Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Андреева, Юлия Юрьевна

• Андреева, Юлия Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Андреева, Юлия Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Обзор литературы

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований

3.1 Морфологические характеристики рака мочевого пузыря

3.2 Иммуногистохимические характеристики рака мочевого пузыря

3.3 Ангиогенез в карциномах мочевого пузыря

3.4 Вирусы папилломы человека в карциномах мочевого пузыря

3.5 Молекулярно-генетические исследования

ГЛАВА 4 Обсуждение результатов 131 Заключение 162 Выводы и практические рекомендации 170 Список литературы

Сокращения

МП - мочевой пузырь

РМП - рак мочевого пузыря

ВКМ - внеклеточный матрикс

ПА - пролиферативная активность

ММР - матриксные металлопротеиназы

TIMP - тканевые ингибиторы металлопротеиназ

PCNA - ядерный белок пролиферирующих клеток

ВПЧ - вирус папилломы человека

АА - акриламид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МН - микросателлитная нестабильность

ПЦР - полимеразная цепная реакция п.н. - пар нуклеотидов

ПААГ - полиакриламидный гель

ПГ - потеря гетерозиготности

ЭДТА - натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты

APS - аммония персульфат dCTP - дезоксицитидинтрифосфат dNTP - дизоксинуклеотидтрифосфат dTTP - дезокситимидинтрифосфат

FISH - флуоресцентная гибридизация in situ

SDS - додецилсульфат натрия

TBE - трис-боратный буфер: 89 тМ трис-борат, 89 тМ борная кислота, 2 тМ ЭДТА

ТЕ -10 тМ трис-HCI, pH 8.0, 1 тМ ЭДТА TEMED - тетраметилэтилендиамин

Аббревиатуры генов и их белковых продуктов, а также сокращения распространённых единиц измерения даны в соответствии с общепринятыми номенклатурами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает седьмое место из девяти самых распространенных локализаций в мире и составляет 3,2% всех карцином. В структуре онкологических заболеваний населения России рак мочевого пузыря занимает 8-е место среди мужчин и 18-е среди женщин. Заболеваемость раком мочевого пузыря в настоящее время составляет 11,9 у мужчин, и 1,7 на 100 тыс. населения у женщин. Около 80% пациентов относятся к возрастной группе 50-80 лет, а пик заболеваемости приходится на седьмое десятилетие жизни.[Лоран О.Б. с соавт., 2001]. Приблизительно 90% опухолей мочевого пузыря (МП) представлены уротелиальной карциномой, также называемой переходноклеточным раком, при этом опухоли, прорастающие собственную пластинку слизистой оболочки и собственно мышечный слой, составляют 25%. Неинвазивный папиллярный уротелиальный рак низкой степени анаплазии прогрессирует до инвазивного менее чем в 5% случаев, однако рецидивы развиваются у 48-71% пациентов. При неинвазивном папиллярном раке высокой степени анаплазии риск прогрессирования повышается от 15 до 40%, по разным данным. Кроме того, эти опухоли имеют высокий риск ассоциации с инвазивным раком на момент установления диагноза. При инвазивных карциномах большое значение имеет как степень анаплазии, так и глубина прорастания в стенку МП. [Zhou М., Magi-Galluzzi С., 2007]

Наиболее значимыми факторами прогноза РМП считают размеры опухоли, множественность очагов поражения, глубину инвазии, наличие метастазов, степень дифференцировки, наличие очагов карциномы in situ. Ведутся дискуссии о влиянии гистологического варианта рака на прогноз заболевания. Однако анализ перечисленных критериев не дает возможности индивидуального прогнозирования течения заболевания, между тем как опухоли одной стадии и степени анаплазии могут иметь различное клиническое поведение. Необходимо изучение индивидуальных свойств опухоли, ее биологической агрессивности, способности к инвазии, метастазированию, склонности к рецидивированию. В последние годы предпринимаются многочисленные попытки выявления самостоятельных иммуногистохимических факторов прогноза РМП. Активно изучаются процессы апоптоза и пролиферации. Снижение способности к апоптозу у опухолевых клеток играет существенную роль в развитии многих опухолей, в том числе и РМП, однако осуществляется это с помощью различных механизмов, анализ которых может быть полезен для оценки существующих и поиска новых путей подавления опухолевого роста. Избыточная экспрессия HER-2/neu в опухоли сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации клеток, снижением эффективности химио- и гормонотерапии и т.д., однако для РМП его роль изучена недостаточно. Онкогенная трансформация клетки часто сопровождается мутацией в гене р53 и превращением его из индуктора в ингибитор апоптоза. [Cordon-Cardo С.1995, Tang D.G.,1996]. Существует множество других факторов, регулирующих апоптоз. К ним относят семейство белков bcl-2, включающее более двух десятков протеинов: bcl-2, mcl-1, Bcl-X, ВАХ, Bad, ВАК и некоторые другие [Matias-Guiu Х.,1998]. Их значимость для прогноза находится на этапе изучения и накопления материала.

Для опухолевых клеток характерно уменьшение или полная утрата адгезивных свойств, что ведет к дезорганизации ткани и хаотичности расположения отдельных гистологических структур. Одну из важных ролей в этом процессе играют молекулы кадхеринов. Прогрессирование опухоли часто связано именно с инактивацией генов, контролирующих экспрессию Е-кадхерина. Показано, что супрессия активности Е-кадхеринов может стать пусковым моментом для миграции клеток опухоли за пределы первичного очага. В агрессивных формах рака инактивация генов, контролирующих экспрессию Е-кадхерина, встречается достаточно часто и является причиной не только событий, характерных для позднего карциногенеза (метастазирования и инвазии), но в некоторых гистологических типах опухолей человека имеют место уже на ранних стадиях развития новообразования. К сожалению, исследованию Е-кадхерина и катенинов в РМП посвящено совсем немного работ. Изучение роли кадхерин-катениновой системы в развитии и прогрессировании РМП может оказать значительное влияние на выбор тактики лечения больных.

Важную роль в развитии опухоли, несомненно, играет внеклеточный матрикс (ВКМ). Матриксные металлопротеиназы (ММР) обеспечивают проницаемость ВКМ при инвазии и метастазировании рака. Для всех ММР существуют соответствующие специфические ингибиторы - тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP). Эти энзимы принимают активное участие в неопластической трансформации, обеспечивая клеткам опухоли способность к инвазии и метастазированию. Скорость выделения металлопротеиназ увеличивается в пролиферирующих и опухолевых клетках, особенно локализованных в зонах инвазии опухоли, где они выделяются непрерывно и в большом количестве. Они воздействуют на микроокружение опухоли, способствуя разрушению ВКМ, инвазии и формированию метастазов [Hirohashi S.,1998] Механизмы, стимулирующие отделение металлопротеиназ от клеточной мембраны, сейчас активно изучаются. Значимость экспрессии ММР и их ингибиторов для РМП нуждается в тщательном изучении также, как исследование компонентов ВКМ (коллагенов, протеогликанов, эластина, ламининов, фибронектина).

Кроме того, не всегда экспрессия белка вызвана поломкой определенного гена, и это также нуждается в изучении. В последние годы наши знания о молекулярных механизмах канцерогенеза мочевого пузыря существенно изменились. Хотя многие детали этого сложнейшего процесса остаются не до конца ясными, стало очевидным, что формируются научные основы повышения эффективности диагностики и лечения данной группы злокачественных новообразований. Однако недостаточность данных об особенностях течения РМП диктует необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Цель и задачи исследования Исходя из актуальности выше изложенных проблем, целью настоящего исследования явилось изучение комплекса морфологических и молекулярно-биологических характеристик, определяющих прогноз и биологическую агрессивность рака мочевого пузыря.

