism, and electrical activity produced by high dose sodium thiopental // Neurosurgery. 1980. - Vol. 7, № 6. - P. 598-603.

237. Keifer J.C., Baghdoyan H.A., Becker L. et al. Halothane decreases pontine acetylcholine release and increases EEG spindles // Neuroreport. — 1994. -Vol. 5, №5.-P. 577-580.

238. Keverne E. GABA-ergic neurons snd the neurobiology of schizophrenia and other psyhoses // Brain Res. Bull. — 1999. — Vol. 48, № 5. -P. 467-473.

239. Khateb A., Fort P., Alonso A. et al. Pharmacological and immunohistochemical evidence for serotonergic modulation of cholinergic nucleus basalis neurons // Europ. J. Neurosci. — 1993. -Vol. 5, № 5. P. 541-547.

240. Khateb A. Rhythmical bursts induced by NMD A in guinea-pig cholinergic nucleus basalis neurones in vitro // J. Physiol. — 1995. — Vol. 487, №3.-P. 623-638.

241. Koch C., Crick F. Some thoughts on consciousness and neuroscience // The new cognitive neurosciences. Massachusetts, 2000. — P. 1285-1294.

242. Kohn D.F., Wixson S.K., White W.J. et al. Anestesia and analgesia in laboratory animals. New York, 1997. - P. 125-176.

243. Korotkova T.M., Eriksson K.S., Haas H.L. et al. Selective excitation* of GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat* by orexin/hypocretin in vitro // Regul. Pept. 2002. - Vol. 104, № 1/3. - P. 83-89.

244. Korpi E.R., Gründer G., Lüddens H. Drug interactions at GABA(A) receptors // Prog. Neurobiol. 2002. - Vol. 67, № 2. - P. 113-159.

245. Laureus S., Owen A.M., Schiff N.D. Brain function in coma, vegetative state, and related disorders / Lancet Neurol. — 2004. — Vol. 3, № 9. P. 537-546.

246. Lavenson G.S., Plum F., Swanson A.G. Physiological management compared with pharmacological and electrical stimulation in barbiturate poisoning // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1958. - Vol. 122, № 2. - P. 271-280.

247. Lebel C.P., Foss J.A. Use of a rodent neurotoxicity screening battery in the preclinical safety assesment of recombinant-methionyl human brain-derived neurotrophic factor //Neurotoxicology. 1996. - Vol. 17, № 3/4. - P. 851-863.

248. Lei H., Duarte J.M., Mlynarik V. et al. Deep thiopental anesthesia alters steady-state glucose homeostasis but not the neurochemical profile of rat cortex // J. Neurosci. Res. 2010. - Vol. 88, № 2. - P.413-419.

249. Leino R.L. Gerhart D.Z., van Bueren A.M. et al. Ultrastructural localization of GLUT 1 and GLUT 3 glucose transporters in rat brain // J. Neurosci. Res. 1997. - Vol. 49, № 5. - P. 617-626.

250. LePage G.A. Biological energy transformation during shock as shown by tissues analyses // Amer. J. Physiol. 1946. - Vol. 146, № 2. - P. 267-281.

251. Lipmann F. Metabolic generation and utilization of phosphate bond energy // Adv. Enzymol. 1941. - Vol. 1. - P. 99-162.

252. Llinas R., Ribary U., Contreras D. et al. The neuronal basis for consciousness // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1998. - Vol. 353, № 1377.-P. 1841-1849.

253. Lloyd-Thomas A.R. ABC of major trauma. Pediatric trauma / Primary survey and resuclation 2 // Brit. Med. J. 1990. - Vol. 301, № 6748. - P. 380-382.

254. Lukatch H.S., Maclver M.B. Synaptic mechanisms of thiopental-induced alterations in synchronized cortical activity // Anesthesiology. — 1996. -Vol. 84, № 6. P. 1425-1434.

255. Lundbom N.M.I., Manner T., Komu M. et al. Barbiturate anesthesia and brain proton spectroscopy // Amer. J. Neuroradiol. — 1999. — Vol. 20. — P. 1543-1546.

