Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Петровская, Екатерина Юрьевна

• Петровская, Екатерина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петровская, Екатерина Юрьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Патогенетические механизмы полинейропатического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с дислипидемией

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.4. Характеристика комплексного лечения в клинических группах 34 больных и обоснование выбора фармакологических препаратов

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Изменения углеводного и липидного обмена у больных 37 сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической полинейропатией, и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

3.1. Изменения углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 37 типа, осложненным диабетической полинейропатией, и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

3.2. Изменения липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 48 типа, осложненным диабетической полинейропатией, и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

Глава 4. Плейотропные эффекты терапии, основанной на применении инкретиномиметиков, фибратов и статинов, у больных сахарным диабетом, дислипидемией и полинейропатией

4.1. Эффективность лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

4.2. Электронейромиографические показатели функционального состояния моторных и сенсорных нервов у больных сахарным диабетом, дислипидемией и полинейропатией в динамике лечения

Глава 5. Влияние показателей углеводного и липидного обмена на течение и эффективность лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений»

Диабетическая полинейропатия (Д11Н) - одно из частых и серьезных осложнений сахарного диабета (СД). Большинство исследователей считают, что истинная распространенность ДПН в популяции больных СД составляет около 30-34% (Аметов A.C., 2008). При впервые выявленном СД 2 типа она составляет 7,5-10% и возрастает по мере увеличения длительности заболевания. В настоящее время общепризнано, что частота развития ДПН связана с длительностью СД, уровнем и значительными колебаниями гликозилированного гемоглобина, дислипидемией, высоким индексом массы тела, альбуминурией, гипертензией и курением. При ДИН до 50% пациентов имеют бессимптомную форму, а 10-20% имеют выраженную болевую симптоматику ДПН, значительно снижающую качество жизни (Кемплер П., 2008). Учитывая диагностические и лечебные трудности, а также тот факт, что именно ДПН лежит в основе 50-75% всех нетравматичных ампутаций (Аметов A.C. с соавт., 2009), лечение ДПН имеет еще и социально-экономические аспекты ввиду инвалидизируюшего аспекта. ДПН является не только предиктором развития синдрома диабетической стопы, но и смертности больных с СД (Гурьева И.В. 2009, Штраке Г., 2008). В настоящее время обсуждается комплекс связанных между собой различных патофизиологических и патобиохимических механизмов, которые играют важную роль в формировании диабетической полинейропатии. Диабетическая полинейропатия представляет многостадийный процесс, включающий в себя целый каскад патогенетических механизмов (Гурьева И.В. с соавт., 2012). Недавние исследования показали, что статины как ингибиторы ГМГ КоА редуктазы могут увеличивать биодоступность эндотелиального оксида азота (Fried L.F. et al., 2001), предотвращать накопление конечных продуктов гликозилирования, обусловленное активацией нуклеарного фактора-кВ, влиять на активность эндотелиального сосудистого фактора роста (Nangle M.R. et al., 2003) и, таким образом, улучшать течение экспериментальной ДПН (Okamoto

Т. et al., 2002). Терапия симвастатином замедляет прогрессирование нейропатии, что подтверждается оценкой порога вибрационной чувствительности, не влияя при этом на клиническую симптоматику (Fried L.F. et al., 2001). Однако, как ни парадоксально, результаты ряда других клинических исследований свидетельствуют о связи между длительным применением статинов и увеличением риска возникновения периферической нейропатии (Tesfaye et al., 1996; Backes J.M. et al., 2003). По данным одного из последних исследований ACCORD, у больных СД 2 типа терапия статинами и фибратами не снижает риск развития основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт), однако частота полинейропатии несколько снижается (ACCORD Study Group, 2010). Учитывая неоднозначность влияния гиполипидемической терапии на течение ДПН у пациентов с СД 2 типа и дислипидемией, малое количество клинических исследований в этом аспекте, изучение эффективности статинов и фибратов в комбинации с сахароснижающей терапией, основанной на эксенатиде, посвящено актуальной тематике. На сегодняшний день эксенатид доказал свою эффективность в компенсации нарушений углеводного обмена при лечении диабета 2 типа (Мкртумян A.M., 2007; Анциферов М.Б. соавт., 2009). Однако отсутствуют достоверные данные о влиянии эксенатида в комбинации с метформином на липидный обмен и течение диабетической полинейропатии, а также возможностей влияния гиполипидемической терапии на течение диабетической полинейропатии и процессов микроангиопатии.