Для достижения указанной цели решались следующие задачи:

1. Изучить клинико-морфологические факторы, такие как стадия, степень дифференцировки, гистологический вариант опухоли, способ стромальной инвазии и наличие сосудистой инвазии у больных раком мочевого пузыря.

2. Изучить экспрессию и локализацию факторов, отражающих пролиферативную активность опухоли и уровень апоптоза, белков-регуляторов клеточного цикла и ростовых факторов.

3. Изучить экспрессию и локализацию матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов.

4. Изучить особенности экспрессии молекул межклеточной адгезии и их влияние на инвазивный и метастатический потенциал опухоли.

Введение

5. Изучить состояние некоторых составляющих межклеточного матрикса и базальных мембран.

6. Изучить интенсивность ангиогенеза и факторов его стимулирующих.

7. Исследовать роль вируса папилломы человека в возникновении рецидивов поверхностной уротелиальной карциномы.

8. Исследовать некоторые характерные хромосомные и генетические нарушения в уротелиальных карциномах.

9. Сравнить полученные данные и выявить прогностически значимые факторы для рака мочевого пузыря.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение морфологических, иммуногистохимических и генетических факторов, отражающих различные аспекты биологической агрессивности рака мочевого пузыря.

Проведено сопоставление показателей пролиферативной активности и факторов апоптоза, включая регуляторы клеточного цикла и ростовые факторы. Проведена оценка экспрессии протеаз, способствующих разрушению клеточных мембран и метастазированию рака, а также значимости их ингибиторов. Изучены характеристики внеклеточного матрикса с использованием оригинального объективного автоматизированного метода оценки количества тенасцина в гистологических срезах при иммуногистохимическом окрашивании. Проведены корреляции между состоянием внеклеточного матрикса, уровнем экспрессии молекул адгезии и инвазивным и метастатическим потенциалом РМП.

Впервые разработан оригинальный автоматизированный метод определения плотности сосудистой сети с использованием анализатора изображения, получено положительное решение о выдаче патента на изобретение (заявка №2008111921/15(012887).

Проведены молекулярно-генетические исследования по выявлению генетических и эпигенетических нарушений в РМП на гистологических срезах с использованием метода лазерной микродиссекции. Научно-практическая значимость

Выявлены факторы, влияющие на рецидивирование и прогрессию рака мочевого пузыря. Обнаружена корреляция уровня экспрессии молекул адгезии, белков ВКМ и матриксных металлопротеиназ с прогнозом заболевания. Выявлены новые факты, подтверждающие участие матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в ангиогенезе РМП. Разработанная методика определения плотности сосудистой сети с использованием анализатора изображения существенно облегчит анализ ангиогенеза в опухолях разных локализаций. Методика рекомендуется для применения в патологоанатомических отделениях онкологических центров и научно-исследовательских институтов.

Разработаны рекомендации по применению иммуногистохимического метода с использованием конкретной панели антител, что позволит определить индивидуальный прогноз течения заболевания и выработать индивидуальный план лечения пациента.

Определено значение метода гибридизации in situ с выявлением ДНК ВПЧ для уточнения риска рецидива поверхностного рака МП.

Показана необходимость подтверждения амплификации гена HER2/neu в уротелиальных карциномах с гиперэкспрессией этого белка.

Выявлена выраженная полиплоидия по хромосомам 3 и 7 в сочетании с делецией гена р16 в высокодифференцированных поверхностных карциномах с неблагоприятным прогрессирующим течением.

Введение

Полученные данные вносят значительный вклад в исследование механизмов канцерогенеза.

Апробация работы

Материалы исследования были доложены на ряде всероссийских и международных конференций и съездов: Международной научно-практической конференции, Россия, Иркутск, 2003г., II Международной конференции "Молекулярная медицина и биобезопасность ", Россия, Москва, 2005г., Съездах онкологов СНГ - Белоруссия, Минск, 2004г., Азербайджан, Баку, 2006г., IV Всероссийском съезде онкологов, Россия, Ростов-на-Дону, 2005г., 19 Европейском конгрессе патологии, Германия, Берлин, 2001г., 20 Европейском конгрессе патологии, Франция, Париж, 2005г., XXV Международном конгрессе Международной академии патологии, Австралия, Брисбен, 2004г., XXVI Международном конгрессе Международной академии патологии, Канада, Монреаль, 2006г, Международном противораковом конгрессе, Швейцария, Женева, 2008г, XXVII Международном конгрессе Международной академии патологии, Греция, Афины, 2008г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, их них - 3 пособия для врачей, 2 медицинские технологии, 1 глава в зарубежной монографии, 2 статьи в зарубежных сборниках и 5 публикаций в зарубежных журналах.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Андреева, Юлия Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Повышение степени анаплазии РМП связано с прогрессирующим течением заболевания, но не с местными рецидивами. Наличие плоскоклеточной или железистой метаплазии выявляется в уротелиальной карциноме 02-3, однако не оказывает прямого влияния на прогноз заболевания, а обусловлено изменением направления дифференцировки опухолевых клеток при нарастании уровня анаплазии. Сосудистая инвазия не повышает частоту лимфогенных метастазов, однако коррелирует со степенью дифференцировки, рецидивирующим и прогрессирующим течением процесса. Способ стромальной инвазии в карциномах Т1 не имеет прогностической значимости.

2. Маркеры пролиферативной активности РСЫА и КЮ7 и факторы апоптоза Ьс1-2, Ьс1-х, СР95 не могут являться самостоятельными прогностическими факторами. Уровень экспрессии циклина коррелировал со степенью дифференцировки опухоли, стадией, наличием сосудистой инвазии и метастазов в лимфатических узлах. Средний уровень циклина в опухолях с прогрессирующим течением составил 57,4%, а в опухолях с благоприятным прогнозом и рецидивирующим течением не превышал 38%.

3. Белок р53 является самостоятельным фактором прогноза, уровень его экспрессии повышен в опухолях с рецидивирующим и прогрессирующим характером течения (коэффициент корреляции 0,34), кроме того, усиливается его экспрессия в низкодифференцированных и инвазивных карциномах (более 25%), в том числе с наличием сосудистой инвазии, а также в опухолях с метастазами в лимфатических узлах (более 32%).

4. Уровень экспрессии белка р16 не связан со степенью дифференцировки опухоли, стадией заболевания, сосудистой инвазией и статусом лимфатических узлов, нет достоверной корреляции и с вирусной инфекцией. Имеется связь ВПЧ 16 типа с рецидивами поверхностной уротелиальной карциномы (ДНК ВПЧ выявлена в 30,2% рецидивирующих опухолей).

5. Нет прямой связи статуса эпидермальных факторов роста НЕР?2/пеи и ЕвРК с прогнозом РМП, хотя немногочисленные случаи гиперэкспрессии этих белков были низкодифференцированными карциномами, а, кроме того, повышение НЕР?2-статуса отмечено в опухолях с мышечной инвазией и метастазами в лимфатических узлах. Амплификации гена НЕР2/пеи выявлена лишь в 41,7% случаев опухолей с гиперэкспрессией соответствующего белка. Гиперэкспрессия НЕР?2/пеи была обусловлена полисомией 17 хромосомы, значение которой не установлено для обоснования таргетной терапии, что ставит под сомнение целесообразность применения герцептина.