256. Lynch J.J., Mittelstadt S.W. Can locomotor screening be utilized as first-tiered approach for preclinical CNS/neurobehabioral safety testing? // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2009. - Vol. 60, № 2. - P. 232.

257. MacPhail R.C., Peele D.B., Crofton K.M. Motor activity and screening for neurotoxicity // J. Amer. Coll. Toxicol. 1989. - Vol 8, № 1. — P. 117-125.

258. McKeman R.M., Wafford K., Quirk K. The pharmacology of thebenzodiazepine site of the GABA-A receptor is dependent on the type of gammasubunit present // J. Recept. Signal Trunsduct. Res. — 1995. Vol. 15, № 1/4. -P. 173-183.

259. Mehta A.K. Ticku-Brain M.C. An update on GABA(A) receptors // Res. Rev. 1999. - Vol. 29, № 2/3. - P. 196-217.

260. Mello N.K. Behavioral pharmacology of alcohol // Psychotrop agents: Alcohol and psychotomimetics, psychotrop. Eff. Cent. Acting Drugs. — Pb.3. -Berlin, 1982.-P. 177-198.

261. Michenfelder J.D. Positive experimental demonstration of the negative brain "protective" effects of anesthetics following cardiac arrest // Anesthesiology.- 2002. Vol. 97, № 4. - P. 1005-1006.

262. Mihic S.J., Ye Q., Wick M.J. et al. Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA(A) and glycine receptors // Nature. — 1997. -Vol. 389, № 6649. P. 385-389.

263. Misgeld U. Innervation of the substantia nigra // Cell Tissue Res. -2004. Vol. 318. - P. 107-114.

264. Miyamoto O., Auer R.N. Hypoxia, hyperoxia, ischemia and brain necrosis // Neurology. 2000. - Vol. 54, № 2. - P. 362-371.

265. Musch T.I., Pelligrino D. A., Dempsey J.A. Effects of prolonged N20 and barbiturate anesthesia on brain metabolism and pH in the dog // Respir. Physiol.- 1980.-Vol. 39, №. 2.-P. 121-131.

266. Naegele J.R., Barnstable C.J. Molecular determinants of GABAergic local-circuit neurons in the visual cortex // Trends Neurosci. — 1989. — Vol. 12, № 1. P. 28-34.

267. Nelson L.E., Guo T.Z., Lu J. et al. The sedative component of anesthesia is mediated by GABA(A) receptors in an endogenous sleep pathway // Nat. Neurosci. 2002. - Vol. 5, № 10. - P. 979-984.

268. Nemoto E.M., Frinak S. Brain tissue pH after global brain ischemia and barbiturate loading in rats // Stroke. 1981. - Vol. 12, № 1. - P. 77-82.

269. Nemoto E.M., Yao L., Yonas H. et al. Compartmentation of whole brain blood flow and glucose metabolism in monkeys // J. Neurosurg. Anesthesiol.- 1994.-Vol. 6, № 3. — P. 170-174.

270. Ngo A.S., Anthony C.R., Samuel M. et al. Should a benzodiazepine antagonist be used in unconscious patients presenting to the emergency department? // Resuscitation. 2007. - Vol. 74, № 1. - P. 27-37.

271. Nicoll R.A., Madison D.V. General anesthetics hyperpolarize neurons in the vertebrate central nervous system // Science. 1982. - Vol. 217, № 4564. -P. 1055-1056.

272. Nilsson J., Madeja M., Arhem P. Molecular mechanisms of general anesthetics: Selective effects on KV channels // Biophys. J.— 2003. — Vol. 84. — P. 1160.

273. Nilsson L., Siesjo B.K. Influence of anesthetics on the balance between production and utilization of energy in the brain // J. Neurochem. — 1974. -Vol. 23, № l.-P. 29-36.

274. Oldendorf W.H. Carrier-mediated blood-brain barrier transport of short-chain monocarboxylic organic acids // Amer. J. Physiol. — 1973. — Vol. 224, №6. -P. 1450-1453.