Цель работы

Целью работы явилось разработать рациональные подходы лечения полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комплексного лечения диабета и различных вариантов гиполипидемической терапии.

Задачи работы

1. Выявить особенности динамики клинических, лабораторных и электрофизиологических проявлений диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на метформине и эксенатиде.

2. Оценить динамику клинических, лабораторных и электрофизиологических проявлений диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на метформине и эксенатиде, в комбинации со статинами.

3. Оценить динамику клинических, лабораторных и электрофизиологических проявлений диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на метформине и эксенатиде, в комбинации со статином и фенофибратом.

4. Сравнить клиническую эффективность различных схем комбинации сахароснижающих и гиполипидемических препаратов в отношении изменения качества жизни, болевого, моторного и сенсорного компонентов диабетической полинейропатии.

5. Выявить факторы липидного обмена, определяющие прогрессирование ДПН у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

6. На основе полученных результатов разработать алгоритм лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне различных вариантов его лечения и коррекции дислипидемии.

Научная новизна работы

Впервые изучено влияние эксенатида в комбинации с метформином на течение диабетической полинейропатии у пациентов с СД 2 типа и дислипидемией, выявлено снижение баллов по шкале нейропатического симптоматического счета, повышение качества жизни и редукции невропатического компонента боли в условиях приема инкретинов.

Впервые доказана зависимость ДПН при СД 2 типа и дислипидемии от таких показателей как гипертриглицеридемия, холестерин ЛПНП, коэффициент атерогенности.

Впервые у больных СД 2 типа и дислипидемией в результате сравнительной оценки определены преимущества в лечении ДПН сочетанием эксенатида и метформина, статинов, фибратов перед изолированной терапией сахарного диабета, основанной только на эксенатиде.

Впервые при оценке клинической эффективности лечения ДПН были использованы результаты изучения качества жизни по специфическому опроснику для больных диабетической невропатией СЮЬ-ОТЧ.

Впервые разработан алгоритм прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Практическая значимость работы

В диссертационном исследовании были разработаны пути оптимизации лечения ДПН у больных с СД 2 типа и дислипидемией путем назначения статина и фибрата наряду с сахароснижающей терапией, основанной на эксенатиде.

Врачам практического здравоохранения предложена тактика лечения ДПН и математическая модель для расчета эффективности лечения, позволяющие кроме коррекции нарушений углеводного и липидного обмена добиться редукции неврологических симптомов. В работе были верифицированы факторы, способствующие прогрессированию ДПН у больных СД и дислипидемией. Было установлено, что усилению неврологической симптоматики с большей значимостью способствовала гипертриглицеридемия. Обоснована необходимость активного клинического и электрофизиологического исследования сенсорных и моторных функций конечностей у пациентов с СД и дислипидемией до и после лечения для оценки плейотропных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных СД 2 типа и дислипидемией симптомы Д11Н усиливаются при повышении гликозилированного гемоглобина, прогресивном повышении триглицеридов, холестерина ЛПНП, коэффициента атерогенности, общего холестерина.

2. При лечении больных СД 2 типа и дислипидемией приоритетные усилия необходимо направлять в сторону рациональной комбинированной сахароснижающей и дислипидемической терапии, что достигается путем назначения эксенатида, метформина, статина и фенофибрата.

3. Среди показателей липидного обмена на прогрессирование ДПН наибольшее влияние оказывает гипертриглицеридемия.

Внедрение результатов работы Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе эндокринологического и неврологического отделений ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, а также применяются при чтении лекций на кафедрах эндокринологического и терапевтического профиля г. Ростова-на-Дону и Ростовской области.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ, кафедры внутренних болезней №1 РостГМУ.