6. Количественное содержание антиадгезивного гликопротеида - тенасцина достоверно возрастает с понижением степени дифференцировки опухоли, началом инфильтративного роста, в карциномах с сосудистой инвазией и метастазами в лимфатических узлах. При этом отмечается значительное снижение экспрессии нормальных компонентов ВКМ, ламинина и коллагена. Более чем в два раза повышается содержание тенасцина в РМП у пациентов с прогрессирующим течением заболевания (в среднем 46,3%).

7. Происходит заметное снижение экспрессии молекул адгезии, Е-кадхерина и р-катенина в уротелиальных карциномах с прогрессирующим течением, наличием метастазов в лимфатических узлах и сосудистой инвазией, однако нет связи с рецидивами РМП. В низкодифференцированных карциномах выявляется не только значительное увеличение экспрессии Сй44, но и перераспределение ее из клеток в строму опухоли (коэффициент корреляции 0,39). Выявлено также значительное увеличение стромальной экспрессии С044 в опухолях с наличием сосудистой инвазии и метастазами в лимфатических узлах.

8. Уровень экспрессии металлопротеиназ и их ингибиторов может быть независимым фактором прогноза прогрессии и метастазирования РМП. В опухолях с прогрессирующим характером течения выявлено значительное повышение основных факторов инвазии - ММР-2 и ММР-9 и устойчивое снижение экспрессии Т1МР-1 и Т1МР-2. Аналогичное распределение выявлено в низкодифференцированных карциномах, опухолях с метастазами в лимфатические узлы и наличием сосудистой инвазии.

9. Интенсивность васкуляризации достоверно связана со степенью дифференцировки опухоли (коэффициент корреляции 0,36). Не обнаружено статистически значимых отличий в зависимости от стадии процесса и наличия метастазов в лимфатических узлах, однако по сравнению с поверхностными карциномами отмечено увеличение числа сосудов с появлением мышечной инвазии (стадии Т2-4). Имеется прямая корреляция неоангиогенеза с высоким уровнем содержания ММР1 и ММР9 (коэффициенты 0,39 и 0,36) и обратная корреляция с уровнем Т1МР1 и Т1МР2 (коэффициенты -0,4 и -0,41). Эти данные свидетельствуют о том, что эндотелиальные клетки вырабатывают металлопротеиназы, которые способствуют их проникновению через базальные мембраны в окружающую строму.

10. В уротелиальных карциномах разной степени дифференцировки и стадий обнаружены сходные молекулярно-генетические нарушения ДНК. Выявленные делеции генов р16 и ТР53 более чем в половине случаев сочетаются с аналогичными повреждениями в морфологически нормальном уротелии, что свидетельствует о более ранних поломках в геноме клеток. Мутации РвРЯЗ выявлены как в поверхностном, так и в инвазивном раке МП.

11. Для умеренно и низкодифференцированных карцином, а также инвазивных опухолей (Т2-3) характерна выраженная полиплоидия хромосомы 3. В высокодифференцированных поверхностных карциномах с неблагоприятным прогрессирующим течением отмечена выраженная полиплоидия по хромосомам 3 и 7 в сочетании с делецией гена р7б.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенных исследований выявили ряд значимых прогностических факторов для РМП. Показано значение комплексного подхода к индивидуальной оценке биологического потенциала опухоли. Полученные результаты позволяют сформулировать следующие практические рекомендации:

1. Для выявления риска рецидивирования поверхностного РМП необходимо определение уровня экспрессии мутантного белка р53, а при наличии множественных очагов поражения и локализации опухоли в области шейки МП или треугольника Льето - проведение анализа на наличие ДНК ВПЧ.

2. Уточнение инвазивного и метастатического потенциала РМП требует оценки уровня металлопротеиназ и их ингибиторов.

3. Для оценки возможности проведения таргетной терапии необходимо Р15Н-исследование по выявлению амплификации генов.

4. Оценку биологической агрессивности опухоли целесообразно проводить иммуногистохимическим методом с использованием следующей панели антител: к циклину р53, Е-кадхерину, р-катенину, СР44, коллагену IV типа, тенасцину, матриксным металлопротеиназам (ММР-1, ММР-2), тканевым ингибиторам металлопротеиназ 1 и 2 типа.

5. Необходимо не только качественное, но и количественное определение тенасцина с использованием предложенной оригинальной методики.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Андреева, Юлия Юрьевна, 2009 год

1. Аль Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте.// Издательство СПбГМУ.- СПб.- 1999.- С.115- 163.

2. Аничков Н.М., Толыбеков A.C. Уротелий норма, воспаление, опухоль. //Казахстан, Алма-Ата.- 1987.- С.111-212.

3. Залетаев Д., Немцова М., Стрельников В. и др. Диагностика эпигенетической патологии при наследственных и онкологических заболеваниях // Молекул, биол. — 2004. — Т. 38. С. 213-223.

4. Землякова В., Жевлова А., Стрельников В. и др. Аномальное метилирование некоторых генов-супрессоров при спорадическом раке молочной железы // Молекул, биол. — 2003. Т.37. - С. 696-703.

5. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекаулярная онкология: клинические аспекты // С.-Пет ербургю- СПб МАПО,- 2007. 211 с.

6. Имянитов E.H., Хансон К.П. Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря // Практическая онкология,- 2003.- т.4.- №4,- С. 191-195.

7. Копнин Б.П., Копнин П.Б., Хромова Н.В., Агапова Л.С. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Онкогематология.- 2008.- Том 1.- №1С. 2-9.

8. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря // материалы Российской онкологической конференции,- 27 29 ноября 2001.- г. Москва.- RosOncoWeb - Российский онкологический сервер.

9. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология Вердана.// М .- 2003.- С. 197-270.

10. Мяндина Л.И., Пягай П.Э., Иткес A.B. и др. Детекция элементов вируса паилломы человека типа 16 в клетках опухолей и периферической крови пациентов, страдающих раком мочевого пузыря.// Медицина,- 2003.-№5(24).- С.29-32.

11. Степанова Е.В., Барышников А.Ю. Проблемы лекарственной резистентности.// Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции.-29 ноября -1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург

12. Хансон К.П., Имянитов Е. Н. Молекулярная генетика рака яичников. //Практич. онкология.- 2000.- № 4,- С.3-6.

13. Хасигов П.З., Подобед О.В., Грачёва Т.С. и др.// Биохимия.- 2003.- Вып.7. -С. 869-876.

14. Хасигов П.З., Подобед О.В.,. Кцоева С.А и др.// Биохимия.-2001.-Вып.2.-С. 167-179.

15. Хейфец В.Х., Хролович А.Б., Каган О.Ф. Фотодинамическое исследование -современный метод раннего выявления и лечения рака мочевого пузыря. // 2004.- ТОМ 5.- С. 16,- С. 258-259.

16. Amirghofran Z., Monabati A., Khezri A., Malek-Hosseini Z. Apoptosis in transitional cell carcinoma of bladder and its relation to proliferation andexpression of p53 and bcl-2. // Pathol. Oncol. Res. 2004. - Vol.10(3). - P. 154158.

17. Barghi M.R., Hajimohammadmehdiarbab A., Moghaddam S.M., Kazemi B. Correlation between human papillomavirus infection and bladder transitional cell carcinoma // BMC Infect Dis.- 2005 Nov.- Vol. 8.- N5.- P. 102.