275. Orser B.A., Wang L.Y, Pennefather P.S. et al. Propofol modulates activation and desensitization of GABAA receptors in cultured murine hippocampal neurons // J. Neurosci. 1994. - Vol. 14, № 12. - P. 7747-7760.

276. Owen A.M., Schiff N.D., Laureys S. A new era of coma and consciousness science // Prog. Brain Res. 2009. —Vol. 177. - P. 399-411.

277. Pauling L.A. A molecular theory of general anesthesia. Anesthesia is attributed to formation in brain of minute hydrate crystals of clathrate type // Science.-1961.-Vol. 134, №347.-P. 15-21.

278. Pawlosky R.J., Kashiwaya Y., Srivastava S. et al. Alterations in brain glucose utilisation accompanying in blood ethanol and acetate concentrations in the rat // Alcohol Clin. Exper. Res. 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 375-381.

279. Petrov A. Neurotrophic effects of regulatory peptides and their cyclic fragments // The toxicologist. 2007. - Vol. 96. - P. 78.

280. Popper K., Eccles J.C. The self and its brain. Berlin; Heidelberg; New-York.: Springer, 1978. - 597 p.

281. Quang L.S., Desai M.C., Kraner J.C. et al. Enzyme and receptor antagonists for preventing toxicity from the gamma-hydroxybutyric acid precursor 1,4-butanediol in CD-I mice // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 965. -P. 461-472.

282. Rabinstein A.A. Treatment of brain edema in acute liver failure // Curr. Treat. Options Neurol. 2010. - Vol. 12. - P. 129-141.

283. Rawat A., Kuriyama K., Mose J. Metabolic consequences of ethanol oxidation in brains from mice chronically fed ethanol // J. Neurochem. Res. — 1973.-Vol. 20, № l.-P. 23-33.

284. Rapoport S. I. Effect of concentrated solutions on. the blood-brain barrier // Amer. J. Physiol.1970. Vol. 219, № 1. - P. 270-274.

285. Reading H.W., Wallwork J. Oxidation of succinate and pyruvate in rat brain and its effect on barbiturate anaesthesia // Biochem. Pharmacol. 1969. -Vol. 18, №. 9.-P. 2211-2214.

286. Ries C.R., Puil E. Mechanism of anesthesia revealed by shunting actions of isoflurane on thalamocortical neurons // J. Neurophysiol. 1999. - Vol. 81, №4. -P. 1795-1801.

287. Rivera C., Voipio J., Payne J.A. et al. The К+/СГ co-transporter KCC2 renders GAB A hyperpolarizing during neuronal maturation // Nature. — 1999. -Vol. 397, № 6716. P. 251-256.

288. Roberts E., Frankel S. Gamma-aminobarbituric acid in brain: Its formation from glutamic acid // J. Biol. Chem. 1950. - Vol. 187, № 1. -P. 55-63.

289. Rodrigo R., Felipo V. Brain regional alterations in the modulation of the glutamate-nitric oxide-cGMP pathway in liver cirrhosis. Role of hyperammonemia and cell types involved // Neurochem. Intern. — 2006. — Vol. 48, № 6-7. P. 472-477.

290. Ropper A.H., Brown R.H. Principles of neurology. New York: McGraw-Hill, 2005. - 1386 p.

291. Russo H., Bres J., Duboin M-P. et al. Pharmacokinetics of thiopental after single and multiple intravenous doses in critical care patients // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1995. - Vol. 49, № 1-2. -P.127-137.

292. Ryan C.J. Multisorbent plasma perfusion in fulminant hepatic failure: Effects of duration and frequency of treatment in rats with grade III hepatic coma // Artif. Organs. 2001. - Vol. 25, № 2. - P. 109-118.

293. Sauter A., Rudin M. Determination of creatine kinase kinetic parameters in rat brain by NMR magnetization transfer. Correlation with brain function // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268, № 18. - P. 13166-13171.

294. Savill J., Fadok V. Corpse clearance defines the meaning of cell death // Nature. 2000. - Vol. 407, № 6805. - P. 784-788.

