Выбор тактики лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Урманцев, Марат Фаязович

• Урманцев, Марат Фаязович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Урманцев, Марат Фаязович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак мочевого пузыря (общая характеристика, эпидемиология)

1.2. Патогенез и классификация форм рака мочевого пузыря

1.3. Биологические маркеры рака мочевого пузыря

1.4. Факторы риска развития рака мочевого пузыря

1.4.1. Экзогенные факторы риска

1.4.2. Генетические факторы риска

1.5. Прогноз и выбор тактики лечения при мышечно-неинвазивного 48 рака мочевого пузыря

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Объект исследования

2.2. Клинические методы обследования больных

2.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Молекулярно-генетические методы исследования 59 2.5 Статистический анализ 61 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 64 3.1. Молекулярно-генетические факторы развития рака мочевого 64 пузыря

Глава 4. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА МЫШЕЧНО- 71 НЕИВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

4.1. Клинические факторы прогноза рецидива МНРМП

4.1.1. Анализ влияния тендерного факторов на риск развития 71 рецидива в течение года

4.1.2. Анализ влияния возрастного фактора на риск развития 72 рецидива МНРМП в течение года

4.1.3 Анализ влияния курения на риск развития рецидива МНРМП в

течение года

4.1.4 Анализ влияния количества опухолевых очагов на риск развития 74 рецидива МНРМП в течение года

4.1.5. Анализ влияния размеров первичной опухоли на риск развития 75 рецидива МНРМП в течение года

4.1.6 Анализ влияния стадии заболевания на риск развития рецидива 76 МНРМП в течение года

4.1.7. Анализ влияния степени дифференцировки опухоли на риск 77 развития рецидива МНРМП в течение года

4.2. Генетические факторы прогноза рецидива МНРМП

4.2.1. Анализ полиморфных вариантов генов системы

биотрансформации ксенобиотиков с риском развития рецидива МНРМП

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

5.1 Алгоритм наблюдения и лечения пациентов с мышечно- 86 неивазивным раком мочевого пузыря

5.2 Оценка результатов лечения пациентов с мышечно-неинвазивным 88 раком мочевого пузыря промежуточного риска с использованием

разработанного алгоритма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

95%CI - confidence interval (доверительный интервал) Ah - рецептор - арилгидрокарбоновый рецептор CYP - цитохром

CYP1А1 - цитохром Р450 класса 1А

GSTM1- ген глутатион-Б-трансферазы класса мю (fi)

GSTP1- ген глутатион-8-трансферазы класса пи (р)

MDR - multi drug resistance

N - объем выборки (число человек)

OR - odds ratio (отношение шансов)

SNP - single nucleotide polymorphism

АФК - активированные формы кислорода

ГП - генетические полиморфизмы

ГСТ - глутатион-Б-трансфераза

п.н. - пар нуклеотидов

ПАУ - полициклические ароматические углеводороды ГТДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов ПЦР - полимеразная цепная реакция РМП - рак мочевого пузыря

МНРМП - мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря ФБК - ферменты биотрансформации ксенобиотиков

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выбор тактики лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В структуре злокачественных новообразований доля рака мочевого пузыря составляет почти 3,0%. Уровень заболеваемости в России в 1996 году составил 9,8 впервые выявленных случаев на 100 ООО мужчин и 1,4 случая на 100 000 женщин, в 2010 году показатель составил 13,0 у мужчин и 1,8 случая на 100 000 у женщин. В России по данным 2010 года случаи заболевания раком мочевого пузыря в структуре онкопатологии составили 4,5% у мужчин (7 место) и около 1% у женщин. Уровень смертности мужчин также значительно выше [8; 23]. При этом смертность от рака мочевого пузыря в России превышает показатели смертности в мире на 19,8 %. В настоящее время только у 45 % больных рак диагностируется на ранней стадии. Ежегодно в мире раком мочевого пузыря заболевают 335 800 человек и 132400, то есть каждый третий, умирает от этого тяжелого заболевания [96].

Ежегодный рост заболеваемости и смертности больных раком мочевого пузыря стимулирует поиск методов диагностики, оптимальных подходов лечения и профилактики заболевания.

По данным различных авторов общая пятилетняя выживаемость больных раком мочевого пузыря не превышает 60% [34,111,182]. При этом общая пятилетняя выживаемость у пациентов, регулярно проходивших обследование после лечения составляет 64,0%, а у отказавшихся от дальнейшего наблюдения лиц- 27,0% [22].

Окончательно этиология и звенья патогенеза рака мочевого пузыря не установлены. Выявлены отдельные факторы риска, с большой вероятностью вызывающие возникновение рака. Вместе с тем своевременная диагностика и лечение опухолей мочевого пузыря остаются сложными и актуальными проблемами современной онкоурологии.

По данным зарубежных и отечественных исследователей, частота рецидивов мышечно-неинвазивного РМП после ТУР 60-90% [15,86].

Помимо высокой частоты рецидивов отмечается риск возможного прогрессирования заболевания в виде инвазивного роста опухоли (Т) или снижения степени ее дифференцировки (G), что является неблагоприятным прогностическим признаком развития РМП. Частота прогрессирования в период от 3 до 5 лет после различных видов лечения составляет для стадии Та 2-4%, для Т1 - 29-30%, а для CIS около 54% [209].

Для профилактики рецидива используется иммунотерапия БЦЖ и внутрипузырная химиотерапия (митомицин). В метаанализе состоящем из 11 клинических исследований, включающем 2749 пациентов показано, что терапевтическая эффективность интравезикальной инсталляции БЦЖ при рецидивах рака мочевого пузыря при среднем периоде наблюдения 26 месяцев была выше. А в 6 исследований выявлено существенное превосходство БЦЖ терапии над ММС [38].

В 1996 г. H.W. Herr было предложено проведение повторной трансуретральной резекции опухоли для определения радикальности проведения первичной операции и при необходимости удаления остаточной опухоли. В какие сроки и в каком объеме проводить до сих пор обсуждаются, но большинство рекомендуют проводить не раньше 2, но не позднее 6 недель. В эти сроки стенка МП восстанавливается после первой трансуретральной резекции мочевого пузыря [85]. Активно изучаются возможности повторной трансуретральной резекции мочевого пузыря -диагностические, потенциальные лечебные и прогностические, но результаты исследований недостаточно освещены. Однако данные различных авторов показывают, что повторная трансуретральная резекция мочевого пузыря может увеличить время выживаемости пациентов (безрецидивной и беспрогрессивной) [59, 76, 168], а также увеличить число рестадирований опухолей в сторону более агрессивных на 4-10 %. Прогрессия опухоли устанавливается на основании повторного гистологического исследования опухоли, таким образом данная операция

позволяет оптимизировать прогноз [85]. Публикации отечественных авторов по данному вопросу содержат скудную информацию и в основном анализ результатов исследований зарубежных авторов.

С целю наблюдения за пациентами после трансуретральной резекции мочевого пузыря проводится динамическое наблюдение - контрольные цистоскопии и цитологическое исследование мочи.

Цитологическое исследование мочи имеет ряд недостатков. Обладет высокой чувствительностью при низкодифференцированных опухолях (ОЗ) и опухолях высоких стадий (рТ1-Т4). Однако чувствительность при высокодифференцированных опухолях очень низкая. Кроме того, результаты исследования зависят от квалификации цитолога [152].

В результате обширных лабораторных исследований были разработаны различные методы диагностики РМП, основанные на определении растворимых или клеточно-ассоциированных маркеров в моче. Несколько из таких маркеров стали применяться в клинической практике, однако на данный момент ни один из них не был признан стандартным диагностическим в урологической практике или внедрен в рекомендациях. [109].

Многочисленные данные убедительно доказывают существенную роль генетических факторов в инициации и потенцирования злокачественного процесса и развития опухоли. Однако закономерности функционирования генома раковой клетки еще далеки от понимания [206].

Европейским обществом по изучению и лечению рака (БОИТС) для определения алгоритма лечения и наблюдения за пациентами мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря была разработана система оценки рисков развития рецидива и прогрессии [33]. Данная система оценки основана на клинико-морфологических параметрах опухоли. Тем не менее разделение, в основе которого лежат морфологические характеристики опухолей, не может полностью отражать клинический потенциал рака мочевого пузыря. Пациенты с высоким риском рецидива получают БЦЖ

терапию как более эффективную, с низким риском- внутрипузырную химиотерапию. В случае ратификации промежуточного риска возможно применение обоих методов, однако учитывая побочные эффекты БЦЖ терапии назначение данного вида лечения показано при неблагоприятном прогнозе, в связи с этим большое внимание в последние годы уделяется поиску дополнительных факторов прогнозирования течения заболевания. Определение таких факторов должно привести к созданию цельной прогностической системы, использование которой в клинической практике позволит разделить опухоли с различным клиническим течением и предположить прогрессирование, рецидивирование и метастазирование РМП с высокой вероятностью. В подобную систему могут быть включены иммуногистохимические, биохимические, транскриптомные и протеомные маркеры. На сегодняшний момент одним из наиболее перспективных направлений является определение молекулярно-генетических изменений в наследственном аппарате клетки и использование их в качестве клинических маркеров, определяющих характер и прогноз заболевания. Необходимость определения прогностического значения молекулярно-генетических маркеров послужила основанием для проведения данной работы.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска путем разработки алгоритма ведения пациентов с учетом выявленных молекулярно-генетических маркеров прогноза рецидива заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить клинические факторы прогноза риска рецидива у пациентов мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря.

