Влияние компенсации углеводного обмена и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на факторы риска атеросклероза при сахарном диабете 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Глинкина, Ирина Владимировна

• Глинкина, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Глинкина, Ирина Владимировна

Список прилитых сокращений стр.

Введение стр,

Актуальность работы стр.

Цель и задачи исследования стр.

Научная новизна исследования стр,

Практическая значимость исследования стр. IО

Апробация работы и публикации стр.

Объем и структура диссертации стр.

Глава I. Обзор литературы стр. 11 1.1 Особенности нарушений лнпидного обмена при сахарном диабете 2 тана стр.

1.1J Липопротеины плазмы крови и т метаболизм в норме стр, Т

1.1.2 Распространенность и патогенез нарушений лнпидного стр, 14 обмени при сахарном диабете 2 типа

I. t .3 Нарушения лнпидного обмена при сахарном диабете типа и сердечно-сосудистый риск ' ^ t .2 Современные представления об атерогенезе стр. 21 1.3 Коррекция нарушений лнпидного обмена при сахарном диабете 2 тана стр.

1.3.1 Скрининг нарушений лнпидного обмена и цели терапии стр,

1.3.2 Немедикаментозная терапия стр.

1.3.3 Медикаментозная терапия стр.

1.3.3.1 Сахароснижающая терапия и улучшение состояния углеводного обмена стр.

1.3.3.2 Гнполнпндемнческа* терапия стр.

1.3.3.2.1 Ингибиторы З-гидрокси-З-метнл-глутарнл-КоА-редуктазы стр.

1.3.3.2.2 Производные фиброееой кислоты стр. 37 1 -3.3.2,3 Ссквестранты желчных кислот стр.

3.3,2.4 Производные никотиновой кислоты стр.

1.4 Исследования но применению гинолнпидемичсской терапии при сахарном диабете 2 типа стр.

Глава 2. Материалы и методы стр,

2-1. Дизайн исследования стр. 46 2.2- Характеристика пациентов стр. 46 2,2,1. Пациенты, прошедшие скрининг нарушений лннидного обмена стр.

2.2,2 Пациенты с нарушениями лннидного обмена стр.

73. Методы обследования стр.

2.4 Статистический анализ стр.

Глава 3. Результаты исследовании стр.

3.1. Распространенность и стуктура нарушений лннидного обмена стр.

3.2. Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина и тсралин ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на липндиын обмен и уровень С-РБ у пациентов с СД 2 типа стр.

3X1. Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина и терапии аторвастатином на лип к дни и обмен и уровень С-РБ у пациентов с СД 2 типа стр.

3.2.1.1 Состояние углеводного обмена и сахароеннжаюшая тералня стр,

3.2.1.2 Состояние н динамика показателей липндного обмена на фоне снижения уровня гликированного гемоглобина и терапии аторвастатином стр.

3.2.1.3 Состояние и динамика уровня С-реактнвного белка на фоне снижения уровня гликированного гемоглобина и терапии аторвастатином стр,

3-2Л-4 Безопасность и переносимость терапии аторвастатином стр.

3.2.2. Влияние снижения уровня г.щкнровзнпого гемоглобина и терапии снмнистатином на лнпнднын обмен к уровень С-РЕ у пациентов с СД 2 типа стр. £

3.2.2.1 Состояние углеводного обмена н сахаросшшаюшая терапия стр.

3.2.2.2 Состояние и динамика показателей липндиого обмена на фоне снижеиия уровня гликироваииого гемоглобина и терапии симвастатином стр.

3.2.2.3 Состояние и динамика уровня С-реактнвного белка на фоне снижения уровня гликироваииого гемоглобина и терапии симвастатином стр.

3.2.2.4 Безопасность и переносимость терапии симвастатином стр,

Глава 4, Обсуждение результатов стр.

4.1 Распространенность >1 структура нарушении липидного стр. 97 обмена

4.2. Влияние улучшения компенсации углеводного обмена и применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на показатели липндиого спектра и С-реактивный белок стр.