18. Baumgart E., Cohen M.S., Silva Neto B., Jacobs M.A. et al. Identification and prognostic significance of an epithelial-mesenchymal transition expression profile in human bladder tumors // Clin Cancer Res.- 2007.- Vol. 13.- N6.- P. 1685-1694.

19. Bellinsky S. A. et al. Aberrant methylation of pl6 (INK4a) is an early event in lung cancer and potential biomarker for early diagnosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998.—Vol. 95.— P. 11891—11896.

20. Berndt A., Anger K., Richter P. et al. Differential expression of tenascin-C splicing domains in urothelial carcinomas of the urinary bladder // J Cancer Res Clin Oncol.- 2006.-Aug.- Vol. 132,- N8.- P. 537-546.

21. Black P.C., Dinney C.P. Bladder cancer angiogenesis and metastasis-translation from murine model to clinical trial. // Cancer Metastasis Rev.- 2007.- Vol. 26.- N3-4.- P. 623-634.

22. Black P.C., Dinney C.P. Growth factors and receptors as prognostic markers in urothelial carcinoma // Curr Urol Rep. 2008 Jan.- Vol. 9,- N1.- P. 55-61.

23. Booth C, Harnden P, Selby PJ, Southgate J. Towards defining roles and relationships for tenascin-C and TGFbeta-1 in the normal and neoplastic urinary bladder // J Pathol. 2002. - Vol.198 - P.359-368.

24. Bose S., Mohammed M., Shintaku P., Rao P.N. Her-2/neu gene amplification in low to moderately expressing breast cancers: possible role of chromosome 17/Her-2/neupolysomy // Breast.- 2002.- Vol.7.- P. 337-344.

25. Bourdon J.C. p53 and its isoforms in cancer // Br J Cancer.- 2007.- Vol. 97.- N 3.-P. 277-282.

26. Bramhal S.R. The matrix metalloproteinases and their inhibitors in the pancreatic cancer. // Int.J. Pancreatol. -1997. Vol. 21. - P. 1-12.

27. Brauers A., Jakse G. Epidemiology and biology of human urinary bladder cancer // J Cancer Res Clin Oncol.- 2000.- Vol. 126.- P. 575-583.

28. Bridges AJ. The rationale and strategy used to develop a series of highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases // Curr Med Chem.- 1999,- Vol. 6.- P. 825-843.

29. Brunner A., Maverl C., Tzankov A., et al. Prognostic significance of tenascin-C expression in superficial and invasive bladder cancer. // J. Clin. Pathol. 2004. -Vol.57(9) - P.927-931.

30. Bryan R.T., Atherfold P.A., Yeo Y., Jones L.J. et al Cadherin switching dictatesthe biology of transitional cell carcinoma of the bladder: ex vivo and in vitro studies //J Pathol.- 2008 .- Vol. 215,- N2,- P. 184-194.

31. Byrne R.R., Shariat S.F., Brown R. et al. E-cadherin immunostaining of bladder transitional cell carcinoma, carcinoma in situ and lymph node metastases with long-term followup. // J.Urol. 2001 - Vol.165(5) - P.1480.

32. Cai M., Onoda K., Nakao M., et al. Degradation of tenascin-C and activity of matrix metalloproteinase-2 are associated with tumor recurrence in early stage non-small cell lung cancer// Clin Cancer Res. 2002. - Vol.8 - P. 1152-1156.

33. Cairns P., Polascik T.J., Eby Y. et al. Frequence of homozygous deletions at p16/CDKN2 in primary human tumors. //Nat Genet.- 1995,- Vol. 11 (2).- P. 210-2.

34. Cecchini S., Cipparone I., Confortini M. Urethral cytology of cytobrush specimens// Acta Cytol. 1998. - V.32. - P. 314-317.

35. Chaffer C.L., Dopheide B., McCulloch D.R., Lee A.B. et al Upregulated MT1-MMP/TIMP-2 axis in the TSU-Pr1-B1/B2 model of metastatic progression in transitional cell carcinoma of the bladder // Clin Exp Metastasis.- 2005.- Vol. 22,-N2.- P. 115-125.

36. Chan S.K., Gullick W.J., Hill M.E. Mutations of epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer search and destroy // Europ J cancer.- 2006.- Vol. 42.- P. 17-23.

37. Charalobopoulos K., Tsambalas S., Syrigos K. at al. Correlation of E-cadherin expression with clinicopathological data in patients suffering from trasitional cell carcinoma of the bladder.// Exp Oncol.-2003.-Vol. 25.-№ 3.- P. 180-185.

38. Cherbonnel-Lassere C., Gauny S., Kronenberg A. Supression of apoptpsis by Bcl-2 and Bcl-xL promotes susceptibility to mutegenesis. //Oncogene. -1996. Vol. 13.-P.1489- 1497.

39. Chiquet-Ehrismann R. Tenascins, are growing family of extracellular matrix proteins // Experientia. 1995. - Vol.51 - P.853-862.

40. Chiquet-Ehrismann R., Chiquet M. Tenascins: regulation and putative functions during pathological stress // J Pathol. 2003. - Vol.200 - P. 488-499.

41. Choi Y.D., Cho N.H., Ahn H.S., Cho K.S. et al Matrix metalloproteinase expression in the recurrence of superficial low grade bladder transitional cell carcinoma // J Urol.- 2007.- Vol. 177.- N3.- P. 1174-1178.

42. Chuang C.K., Liao S.K. Differential expression of CD44 variant isoforms by cell lines and tissue specimens of transitional cell carcinomas // Anticancer Res.-2003.- Vol. 23,- N6C.- P. 4635-4639.

43. Chung K.Y., Shia J., Kemeny N.E. et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors thet do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry// J Clin Oncol.- 2005,- Vol. 23.- P. 1803-1810.

44. Colognato H., Yurcenco PD. Form and function: the laminin family of heterotrimers // Dev Dyn. 2000. - Vol.218 - P.213-234.

45. Coogan C.L., Estrada C.R., Kapur S. et al. HER-2/neu protein overexpression and gene amplification in human transitional cell carcinoma of the bladder. // Urology. 2004. - Vol.63(4) - P.786-790.

46. Cordon-Cardo C. Mutation of cell gene regulators. Biological and clinical implications for human neoplasia //Am. J. Phatol.- 1995.-Vol. 47.- P. 545-560.

47. Dalbagni G., Ren Z., Herr H. et al Genetic alterations in TP53 in recurrent urothelial cancer: a longitudinal study // Clin Cancer Res.- 2001.- Vol.7.- P. 27972801.

48. Dalbagni S., Presti J. C et al. Genetic alterations in bladder cancer // Lancet. -1994. Vol. 342. - P. 469.

49. De Gaetani C., Ferrari G., Righi E. et al // Detection of human papillomavirus DNA in urinary bladder carcinoma by in situ hybridization.- J.Clin.Pathol.- 1999,-Vol.52.- P.103-106.

50. De Jong JS, van Diest PJ et al. Expression of growth factors, growth-inhibiting factors and their receptors in invasive breast cancer: correlation with proliferation and angiogenesis. Jour Patholog, 1998; 184: 53-57.

51. De Pinieux G., Colin D., Vincent-Salomon A. at al // Virchows Arch. -2004,- May.-Vol.444.-N5.-P.415-9.

52. Dekairelle A.F., Tombal B., Cosyns J.P., Gala J.L. Assessment of the transcriptional activity of p53 improves the prediction of recurrence in superficialtransitional cell carcinoma of the bladder. // Clin. Cancer Res. 2005. -Vol.11(13). - P.4724-4732.