2. Изучить ассоциацию вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков (СУР1А1, СУР1А2, 08ТР1, С8ТМ1, ARNT, АНЯ, АНИЛ) с риском развития мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.

3. Изучить ассоциацию вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков (СУР1А1, СУР1А2, 08ТР1, 08ТМ1, АЬШТ, АНЯ, АНЯЯ) с риском рецидива у пациентов мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря в течении года.

4. Разработать алгоритм тактики ведения пациентов мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска с учетом изученных факторов риска рецидива и оценить результаты лечения пациентов с учетом использования разработанного алгоритма.

Научная новизна

Впервые в клинических исследованиях получены данные об ассоциации полиморфных вариантов генов системы детоксикации (СУР1А1 (А24550), СУР1А2 (С-163А), СУР1А2 (Т-2467с1е1Т), АЯОТ (с.5220С).

Впервые проведена оценка корреляция полиморфных вариантов генов (СУР1А1 (А24550), СУР1А2 (С-163А), СУР1А2 (Т-2467с1е1Т), АЮТ (с.522С>С) с риском рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.

Впервые разработан алгоритм ведения пациентов мышечно-неивазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска после ТУР ОМП с учетом изученных молекулярно-генетические маркеров.

Теоретическая и практическая значимость

В теоретическом плане получены новые данные об ассоциации полиморфных вариантов генов системы детоксикации: (СУР1А1 (А24550), СУР1А2 (С-163 А), СУР1А2 (Т-2467<1е1Т); арилгидрокарбонового

транслокатора - АШЧТ (с.5220>С) с риском развития рака мочевого пузыря.

Получены новые данные об ассоциации полиморфных вариантов генов: (СУР1А1 (А2455С), СУР1А2 (С-163А), СУР1А2 (Т-2467<1е1Т), АИчГГ (с.522С>С) с риском рецидива МНРМП, что позволяет рекомендовать их использование в качестве прогностических маркеров.

В практическом плане материалы работы позволили улучшить результаты лечения больных мышечно-неинвазивными формами рака мочевого пузыря. Разработаны и внедрены в клиническую практику алгоритм лечения пациентов с промежуточным риском рецидива мышечно-инвазивных форм рака мочевого пузыря. Обнаружение полиморфных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков, ассоциированных с развитием рецидива мышечно-неинвазивного РМП, позволяет формировать группы риска пациентов после ТУР, рекомендовать методы диспансерного наблюдения и послеоперационной профилактики рецидива заболевания у данных групп больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Вероятность Риск развития МНРМП увеличивается при выявлении генотипа *1А*2С и аллеля *2С гена СУР1А1(А24550), генотипов *1А*Ю , *Ю*Ю и аллеля *Ю гена СУР1А2(Т-2467с1е1Т)

2. Факторами риска развития рецидива МНРМП в тесении года является количество опухолевых очагов, размер, степень дифференцировки опухоли и наличие генотипа *1А *2С и аллеля *2С гена СУР1А1(А2455СГ), генотипа *1А*1А и аллеля *1А гена СГР1А2(С-163А), генотипа *7£>*7Г> и аллеля *Ю гена СУР1А2{Т-2467с1е1Т), аллеля С гена АШТ(е..522 ОС).

3. Применение внутрипузырной БЦЖ терапии у пациентов МНРМП промежуточного риска рецидива с наличием рисковых генотипов и

аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков для профилактики рецидива.

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены пятой Всероссийской научно - практической конференция с международным участием «Актуальные проблемы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии», 14-16 апреля 2011 г. Белорецкий район, Республика Башкортостан, VI Конгрессе Российского общества онкоурологов, 05 - 07 октября, 2011, Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии», 26-27 апреля 2012 года, Нижний Новгород, XII съезде Российского общества урологов, 18-21 сентября 2012, Москва, Шестой Всероссийской научно - практической конференции «Актуальные проблемы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии», 11-13 апреля 2013 г. Белорецкий район, Республика Башкортостан, а так же на заседаниях кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ, Республиканского отделения Российского общества урологов (2007-2013г.г., Уфа).

Внедрение результатов работы

Материалы данного исследования внедрены в учебный процесс кафедр ГБОУ ВПО «БГМУ», методы, использованные в работе, вошли в клиническую практику Клиники БГМУ, РКБ им. Г.Г.Куватова МЗ РБ, МБУЗ БСМП г. Уфа, ГБУЗ КБ № 8 г. Уфы.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 31 публикациях, в том числе 12 в рекомендованных ВАК для опубликования диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками, таблицами и диаграммами. Список использованной литературы содержит 215 источников, из них 23 отечественных и 192 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак мочевого пузыря (общая характеристика, эпидемиология)

Ежегодно в мире регистрируют до 200 ООО новых случаев РМП. В России в 2012 году выявлено 13015 новых случаев РМП, распространенность составила 60,9 [10]. Заболеваемость РМП увеличивается с возрастом, большинство больных выявляется в возрасте от 70-90 лет [21, 188]. Ежегодно в России по данным всемирной организации здравоохранения регистрируется до 1600 новых случаев данного заболевания среди мужчин и 666 случаев среди женщин, что составляет соответственно 11,3 и 2,2 на тысячу населения [55,134]. Мышечно-неинвазивный формы РМП (Та, Tl, CIS) выявляются у 75-80% больных выявляется.

1.2. Патогенез и классификация форм РМП

Наиболее распространена TNM-классификация рака мочевого пузыря, утвержденная в 2002 г. Международным противораковым союзом (UICC) [180].

Термин поверхностного роста вводит в заблуждение, подразумевая более доброкачественный процесс в связи с чем более верно название мышечно-неинвазивный. Мышечно-неинвазивные формы не прорастают собственную мышечную пластинку и представляют поражения, ограниченные слизистой оболочкой (Та и CIS) и те, которые не проникают глубже основной мембраны в собственную пластинку (Tl). CIS является плоским, высокодифференцированным, атравматичным раком мочевого пузыря с очень высокими показателями рецидива и прогрессии в течение 5 лет, при отсутствии лечения [170]. Все поражения задействующие собственную пластинку, обозначаются как поражения Т1. Новообразования заключенные органом (Т2а и Т2Ь) обладают лучшим прогнозом чем при прорастании стенки мочевого пузыря в околопузырную клетчатку (ТЗ) [97].

Опухоли Та и Т1 могут быть удалены с помощью трансуретральной резекции (ТУР), поэтому с лечебной целью они объединены в одну группу - поверхностного рака мочевого пузыря. Также включены в эту группу плоские опухоли высокой степени злокачественности, ограниченные слизистым слоем, классифицируемые как карцинома in situ (CIS). Однако методы молекулярной биологии и клинический опыт показывают более высокий злокачественный и инвазивный потенциал CIS и Т1 опухолей. Поэтому термины «опухоль без инвазии в мышечный слой» и «поверхностный рак мочевого пузыря» являются субоптимальным определением. [33].

Гистологические подтипы

Переходноклеточный- наиболее распространенный патологический подтип рака мочевого пузыря, наблюдается в более чем 90 % опухолей [65], менее общие подтипы включают плоскоклеточный рак, наблюдаемый приблизительно в 5 % рака мочевого пузыря и аденокарцинома, наблюдаемая приблизительно в 1 % раковых образований пузыря [100]. Плоскоклеточный рак составляет до 75 % рака мочевого пузыря в определенных регионах мира, в которых шистосомозная инфекция (также известная как Bilharziasis) является эндемичной [63]

Классификация уротелиальной карциномы мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой

по гистологическому признаку

В 1998 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международным обществом по урологической патоморфологии (International Society of Urological Pathology) была предложена и в 2004 г. опубликована новая классификация неинвазивных опухолей уротелия (классификация WHO/ISUP 1998 г.) [64, 167].

Основная ценность этой классификации заключается в детальном определении различных степеней анаплазии на основании определенных цитологических и гистологических критериев.

Классификация ВОЗ 2004 г. подразделяет плоские новообразования на уротелиальную гиперплазию, реактивную уротелиальную атипию, атипию неизвестного злокачественного потенциала, дисплазию и CIS.

Среди неинвазивных папиллярных уротелиальных новообразований классификация ВОЗ 2004 г. выделяет PUNLMP, уротелиальный рак низкой и высокой степени злокачественности.

PUNLMP определяется как образование, которое не имеет цитологических признаков злокачественности, но нормальные клетки уротелия объединяются в папиллярные структуры. Хотя эти опухоли имеют незначительный риск прогрессирования, они не являются доброкачественными и имеют тенденцию к рецидивированию. Умеренная степень дифференцировки (G2), которая считалась противоречивой в классификации ВОЗ 1973 г., была удалена [46,144] (рис. 1).

Pl.'NI.M Р юпкля гтгпсмьлто«зчг«тг»'НШ)ст>1 тшжйясгптшхткян1хгш»юсгп

-1----—I-—--| 2001 г.