4.2 Л Влияние снижения уровня гликироваииого гемоглобина и терапии аторвастатином в дозе 20 мг в сутки на показатели липидного обмена и уровень С-реактивного белка стр.

4,2.2] Влияние снижения уровня гликироваииого гемоглобина и терапии симвастатином в дозе 40 мг в сутки на показатели липидного обмена и уровень С-реактивного белка стр.

Выводы стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние компенсации углеводного обмена и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на факторы риска атеросклероза при сахарном диабете 2-го типа»

Атлльностъ работы

Сахарный диабет (СД) 2 типа является одной из важнейших проблем современной медицины, что связано как с его неуклонно растущей распространенностью, так и с высокой частотой и тяжестью осложнений данного заболевания, ведущих к преждевременной иивалидизаинн и смерти пациентов.

Сердечно-сосудистые заболевания (ОСЗ), распространенность которых среди лиц с СД 2 типа в 2-4 раза превышает таковую среди лиц без СД, являются причиной смерти более чем 65% пациентов с СД 2 типа-Риск развития первого инфаркта миокарда н смерти от ИБС у больных СД 2 типа такой же, как у л ни без С Д. имеющих инфаркт миокарда в анамнезе. Более того, вероятность возникновения повторного инфаркта миокарда у пациентов с СД 2 типа в 2 раза выше, чем у лиц, либо имеющих а анамнезе инфаркт миокарда, либо страдающих СД 2 типа. Детальность при остром инфаркте миокарда также выше среди пациентов с СД 2 типа, чем у лиц без СД. [58, 72, 74, 79, 86, 90, III] В настоящее время большинство кардиологических ассоциаций мнра. в том числе Российская кардиологическая ассоциация, считают СД 2 тина эквивалентом И ВС [40],

Столь высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии среди больных СД 2 типа обусловлена целым кластером факторов риска атеросклероза, в основе которых лежит ннсулинорсзнстентность: днелнпидемия. артерлальня гнпертензия (АГ), повышенная активность свертывающей системы крови, висцеральное ожирение и гиперглнкеммя [18, 67]. Вместе с тем, в настоящее время нет однозначного мнения о том, что именно гипергликемия имеет решающее значение в развитии атеросклероза у пациентов с СД 2 типа. Британское проспективное исследование по СД (UKPDS) показало, что компенсация углеводного обмена достоверно снижает риск развития мнкроваскуляриых, но не макроваскуляриых осложнений СД 2 типа [129]. В то же время четко продемонстрирована связь между уровнем общего холестерина {ОХС) н холестерина липопротенлов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и риском развития макрососуднстых катастроф у пациентов с СД 2 тина [115т 129]. Препаратами 1-го ряда для снижения уровня ОХС и ХС-ЛПНП являются ингибиторы 3 -гидроксн-3-метил- глутарнл-коэнзимА'реду ктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), которые впервые вошли в клиническую практику в 80-х годах XX века. Анализ результатов миогоцентровых рандомизированных плацебо-контролнруемых исследований, включавших группы больных СД 2 типа, позволяет сделать вывод о положительном эффекте применения терапии ГМГ-КоА-редуктазы как в качестве первичной, гак н вторичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа 154, 57. 59, 98. 126]. В настоящее время появились данные о том, что антиатерогенные свойства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы обусловлены не только их влиянием на лннидный спектр. Описаны плеотропные антнатерогенные эффекты некоторых предстан1ггелей данного класса препаратов, не зависящие от основного механизма их действия, в частности, влияние на С-рсактивнын белок (С-РБ). являющийся независимым фактором риска атеросклероза [94]. Однако применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в клинической практике для коррекции нарушении лнпидного обмена у пациентов с СД 2 типа остается крайне низким: в экономически развитых странах эту терапию получают 8-40% пациентов с СД 2 типа (17, 34, 85]. в России -1,8% [7]. Данная ситуация обусловлена несколькими причинами; приоритетом контроля углеводного обмена в лечении пациентов с СД 2 Типа, гнподнагностикой нарушении лнпидного обмена [96], а при выявлении последних применением диетотерапии как основного способа лечения [51]. Вместе с тем, снижение уровня ХС-ЛПНП на 1,2 ммол^'л в сочетании со снижением НЬА1с на 0,5% н снижением систолического артериального давления на 14 мм рт ст по данным исследования 51епо-2 приводит к снижению риска ИБС на 53% [50]. что свидетельствует о преимуществах комплексного подхода к коррекции факторов риска ССЭ у пациентов с СД 2 типа.