53. Dulaimi E. et al. Detection of bladder cancer in urine by tumor suppressor gene hypermethylation paner// Clin. Cancer Res.- 2004 . Vol. 10 - P. 1887-1893.

54. Dvorak HF. //Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumour angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy // JClin Oncol.-2002.-Vol.20.-P.4368-80.

55. Eble J.N., Sauter G., Epstein J.I., Sesterhenn I.A. Tumors of urinary system and male genital organs. Pathology and genetics. // Classification of tumors WHO.-2004.

56. Eissa S., Ali-Labib R., Swellam M., Bassiony M. et al Noninvasive diagnosis of bladder cancer by detection of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) and their inhibitor (TIMP-2) in urine II Eur Urol. 2007.- Vol. 52.- N5,- P. 13961397.

57. Ellsworth P.I., Schned A.R., Heaney J.A. et al. Surgical treatment of verrucous carcinoma of the bladder unassociated with biharzial cystitis: case report and literature review//J Urol.- 1995.-Vol.153.- P.411-414.

58. Elsobky E., el Baz M., Gomha M. et al. Prognostic value of angiogenesis in schistosoma-associated squamous cell carcinoma of the urinary bladder // Urology.- 2002.- Vol. 60.- P. 69-73.

59. Eltze E., Wulfing C., Von Struensee D. at al // Int J Oncol.- 2005,- Jun.-Vol.26.-N6.-P.1525-31.

60. Erill N., Colomer A., Verdú M., Román R. et al Genetic and immunophenotype analyses of TP53 in bladder cancer: TP53 alterations are associated with tumor progression // Diagn Mol Pathol.- 2004.- Vol. 13.- N4,- P. 217-223.

61. Friedrich M.G., Dlind C., Milde-Langosch K. et al// Eur. Urol.- 2001,- Vol.40.-P.518-524.

62. Gadalla H.A., Kamel N.A., Badary F.A. Elanany FG.Expression of CD44 protein in bilharzial and non-bilharzial bladder cancersn // BJU Int. -2004 Jan.- Vol. 93.-N1.- P.151-155.

63. Gaetany C.D., Ferrari G., Righi E. et.al. Detection of human papillomavirus DNA in urinary bladder carcinoma by in situ hybridisation// J.Clin.Pathol. 1999. -V.52. - P. 103-106.

64. Galis Z S., Muszynski M., Sukhova GK. Cytokine-stimlated human vascular smooth muscle cells synthesizea complement of enzymes required for extracellular matrix digestion // Circ. Res. -1994. Vol. 75. - P. 181-189.

65. Garsia del Muro X., Torregosa A., Muñoz J. et al. Prognostic value of the expression of E-cadherin and beta- catenin in bladder cancer.// Eur.J.Cancer -2000 Vol.36(3) - P.357-362.

66. Gazzaniga P., Nofroni I., Gandini O., Silvestri I. et al. Tenascin C and epidermal growth factor receptor as markers of circulating tumoral cells in bladder and colon cancer//Oncol Rep.-2005 Nov.-Vol. 14,- N5,- P. 1199-1202.

67. Giaccone G., Rodrigues J.A. EGFR inhibitors: What have we learned from the treatment of lung cancer? // Nat Clin Pract Oncol.- 2005,- Vol. 2.- P. 554-561.

68. Gianelli G., Falk-Marzillier J., Schiraldi O., Stetler-Stevenson WG, Quaranta V. Induction of the cell migration by matrix metalloproteinase-2 cleavage of laminin-5 // Science. 1997. - Vol.277 - P.225-228

69. Gil P., Allepuz C., Blas M. et al. Significance of protein p53 overexpression in clinical course of high-risk superficial bladder cancer. // Urol.Int. 2003 -Vol.70(3) — P.172-177.

70. Guarino M., Rubino B., Ballabio G. The role epithelial-mesenchymal transition in cancer pathology // Pathology.- 2007.- Vol/ 39.- N3.- P. 305-318.

71. Hafner C., Knuechel R., Stoehr R., Hartmann A. Clonality of multifocal urothelial carcinomas: 10 years of molecular genetic studies // Int J Cancer.- 2002,- Vol. 101,- N1,- P. 1-6.

72. Hafner C., Knuechel R., Zanardo L. et al Evidence for oligoclonality and tumor spread by intraluminal seeding in multifocal urothelial carcinomas of the upper and lower urinary tract // Oncogene.- 2001,- Vol. 20.- P. 4910-4915.

73. Han J.L., Xie W.L., Huang J., Yao Y.S. Expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer in human bladder transitional cell carcinoma. // Ai Zheng. 2003. - Vol.22(11) - P.1158-1161.

74. Hanamura N, Yoshida T, Matsumoto E, Kavarada Y, Sakakura T. Expression of fibronectin and tenascin-C mRNA by myofibroblasts, vascular cells and epithelial cells in human colon adenomas and carcinomas // Int J Cancer. 1997. - Vol.73 — P.10-15.

75. Herold-Mende C, Mueller MM, Bonsanto MM, Schmitt HR, Kunze S, Steiner HH. Clinical impact and functional aspect of tenascin-C expression during glioma progression // Int J Cancer. 2002. - Vol.98 - P.362-369

76. Herrmann E„ Eltze E., Bierer S., Kopke T. et al VEGF-C, VEGF-D and Flt-4 in transitional bladder cancer: relationships to clinicopathological parameters and long-term survival // Anticancer Res.- 2007.- Vol. 27.- N5A.- P. 3127-3133.

77. Herrmann E., Eltze E., Kopke T., Bolenz C. et al New markers for pharmacological targeting in bladder cancer with lymph node metastasis // Aktuelle Urol.- 2007,- Vol. 38,- N5,- P. 392-397.

78. Hindermann W., Berndt A., Haas K.M. et al. Immunohistochemical demonstration of gamma2 chain of laminin-5 in urinary bladder urotelial carcinoma. Impact for diagnosis and prognosis.// Cancer Detect. Prev 2003 - Vol.27 (2) - P.109-115

79. Hirohashi S. Inactivation of the E-cadheein-mediated cell adhesion system in human cancer//Am. J Pathol. -1998. Vol. 153. - P. 333-339.

80. Hirosaki T., Tsubota Y., Kariya Y., et al. Laminin-6 is activated by proteolytic processin and regulates cellular adhesion and migration differently from laminin-5 // Biol Chem. 2002. - Vol.70 - P.498-505

81. Hitching A.W., Kumar M., Jordan S. et al. Prediction of progression in pTa and pT1 bladder carcinomas with p53, p16 and pRb. // Br. J. Cancer. 2004. -Vol.91 (3) - P.552-557.

82. Holmang S., Andius P., Hedelin H. et al. Stage progression in Ta papillary urothelial tumors: relationship to grade, immunohistochemical expression of tumor markers, mitotic frequency and DNA ploidy // J Urol.- 2001,- Voi. 165.- P. 11241128

83. Holmang S., Jonasson S.L. The nested variant of transitional cell carcinoma, a rare neoplasm with poor prognosis // Scand J Urol Nephrol.- 2001.- Vol. 35.- P. 102-105

84. Hotary K., Allen E., Punhuieri A. Regulation of cell invasion and morphogenesis in a three-dimensional type 1 collagen matrix by membrane-type matrix metalloproteinases 1,2 and 3//J.Cell Biol. -2000. Vol. 149. - P. 1309-1323.