{«i G2

Рис.1 Степень аплазии опухолей и классификация ВОЗ 1973г и 2004г. Гистологический спектр переходноклеточного рака. Рисунок воспроизведен из публикации G. Т. MacLennan. Histologic graiding of noninvasive papillary urotelial neoplasm. Eur. Urol 2007 Apr; 51(4) 889-98

Как показали исследования, классификация ВОЗ 2004 г. имеет более высокую воспроизводимость, чем классификация 1973 г. [116].

Обе классификации (1973 и 2004 гг.) подтвердили свою прогностическую ценность. Однако попытки продемонстрировать прогностическое преимущество одной из них привели к противоречивым

результатам [46,116,167]. Большинство клинических исследований по ТаТ1 опухолям, опубликованных до настоящего времени, выполнялись с использованием классификации ВОЗ 1973 г., поэтому последующие рекомендации основываются на данной классификации. До тех пор пока прогностическая ценность классификации 2004 г. не будет подтверждена большим количеством проспективных исследований, можно пользоваться обеими классификациями.

Мышечно-неинвазивный РМП является гетерогенной группой злокачественных новообразований, которая включает [122]:

• интраэпителиальные новообразования с низкой степенью дифференцировки (CIS)

• папиллярные новообразования, ограниченные слизистой мочевого пузыря (Та)

• опухоли, прорастающие в подслизистый слой или собственную пластинку слизистой (Т1)

Из всех поверхностных опухолей мочевого пузыря новообразования, находящиеся в стадии Та составляют 70% а в стадии Т1 -30% [203]. Общая пятилетняя выживаемость больных РМП составляет более 70% [15].

Типичный путь классифицирования больных с опухолями ТаТ1 - это разделение их на группы, основываясь на прогностических данных, полученных при многофакторном анализе. Используя подобный метод, предлагается провести разделение пациентов на группы риска: высокого, промежуточного и низкого [122]. При работе с ними обычно не проводится никакого различия между риском рецидива и риском прогрессирования. Даже если прогностические факторы выявляют высокий риск рецидива опухоли, риск прогрессирования может оставаться низким, другие опухоли могут создавать высокий риск как рецидива, так и прогрессирования болезни. Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) разработала таблицы на основе баллов риска отдельно для краткосрочного и долгосрочного прогнозирования прогрессирования и

рецидивирования у каждого конкретного больного [192]. Основой этих таблиц послужила база данных EORTC, включившая информацию по 2596 больным раком мочевого пузыря ТаТ1, которые были рандомизированы в 7 исследованиях EORTC, не включавших больных с CIS. Внутрипузырные введения препаратов получили 78% пациентов, большинство — химиотерапию. Им не проводили повторную ТУР и продолжительную БЦЖ-терапию. Система баллов основывается на шести наиболее значимых клинических и морфологических признаках:

• дифференцировка опухоли

• число опухолей

• Т-критерий

• размер опухоли

• частота предшествующего рецидива

• наличие сопутствующей CIS

Табл. 1 иллюстрирует весовой коэффициент каждого признака, по которым подсчитывается общее количество баллов, соответствующее риску рецидива и прогрессирования. Табл. 2 показывает общее количество стратифицированных баллов, как представлено в оригинальной статье [192], по четырем категориям, отражающим различную вероятность развития рецидива и прогрессирования в сроки от 1 до 5 лет. Рабочая группа ЕАУ предлагает использовать трехуровневую систему определения групп низкого, промежуточного и высокого риска развития рецидива и прогрессирования путем комбинирования двух из четырех категорий, четко ассоциированных с развитием рецидива и прогрессирования, как показано в крайнем правом столбце табл. 2.

Таблица 1.

Баллы по подсчету риска развития рецидива и прогрессирования_

Фактор Рецидив V V/ / Прогрессирование , / /// / у '// ///

Число опухолей

1 0 0

2-7 3 3

>8 6 3

Диаметр опухоли, см

<3 0 0

>3 3 3

Число предшествующих рецидивов

первичная опухоль 0 0

<1 рецидива в год 2 2

>1 рецидива в год 4 2

Стадия

Та 0 0

Т1 1 4

Сопутствующая ОБ

да 0 0

нет 1 6

Степень дифференцировки (ВОЗ 1973 г.)

С1 0 0

оа 1 0

вз 2 5

Общее число баллов 0-17 0-23

Таблица 2.

Вероятность развития рецидива и прогрессирования в соответствии с общим числом

баллов

Баллы для риска рецидива Вероятность развития рецидива на 1-м году, % (95%ДИ) Вероятность развития реци- ^ дива в течение 5 лет, % (95%ДИ) " уф Группа риска по / развитию рецидива

0 15(10-19) 31 (24-37) Низкий риск

1-4 24 (21-26) 46 (42-49) Промежуточный риск

5-9 38 (35-41) 62 (58-65) Промежуточный риск

10-17 61 (55-67) 78 (73-84) Высокий риск

Патогенез

Процесс опухолевой трансформации эпителия мочевого пузыря-многостадийный (рис. 2).

Рис.2. Патогенез РМП (Proctor I., Stoeber К., Williams G.H., 2010).

Под действием канцерогенов в эпителии мочевого пузыря накапливаются необратимые изменения в структуре ДНК, которые приводят единичным или множественным мутациям, реализующимися в изменении фенотипа клетки.

На следующем этапе канцерогенеза - промоции - на трансформированную клетку воздействует промотор, стимулирующий пролиферацию. Усиление экспресии протоонкогенов и подавление экспрессии генов супрессоров опухолевого роста является главными генетическими механизмами, благодаря которому промоторы превращают

нормальные клетки в опухолевые. Большинство протоонкогенов кодируют белки, регулирующие клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены участвуют в передачи сигнала и в регуляции митоза, через свои белковые продукты. При мутации протоонкогена происходит его активация, после чего он становится онкогеном и может вызвать развитие опухоли [193]. Белки, вовлеченные в сигнальные пути являются типичными представителями продуктов протоонкогенов — белоки RAS, WNT (signaling pathway), Мус (avian myelocytomatosis viral oncogene homolog), TRK (семейство тирозинкиназных рецепторов),ERK, МАРК (mitogen activated protein kinases).

Выделяют вторую группу генов участвующих в процессе канцерогенеза - супрессоры опухолей. Эти гены контролируют синтез белков, обнаруживающих и восстанавливающих повреждения ДНК. Следовательно даже если имеется мутация протоонкогена и онкоген сигнализирует к пролиферации супрессоры опухолей способны тормозить деление в контрольных точках. Генами-супрессорами являются: ген р53, гены BRCA2 и BRCA1 (breast cancer associated gene), ген Rbl{ген ответственный за развитие ретинобластомы). Также к генам-супрессорам можно отнести гены ответственные за развитие меланомы и гематологических опухолей, ген WT1 (tumor-suppressor gene), повреждения которого приводят к нефробластоме, ген VHL, мутации которого вызывают синдром фон Хиппеля-Линдау (развитие множественных гемангиом) и карциномы почки, CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2А) и CDKN2B (cyclin-dependent kinase inhibitor 2B) и другие[159]. При инактивации гена hMLHl (gene mutator L homologue 1) увеличивается вероятность возникновения злокачественных образований желудка и толстого кишечника. Дефекты в этих генах приводят к пролиферации клеток, злокачественному перерождению тканей и прогрессии

1.3 Биологические маркеры рака мочевого пузыря

На сегодняшний день существуют предположения, что рак мочевого пузыря является результатом 2 отдельных механизмов [104] (Рис. 3).

Hypeipíasia

Normal urothellum

lew-grade norvínvasive

*7Ü%

Recurerice

«

'15%» «

__ | 6p-, 1113". 13q- 1-íq-

■мшмм«м»«мммшмптш|1аМ

kwmke tumour

N-cad, E-cad MMPs.VEGF,

Рис.3. Важные генетические и эпигенетические дефекты, которые характеризуют расходящиеся пути канцерогенеза рак мочевого пузыря.

Эти опухоли представляют собой гетерогенные группы болезней, которые состоят из 2 главных фенотипических разновидностей, низкодифференцированный папиллярный вариант и инвазивный вариант. Они обладают радикально различными биологическим течением и прогнозом [210]. Низкодифференцированные неинвазивные опухоли характеризуются мутациями в генах HRAS и рецепторе фактора роста фибробласта 3 (FGFR3), тогда как при высокодифференцированных инвазивных опухолях часто присутствуют дефекты в р53 и pRb путях супрессии опухоли. [210]. Инвазия опухоли и прогрессия при раке мочевого пузыря многофакторный процесс, возникающий вследствие микроэкологических изменений, многие из которых указаны на рисунке 4. [210]. Ген-супрессор опухоли р53 играет ключевую роль в регулировании прогрессии клеточного цикла и апоптоза при токсических состояниях. Из-за частотой р53 изменений при высоко дифференцированном раке мочевого пузыря исследователи смотрели на р53 выражение в комбинации

с другими маркерами. В многоцентровом исследовании Shariat и др. изучалась комбинация р53, pRB, р21, и р27 с целью оценки возможности использования этих маркеров в качестве улучшения прогноза исходов болезней у пациентов с прогрессирующим раком мочевого пузыря, которым произведена радикальная цистэктомия с регионарной лимфодиссекцией. [171]. Комбинация молекулярных маркеров улучшила точность прогноза рецидива заболевания и раковоспецифической смерти после цистэктомии, тогда как в случае рассмотрении маркеров по отдельности такой закономерности не наблюдалось. Агенты, восстанавливающие функции супрессии опухоли генов-супрессоров опухоли, такие как р53 или Rb могут быть потенциально терапевтический значимыми [118, 207] Pagliaro и др. применяли в качестве лечения группы больных раком мочевого пузыря аденовирусные частицы с дефектом репликации, который кодирует дикий тип р53 (Ad5CMV-p53); внутрипузырные инстилляции хорошо переносятся и обнаруживались в намеченной ткани мочевого пузыря [142]. Таким образом, генотерапия может использоваться, вводя вирусный ответ в пределах опухоли, которая усилит спроектированный вирус, потенциально приводя к распространению вируса по всей опухолевой массе [158]. Кроме того, это предполагает, что антигены опухоли, возникшие в результате лизирования опухолевых клеток, могли бы вызвать системный антиопухолевый иммуный ответ [158]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Урманцев, Марат Фаязович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А. Полиморфизм ДНК в популяционной генетике // Генетика. 2002. - № 9. - С. 1173-1195.