Цель н шачн исследования Целью настоящей работы явилось изучение распространенности и типов нарушений лнпндного обмена >' Сольных СД 2 тина н тучеине влияния компенсации углеводного обмена и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на показатели лнпндного спектра и атеросклсротнчсскос воспаление у пациентов с СД 2 типа.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи

1. изучить распространенность нарушений липидного обмена среди больных СД 2 типа;

2. оценить влияние снижение гликнрованного гемоглобина на показатели липидного спектра у больных СД 2 типа с нарушениями лнпндного обмена, получающих терапию ингибиторами ГМГ-КоА-рсдукт&ш, и не получающих таковой;

3. оценить влияние снижения глнкированиого гемоглобина на уровень С-РБ у больных СД 2 типа с нарушениями липидного обмена, получающих терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктаэы, н не получающих таковой; оценить безопасность применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктаэы у пациентов с СД 2 типа.

Научная новизна исследования

1, Впервые показана распространенность н структура нарушений лнпндного обмена у пациентов с СД 2 типа в Российской Федерации с учетом современных целевых показателей параметров лнпндного спектра.

2. Продемонстрировано отсутствие влияния снижения гликемии на уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пяинситов с СД 2 типа.

Практическая значимость исследовании

1. Показана необходимость исследования основных параметров лнпидного спектра (ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ) для диагностики нарушений лнпидного обмена у пациентов с СД 2 типа,

2. Обоснована необходимость назначения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы пациентам с СД 2 тина при выявлении повышения уровня ХС-ЛПНПЮХС, не дожидаясь компенсации углеводного обмена.

Апробации работы и публикации

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), 19 Всемирном конгрессе Международной Диабетической Федерации (Кейптаун. 2006). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, приняты в печать 2 статьи.

Объем и структура диссертации

Диссертация нхюжена на (22 страницах, состоит из введения» 4 глап, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 138 источников. Работа нллюстрнрована 14 рисунками к 43 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Глинкина, Ирина Владимировна

107 Выводы

На основании результатов проведенных исследований были сделаны следующие выводы: t Нарушения лнпндного обмена выявлены у 98% пациентов с СД 2 типа, при этом 42,4% пациентов имеет комбинированную днепннндемню. проявляющуюся в виде повышения уровня ХС-ЛПНП и ТГ в сочетании со снижением уровня ХС-ЛПВП, Показатели лнпндного спектра практически у половины пациентов соответствуют высокому риску развития ангнопатин

2. Снижение уровня глнкнроеанного гемоглобина приводит к повышению уровня ХС-ЛПВП и снижению коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки, однако не оказывает влияния на уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, ano В.

3. Пшолипидемнческая терапия препаратами ю группы ингибиторов ГМГ-КоА-рсдуктаэы (аторвастатнном/снмвастатином в средних терапевтических дозах) позволяет существенно снизить уровни ОХС н ХС-ЛПНП. 'по приводит к снижению коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки, а также достичь целевых значений ОХС и ХС-ЛПНП у большинства пациентов с СД 2 типа. Менее эффективны эти препараты для снижения уровня ТГ, ano В и повышения уровня ХС-ЛПВП,

4. Снижение уровня С-РБ на фоне терапии аторвастзтнном свидетельствует об актнатерогенном действии этого препарата, не связанном с основным механизмом (гиполилндемнческим).