85. Huber M.A., Kraut N., Beug H. Molecular requirements for epithelial-mesenchymal transition during tumor progression // Curr Opin Cell Biol.- 2005.- Vol. 17.- N5.- P. 548-558.

86. Hussain M., Smith D.C., Al-Sukhum S., et al. Preliminary results of HER-2/neu screening and treatment with Trastuzumab (Herceptin), Paclitaxel, Carboplatin and Gemcitabine in patients with advanced urothelial cancer abstract. // Proc ASCO 2002.

87. Hussain S.A., Ganesan R., Hiller L. at al // Oncol Rep.- 2003.- May-Jun.-Vol.10,-N3.-P.571-6.

88. IARC Molnographs on the Evaluation of Carcinogenesis Risks to Humans. Human Papillomaviruses. Lyon.- 2007.- Vol.90.- P 270-277.

89. Iskaros B., Steiberg J.Y., Koss L.G. Tenacsin expression in normal uterine cervix compared with inflammatory and neoplastic lesions // Lab.lnvest. 1998 - Vol.98- N1 -P.105A.

90. Iskaros BF., Tanaka KE., Hu X., Kadish AS., Steinberg JJ. Morphologic pattern of tenascin as a diagnostic biomarker in colon cancer // J Surg Oncol. 1997. -Vol.64 - P.98-101.

91. Jimenez R.E., Gheiler E., Oscanian P. et al // Am J Surg Pathol.- 2000.- Vol.24.-P.980-987.

92. Jimenez R.E., Keane T.E., Hardy H.T. et al // Anatomic Pathology.- 2000.-Jan.-Vol7.- №1,- P. 13-25.

93. Jung Y, Ahmad S, Akagi Y, et al. // Role of the tumour microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy.- Cancer Metastasis Rev.- 2000.-Vol. 19.- P. 147-157.

94. Kashibuchi K., Tomita K., Schalken J.A., Kume H. et al. The prognostic value of E-cadherin, alpha-, beta- and gamma-catenin in bladder cancer patients who underwent radical cystectomy // Int J Urol.- 2007.- Vol. 14.- N9,- P. 789-794.

95. Kassouf W., Brown G.A., Black P.C., Fisher M.B. et al Is vascular endothelial growth factor modulation a predictor of the therapeutic efficacy of gefitinib for bladder cancer?//J Urol.- 2008,-Vol. 180,- N.3.- P. 1146-1153.

96. Kelman Z. PCNA: structure, functions and interactions Review. // Oncogene. -1997.-Vol.14.-P.629-640.

97. Kerbel R, Folkman J. // Clinical translation of angiogenesis inhibitors.- Nat Rev Cancer.- 2002,- Vol. 2.- P. 727-39.

98. Kilicli-Camur N. Kilicaslan I., Gulluoglu M.G. et al // Pathol Int.- 2002.-Jul.-Vol.52.-N7.-P.463-9.

99. Koksal I.T., Ates M., Danisman A., Sezer C. et al. Reduced E-cadherin and alpha-catenin expressions have no prognostic role in bladder carcinoma // Pathol Oncol Res.-2006.-Vol. 12.-N1.- P. 13-19.

100. Korkolopoulou P., Christodoulou P., Lasaris A. et al// Eur. Urol.- 2001.- Vol.39.-P.167-177.

101. Korshunov A, Golanov A, Timirgaz V. Immunohistochemical markers for intracranial ependymoma recurrence: an analysis of 88 cases // J Neurol Sci. -2000.-Vol.177-P.72-82.

102. Koss L.G. Mapping of the urinary bladder: its impact on the concepts of bladder cancer// Hum. Pathol. 1979,-Vol. 10,- P. 533-547.

103. Kresse H., Schonherr E. Proteoglycans of the extracellular matrix and growth control//J Cell Physiol.-2001.-Vol.189-P.266-274

104. Kruger S., Mahnken A., Kausch I., Feller A.C. P16 immunoreactivity is an independent predictor of tumor progression in minimally invasive urothelial bladder carcinoma. // Eur. Urol. 2005. -Vol.47(4), - P.463-467.

105. Kuncova J., Kostrouch Z., Viale M., Revoltella R., Mandys V. Expression of CD44v6 correlates with cell proliferation and cellular atypia in urothelial carcinoma cell lines 5637 and HT1197 // Folia Biol (Praha).- 2005 Vol. 51.- N1.- P. 3-11.

106. Lapham R.L., Grignon D.J., Ro J.Y. Pathologic prognosis parameters in bladder urothelial biopsy, transurethral resection, and cystectomy specimens // Semin Diagn Pathol.- 1997.-Vol. 14.-P. 109-122.

107. Latif Z„ Waiters A.D., Dunn I. et al // Br J Cancer.- 2003,- Oct.-Vol. 89.-N7.-P.1305-9.

108. Latif Z„ Waiters A.D., Dunn I. et al // Eur J Cancer.- 2004.- Jan.-Vol.40.-N1.-P.56-63.

109. Lee C.C., Yamamoto S., Morimura K. et al. Significance of cyclin D1 overexpression in trasitional cell carcinomas of the urinary bladder and its correlation with histopathologic features. // Cancer 1997. - Vol.79(4) - P.780-789.

110. Leng J., Zhang Y„ Yao X. et al // Zhonghua Wai Ke Za Zhi.- 2000.- Jan.-Vol.38.-N1.-P.40-3.

111. Lievre A., Bachet J.B., Le Corre D. et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer // Cancer Res.- 2006.- Vol. 66,- P. 328-331.

112. Lin Z., Kim H„ Park H. et al // Urol Res.- 2003.- Aug.-Vol.31 .-N4.-P.272-5.

113. Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G.Tumor invasion and metastsis: An imbalance of positive and negative regulation. //Cancer Res. -1991. Vol. 51,(Supp2). - P. 5054-5059.

114. Liu L., Zhu D., Gao R., Guo H. Expression of vascular endothelial growth factor, receptor KDR and p53 protein in transitional cell carcinoma of the bladder // Urol Int.- 2008.- Vol. 81.- N1.- P. 72-76.

115. Lopez Beltran A., Escudero A.L. Human pappilomavirus and bladder cancer// Biomed. Pharmacother. -1997. -V.57.-P. 252-257.

116. Lopez Beltran A., Pacelli A., Rothenberg H.J et al. Carcinosarcoma and sarcomatoid carcinoma of the bladder: clinicopathological stady of 41 cases // J Urol.-1998,-Vol. 159.- P. 1497-1503

117. Lowe S.W., Sherr C.J.// Curr.Opin.Genet.Dev.- 2003.- Vol.13,- P.77-83.

118. Ludwig M., Kochel H. G, Fisher C et.al. Human papilloma virus in tissue of bladder and bladder carcinoma spesimens// Eur.Urol. 1996. - V.30. - P.96- -102.

119. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella L. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underling responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib//New Engl J Med.-2004.-Vol. 350.- P. 2129-2139.

120. Malats N, Bustos A, Nascimento CM et al. P53 as a prognostic marker for bladder cancer: a meta-analysis and review.// Lancet Oncol. -2005.-Vol. 6.-P. 678-86.

121. McDonnell T.J, Becham A., Sarkiss M. Importance of the Bcl-2 family in cell death regulation // Experential Biol. 1996. - Vol. 52. - P. 1008-1017.

122. Mian C, Lodde M., Comploj E. et al. Multiprobe fluorescence in situ hybridisation: prognostic perspectives in superficial bladder cancer. //J Clin Pathol.- 2006.- Vol. 59(9).- P. 984-987.