295. Scheffler I.E. Mitochondria. New York: Wiley-Liss, 1999. - 367 p.

296. Segatore M., Way C. The Glasgow Coma Scale: Time for change // Heart Lung. 1992. - Vol. 21, № 6. - P. 548-557.

297. Sewald N., Jakubke H.-D. Peptides: Chemistry and biology. Willey-VCH, 2002. - 543 p.

298. Shook J.E., Watkins W.D., Camporesi E.M. Differential roles of opioid receptors in respiration, respiratory disease and opiate-induced respiratory depression // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142, № 4. - P. 895-909.

299. Sieghart W. Structure, pharmacology, and function of- GABAA receptor subtypes // Adv. Pharmacol. 2006. - Vol. 54. - P. 261-263.

300. Siegman M.G., Anderson R.V., Balaban R.S. et al. Barbiturates impair cerebral metabolism during hypothermic circulatory arrest // Ann. Thorac. Surg. — 1992.-Vol. 54, №6.-P. 1131-1136.

301. Siesjo B.K. Basis mechanism of traumatic brain damage // Ann. Emerg. Med. 1993. - Vol. 22, № 6. - P. 959-969.

302. Siglin J.C., Baker W.H. Laboratory animal management // Handbook of toxicology. USA: CRC Press LLS, 2002. - P. 12-79.

303. Smith D., Pemet A., Hallett W.A. et al. Lactate: A preferred fuel for human brain metabolism in vivo // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2003. -Vol. 23, №6. -P. 658-664.

304. Snead O.C., Gibson K.M. y-Hydroxybutyric acid // N. Engl. J. Med. -2005. Vol. 352, № 26. - P. 2721-2732.

305. Sodicson D.L., Bean B.P. GABAB receptor-activated inwardly rectifying potassium current in dissociated hippocampal С A3 neurons // J. Neurosci. 1996. - Vol. 16, № 20. - P. 6374-6385.

306. Sonn J., Mayevsky A. The effect of ethanol on metabolic, hemodynamic and electrical responses to cortical spreading depression // Brain Res.- 2001.- Vol. 27, № 2.- P. 174-186.

307. Stanmark J-E., Stalhammer D., Holmgren E. The reaction level scale (RLS85): Manual and guidelines // Acta Neurochir. 1988. - Vol. 91, № 1-2.-P. 12-20.

308. Stevens R.D., Bhardwaj A. Approach to the comatose patient // Crit. Care Med. 2006. - Vol. 34, № 1. - P. 31-41.

309. Stevens R.D., Nyquist P.A. Coma, delirium, and cognitive dysfunction in critical illness // Crit. Care Clin. 2006. - Vol. 22, № 4. -P. 787-804.

310. Sugiyama K., Muteki T., Shimoji K. Halothane-induced hyperpolarization and depression of postsynaptic potentials of guinea pig thalamic neurons in vitro // Brain Res. 1992. - Vol. 576, № 1. - P. 97-103.

311. Tabakoff B., Hoffman P., Liljequist S. Effect of ethanol on the activity of brain enzymes // Enzyme. 1987. - Vol. 37', № 1. - P. 70-86.

312. Tabakoff B., Hoffman P.L. Animal models in alcohol research // Alcohol Res. Health. 2000. - Vol. 24. - P.77-84.

313. Thielscher H.H., Steinhardt M., Schwarze N. Blutgase and pH-Wert unter Barbiturat — Anästhesie beim Schwein // Dt. Tierarztl. Woch-Schr. — 1994 — Bd 101, № 5.- S. 199-201.

314. Threlfel S., Cragg S.J., Kallo I. et al. Histamine H3 receptors inhibit serotonin release in substantia nigra pars reticulata // J. Neurosci. — 2004. — Vol. 24, №40. -P. 8704-8710.

315. Tononi G., Edelman G. Consciousness and complexity // Science. — 1998. Vol. 282, № 5395. - P. 1846-1851.

316. Tononi G. An information integration theory of consciousness // BMC Neurosci. 2004. - Vol. 5 - P. 42.

317. Tononi. G. Consciousness, information integration, and the brain // Prog. Brain Res. 2005 - Vol.150. - P. 109-126.

318. Toso C.F., Rodriguez R.R., Renauld A. et al. Blood sugar, serum insulin and serum non-esterified fatty acid levels during thiopentone anaesthesia in dogs // Canad. J. Anaesth. 1993. - Vol. 40, № 1. - P. 38-45.