2. Баранов B.C. Экологическая генетика и предиктивная медицина// Экологическая генетика. 2004. - №1.- С.22-29.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) // СПб. «Интермедика». 2000. - 272 е.;

4. Викторова Т.В., Макарова О.В., Корытина Г.Ф. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств // Мед. генетика. 2004. - №6. -.С. 275-279

5. Воробьев A.B. и Тюляндин С.А. Практическая онкоурология: избранные лекции // Изд-во «Центр ТОММ». 2008. - 368 с.

6. Глыбочко П.В. Онкология. Учебное пособие. - М.: Академия, 2008. -400 с.

7. Горбунова В.Н., Имянитов E.H. Генетика и канцерогенез И 2007. С. 24.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 году. М., 2008.

9. Дмитриева А. И. Роль полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и гена Р53 в патогенезе онкологических заболеваний/ Автореферат на соискание степени д.м.н. -2009.

Ю.Каприн А.Д., Старинский В.В., Г.В. Петрова. Состояние

онкологической помощи населению России в 2012г. М., 2013 .

11.Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез // Молекулярная биология. 2007. Т. 41. №2. - С. 369-380..

12.Кочетова О.В., Сафина К.Ф., Викторова Т.В. Ассоциация полиморфных маркеров генов семейства цитохрома Р450 и ферментов антиоксидантной защиты с формированием репродуктивной патологии у работающих // Медицинская генетика. 2008. № 5. - С.26-36.

13.Кошкина B.C., Антипанова H.A., Легостаева Т.Б. Врожденные аномалии как показатель мутагенного «груза» в популяции промышленных городов // Здоровье семьи -XXI век: материалы VII Междунар. науч. конф. -Пермь-Валета. 2003. - С. 96-97.

14.Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский Образовательный журнал. 1999. №1. - С. 8-12.36:Куценко С. А. Основы токсикологии // Санкт-петербург. — 2002.

15.Лопаткин H.A., Мартов Б.М. и соавт. Современные подходы в лечении поверхностного рака мочевого пузыря. В кн.: Рак мочевого пузыря. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран CIS. М.; 2002. с. 50-1.

16.Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях//Бюллетень СО РАМН.-2005.-Т.118.-№4.-С.7-12.

17.Пальцев М.А. (под ред.). Введение в молекулярную медицину // М.: Медицина. 2004. - 496с.

18.Райс Р.Х. и Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск. — 2003. — 203с.

19.Сибиряк С.В., Вахитов В.А., Курчатова Н.Н. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы // Уфа. 2003. — 211с.

20.Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В., Соловьев Ю.Н., Аббасова С.Г., Костанян И.А., Липкин В.М. Экспрессия ингибитора апоптоза- расстворимого fas-антигена у больных со злокачественными и доброкачественными новообразованиями.// Вестник Российской Академии медицинских наук, 2001.-№2.-С.З-7.

21.Фигурин К.М., Самойленко В.М., Кисилевский М.В., Серегин И.В. Современные подходы к лечению рака мочевого пузыря // Клиническая медицина. 2004.№3. С59-62.

22.Чернышев И.В., Лопаткин Н.А., Аполихин О.И., Даренков С.П. Онкология и урология: связь между специальностями // Урология. 2006.- №6. С.3-5.

23.Чиссов В.И., Алексеев Б.Я., Русаков И.Г. Национальное руководство. Онкоурология//Изд-во «Гэотар-Медиа». - 2012.

24. [[No authors listed.] Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7—14 June, 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994;61:1—241.9.

25.Adler V, Yin Z, Fuchs SY, Benezra M, Rosario L, Tew KD, Pincus MR, Sardana M, Henderson CJ, Wolf CR, Davis RJ, Ronai Z. Regulation of JNK signaling by GSTp. EMBO J. 1999 Mar l;18(5):1321-34.

26.Altayli E, Gunes S, Yilmaz AF, et al (2009). CYP1A2, CYP2D6, GSTM1, GSTP1, and GSTT1 gene polymorphisms in patients with bladder cancer in a Turkish population. Int Urol Nephrol, 41, 259-66.

27.Ambrosone C.B., Freudenheim J.L., Graham S., Marshall J.R., Vena J.E., Brasure J.R., Laughlin R., Nemoto Т., Michalek A.M., Harrington A., Ford; Taioli E. CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian non-smokers: a pooled analysis// Carcinogenesis.- 2003.- Vol. 24(5).- P. 875-82..; 1995; Hefler L.A. et al.. 2004.

28.Ambudkar S., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z., Gottesman M. P glycoprotein: from genomics to mechanism // Oncngene. 2003. - Vol. 22 (47). - P. 74687485.

29.American Cancer Society. Smoking and Cancer MortalityTable Published 2009. Updated September 18, 2009. Accessed January 20, 2010.

30.Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. -2009.-Vol. 9.-P. 187.

3 l.Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2001;93: 597-604.

32.Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. - 2000. -Vol. 464. - P.65-76.

33.Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Bohle A, Palou-Redorta J; European Association of Urology (EAU), 2009.

34.Bassi P, Ferrante GD, Piazza N, Spinadin R, Carando R, Pappagallo G, Pagano F. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol 1999;161 (5):1494—7.

35.Berndt S.I., Chatteijee N., Huang W.Y., Chanock SJ, Welch R, Crawford ED, Hayes RB. Variant in sex hormone-binding globulin gene and the risk of prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. - Vol. 16.-P. 165-168.

36.Bjerregaard BK, Raaschou-Nielsen 0, Sorensen M, Frederiksen K, Christensen J, Tjonneland A, Overvad K, Chapelon FC, Nagel G, Chang-Claude J, Bergmann MM, Boeing H, Trichopoulos D, Trichopoulou A, Oikonomou E, Berrino F, Palli D, Tumino R, Vineis P, Panico S, Peeters PH, Buenode-Mesquita HB, Kiemeney L, Gram IT, Braaten T, Lund E, Gonzalez CA, Berglund G, Allen N, Roddam A, Bingham S, Riboli E. Tobacco smoke and bladder cancer-in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 006;119(10):2412— 6.

37.Board P.; Coggan M.; Johnston P.; Ross V.; Suzuki T.; Webb G. Genetic heterogeneity of the human glutathione transferases: a complex of gene families // Pharm. Therap. - 1990. - Vol. 48. - P. 357-369.

38.Bohle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal metaanalysis of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004;63:682-686; discussion 686-687.

39.Bolt H.M., Their R. Relevance of the deletion polymorphism of the glutatione-S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology// Curr Drug Metab. -2006.-Vol.6(7).- P. 613-28.

40.Boorjian S, Cowan JE, Konety BR, DuChane J, Tewari A, Carroll PR, Kane CJ; Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor Investigators. Bladder cancer incidence and risk factors in men with prostate cancer: results from Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor. J Urol2007;177(3):883—7.

41.Botteman MF, Pashos CL, Redaelli A, Laskin B, Hauser R. The health economics of bladder cancer: a comprehensive review of the published literature. Pharmacoeconomics. 2003;21:1315-1330.

42.Brake M, Loertzer H, Horsch R, Keller H. Recurrence and progression of stage Tl, grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder following intravesical immunotherapy with bacillus Calmette-Guerin. J Urol 2000;163(6):1697—701.

43.Brauers A, Buettner R, Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol 2001;165(3):808—10.23.

44.Brennan P, Bogillot O, Cordier S, et al. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 case-control studies. Int J Cancer. 2000;86:289-294.

45.Brennan P, Bogillot O, Cordier S, Greiser E, Schill W, Vineis P, Lopez-Abente G, Tzonou A, Chang-Claude J, Bolm-Audorff U, Jockel KH, Donato F, Serra C, Wahrendorf J, Hours M, T'Mannetje A, Kogevinas M, Boffetta P. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 case-control studies. Int J Cancer 2000;86(2):289—94.

46. Burger M, van der Aa MN, van Oers JM et al. Prediction of Progression of Non Muscle-Invasive Bladder Cancer by WHO 1973 and 2004 Grading and by FGFR3 Mutation Status: A Prospective Study. Eur Urol 2008 Oct;54(4):835-44.