Материалы диссертации доложены на XI съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 9 научных работ в отечественной печати, в том числе 5 журнальные статьи и 3 журнальные статьи в издании, рекомендованном ВАК России

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Петровская, Екатерина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. У больных СД 2 типа в сочетании с дислипидемией на фоне терапии эксенатидом в комбинации с метформином происходит благоприятная динамика отдельных симптомов ДПН: снижение баллов по шкале нейропатического симптоматического счета на 9,1% (р<0,05), редукция невропатического компонента боли на 21,2% (р<0,05), снижение баллов по шкале NTSS-6 в отношении симптомов ноющих болей на 20,7% (р<0,05). Отмечается повышение амплитуды потенциала действия чувствительного икроножного нерва (n.suralis) на 13,5%) (р<0,05).

2. Терапия метформином в комплексе с эксенатидом в сочетании со статином ведет к регрессу симптомов диабетической полинейропатии, а также улучшению качества жизни: после лечения отмечалась достоверная редукция баллов по шкалам NSS на 51,9% (р<0,001), TSS на 46% (р<0,001), NDS на 16,2%, NDS-м на 33,3% (р<0,01); отмечалась тенденция улучшения проведения возбуждения по периферическим нервам.

3. У больных СД 2 типа лечение, основанное на метформине и эксенатиде, в сочетании со статином и фенофибратом, вызывает редукцию симптомов ДПН: на фоне лечения наблюдается снижение баллов по шкалам NSS, TSS, NDSm, соответственно, на 56,4% (р<0,001), 47,4% (р<0,001), 34,2% (р<0,001); снижение выраженности болевого синдрома на 21,1%, при этом происходит повышение скорости распространения возбуждения в моторных и чувствительных волокнах.

4. У больных СД 2 типа в сочетании с дислипидемией для эффективной коррекции ДПН целесообразно использовать комбинацию метформина с эксенатидом в комплексе со статином и фенофибратом, так как выраженность положительных изменений ДПН в этой группе была больше чем в остальных группах лечения без фенофибрата.

5. К факторам, влияющим на прогрессирование ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией, относятся гипертриглицеридемия (отношение шансов 5,15, р=0,00001), длительность СД 2 типа (отношение шансов 4,21, р=0,0014), холестерин ЛПНП (отношение шансов 3,08, р=0,0001), коэффициент атерогенности (отношение шансов 4,97, р=0,000001), общий холестерин (отношение шансов 4,02, р=0,00001).

6. Разработан способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией, заключающийся в выборе эффективной комбинации сахароснижающих и гиполипидемических препаратов с учетом исходных параметров углеводного и липидного обмена, выраженности полинейропатии и длительности диабета. На основе разработанного алгоритма возможна оптимизация лечения ДПН у больных с сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности коррекции диабетической нейропатии у больных СД 2 типа и дислипидемией необходимо использовать разработанную модель прогноза эффективности лечения ДПН при различной тактике лечения с учетом длительности СД 2 типа, исходной выраженности проявлений ДПН, содержания триглицеридов и гликозилированного гемоглобина.

2. Для контроля эффективности лечения ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией необходимо оценивать нейропатический компонент боли, проводить электронейромиографическое исследование наряду со стандартным использованием шкал N88, Т88, N08, N0801, Ш^-б.

3. Комбинация эксенатида, метформина, фенофибрата и статина может быть рекомендована как клинически эффективная схема лечения ДПН у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петровская, Екатерина Юрьевна, 2013 год

1. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2 //Consilium medicum. - 2010. - Т.5. -№9. - С.484-486.

2. Аметов А.С. Многофакторное управление сахарного диабета 2 типа // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспозиции. -М. -2008. С.21-24.

3. Аметов А.С. Нарушения жизненного цикла и функции (3-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. Учебное пособие. М, 2002.

4. Аметов А.С. Вляние терапии эксенатидом на различные показатели метаболизма и факторы риска диабетических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2008. - №16. - С. 1862-1869.