123. Michael W. Y. et al. Hypermethylation of multiple genes in tumor tissues and voided urine in urinary bladder cancer patients // Clin. Cancer Res. 2002.- Vol. 8.- P.464-470.

124. Monier F., Mollier S., Guillot M., Rambeaud J.J. et al Urinary release of 72 and 92 kDa gelatinases, TIMPs, N-GAL and conventional prognostic factors in urothelial carcinomas II Eur Urol.- 2002.- Vol. 42,- N4,- P. 356-363.

125. Moroni A., Veronese S., Benvenuti S. et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cogjiort study // Lancet Oncol.- 2005.- Vol. 6.- P. 279-286.

126. Mostofi F.K., Davis C.J., Sesterhenn I .A. Histological typing of urinary bladder tumors // Int. Histological Classification of Tumors. Second Tdition. - WHO. - 1999.

127. Moyano Calvo J.L., Blanco Palenciano E., Beato Moreno A., Gutiérrez González M. et al. Prognostic value of E-cadherina, beta catenin, Ki-67 antigen and p53 protein in the superficial bladder tumors // Actas Urol Esp. 2006 Vol. 30.- N9.-P. 871-878.

128. Murphy W.M., Beckwith J.B., Farrow G.M. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary stryctures // Atlas of tumor pathology. AFIP. -1994.

129. Nakopoulou L., Mylona E., Papadaki I. et al. Study of phosphor-p-catenin subcellular distribution in invasive breast carcinomas in relation to their phenotype and the clinical outcome. // Modern Pathologi. 2006. - Vol.19. - P.556-563.

130. Nakopoulou L., Zervas A., Gakiopoulou-Givalou H. et al. Prodnostic value of . E-cadherin, beta- catenin, P120ctn in petients with transitional cell bladder cancer. // Anticancer Res. 2000 - Vol.20(6B) - P.4571-4578.

131. Nakopoulov L., Panayotopoulou E.G., Giannopoulen J. et al. Stromelysin-3 protein expression in invasive breast cancer: relation to proliferation, cell survival and patients outcome. // Mod. Pathol. 2002. - Vol.15, №11. - P.1154-1161.

132. Nathanson S.D. Preclinical models of regional lymph node tumor metastasis // Cancer Treat Res.- 2007.-Vol. 135.- P. 129-156.

133. Nichols G.E., Williams M.E., Gaffey M.J., Stoler M.H. Cyclin D1 gene expression in human cervical neoplasia. // Modern Pathologi. 1996. - Vol.9. - P.418-425.

134. Okamoto I., Kawano Y., Tsuiki H. et al. CD44 cleavage induced by membrane-associated metalloproteinase plays a critical role in tumor cell migration // Oncogene 1999 - Vol. 18 - N7 - P. 1435-1446

135. Oliver M., Hainaut P., Borresen-Dale A.L. Prognostic and predictive value of TP53 mutations in human cancer/ In: 25 Years of p53 Research, Ed. by P. Hainaut and K.G. Wiman. // Springer, Dardrecht-Berlin-Hedelberg-New York.- 2005,- P.321-338.

136. Ong E., Moonen L.M., Gallee M.P. et al. Prognostic factors in transitional cell carcinoma of bladder:an emerging role for Bcl-2 and p53. // Radiother.Oncol. -2001 Vol.61(2) - P.169-175.

137. Paez J.G., Janne R.A., Lee J.C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy // Science.- 2004.- Vol. 304.- P. 14971500.

138. Papathoma A.S., Petraki C., Grigorakis A. et al. Prognostic significance of matrix metalloproteinases 2 and 9 in bladder cancer. // Anticancer Res. 2000 -Vol.20(3B) — P.2009-2013.

139. Park T.W., Fujiwara H., Wright T.C. Molecular biology of cervical cancer and its precursors//Cancer. 1995. -Vol.76.-P. 1902-1913.

140. Parkin D.M., Whelean S.L., Ferlai J. et al // 2003,N155.IARC Press:Lyon

141. Paterson F.R., Ulbright Th.M., MacLennan G.T. et al Molecular genetic alterations in the laser-capture-microdissected stroma adjacent to bladder carcinoma // Am Cancer Society.- 2003.- Vol.98.- N8.- P. 1830-1836.

142. Paunesku T., Mittal S., Proctic M. et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): ringmaster of the genome.// Int. j. Radiat. Biol. 2001. - Vol.77. - P. 1007-1021.

143. Perry J.E., Grossmann M.E., Tindall D. J. Epidermal growth factor induces cyclin D1 in human prostate carcer cell line. // Prostate. -1998. Vol.35{2) - P.117-124.

144. Petitjean A., Achatz M.I., Borresen-Dale A.L. et al. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes // Oncogene.- 2007.- Vol. 26.- N15.- P. 2157-2165.

145. Ponta H., Sherman L., Herrlich P.A. CD44: From adhesion molecules to signallig regulators // Nat Rev Mol Cell Biol. 2003.- Vol 4,- N 1.- P. 33-45.

146. Potter E., Bergwitz C., Brabant G. The cadherin-catenin system: implications for growth and differentiation of endocrine tissues // End. Rev. -1999. -Vol. 20, N2. -P. 207-239.

147. Prat E. et al. // Detection of chromosomal imbalances in papillary bladder tumors by comparative genomic hybridization // Urology. 2001. - Vol. 57. - P. 986-992.

148. Raghavan D., Shipley W.U., Garnick M.B. et al // N Engl J Med.-1990.-Vol. 322,-P. 1129-1138.

149. Rodriguez-Alonso A., Pita-Fernandez S., Gonzalez-Carrero J. et al // Cancer.-2002.-Vol. 94.-P. 1677-1684.

150. Rotterud R., Fossa S.D., Nesland J.M. Protein networking in bladder cancer: immunoreactivity for FGFR3, EGFR, ERBB2, KAI1, PTEN, and RAS in normal and malignant urothelium // Histol Histopathol.- 2007 Apr.- Vol. 22.- N4.- P. 349363.

151. Rotterud R., Nesland J.M., Berner A., Fossa S.D. Expression of the epidermal growth receptor family in normal and malignant urothelium. // BJU Int. 2005. -Vol.95(9) - P.1344-1350.

152. RuasM., Peters G.//Biochim. Biophys. Acta.- 1998.-Vol.1378.-P.115-177.

153. Sablina A.A., Chumakov P.M., Kopnin B.P. Tumor suppressor p53 and its gomologue p73alpha affect cell migration // J Biol Chem.- 2003.- Vol. 278.- N30,-P. 27362-71.

154. Salomon DS, Brandt R et al. Epidermal growth factor related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol, 1995; 19: 183-232.

155. San Miguel Fraile P., Gómez de María C., Donis Quintairos L., Carrera Vazquez A. et al. Expresión of E-cadherin and catenins in urothelial carcinomas // Actas Urol Esp. 2007,- Vol. 31.- N4.- P. 355-360.

156. Savelieva E., Belair CD., Newton M.A. et.al. 20q gain associates with immortalization: 20ql3.2 amplification correlates with genome instability in human uroepithelial cells// Oncogene. 1997.-V. 14. -P. 551 -560.

157. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J Cell Physiol. 2000. - Vol.182 - P.311-322

158. Seargent J.M., Loadman P.M., Martin S.W. at al. Expression of matrix metalloproteinase-10 in human bladder transitional cell carcinoma // Urology.-2005.- Apr.-Vol.65.-N4.-P.815-20.