5- Применение гтшолипидемнческой терапии у пациентов с СД 2 типа остается крайне низким: лишь 3,6% пациентов получали данную терапию в анамнезе. При этом терапия аторвасгатином/симвастатином в средних терапевтических дозах безопасна у пациентов с СД 2 типа при отсутствии противопоказаний

Практические рекомендации

1. Учитывая изолированное изменение отдельных параметров липндного спектра, для установления типа нарушения лнпидного обмена у пациентов с СД 2 типа необходимо определение основных параметров лнпидного спектра - ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ГГ.

2. Гнполипидемическую терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы пациентам с СД 2 типа целесообразно назначать сразу при выявлении повышения уровня ХС-ЛПНГ1 н/нли ОХС в связи с низкой эффективностью диетотерапии и отсутствием влияния снижения уровня пикированного гемоглобина на эти показатели лнпидного спектра

3. Эффективность назначенной дозы аторвастатина/симвастатнна целесообразно оценивать уже через б недель после начала терапии на основании определения основных параметров лнпидного спектра: ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ'

4. Терапия аторвастатнном/сиывастатином у пациентов с СД 2 типа может быть начата со средних терапевтических доз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Глинкина, Ирина Владимировна, 2007 год

1. Аронов Д.М. Снмвастатнн. Новые данные и перспективы, М., 2002,

2. Долгов В.В., Титов В.Н, Таорогова М.Г. н др. Лабораторная диагностика нарушения обмена лкпидов (учебное пособие для врачей). -М„ РМАПО, 1999.

3. Дедов ИЛ, Шесгакова М.В, Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» (методические рекомендации), М., 2002,

4. Лнповецкнй Б.М. Клиническая лнпндологня. Санкт-Петербург., 2000.

5. Мари Р., Греинер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М„ 1993.

6. Шевченко О.П, Шевченко А-П. Статнны — ингибиторы ГМГ- КоА-релуктаэы. М., 2003,

7. Adkins J.C., Faulds D, Micronised fenofibrate: a review of its properties and clinical efficacy in the management of dyslipidemia. // Drugs. 1997. -Vol, 54. - P. 615-633.

8. Alexandridis O., Pappas G-, Elisaf M. Rhabdomyolysis due lo combination therapy with cervislatin and gemfibrozil. И Am J Med. 2000. -Vol. 109.-P. 261'262,

9. American Diabetes Association. Management of dysiipidemia in adults with diabetes (position statement), // Diabetes Care. 2002. - Vol, 25 (suppl.). -P, 74-77.

10. American Diabetes Association. Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and relatedcomplication (position statement). U Diabetes Care. 2002. - Vol. 25 (suppl,), -P 50- 60.

11. American Diabetes Association. Diabetes mellitus and exercise (position Statement). // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24 (suppl.). - P. 51-55.

12. Aogulo P, Nonatcoholik fatty liver disease. U N Engl J Med. 2002. Vol 346,-P, 1221-1231,

13. Apstcin C.S, Glucose-insulin-potassium for acute myocardial infarction: rcmarfcbie results from a new prospective randomised trial, ft Circulation. 1998, - Vol. 98. - P. 2223 2226.

14. Assmann G,, Schuhe H, Identification of individuals at high risk for myocardial infarction, it Atherosclerosis. 1994. - Vol, 110. - P. 11-21.

15. Bayncs J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. //Diabetes, 199J. - VoJ. 40. - P 405-412.

16. Beaton SJ-» Nag S.S., Gunter M.G., et al. Adequacy of gtycemic, lipid and blood pressure management in patient with diabetes in a managed care setting. //Diabetes Care, 2004. - Vol. 27. - P, 694-698.

17. Bierman E.L. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenes in diabetes. // Arterioscler Thromb. 1992. - Vol. 12, - P. 647-656.

18. Blake G,D.+ Ridker P.M. Inflammatory bio-markers and coronary risk prediction. // J Intent Med. 2002. - Vol. 252. - P. 283-294.

19. Blake GD., Ridker P.M. Are statins anti-inflammatory? // Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2000. - Vol. 1. - P. 161-165.