319. Unverir P., Atilla R., Karcioglu O. et al. A retrospective analysis of antidepressant poisonings in the emergency department: 11-year experience // Hum. Exper. Toxicol. 2006. - Vol. 25, № 10. - P. 605-612.

320. Velly L.J., Rey M.F., Bruder N.J. et al. Differential "dynamic of action on cortical and subcortical structures of anesthetic agents during induction of anesthesia // Anestesiology. 2007. - Vol. 107, № 2. - P. 202-212.

321. Violet J.M., Downie D.L., Nakisa R.C. et al. Differential sensitivities of mammalian neuronal and muscle nicotinic acetylcholine receptors to general anesthetics // Anesthesiology. 1997. - Vol. 86, № 4. - P. 866-874.

322. White J.M., Irvine R.J. Mechanisms of fatal opioid overdose // Addiction. 1999. - Vol. 94, № 7. - P. 961-972.

323. White N.S., Alkire M.T. Impaired thalamocortical connectivity in humans during general-anesthetic-induced unconsciousness // Neuroimage. — 2003. Vol. 19, № 2, pt. 1. - P. 402-411.

324. Williams R.T. Metabolic fate of foreign compounds and toxicity // Arch. Environ. Health. 1963. - Vol. 7, № 5. - P. 612-620.

325. Winer J.W., Rosenwasser R.H., Jimenez F. Electroencephalographic activity and serum and cerebrospinal fluid pentobarbital levels in determining the-therapeutic end point during barbiturate coma // Neurosurgery. 1991. - Vol. 29, №5.-P. 739-741.

326. Witt M.R., Westh-Haiisen S.E., Rasmussen P.B. et al.Unsaturated free fatty acids increase benzodiazepine receptor agonist binding depending on the subunit composition of the GABAa receptor complex // J. Neurochem. 1996. -Vol. 67, №5.-P. 2141-2145.

327. Wortis J., Bowman K.M., Goldfarl W. et al. Availability of lactic acid for brain oxidations // J. Neurophysiol. 1941. - Vol. 4, № 3. - P. 243-249.

328. Xi M.C. Induction of wakefulness and inhibition of active (REM) sleep by GABArrgic processes in the nucleus pontis oralis // Arch. Ital. Biol. -2001. Vol. 139, № 1-2. - P. 125-145.

329. Yepes M., Sandkvist M., Moore E.G. et al. Tissue-type plasminogen activator induces opening of the blood-brain barrier via the LDL receptor-related protein // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112, № 10. -P. 1533-1540.

330. Young G.B. Coma // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009. - Vol. 1157. -P. 32-47.

331. Yukhananov R., Rebrov I, Tennilla T. et al. Effect of ethanol and DSIP on the 36C1" flux in synaptosomal vesicles // Mol. Chem. Neuropathol. -1991. T. 15, № 3. - P. 235-248.

332. Zarco P., Zarco M.N. Biochemical aspects of cardioptotection // Medicographia. 1996. - Vol. 18, № 2. - P. 18-21.

333. Zedeck B.E., Zedeck M.S. Forensic Pharmacology. — New York: Infobase Publ., 2007. 138 p.

334. Zeman A. The problem of unreportable awareness // Coma science: Clinical and ethical implications // Prog. Brain Res. 2009. - Vol. 177. - P. 1-10.

335. Ziegler D.R., Cullinan W.E., Herman J.P. Distribution of vesicular glutamate transporter mRNA in rat hypothalamus // J. Comp. Neurol. 2002. -Vol. 448, №3.-P. 217-229.m) /y

336. Zhu X.-H., Du F., Zhang N. et al. Advanced in vivo heteronuclear MRS approaches for studying brain bioenergetics driven by mitochondria // Metods Mol. Biol. 2009. - Vol. 489, №. 5. - P. 317-357.