47.Cardenas-Turanzas M, Cooksley C, Pettaway CA, Sabichi A, Grossman HB, Elting L. Comparative outcomes of bladder cancer. Obstet Gynecol 2006; 108(1): 169—75.

48.Carroll W.D. et al., 2005; Chae S.C., Park Y.R., Oh G.J., Lee J.H., Chung H.T. The suggestive association of eotaxin-2 and eotaxin-3 gene polymorphisms in Korean population with allergic rhinitis // Immunogenetics. 2005. - Vol. 56(10). - P. 760-764.

49.Castelao JE, Yuan JM, Gago-Dominguez M, Yu MC, Ross RK.Non-steroidal anti-inflammatory drugs and bladder cancer prevention. Br J Cancer 2000;82(7): 1364—9.

50.Cheng S-L., Yu C-J., Chen C-J., Yang P-C. Genetic polymorphism of epoxide hydrolase and glutathione S-transferase in COPD//Eur Respir J.-2004.-Vol.23.-P.818-824.

51.Chiou HY, Chiou ST, Hsu YH, et al. Incidence of transitional cell carcinoma and arsenic in drinking water: a follow-up study of 8,102 residents in an arseniasisendemic area in northeastern Taiwan. Am J Epidemiol. 2001;153:411-418.

52.Chrouser K, Leibovich B, Bergstralh E, Zincke H, Blute M. Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer. J Urol 2006; 174(1): 107—10.

53.Colombo R, Da Pozzo LF, Salonia A, et al. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia

for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003;21:4270-4276.

54.Cote RJ, Mitra AP, Amin MB. 2009. Bladder and urethra. In Modern Surgical Pathology, ed. N Weidner RJ Cote, S Suster, LM Weiss. Philadelphia, PA: Saunders. In press.

55.Curado MP, Zhang Y, Zhu C, Zheng T, Boyle P. Changing patterns of bladder cancer in the USA: evidence of heterogeneous disease. BJU Int. 2012 Jan;109(l):52-6. doi: 10.1111/j. 1464-410X.2011.10283.x. Epub 2011 May 18.

56.Degtyar P, Neulander E, Zirkin H, et al. Fluorescence in situ hybridization performed on exfoliated urothelial cells in patients with transitional cell carcinoma of the bladder. Urology. 2004;63:398-401.

57.Delclos GL, Lerner SP. Occupational risk factors. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2008: 58-63., Leppert JT, Shvarts O, Kawaoka K, Lieberman R, Belldegrun AS, Pantuck AJ. Prevention of bladder cancer: a review. Eur Urol. 2006;49:226-234.

58.Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL, et al. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003;170:777-782.

59.Divrik RT, Yildirim U, Zorlu F, Ozen H. The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors of the bladder who received bhytphny3bipnaa hhcthjihu;hh mitomycin: a prospective, randomized clinical trial. J Urol. 2006;175:1641-1644.

60.Dovedi SJ, Davies BR. Emerging targeted therapies for bladder cancer: a disease waiting for a drug. Cancer Metastasis Rev. 2009;28:355-367.

61.Downie D., McFadyen M.C.E., Rooney P.H. Profiling cytochrome P450 expression in ovarion cancer: identification of prognostic markers // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11 (20). - P.7369-7375.

62.Egan K.M., Cai Q., Shu X.O., Jin F., Zhu T.L., Dai Q., Gao Y.T., Zheng W. Genetic polymorphisms in GSTM1, GSTP1, and GSTT1 and the risk for breast cancer: results from the Shanghai Breast Cancer Study and meta-analysis // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. prev. - 2004. - Vol.13. -№2.-P. 197-204.

63.El-Bolkainy MN, Mokhtar NM, Ghoneim MA and Hussein MH: The impact of schistosomiasis on the pathology of bladder carcinoma. Cancer 1981; 48: 2643, Mostafa MH, Sheweita SA and O'Connor PJ: Relationship between schistosomiasis and bladder cancer. Clin Microbiol 1999; 1:972.

64.Epstein JI, Amin MB, Reuter VR et al. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 1998 Dec;22(12): 1435^18.

65. Fleshner NE, Herr HW, Stewart AK, Murphy GP, Mettlin C and Menck HR: The National Cancer Data Base report on bladder carcinoma. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 1996; 78: 1505.

66.Fontana L, Delort L, Joumard L. et al. Genetic Polymorphisms in CYP1A1, CYP1B1, COMT, GSTP1 andNAT2 Genes and Association with Bladder Cancer Risk in a French Cohort // Anticancer Res. 2009 May; 29(5): 1631-5.

67.Freeman JA, Esrig D, Stein JP, Simoneau AR, Skinner EC, Chen SC, Groshen S, Lieskovsky G, Boyd SD, Skinner DG. Radical cystectomy for high risk patients with superficial bladder cancer in the era of orthotopic urinary reconstruction. Cancer 1995;76(5):833—9.

68.Fryer A. A., Bianco A., Hepple M., Jones PW, Strange R.C., Spiteri M.A. Polymorphism at the Glutathione S-transferase GSTP1 Locus .A New Marker for Bronchial Hyperresponsiveness and Asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2000. - Vol. 161. - P. 1437 - 1442.

69.Garcfa-Closas M, Malats N, Silverman D, Dosemeci M, Kogevinas M, Hein DW, Tardón A, Serra C, Carrato A, Garcfa-Closas R, Lloreta J, Castaño-Vinyals G, Yeager M, Welch R, Chanock S, Chatterjee N, Wacholder S, Samanic C, Tora M, Fernandez F, Real FX, Rothman N. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005;366(9486):649—59.

70.Garte S. The role of ethnicity in cancer susceptibility gene polymorphisms: the example of CYP1A1// Carcinogenesis.- 1998.-Vo1.19.-№8.- P.1329-1332.

71 .Geoffroy-Perez B, Cordier S. Fluid consumption and the risk of bladder cancer: results of a multicenter case-control study. Int J Cancer. 2001;93:880-887.

72.Glas AS, Roos D, Deutekom M, Zwinderman AH, Bossuyt PM, Kurth KH. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review. J Urol. 2003;169:1975-1982.

73.Gofrit ON, Shapiro A, Pode D, et al. Combined local bladder hyperthermia and intravesical chemotherapy for the treatment of highgrade superficial bladder cancer. Urology. 2004;63:466-471.

74.Golijanin DJ, Kakiashvili D, Madeb RR, Messing EM, Lerner SP. Chemoprevention of bladder cancer. World J Urol. 2006;24: 445-472.

75.Grando JP, Kuasne H, Losi-Guembarovski R, Sant'ana Rodrigues I, Matsuda HM, Fuganti PE, Gregorio EP, Júnior FL, de Menezes RP, de Freitas Rodrigues MA, de Syllos Cólus IM. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer. Clin Exp Med. 2009 Mar; 9(1): 21-8.

76.Grimm MO, Steinhoff C, Simon X, Spiegelhaider P, Ackermann R, Vogeli TA. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial

bladder cancer: a longterm observational study. J Urol. 2003; 170: 433437.

77.Hall I. Candidate gene studies in respiratory disease: avoiding the pitfalls. Thorax. 2002. - Vol. 57(5). - P.377-378.

78.Hall MC, Chang SS, Dalbagni G, et al. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, Tl, and Tis): 2007 update. / Urol 2007;178:2314-2330.

79.Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology. 2006;67:1216-1223.

80.Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility // Cad. Saude. Publica. - 2002. - Vol.18, №2. - P. 357-77.

81.Hautmann RE, Gschwend JE, de Petriconi RC, Kron M, Volkmer BG. Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: results of a surgery only series in the neobladder era. J Urol 2006;176(2):486—92.

82.Hernandez S, Lopez-Knowles E, Lloreta J, et al. FGFR3 and Tp53 mutations in T1G3 transitional bladder carcinomas: independent distribution and lack of association with prognosis. Clin Cancer Res. 2005;11:5444-5450.

83.Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol 2001 ;19(1 ):89—93.

84.Herr HW, Sogani PC. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol. 2001; 166:12961299.

85.Herr HW. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999;162:74-76.

86.Holmang S, Borghede G, Johansson SL. Primary small cell carcinoma of the bladder: a report of 25 cases. J Urol. 1995; 153: 1820-1822.

87.Hoque MO, Lee CC, Cairns P, Schoenberg M, Sidransky D. Genome-wide genetic characterization of bladder cancer: a comparison of high-density single-nucleotide polymorphism arrays and PCR-based microsatellite analysis. Cancer Res. 2003 ;63: 2216-2222.

88.Hsu LI, Chiu AW. et al. SNPs of GSTM1, Tl, PI, epoxide hydrolase and DNA repair enzyme XRCC1 and risk of urinary transitional cell carcinoma in southwestern Taiwan // Toxicol Appl Pharmacol. 2008 Apr 15; 228(2): 144-55.

89.Huang Z.H., Hua D., Du X. Polymorphisms in p53, GSTP1 and XRCC1 predict relapse and survival of gastric cancer patients treated with oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy // Cancer Chemother Pharmacol. 2009, Feb 27.

90.Huguet J, Crego M, Sabate S, Salvador J, Palou J, Villavicencio H. Cystectomy in patients with high risk superficial bladder tumors who fail

intravesical BCG therapy: pre-cystectomy prostate involvement as a prognostic factor. Eur Urol. 2005;48:5359; discussion 59.