20. Brown M.S., Goldstein J.L. Lipoprotein metabolism in macrofag: implication for cholesterol ddeposiiion in atherosclerosis. // Ann Rev Biochem. -1983 -Vol. 52, P. 223 - 228.

21. Brown W,V„ Dujovne C-L-, Farquhar J.W , ct al. Effects of fenofibrate on plasma lipids, Doubie-blind, multrcenter study in patients with type f/A or IIB hyperlipemia. // Arteriosclerosis. 1986, - Vol. 6. - P- 670-678.

22. Brown lee M, Lilly Lecture 1993. Glycation and diabetic complications, // Diabetes 1994. - Vol. 43, - P. 836-841,

23. BuckeU L., Ballard P., Davidson R, el al. Selectivity of 2D4522 for inhibition of cholesterol synthesis in hepatic versus nonhepatic cells. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 151 - P. 41 - 44.

24. Caixas A-, Ordonez-Llanos J., Leiva A., et al. Optimization of glycemic control by insulin therapy decreases the proportion of small dense LDL particles in diabetic patients. // Diabetes. 1997r - Vol. 46. - P. 1207-1213.

25. Castelli WJ. Lipids, risk factors and ischemic heart disease. U Aterosclcrosis. 1996. - Vol. 124 (suppl.) - P. 1-9,

26. Chapman M J., Gudrin M,, Bruckert E, Atherogenic, dense low-density lipoproteins: Pathophysiology and new therapeutic approaches. // Eur Heart J -1998. Vol J 9 Suppl A., - P. 24-30,

27. Chen Y.D., Swami S., Skowronski M„ et al. Differences in postprandial lipemia between patients with normal glucose tolerance and noninsulindependent diabetes mellitus, // J Clin Endocrinol Melab, 1993. - Vol. 76, - P. 172-177.

28. Cressman M.D, Hoogwcrf BJ. HMG -CoA r c d u c las e inhibitors. A new approach to the management of hypercholesterolemia, ti Clcve Clin J Mcs. - 1998. - Vol. 55.-P, 93-110.

29. Curb J.D., Abbott R.D. C-rcactive protein and future risk of thromboembolic stroke in healthy men, H Circulation, 2003. - Vol. 107. - P. 2016-2020.

30. Danesh J., Whincup P„ Walker M. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analysis. U BMJ. 2000. -Vol. 321, P. 199-204.

31. Davis W.A., Knuiman M.V., Hendrie D.( el al. Determinants of diabetes-attributable non-blood glucose-lowering medication costs in type 2 diabetes. II Diabetes Care. 2005. - Vol. 28. - P. 329-336.

32. Dc Graaf }., l.cmmcrs H.L.M., Hectors M.P.C., et al, Enhanced susceptibility to in vitro oxidation of the dense low density lipoprotein subtraction in healthy subjects. II Arterioscler Thromb 1991. - Vol. 11. - P. 198-206.

33. Edward T.H., Yeh J.T., Willerson S.A. Coming of age of C-reactive protein. Using inflammation markers in cardiologj'. tl Circtriation 2003. -Vol. 107. - P.370-375,

34. Edgar A.D., Tomkiewicz C.t Coslet P., et al. Fcnofibrate modifies transaminase gene expression in peroxisome proliferator activated receptor alpha-dependent pathway, // Toxicol Lett. 1998. - Vol. 98, P. 13-23.

35. Erdman D.M., Cook C.B., Grccnlund KJ.t et al. The impact of outpatient diabetes management on serum lipids in urban african-americans with type 2 diabetes, II Diabetes Care, 2002, - Vol. 25. - P. 9-15,

36. Ericsson C.G., Hamsten A., Nilsson J,, et al. Angiographic assessment of effects of bezaflbrate on progression of coronary artery disease in young male post infarction patients. II Lancet. 1996, - Vol. 347. - P.849-853.

37. Famier M., Bonnefous F„ Debbas M.t et al. Comparative efficacy and safety of micronized fcnofibrate and simvastatin in patients with primary type lia or lib hyperlipemia, U Arch Intern Med. 1994. - Vol. 154. - P.441 -449.