5. Аметов А.С., Пьяных О.П. Последние достижения в лечении сахарного диабета типа 2: эксенатид первый экзогенный инкретиномиметик инкретина ГПП-1 // Фарматека. - 2008. - №2. -С. 10-15.

6. Аметов А.С. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа // РМЖ. -2008. -Т. 16. -№4. -С. 170-178.

7. Аметов А.С. Рекомендации по лечению диабетической невропатии в России // Русский медицинский журнал.- 2010. Т.18.-№14. С. 869870.

8. Аметов А.С., Строков И.А. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии. Фарматека,- 2004.-№11.

9. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2-го типа// Леч. врач. -2009. -№3. -С.12-17.

10. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2 типа // Леч. врач.- 2009.- №3- С. 14-21.

11. П.Анциферов М.Б, Котешкова О.М. Ситников В.В. и соавт. Опыт применения инкретиномиметика экзенатид в лечении больных сахарным диабетом типа 2 с ожирением // Фарматека. 2009. - № 3. -С. 32-37.

12. Анциферов М.Б. Сахарный диабет 2 типа: возможность достижения оптимального контроля без побочных эффектов // Фарматека. -2011. -Т.216. -№3. С.10-16.

13. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Новые подходы к лечению сахарного диабета типа2: глюкагоноподобный пептид -1 и эксенатид (баета) // Фарматека. -2007. -№11. С. 16-21.

14. Аронов Д.М. и соавт. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации //- 2009.- С. 80.

15. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Плеотропные эффекты микронизированного фенофибрата. Обзоры клинической кардиологии. Приложение №1. 2007. 37 44.

16. Воробьева А.А. Диабетическая нейропатия: некоторые вопросы распространенности, патогенеза и лечения // РМЖ. Т. 17. 2009. № 11. С. 748-750.

17. Викулова O.K., Шестакова М.В. Клиническая эффективность миметика инкретинов экзенатида: результаты исследований и показания к применению у больных сахарным диабетом 2 типа // Consilium Medicum. 2008. -№10.-С.35-41.

18. Галстян Г.Р., Страхова Г.Ю. Современные технологии разгрузки нижней конечности в комплексном лечении нейропатической формы синдрома диабетической стопы // Эндокрин. хирургия.-2007.-№1. -С.29-32.

19. Гурьева И.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника,диагностик. Метод, реком. для эндокринологов, терапевтов, хирургов, невропатологов. М, 2004.

20. Гурьева И.В., Светлова О.В. Долгосрочное влияние гипергликемической памяти на патогенетические подходы к лечению диабетической полинейропатии // Трудный пациент. № 1— 2012.

21. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М.: Боргес, 2007.-С. 32-55.

22. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение. Практическое руководство для врачей. -М., 2011,- С.79.

23. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // -2009,- С. 103.

24. Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. М., 2005.

25. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции // РМЖ. -2008. -Т.16. -№11. -С.1561-1566.

26. Доборджгинидзе J1.M., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. -2001.-№2.-С. 34-39

27. Зиновьева О.Е. Роль нейротропных витаминов в патогенетической терапии диабетической невропатии. Consilium Medicum. 2009. №12,-С. 43-7.

28. Капустина JI.A., Нестерова О.С., Бойко А.Н. и др. Распространенность клинических форм диабетической дистальной полиневропатии в амбулаторной практике. Материалы VIII Московского городского съезда эндокринологов 2010 г. 11-12 марта: 57-9.

29. Комелягина Е.Ю., Волкова А.К., Мыскина H.A., Анциферов М.Б. Сравнительная эффективность различных режимов перорального приема тиоктовой кислоты в те-рапии болевой формы диабетической дистальной нейропатии // Фарматека. -2006. -Т. 132. -№17. -С .89-94.

30. Кошель Л.В., Романцова Т.И. Рольфенофибрата в лечении микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 2009. - № 4. - С. 99-104.

31. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии. Врач.2008. №3, 13 -18.

32. Лякишев A.A. Применение статинов для лечения больных атеросклерозом // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 8-15.

33. Мельчинская E.H. Основные подходы к лечению микрососудистых осложнений сахарного диабета // Диабетология. -2011.- №1.

34. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли / Под.ред. академика РАМН H.H. Яхно. М.: Изд-во РАМН, 20008. - 32 с.

35. Мкртумян A.M. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа// Леч. врач,- 2008.- №3.- С. 92-94.

36. Мкртумян A.M. БАЕТА патофизиологический подход в лечении сахарного диабета типа 2. // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. -2007. -№3. - С. 24-29.

37. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Гиполипидемическая терапия у больных сахарным диабетом: фокус на Симвастатин. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. №1. С. 6-8.

38. Строков И.А. Эффективность инфузионной и таблетированной форм альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полиневропатии. // Фарматека.- 2006. №9.

39. Сусеков А.В. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет примененияингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Справочник поликлинического врача. 2005. Т. 5.

40. Ткачева О.Н., Новикова И.М., Шарашкина Н.В. и др. Эффекты фенофибрата у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нейропатией // Сахарный диабет. -2010.-№ 1.-С. 33-40.

41. Чернышова Т.Е., Гурьева И.В., Алтунбаев Р.А., Балаболкин М.И., Трусов В.В., Курникова И.А. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение). М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. - 108 с.

42. Шестакова М.В., Викулова O.K. Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи аналогов глюкагоноподобного пептида-1 // Сахарный диабет.- 2007.- №1.-С.9-15.

43. Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Марковский В.Б., Е.Н. Синицина Е.Н. и соавт. Тактика лечения дислипидемий при метаболическом синдроме: статины или фибраты? //Фарматека 2009.- № 6.- С.93-98.

44. ААСЕ Diabetes Mellitus clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the management of Diabetes Mellitus // Endocr/ Pract. 2007; 13: 5-68.

45. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. Apr 29, 2010;362(17):1563-74.

46. American Diabetes Association: Standarts of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care. 2010. 33: 11-61.

47. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. 2007: Standarts of Medical Care in Diabetes. 2007; 30: 4-41.

48. Apovian C.M., Bergenstal R.M et al. Effects of exenatide combined with lifestyke modification in patients with type 2 diabetes // Am. J. med. 2010; 123: 468. e9-17. .

49. Attal N., Crucci G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // European Journal of Neurology. 2006; Vol. 13: 1153-1169.

50. Aulivola B., et al. Major lower extremity amputation: outcome of a modern series // Arch. Surg. 2004. - 139(4). - P. 395-399.

51. Ayoub W.A., Kumar A.A., Naguib H.S. et al. Exenatide induced acute pancreatitis // Endocr. Pract. 2010; 16:80-83.

52. Backes JM, Howard PA: Association of HMG-CoA reductase inhibitors with neuropathy. Ann Pharmacother 37:274- 278, 2003

53. Boulton AJM, . Vileikyte L., Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005a; 366: 1719-24.

54. Brixner D.I., McAdam-Marx C., Ye X. et al. Six-month outcomes on A1C and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes treated with exenatide in an ambulatory care setting // Diabetes Obes. Metab. 2009; 11: 1122-1130.

55. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology od diabetic complications//Nature. Vol. 414. 2001. №6865. P. 813-820.

56. Bunck M.C., Diamant M., Eliasson B. et al. Exenatide affects circulating cardiovascular risk biomarkers independently of changes in body composition//Diabetes Care. 2010; 33: 1734-1737.

57. Buse J.B., Drucker D.J., Taylor K.L. et al, DURATION-1: exenatise once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks//Diabetes Care. 2010; 33: 1255-1261.

58. Carrington AL, Abbott CA, Shaw JE, Vileikyte L, Van Schie CHM, Boulton AJM: Can motor nerve conduction velocity predict foot problems in diabetic neuropathy over a 6-year outcome period? Diabetes Care 25:2010-2015,2002.

59. Chapman M.G. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidemia and future perspectives // Atherosclerosis. 2003; 171: 1-13.

60. Cohen V., Teperikidis E., Rose J. et al. Acute exenatide poisoning was not associated with significant hypoglycemia // Clin. Toxicol. 2008;46: 346-347.