91.Hukkanen J. Expression and regulation of xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 (CYP) enzymes in human lung. Crit Rev Toxicol. 2002 Sep;32(5):391-411. Review.

92.Hung RJ, Boffetta P, Brockmoller J, Butkiewicz D, Cascorbi I, Clapper ML, Garte S, Haugen A, Hirvonen A, Anttila S, Kalina I, Le Marchand L, London SJ, Rannug A, Romkes M, Salagovic J, Schoket B, Gaspari L, Taioli E. CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian non-smokers: a pooled analysis// Carcinogenesis.-

2003.- Vol. 24(5).- P. 875-82.

93.Hussain S. P. Amstad P. p53-induced up-regulation of MnSOD and GPx but not catalase increases oxidative stress and apoptosis Cancer res. -

2004. - Vol. 64. - P. 2350-2356.

94.1shii T., Matsuse H., Igarashi, Masuda M., Teramoto S., Ouchhi Y. Tobacco smoke reduces viability in human lung fibroblasts: protective effect of glutathione S-transferase PI // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. -2001. - №280. - P. 1189-1195.

95Jakse G, Algaba F, Malmstrom PU, Oosterlinck W. A second-look TUR in T1 transitional cell carcinoma: why? Eur Urol 2004;45(5):539—46

96.Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. In Press.

97.Jordan AM, Weingarten J, Murphy WM. Transitional cell neoplasms of the urinary bladder. Can biologic potential be predicted from histologic grading? Cancer. 1987;60:2766-2774, Montie JE, Clark PE, Eisenberger MA, et al. Bladder cancer. J Natl Compr Cane Netw. 2009;7:8-39.

98 Joudi FN, Smith BJ, O'Donnell MA. Final results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus CalmetteGuerin plus interferon alpha-2B for reducing recurrence of superficial bladder cancer. Urol Oncol. 2006;24:344-348.

99.Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, Pettersson F, Langmark F, Pedersen D, Prior P, Neal F, Karjalainen S, Bell J et al. Bladder tumours following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: a casecontrol study. Int J Cancer 1995;63(1):1—6.

100. Kantor AF, Hartge P, Hoover RN and Fraumeni JF Jr: Epidemiological characteristics of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the bladder. Cancer Res 1988; 48: 3853, Lynch CF and Cohen MB: Urinary system. Cancer 1995; 75: 316.

101. Kawanishi H, Matsui Y, Ito M, et al. Secreted CXCL1 is a potential mediator and marker of the tumor invasion of bladder cancer. Clin Cancer Res. 2008;14: 2579-2587.

102. Kim YK, Kim WJ. Epigenetic markers as promising prognosticators for bladder cancer. IntJUrol. 2009;16:17-22.

103. Kogevinas M, T'Mannetje A, Cordier S, Ranft U, Gonzalez CA, Vineis P, Chang-Claude J, Lynge E, Wahrendorf J, Tzonou A, Jockel KH, Serra C, Porru S, Hours M, Greiser E, Boffetta P. Occupation and bladder cancer among men in Western Europe. Cancer Causes and Control 2003;14(10):907—14.

104. Koss LG. Bladder cancer from a perspective of 40 years. J Cell Biochem Suppl. 1992;161:23-29.

105. Leppert JT, Shvarts O, Kawaoka K, Lieberman R, Belldegrun AS, Pantuck AJ. Prevention of bladder cancer: a review. Eur Urol. 2006;49:226-234.8.

106. Li D, Liu H, Jiao L, Chang DZ, Beinart G, Wolff RA, Evans DB, Hassan MM, Abbruzzese JL. Significant effect of homologous recombination DNA repair gene polymorphisms on pancreatic cancer survival. Cancer Res. 2006 Mar 15;66(6):3323-30.

107. Lin HH, Ke HL, Huang SP, Wu WJ, Chen YK, Chang LL. Increase sensitivity in detecting superficial, low grade bladder cancer by combination analysis of hypermethylation of E-cadherin, pi6, pi4, RASSF1A genes in urine. Urol Oncol, [published online ahead of print January 30, 2009].

108. Linda M. Dong; John D. Potter; Emily White, CorneliaM.Ulrich, LonRCardon, Ulrike Peters. Genetic Susceptibility to Cancer: The Role of Polymorphisms in Candidate Genes 2008; 299(20):2423-2436.

109. Lokeshwar VB, Habuchi T, Grossman HB, et al. Bladder tumor markers beyond cytology: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology. 2005; 66:35-63.

110. Lokeshwar VB, Schroeder GL, Selzer MG, et al. Bladder tumor markers for monitoring recurrence and screening comparison of hyaluronic acid-hyaluronidase and BTAStattests. Cancer. 2002;95:61-72.

111. Luke C, Tracey E, Roder D, Bishop J. Bladder cancer survivals in New South Wales, Australia: why do women have poorer survival than men? BJU Int. 2009 Aug;104(4):498-504. doi: 10.111 l/j.1464-410X.2009.08527.x. Epub 2009 Mar 31.

112. Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus CalmetteGuerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009;56:247-256.

113. Margel D, Tal R, Golan S, Kedar D, Engelstein D, Baniel J. Long-term follow-up of patients with Stage T1 high-grade transitional cell carcinoma managed by Bacille Calmette-Guerin immunotherapy. Urology 2007;69( 1 ):78—82.

114. Mary J. Kuffel, Jennifer C. Schroeder, Lori J. Pobst, Stephen Nay lor, Joel M. Reid, Scott H. Kaufmann, And Matthew M. Ames Activation of the Antitumor Agent Aminoflavone (NSC 686288) Is

Mediated by Induction of Tumor Cell Cytochrome P450 1A1/1A2 // Mol Pharmacol 62:143-153, 2002.

115. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. Polymorphisms in human MDR1 (p-glycoprotein): recent advances and clinical relevance // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 75. - P. 13-33.

116. May M, Brookman-Amissah S, Roigas J et al. Prognostic accuracy of individual uropathologists in noninvasive urinary bladder carcinoma: a multicentre study comparing the 1973 and 2004 World Health Organisation Classifications. Eur Urol 2010 May;57(5):850-8.

117. McKiernan JM, Masson P, Murphy AM, et al. Phase I trial of intravesical docetaxel in the management of superficial bladder cancer refractory to standard intravesical therapy. J Clin Oncol. 2006;24:3075-3080.

118. McNeish IA, Bell SJ, Lemoine NR. Gene therapy progress and prospects: cancer gene therapy using tumour suppressor genes. GeneTher. 2004;11:497-503.

119. Merz VW, Marth D, Kraft R, Ackermann DK, Zingg EJ, Studer U.E. Analysis of early failures after intravesical instillation therapy with bacille Calmette-Guerin for carcinoma in situ of the bladder. Br J Urol

1995;75(2): 180—4.

120. Michaud DS, Spiegelman D, Clinton SK, et al. Fluid intake and the risk of bladder cancer in men. N Engl J Med. 1999;340: 1390-1397.

121. Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M, Saighi D, Debre B. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours. Eur Urol. 2003;43:241245.

122. Millan-Rodrigez F.,Chechile-Toniolo R. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 2000; 163:68-7.

123. Miller D.P., Liu G., De Vivo I., Wain J.C, Lynch T.J., Su L., Christiani D.C. Combinations of the Variant Genotypes of GSTP1, GSTM1, and p53 Are Associated with an Increased Lung Cancer Risk.520 // Cancer Res. 2002. -Vol. 62(10).-P. 2819-2823.

124. Mittal RD, Srivastava DS, A M, B M. Genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes (CYP2E1, GSTP1) and susceptibility to bladder cancer in North India // Asian Pac J Cancer Prev. 2005 Jan-Mar; 6(l):6-9.

125. Mo Z., Gao Y., Gao Y., Gao F., Jian L. An updating meta-analysis of the GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms and prostate cancer: a HuGE review // Prostate. 2009, May 1. - Vol. 69(6). - P. 662-88.

126. Montie JE, Clark PE, Eisenberger MA, et al. Bladder cancer. J Natl Compr Cane Netw In Press. 2010.

127. Moreno-Galván M, Herrera-González NE, Robles-Pérez V, Velasco-Rodríguez JC, Tapia-Conyer R, Sarti E. Impact of CYP1 Al and

COMT genotypes on breast cancer risk in Mexican women: a pilot study // Int J Biol Markers.2010 Jul-Sep; 25(3): 157-63.

128. Mostafa MH, Sheweita SA, O'Connor PJ. Relationship between schistosomiasis and bladder cancer. Clin Microbiol Rev. 1999; 12:97-111. , Shokeir AA. Squamous cell carcinoma of the bladder: pathology, diagnosis and treatment. BJU Int. 2004;93:216-220.

129. Myers-Irvin JM, Landsittel D, Getzenberg RH. Use of the novel marker BLCA-1 for the detection of bladder cancer. J Urol. 2005; 174:6468.

130. Nasuti JF, Gomella LG, Ismial M, Bibbo M. Utility of the BTA stat test kit for bladder cancer screening. Diagn Cytopathol. 1999; 21:27-29.