38. Famier M„ Picard S. Diabetes: statins, fibrates, or both? II Curr Atheroscler Rep. 2001. - Vol 3. - P. 19-28.

39. Frayn K.N. Insulin resistanse and lipid metabolism. HCurr Opin Lipidol- -1993,-Vol, 5.- P. 197-204.

40. Fruchart J.C., Staels B„ Duriez P. PPAR-a, metabolic disease and atherosclerosis. // Pharmacol Res. 2001. - Vol. 44. - P. 345-352.

41. Fruchart J.C., Staels B,, Duriez P. The role of fibric acids in atherosclerosis. U Curr Atheroscler Rep. 2001. - Vol. 3, P. 83-92.

42. Ga;dc P., Pcdersen O. Intensive Integrated Therapy of Type 2 Diabetes; Implications for Long-Term Prognosis. H Diabetes, 2004. -Vol, 53. - P. 3947.

43. Giugliano D,, Ccriello A., Paolisso G- Oxidative stress and diabetic vascular complications. II Diabetes Care. 1996. - Vol. 19, - P. 257-267,

44. Heart Protection Study Collaborative Group, MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin 5963 people with diabetes: randomized placebo-controlled trial. // LanceL 2003, - Vol. 361. - P. 20052016.

45. Hillier T.A., Pedula KX. Characteristics of the adult population with newly diagnosed type 2 diabetes. II Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 15221527.

46. Howard B,W. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. /1J Lipid Res. -1987. Vol.28. - P. 613-628.

47. Hu G-, Jousilahli P., Noel C-, et al. Physical activity, cardiovascular risk factors and mortality among finnish adults with diabetes. It Diabetes Care. 200S. Vol. 28, - P. 799-805,

48. Hsu L, Spinier S.A. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA■ reductase inhibitors monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. // Ann Pharmacol. 1995. - Vol. 29. - P. 743-759.

49. Ikeda IL, Shimada K. Statin and monocytes (letter). // Lancet, 1999, -Vol. 353. - P. 2070.

50. Jager A., van Hinsbergh V.W., Kostense P.J., et a!. Von Willebrand factor, C-reactive protein, and 5-year mortality in diabetic and nondiabetic subjects; the Hoom study. //Arteriöseler Thromb Vase Biol, 1999, - Vol, 19. -P. 3071-3078.

51. Jones P„ Davidson M,, Stein E. , et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus acorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELI AR Trial). // Am J Cardiol. 2003. - Vol. 93 P. 152-160.

52. Kannel W.B,, McGee D,L. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease; the Framingam Study. // Diabetes Care, -1979.-Vol.2,-P, ¡20-126.

53. Kannel W.B. Lipids, diabetes and coronary heart disease insights from Framingam Study, // Am Heart J, 1985. - Vol. 110. - P. IIOO-1107,

54. Koba S.t Hirano T,f Yoshino G,, et al, Remarkably high prevalence of small dense low-density lipoprotein in Japanese men with coronary artery disease, irrespective of the presence of diabetes. //Atherosclerosis, 2002, -Vol. 160.-P. 249-256.

55. Kiortsts D.N., MiHonis H., Bairaktari E„ et al. Efficacy of combination of atorvastatin and micronised fenofibrate in the treatment of severe mixed hyperlipidcmia, // Eur Clin Pharmacol. 2000. - Vol. 56. - P. 631-635.

56. Kirchgassler K.J., Schmitz H., Bad G, Effectiveness and tolerability of 12-week treatment with micronized fenofibrate 200 mg a drug-monitoringprogramme involving 9884 patients with dyslipidaemia. // Clin Drug Invest, -1998.-Vol, I5--P- 197-204,

57. Krolcwski A.S., Warram J.H., Valsania P., ct al. Evolving natural history of coronary heart disease in diabetes mellitus, // Am J Med, 1991. Vol 90. -P.56-61.

58. Laakso M. Cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus; Finnish study. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 318-324.