61. Cvetkovic R.S., Plosker G.l. Exenatide: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus // Frugs.2007; 67(6): 935-954.

62. Davis T.M.E. et al. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: Fremantle Diabetes Study // Diabetologia. 2008; 51: 562-566.

63. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenoebrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study // Lancet. 2001; 357: 905-910.

64. DeFronzo R.A., Ratner R.E. et al. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005; 28: 1092-1100.

65. DeFronzo R.A., Triplitt C. et al. Effects of exenatide plus rosiglitazone on beta-cell function and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2010; 33:951-957.

66. Dyck P.J. Detection, characterization, and staging of polyneu-ropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve, 1988; 11:21-32.

67. Dyck PJ. Severity and Staging of Diabetic Polyn-europathy in Textbook of Diabetic Neuropathy 2003:171-77.

68. Engelgau M.M., Narayan V., Herman W.H. Screening for type 2 diabetes // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23, № 10. - P. 1563-1578.

69. Fehse F., Trautmann M., et al. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2005;.90 (11): 59915997.

70. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis //Am. J. Physiol. 20001; 280: 1358-1366

71. FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366(9500): 1849-61.

72. Fiqueroa-Romero C., Sadidi M., Feldman E.L. Mechanisms of desease: the oxidative stress theory of diabetic neuropathy // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008; Vol. 9: 301-314.

73. Freynhagen R. et al., R. Baron, U. Gockel,T.R. Tolle, CurrMed ResOpin Vol 22, 2006, 1911-1920.

74. Fried LF, Forrest KY, Ellis D, et al. Lipid modulation in insulin-dependent diabetes mellitus: effect on microvascular outcomes. J Diabetes Compl 15:113-119, 2001.

75. Gallwitz B. Benefit-risk assessment of exenatide in the therapy of type 2 diabetes mellitus // Drug Saf. 2010; 33: 87-100.

76. Gallwitz B. Exenatide in type 2 diabetes treatment effects in clinical studies and animal study data// Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 1654-1661.

77. Ganesaratnam K. Biochemical Pharmacology. 2005. -70. -P. 16531663.

78. Ganessaratem K., Balendiran, Balakrishnan Rajkumar. Fibrates inhibit aldose reductase activity in the forward and reverse reactions // Biochemical Pharmacology. 2005; 70: 1653-1663.

79. Global Guidline for Type 2 Diabetes. IDF Task Force on Clinical guidelines, international diabetes Federation. 2006 // http://wrnv.idf.org

80. Goetze S., Eilers F., Bungenstock A., Kintscher U., Stawowy P., Blaschke F., Graf K., Law R.E., Fleck E., Grafe M. PPAR activators inhibit endothelia 1 cell migration by tar-geting // Akt. Biochem Biophys Res Comm. -2002. -Vol.293. P. 1431-1437.

81. Gregg, E.W., et al. Prevalence of lower extremity diseases associated with normal glucose levels, impaired fasting glucose, and diabetes among U.S. adults aged 40 or older // Diabetes. Res. Clin. Pract., 2007. 77(3): P. 485-48.

82. Gorson K.C., Ropper A.H. additionalcauses for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients. J Neurol Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 8-354.

83. Ihnat M.A., Thorpe J.E. The «metabolic memory», the new challenge of diabetes. Diabet Med 2007; 24: 86-582.

84. Keating G.M., Croom K.F. Fenofibrate. A Review of its Use in Primary Dyslipidaemia, the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes mellitus // Drugs. -2007. -Vol.67. -N1 . P. 121-153.

85. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): a randomized controlled trial // Lancet. 2005; 26: 1849-1861.

86. Kempler P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis,therapy / Ed. by P. Kemple. Springer, 2002. - 208 p.

87. Kendall D.M., Riddle M.C. et al. Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulfonylurea // Diabetes Care. 2005; 28: 1083-1091.

88. Keresztes K., Tamds Gy, Barna I., Hermdnyi Zs., Vargha P., Istenes L., Kempler P. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension in patients with impaired glucose tolerance // Diab. Res. Clin. Pract. 2000. - Vol. 50 (Suppl. L). - S83.