131. Nebert DW, McKinnon RA, Puga A. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer // DNA Cell. Biol. 1996. - Vol. 15(4). - P. 273-80.

132. Nelson Ch. P., Kidd L. C. R., Sauvageot J., Isaacs W. B., De Marzo A. M., Groopman J. D., Nelson W. G., Kensler Th. W. Protection against2-hydroxyamino-1 -methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine cytotoxicity and DNA adduct formation in human prostate by glutathione S-transferase PI // Cancer research. - 2001. - Vol. 161.- P. 103-109.

133. Nielsen ME, Gonzalgo ML, Schoenberg MP, Getzenberg RH. Toward critical evaluation of the role(s) of molecular biomarkers in the management of bladder cancer. WorldJ Urol. 2006;24:499-508.,

134. North., A.B., South, C.D. Cancer Incidence in Antarctica (20032007).

135. Nortier JL, Martinez MC, Schmeiser HH, et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med. 2000;342: 1686-1692.

136. O'Donnell MA, Boehle A. Treatment options for BCG failures. World J Urol. 2006;24:481-487.

137. Oge O, Kozaci D, Gemalmaz H. The BTA stat test is nonspecific for hematuria: an experimental hematuria model. J Urol. 2002;167:1318-1319; discussion 13191320.

138. Okeshwar VB, Habuchi T, Grossman HB, et al. Bladder tumor markers beyond cytology: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology. 2005; 66:35-63.

139. Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmstrom PU, Stockle M, Sternberg C; European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol

2002;41 (2): 105—12.

140. Otto W. The WHO classification of 1973 is more suitable than the WHO classification of 2004 for predicting survival in pTl urothelial bladder cancer. BJU Internationalis, in press). 2010 Aug.

141. Ouerhani S, Tebourski F, Slama MR, Marrakchi R, Rabeh M, Hassine LB, Ayed M, Elgaaied AB The role of glutathione transferases

Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer in a Tunisian population // Ann Hum Biol. 2006 Sep-Dec; 33(5-6):529-35.

142. Pagliaro LC, Keyhani A, Williams D, et al. Repeated intravesical instillations of an adenoviral vector in patients with locally advanced bladder cancer: a phase I study of p53 gene therapy. J Clin Oncol. 2003;21:2247-2253.

143. Palma S., Cornetta T., Padua L. et al. Influence of glutation-S-transferase polymorphisms on genotoxic effects induced by tobacco smoke // Mutat. Res. - 2007. - V.633. №1. - P. 1-12.

144. Pan CC, Chang YH, Chen KK et al. Prognostic significance of the 2004 WHO/ISUP classification for prediction of recurrence, progression, and cancer-specific mortality of non-muscle-invasive urothelial tumors of the urinary bladder: a clinicopathologic study of 1,515 cases. Am J Clin Pathol 2010 May;133(5):788-95.

145. Pande M, Amos CI, Osterwisch DR, Chen J, Lynch PM, Broaddus R, Frazier ML // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Sep; 17(9):2393-401.

146. Park HS, Park WS, Bondaruk J, et al. Quantitation of Aurora kinase A gene copy number in urine sediments and bladder cancer detection. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1401-1411.

147. Pashos CL, Botteman MF, Laskin BL, Redaelli A. Bladder cancer: epidemiology, diagnosis, and management. Cancer Pract

2002; 10(6):311—22.

148. Pavanello S., Pulliero A., Lupi S., Gregorio P., Clonfero E. Influence of the genetic polymorphism in the 5'-noncoding region of the CYP1A2 gene on CYP1A2 phenotype and urinary mutagenicity in smokers // Mutation Research.- 2005.- Vol. 587.-P.59-66.

149. Pearson W.R., Vorachek W.R., Xu S.J., Berger R., Hart I., Vannais D., Patterson D. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome lpl3 // Am. J. Hum. Genet. -1993. Vol. 53.- №1. - P. 220-33.

150. Persson I., Johansson I., Ingelman-Sundberg M. In vitro kinetics of two human CYP1A1 variant enzymes suggested to be associated with interindividual differences in cancer susceptibility// Biochem Biophys Res Commun.- 1997. - Vol. 231.-№ l._p. 227-30.

151. PeterJ., GoebellM.D., Margaret A., Knowles Ph.D. Bladder cancer or bladder cancers?Genetically distinct malignant Conditions of the urothelium Urologie Oncology : Seminars and Original Investigations 28 (2010) P. 409-428.

152. Placer J, Espinet B, Salido M, Solé F, Gelabert-Mas A. Correlation between histologic findings and cytogenetic abnormalities in bladder carcinoma: a FISH study. Urology. 2005 May;65(5):913-8.

153. Ponsky LE, Sharma S, Pandrangi L, et al. Screening and monitoring for bladder cancer: refining the use of NMP22. J Urol. 2001;166:75-78. .

154. Porta DG, Molle S, Stamm C, et al. TK1258, a multi-targeted receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor, is efficacious in preclinical models of bladder cancer [abstract]. Abstract 4888. Poster presented at: 99th AACR Annual Meeting; April 12-16, 2008; San Diego, CA. AARC Meeting Abstracts online: Accessed January 20, 2010.

155. Qing-Fang Li, Ru-Yong Yao, Ke-wei Liu, Hong-Ying Lv, Tao Jiang, and Jun Liang. Genetic Polymorphism of GSTP1: Prediction of Clinical Outcome to Oxaliplatin/5-FU-based Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer // J. Korean Med Sei. 2010 June; 25(6): 846-852.

156. Querhani S, Tebourski F, Slama MR. et al. The role of glutathione transferases Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer in a Tunisia // Ann Hum Biol. - 2006. - Vol.-33(5-6): P.529-35.

157. Rahman I., Biswas S.K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airway diseases // European Journal of Pharmacology.-2006.- Vol. 533.-P. 222-239.

158. Ramesh N, Ge Y, Ennist DL, et al. CG0070, a conditionally replicating granulocyte macrophage colony-stimulating factor— armed oncolytic adenovirus for the treatment of bladder cancer. Clin Cancer Res. 2006;12:305-313.

159. Richards FM, Webster AR, McMahon R, Woodward ER, Rose S, Mäher ER. Molecular genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. J Intern Med. 1998 Jun;243(6):527-33. Review.

160. Rojas M., Cascorbi I., Alexandrov K., Kriek E., Auburtin G., Mayer L., Kopp-Schneider A., Roots I., Bartsch H. Modulation of benzo[a]pyrene diolepoxide-DNA adduct levels in human white blood cells by CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 polymorphism // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21.-№1. -P. 35-41.

161. Roy R, Louis G, Loughlin KR, et al. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: identification of high molecular weight urinary matrix metalloproteinase species. Clin Cancer Res. 2008;14:6610-6617.

162. Ryk C, Berggren P, Kumar R, Hemminki K, Larsson P, Steineck G, Lambert B, Hou SM. Influence of GSTM1, GSTT1, GSTP1 andNAT2 genotypes on the p53 mutational spectrum in bladder tumours // Int J Cancer. 2005 Feb 20; 113(5):761-8.

163. Sachse C, Bhambra U, Smith G, Lightfoot TJ, Barrett JH, Scollay J, Garner RC, Boobis AR, Wolf CR, Gooderham NJ, Polymorphisms in the cytochrome P450 CYP1A2 gene (CYP1A2) in colorectal cancer patients and controls: allele frequencies, linkage disequilibrium and influence on caffeine metabolism //Br J Clin Pharmacol.- 2003.- Vol. 55(1). P. 68-76.

164. Sachse C, Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Functional significance of a' C->A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine 11 Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 47.. p. 445-449.; Grando J.P. et al., 2009.

165. Salagovic J, Kalina I, Habalova V, Hrivnak M, Valansky L, Biros E. The role of human glutathione S-transferases Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer // Physiol Res 1999; 48(6):465-471.

166. Sandhu JS, Vickers AJ, Bochner B, Donat SM, Herr HW, Dalbagni G. Clinical characteristics of bladder cancer in patients previously treated with radiation for prostate cancer. BJU Int. 2006;98:59-62.

167. El-Bolkainy MN, Mokhtar NM, Ghoneim MA and Hussein MH: The impact of schistosomiasis on the pathology of bladder carcinoma. Cancer 1981; 48: 2643, Mostafa MH, Sheweita SA and O'Connor PJ: Relationship between schistosomiasis and bladder cancer. Clin Microbiol 1999; 1:972.

168. Schips L, Augustin H, Zigeuner RE, Gallé G, Habermann H, Trummer H, Pummer K, Hubmer G. Is repeated transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Urology. 2002 Feb;59(2):220-3.

169. Serretta V, Pavone C, Ingargiola GB, Daricello G, Allegro R, Pavone-Macaluso M. TUR and adjuvant bhytphny3tiphan hhcthjihixhh chemotherapy in T1G3 b34567890-ladder tumors: recurrence, progression and survival in 137 selected patients followed up to 20 years. Eur Urol 2004;45(6):730—5.

170. Shabsigh A, Bochner BH. Use of nomograms as predictive tools in bladder cancer. World J Urol. 2006;24:489-498.

171. Shariat SF, Chade DC, Karakiewicz PI, et al. Combination of multiple molecular markers can improve prognostication in patients with locally advanced and lymph node positive bladder cancer. J Urol. 2010;183:68-75.