59. Malmstrom R.t Packard CJ„ Watson T.D., ct al. Metabolic basis of hypotriglyceridic effects of insulin in normal men, // Arterioscler Thromb Vase Biol 1997. - Vol. 36. - P. 742*754.

60. Malmstrom R.„ Packard C.J., Watson T.D., ct al Defective regulation of triglyceride metabolism by insulin in the liver in noninsu I in-dependent diabetes meltitus. II Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. 454-462.

61. S3. Mai mend ier C.L., Deicrofx C. Effects of fenoflbrate on high and low density lipoprotein metabolism in heterozygous familial hypercholesterolemia. // Atherosclerosis. 1985, - Vol. 55. - P. 161-169.

62. McFarlanc LT Jacobcr SJ-, Winer N,, et at. Control of cardiovascular risk factors in patients with diabetes and hypertension al urban academic medical centers. II Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P 718-723.

63. Miller D.B, Spencc D.B. Clinical pharmacokinetics of fibrtc acid derivatives (fibratcs), U Clin Pharmacokinct. 1998. -Vol. 14. P. 156-162.

64. Munoz A., Gutchard J .P. , Reginault P.H. Micronixed fenofibrate. // Atherosclerosis. 1999 - Vol. 110,- P 45-54,

65. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney disease: diabetes in America. 2^ ed. 1995.

66. Nourooz-Zadeh J,, Tajaddini-Sarmadi J,, McCarthy S., et al- Elevated levels of authentic plasma hydroperoxides in NIDDM- H Diabetes. 1995. -Vol, 44.-P. 1054-1058.

67. Nourooz-Zadeh J„ Rahimi A., Tajaddini-Sarmadi J., et al. Relationships between plasma measures of oxidative stress and metabolic control in NIDDM. // Diabetotogia. 1997. - Vol. 40. P. 647-653,

68. Pasccri V. Chang J., Willerson J.T., et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerotic drugs. (i Circulation. 2001. - Vol. 103.1. P 2531-2534.

69. Poulter N. The impact of micronized fenofibrate on lipid subfractions and on reaclung HDL-Utrgcts in 7,098 patients with dyslipidaemia. II Br J Cardiol -1999.-Vol. 6.-P. 682-685.

70. Rash id S., Barrett HJt, UlTelman K,D.T et al. Ltpolytically modified triglyceride-enriched HDLs are rapidly cleared from the circulation, H Arterioscler Thromb Vase Biol, 2002, - Vol 22. - P. 483-487.

71. Reaven G.M. Banting lecture: role oí insulin resistance in human disease, tt Diabetes 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

72. Ridker P.M., Cushman M., Stampfcr M.J. r et at. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 425-428.

73. Ridker P.M., Rifai N. Pfeffer M-. et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. // Circulation 2000. - Vol. 101 - P. 2149-2153,

74. Rittcr J.L., Nabulsi S. Fenofibrate-induced elevation in serum creatinine.// Pharmacotherapy. -2001.- Vol. 21,-P, II45-1149.

75. Robins SJ„ Collins D„ Wittcs J.T., et al. for the VA-H1T Study group. Relation of gemfibrozil treatment and Jiptd levels with major coronan' events. VA-lilT: A randomized controlled trial. // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 1585-I59L

76. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. //N EngJ Med. 1999; 340: 115-26

77. Saakincn P., Curb J.D„ Abbott R.D., et al, C-reactivc protein and myocardial infarction. // J Clin Epidemiol. 2002, - Vol. 55- - P, 445-451.

78. Sanchez P L,, Morinigo J.L., Pabon P., ct al. Prognostic relations between inflammatory markers and mortality in diabetic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. // Heart. 2004. - Vol. 90, - P. 264-269.

79. Shepherd J. Fibratcs and statins in the treatment of hyperlipidaemia: an appraisal of their efficacy and safety, // Eur Heart J, 1995. - Vol 16, - P. 5-13.