159. Serrano M„ Hannon G., Beach D./l Nature.-1993,- Vol.366.- P.704-707.

160. Soini Y., Paakko P., Nuorva K., et al. Tenascin immunoreactivity in lung tumors // Am J Clin Pathol. 1993. - Vol.100 - P.145-150.

161. Sokolova LA., Hailing K.C., Tenkins R.B. et al. The development of a multitarget, multicolor fluorescence in situ hybridization assay for the detection of urothelial carcinoma in urine. // J Mol Diagn.- 2000,- Vol. 2(3).- P.116-23.

162. Spessoto P., Yin Z., Magro G., et al. // Laminin isoforms 8 and 10 are primary components of the subendothelial basement membrane promoting interaction with neoplastic lymphocytes // Cancer Res. 2001. - Vol.61 - P.339-347

163. Spruk C et al. //Two molecular pathways to transitional cell carcinoma of the bladder // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54. — P.784-788.

164. Stacker A, Baldwin M.E., Achen M.G. // The role of lymphangiogenesis in metastatic spread. FASEB J.- 2002,- Vol. 16.- P. 922-34.

165. Staunton M. J., Gaffney E. Tumor type is a development of susceptibility to apoptosis // Anat. Pathol. -1995. Vol.103. - P. 300-307.

166. Stauropoulos N.E., Filiadis I., loachim E. et al. Prognostic significance of p53, bcl-2, Ki-67 in high-risk superficial bladder cancer. // Anticancer Res. 2002 -Vol.22(6B) - P.3759-3764.

167. Stieve T. The p53 family in differentiation and tumorogenesis // Nat Rev Cancer.-2007.- Vol. 7.- N3.- P. 165-168.

168. Su J.S., Arima K., Hasegawa M. et al // Hinyokika Kiyo. -2003.- Nov.-Vol.49.-N11 .-P.649-58.

169. Sumi T., Yoshida H., Hyun Y. et al. Expression of matrix metalloproteinases in human transitional cell carcinoma of urinary bladder. // Oncol.Rep. 2003 -Vol.10(2) - P.435-349.

170. Sundar S.S., Ganesan T.S. Role of lymphangiogenesis in cancer// J Clin Oncol.-2007.- Vol. 25,- N27.- P. 4298-4307.

171. Takeichi M. . The cadherins: Cell-cell adhesion molecules controling animal morphogenesis // Development. 1988. - Vol. 102. - P. 639-655.

172. Takeichi M. Cadherine-cell adhesion receptor as morphogenetic regulator // Science. -1991. Vol. 251. - P. 1451-1455.

173. Tang D.G., Porter AT. Apoptosis: A current molecular analysis // Oncology Research. 1996. - Vol.3, N30. - P. 117-131.

174. Taraboletti G., D'Ascerzo S., Borsotti P. Shedding of the Matrix Mettalloproteases MMP-2, MMP-9 and MT1-MMP as Membrane Vesicl-Associated Components by Endotelice Cells // Am.J.Pathol. 2002. - Vol.160. - P.673-680.

175. Tetsu O., McCormick F. Beta-catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells // Nature. 1999. - Vol.398 - P.422-426

176. Timple R. Macromolecular organization of basement membrane // Curr. Opin. Cell Biol. 1996. -Vol. 8. - P. 618-624.

177. Todderud G, Carpenter G. Epidermal growth factor: the receptor and its function. Bio Factors 1989; 2: 11-15.

178. Trkova M., Babjuk M., Duskova J. et al Analysis of genetic events in 17p13 and 9p21 regions supports predominant monoclonal origin of multifocal and recurrent bladder cancer // Cancer Lett.- 2006,- Vol. 242.- N1.- P. 68-76.

179. Tsai Y.S., Tzai T.S., Chow N.H. at al // Urol Int.- 2003.-Vol.71.-N3.-P.262-70.

180. Tsutsumi M., Tsai Y.C., Gonsalgo M.L. et al// Oncogene.- 1998.- Vol.17.- P.3021-3027.

181. Tut V.M., Braithwaite K.L., Angus B. et al. Cyclin D1 expression in transitional cell carcinoma of the bladder: correlation with p53, wafl, pRb and Ki-67. // Br.J.Cancer 2001 - Vol.84(2) - P.270-275.

182. Vasala K., Kuvaja P., Turpeenniemi-Hujanen T. Low Circulating Levels of ProMMP-2 Are Associated with Adverse Prognosis in Bladder Cancer // Tumour Biol. 2008,- Vol. 29.- N5.- P. 279-286.

183. Vasala K., Paakko P., Turpeenniemi-Hujanen T. Matrix metalloproteinase-2 immunoreactive protein as a prognostic marker in bladder cancer. // Urology. -2003. Vol.62(5) - P.952-957.

184. Vogelstein B., Kinzler K.W. The genetic basis of human cancerl.// McGraw-Hill Medical Pablishing Division.- 2002. P. 697-702.

185. Vu T.H., Werb Z. Matrix metallproteinases: Effectors of development and normal physiology// Genes&Development. 2000. -Vol.14. - P. 2123-2133.

186. Wallard M.J., Pennington C.J., Veerakumarasivam A., Burtt G. et al Comprehensive profiling and localisation of the matrix metalloproteinases in urothelial carcinoma // Br J Cancer.- 2006,- Vol. 94.- N4.- P.569-77.

187. Wang C., Liu X., Wang L., at al p16, p53 and c-erbB-2 gene expression in bladder carcinoma // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. -2000,- Feb.-Vol.29.-N1 .-P.20-3.

188. Werb Z. ECM and cell surface proteolysis regulating cellular ecology // Cell. -1997. Vol.91 - P.439-442

189. Woodburn JR. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther, 1999; 82: 241-250

190. Wülfing C., von Struensee D., Bierer S., Bögemann M., Hertie L., Eltze E. Expression of Her2/neu in locally advanced bladder cancer: implication for a molecular targeted therapy // Aktuelle Urol. 2005 Sep.- Vol. 36.- N5.- P. 423-429.

191. Xu K., Hou S., Du Z. Prognostic value of matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in bladder carcinoma // Chin Med J (Engl).- 2002.-Vol. 115,- N5.- P. 743-745.

192. Yang C.C., Chu K.C., Chen H.Y., Chen W.C. Expression of p16 and cyclin D1 in bladder cancer and correlation in cancer progression. // Urol.Int. 2002 -Vol.69(3) - P.190-194.

193. Yano A., Nakamoto K., Hashimoto K.,Usui T. Localization and expression of tissue inhibitor of metalloproteinase 1 in human urotelial carcinoma. // J.Urol. -2002 - Vol.167(2Pt.1)- P.729-734.

194. Zeng Z.S., Cohen A.M., Guillem J.G. Loss of basement membrane type IY is associated with increased expression of metalloproinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) during human colorectal tumorigenesis // Carcinogenesis. 1999.- Vol. 20, N 5. - P. 749-755.

195. Zhou M., Magi-Galluzzi C. Genitourinary pathology // 2007.- Churchill Livingstone Elsevier.

196. Zigeuner R., Tsybrovskyy O., Ratschek M., Rehak P. // Urology.- 2004.- Jun.-Vol.63.-N6.-P. 1079-83.

197. Zu X., Tang Z., Li Y., Gao N., Ding J., Qi L. Vascular endothelial growth factor-C expression in bladder transitional cell cancer and its relationship to lymph node metastasis // BJU Int. 2006.- Vol. 98.- N5.- P. 1090-1093.