172. Sharma S, Zippe CD, Pandrangi L, Nelson D, Agarwal A. Exclusion criteria enhance the specificity and positive predictive value of NMP22 and BTA stat. J Urol. 1999;162: 53-57.

173. Shelley MD, Court JB, Kynaston H, Wilt TJ, Coles B, Mason M. bhyrphny3biphaíi hhcthjihiíhh bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003231.

174. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, Coles B, Kynaston H, Mason MD. Intravesical bacillus Calmette-Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int. 2004;93:485-490.

175. Sherratt P.J., Hayes J.D; Glutation-S-transferases Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics // Edited by Ioannides C. John Wiley & Sons, Ltd, UK. 2002. - P. 319-352.

176. Shirodkar SP, Lokeshwar VB. Potential new urinary markers in the early detection of bladder cancer. Curr Opin Urol. 2009;19:488-493.

177. Shu-Feng Zhou, Li-Ping Yang, Zhi-Wei Zhou, Ya-He Liu, and Eli Chan. Insights ' into the Substrate Specificity, Inhibitors, Regulation, and

Polymorphisms and the Clinical Impact of Human Cytochrome P450 1A2 AAPS J. 2009 September; 11(3): 481^94.Published online 2009 July 10.

178. Sivaraman L. et al. CYP1A1 genetic polymorphisms and in situ colorectal cancer // Canser Res. - 1994. - Vol. 54. - P.3692-95.

179. Smith G. B. J., Harper P. A., Wong J. M. Y.et al. Human Lung Microsomal Cytochrome P4501A1 (CYP1A1) Activities: Impact of Smoking Status and CYP1A1, Aryl Hydrocarbon Receptor, and Glutathione S-Transferase Ml Genetic Polymorphisms//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2001.- Vol. 10.-P.839-853.

180. Sobin DH, Wittekind Ch, eds. TNM Classification of Malignant Tumours. 6th ed. New York: Wiley-Liss, 2002. P. 199—202.

181. Solsona E, Iborra I, Rubio J, Casanova J, Almenar S. The optimum timing of radical cystectomy for patients with recurrent high-risk superficial bladder tumour. BJU Int 2004;94(9):1258—62.

182. Sonpavde G, Petrylak DP. Perioperative chemotherapy for bladder cancer. Crit Rev OncolHematol. 2006;57:133-144.

183. Spivack SD, Hurteau GJ, Fasco MJ, Kaminsky LS. Phase I and II carcinogen metabolism gene expression in human lung tissue and tumors. Clin Cancer Res. 2003 Dec 1;9(16 Pt 1):6002-11.

184. Srivastava DS, Mishra DK, Mandhani A, Mittal B, Kumar A, Mittal RD. Association of genetic polymorphism of glutathione S-transferase Ml, T1, PI and susceptibility to bladder cancer // Eur Urol. 2005 Aug; 48(2): 339-44.

185. Steinberg G, Bahnson R, Brosman S, Middleton R, Wajsman Z, Wehle M. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. The Valrubicin Study Group. J Urol 2000; 163(3):761—7.

186. Steinhoff C, Franke KH. Glutathione transferase isozyme genotypes in patients with prostate and bladder carcinoma // Arch Toxicol. 2000 Nov; 74(9): 521-6.

187. Steinmaus CM, Nunez S, Smith AH. Diet and bladder cancer: a meta-analysis of six dietaiy variables. Am J Epidemiol

2000; 151 (7):693—702.

188. Stenzl A, Nagele U, Kuczyk M, Sievert K, Anastasiadis A, Seibold J, Corvin S. Cystectomy — Technical Considerations in Male and Female Patients. EAU Update Series 2005;3:138-46.

189. Surekha D, Sailaja K, Nageswara Rao D, Padma T, Raghunadharao D, Vishnupriya S // Association of CYP1A1*2 Polymorphisms with breast cancer risk : A case control study Year: 2009, Vol: 63, Issue: 1, P. 13-20.

190. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP.Asingle immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of

published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004; 171:21862190; quiz 2435.

191. Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002; 168: 1964-1970.

192. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA, Bouffioux C, Denis L, Newling DW, Kurth K. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaTl bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006 Mar;49(3):466-75; discussion 475-7

193. Todd R.,Wong D.T Oncogenes. Anticancer Res. 1999 Nov-Dec; 19(6A):4729-46.

194. Trizna Z1, dayman GL, Spitz MR, Briggs KL, Goepfert H. Glutathione s-transferase genotypes as risk factors for head and neck cancer. Am J Surg. 1995; 170(5): 499-501.

195. Ugenskiene R., Sanak M., Sakaiauskas R., Szczeklik A. Genetic polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease. Medicina (Kaunsas). 2005;41(1): 17-22.

196. van der Aa MN, Zwarthoff EC, Steyerberg EW, et al. Microsatellite analysis of voidedurine samples for surveillance of lowgrade non-muscle-invasive urothelial carcinoma: feasibility and clinical utility in a prospective multicenter study (Cost-Effectiveness of Follow-Up of Urinary Bladder Cancer trial [CEFUB]). Eur Urol. 2009;55: 659-667.

197. van der Meijden AP, Brausi M, Zambon V, Kirkels W, de Balincourt C, Sylvester R. bhytpnny3biphaji hhcthjihu;hh instillation of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin and bacillus Calmette- Guerin plus isoniazid for intermediate and high risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: a European Organization for Research and Treatment of Cancer genitourinary group randomized phase III trial. J Urol. 2001;166:476-481.

198. van der Meijden PM. Bacillus CalmetteGuerin (BCG) for transitional cell carcinoma of the bladder. In: Hall RR, ed. Clinical Management of Bladder Cancer. New York, NY: Oxford University Press; 1999:125-147.

199. Van Le TS, Myers J, Konety BR, Barder T, Getzenberg RH. Functional characterization of the bladder cancer marker, BLCA-4. Clin Cancer Res. 2004;10:1384-1391.

200. van Rhijn BW, Lurkin I, Radvanyi F, Kirkels WJ, van der Kwast TH, Zwarthoff EC. The fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutation is a strong indicator of superficial bladder cancer with low recurrence rate. Cancer Res. 2001;61:1265-1268.

201. van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast TH. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol. 2005;47:736-748.

202. van Rhijn BW, Vis AN, van der Kwast TH, et al. Molecular grading of urothelial cell carcinoma with fibroblast growth factor receptor 3 and MIB-1 is superior to pathologic grade for the prediction of clinical outcome. JClinOncol. 2003;21:1912-1921.

203. Vet J.A., Bringuier P.P., Schaafsma H.E. et al. Comparison of P53 protein overexpression with P53 mutation in bladder cancer: clinical and biologic aspects. Lab Invest 1995;73(6):837-43.

204. Vineis P, Pirastu R. Aromatic amines and cancer. Cancer Causes Control. 1997;8: 346-355.

205. Vineis P, Pirastu R., Nilsson S, Ullen A. Chemotherapy-induced bladder cancer. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2008:89-92.

206. Vogelstein B., Kinzler K.W. Cancer genes the pathways they control. Nat. Med, 2004; 10(8) 789-99.

207. Wang S, El-Deiry WS. The p53 pathway: targets for the development of novel cancer therapeutics. Cancer Treat Res. 2004; 119:175-187.

208. Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B.J. et al Human glutatione-S-transferase polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution// Carcinogenesis.- 1998,- Vol. 19.-№2.- P. 275-280.

209. Witjes JA. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol. 2006;49:790-797.

210. Wu XR. Urothelial tumorigenesis: a tale of divergent pathways. Nat Rev Cancer. 2005; 5:713-725.

211. YangCH, Lambie EJ, Snyder M. NuMA: an unusually long coiled-coil related protein in the mammalian nucleus. J Cell Biol. 1992;116:1303-1317.

212. Ye Z., Song H., Higgins J.P.T., Pharoah P., Danesh J. Five glutathione s-transferase gene variants in 23,452 cases of lung cancer and 30, 397 controls: meta-analysis of 130 studies // PLoS Med. 2006.» - Vol. 3(4). - P. 0524-0534.; Gonlugur U., Pinarbasi H., Gonlugur T.E., Silig Y. The Association Between Polymorphisms in Glutathione S-Transferase (GSTM1 and GSTT1) and Lung Cancer Outcome // Cancer Invest. 2006. -Vol: 24(5).-P. 497-501

213. Yuan JM, Chan KK, Coetzee GA, Castelao JE. et al. Genetic determinants in the metabolism of bladder carcinogens in relation to risk of bladder cancer// Carcinogenesis. 2008 Jul; 29(7): 1386-93

214. Zheng Q, Sha X, Liu J, Heath EI, Lorusso P. Association of human cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) and sulfotransferease 1A1 (SULT1A1) polymorphisms with differential metabolism and cytotoxicity of aminoflavone // Li J. Mol Cancer Ther. 2010 Aug 16

215. Zhou W., Thurston S.W., Liu G., Xu L.L., Miller D.P., Wain J.C., Lynch T.J., Su L., Christiani D.C. The Interaction between microsomal epoxide hydrolase polymorphisms and cumulative cigarette smoking in

different histological subtypes of lung cancer // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2001. -Vol. 10,- P. 461-466.