80. Sprafka J.M., Burke G,L„ Folsom A,R„ et at. Trends in prevalence of diabetes mcllitus in patients with myocardial infarction and effect of diabetes on survival: the Minnesota Heart Study. // Diabetes Care. 1991- Vol. 14. - P. 537543,

81. Schoonjans K,, Martin G-, Stacls B„ ct al. Peroxisome proliferator-activatcd receptors, orphans with ligands and functions. // Cuit Opin Lipidol.1997,-Vol. 8,-P. 159-166.

82. Stacls B., Koenig W., Habib A., et al, Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPARa but not by PPARy activators, U Nature.1998. Vol. 393. - P. 790-793,

83. Stamler J,, Vacaro O., Neaton i,D.t et al, Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial, // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 433-444.

84. Standberg T.E., Vanhanen H., Tikkanen MJ. Eflfect of statins on C-reactivc protein in patients with coronary artery disease. // LanceL 1999. Vpl. 353. - P, 118-119.

85. Stein E.A, Managing dyslipidemia in the high-risk patient. II Am J Cardiol, 2002, - Vol. 89 (suppl). - P, 50-57.

86. Stem M.P. Mitchell B.D., Haffncr S.M., ct al. Docs glycemic control of type II diabetes suffice to control diabetic dyslipidemia? A community perspective. U Diabetes Care. 1992. - Vol. 15. - P, 638-644.

87. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A.W., ct al for the UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 35; Association of Glycacmia with Macrovascular and Microvascular Complications of Type 2 Diabetes:

88. Prospective Observational Study. // BMJ, 2000. - Vol. 321.-P. 405-412.

89. Shultze M.B., Ritnm E.B., Lt t,, et al. C-reaetive protein and incident cardiovascular events among men with diabetes, U Diabetes Care, 2004. - Vol. 27.-889-894

90. Syvannc M., Hilden H., Taskinen M,R. Abnormal metabolism of postprandial lipoproteins in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus is not related with coronary artery disease. // J Lipid Res. 1994, - Vol. 35. - P. 15-36,

91. Syvanne M., Taskinen M,R, Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in noninsulin-dependent diabetes, // Lancet. 1997, - Vol, 350 (suppl I). ~P, 20-23.

92. Taskinen MR. Hyperlipidemia in diabetes, // Clin End Metab. 1990, - Vol. 4. - P. 743-775.

93. Taskinen M.R, Lipoprotein lipase in diabetes. // Diabet Metab Rev. -1987.-Vol, 3. P. 551-570.

94. UK Prospective Diabetes Study (IJKPDS) Group, Risk factors for coronary artery disease in non-insutin dependent diabetes mellitus. U Diabetes Care, 2002, - Vol. 25 (suppl). - P. 74-77.

95. Vaughan C.J., Gotto M.A., Qasson B.T. The evolving role of statins in the management of atheri sclerosis, // J Am Coll Cardiol, 2000. - Vol. 35- - P. 110.

96. Verma S,, Szmitko P.E., Yeh E.T.K C-Reaetive Protein. Structure affects function. U Circulation, 2004. - Vol. 109. - P. 1914-1917.

97. Vu-Dac X., Schoonjans K., Kosykh N.r et al. Fibratcs increase human apolipoprotein A-Il expression through activation of the peroxisome proliferator-activated receptor, til Clin Invest. 1995. - Vol. 96. - p. 741-750.

98. Wallidus G-, Holme 1., Junger I., et. al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-l, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS Study), it Lancet. 2001. - Vol. 358, - P. 2026 - 2023.

99. Wim K-, Visser C.A-, Hermens W.T^ et al. C-reaetive protein as a cardiovascular risk factor. More than an epiphenomenon?//Circulation. 1999. Vol. IOO, - P. 96-102.

100. Wojciak-Stothard B., Williams I. Monosyte adhesion and spreading on human endothelial cells is dependent on Rho-regulated receptor clustering. // J Cell Biol. 1999. - Vol. 145. - P. 1293-1307.

101. Wong B.r Luma W.C., Smith A.M., et al. Statins suppress THP-I cell migration and secretion of matrix metalloproteinasc by inhibiting geranygeranylation. // Leukoc Biol. 2001 - Vol. 69. - P. 959-962.