89. Koh K., Han S., quon M. Beneficial effects of fenofibrate to improve endothelial dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primary hypertriglyceridemia // Diabetes Care. 2005; 28: 1419-1424.

90. Linnebjerg H., Kothare P. A., Park S. et al. Effect of renal impaitment on the pharmacokinetics of exenatide // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 64: 317-327.

91. Maison P., Mennen 1., Sapinho D. et al. A pharmacoepidemical assessment of the effect of statins and fibrates on fibrinogen concentration//Atherosclerosis. 2002; 160: 155-160.

92. Mafong D.D., Henry R.R. Exenatide as a treatment for diabetes and obesity; implications for cardiovascular risk reduction // Curr Atheroscler Rep. 2008; 10: 55-60.

93. Manes Ch., Papazoglou N., et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identification of Potential Risk Factors—A Population-Based Study. Wounds ISSN: 1044-7946 - Volume 14 - Issue 1 -February 2002 - Pages: 11-15.

94. Marchetti V., Menghini R., Rizza S. et al. Benfotiamine counteracts glucose toxicity effects on endothelial progenitor cell differentiation via Akt/FoxO signaling. Diabetes 2006; 55: 2231-37.

95. Marx N., Kehrle B., Kohlhammer K. et al. PPAR cactivators as antiinflammatory mediators in human T lymphocytes. Implications for atherosclerosis and transplantation-associated arteriosclerosis // Circ. Res. 2002; 90: 703-710.

96. Mijnhout et al. The Netherlands journal of Medicine April 2010, vol. 68, no 4, p. 158-162.

97. Nangle MR, Cotter MA, Cameron NE: Effects of rosuvastatin onnitric oxidedependent function in aorta and corpus cavernosum of diabetic mice: relationship to cholesterol biosynthesis pathway inhibition and lipid lowering. Diabetes 52:2396-2402, 2003.

98. Nilsson J., Ares M.P.S., Lindholm M. et al. Inflammation and cholesterol // Europ. Heart J. 2001. - Vol. 4 (Suppl. A). - P. 18-25.

99. Norris S.L., Lee N., et al Exenatide efficacy and safety: a systematic review // Diabet Med. 2009; 26 (9): 837-846.

100. Ohmura C, Watada H, Hirose T, Tanaka Y, Kawamori R. Acute onset and worsening of diabetes concurrent with administration of statins. Endocr J. 2005 Jun;52(3):369-372.

101. Okamoto T, Yamagishi SI, Inagaki Y, et al. Angiogenesis induced by ad-vanced glycation end products and its prevention by cerivastatin. Faseb J 16:1928-1930, 2002.

102. Paisley A.N., Savage M.W., Wiles P.G. Stabilizing effect of exenatide in a patient with C-peptide-negative diabetes mellitus // Diabet. Med. 2009; 26: 935-938.

103. Plutzky J. PPARs as therapeutic targets: reverse cardiology? // Science. 2003; 302: 406-407.

104. Rajamani K., Colman P.G., Best J.D. et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): a prespecified analysis of randomized controlleg trial // Lancet. 2009; 373: 1780-1788.

105. Rajamani K., Donoghoe M. et al. 78th EAS Congress/Atherosclerosis Supplements 11, no. 2 (2010) 219-220.

106. Reiners K., Haslbeck M. Sensomotorische diabetische Neuropatheien Epidemiologic, Klinik und Diagnostic. Diabetologe 2006; 2: 92103.

107. Riddle M.C., Henry R.R. et al. Exenatide elicits sustained glycaemic control and progressive reduction of body weight in patients with type 2 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. 2006; 22: 483-491.

108. Russel J.W., Feldman E.L. Impaired glucose tolerance does it cause neuropathy? Muscle nerver 2001; 24: 12-1109.

109. Said G., Baudoin D., Toyooka K. Sensory loss, pains, motor deficit and axonal regeneration in length-dependent diabetic polyneuropathy // J. Neurol. 2008; Vol. 255: 1693-1702.

110. Schneider D. Statin Medications and New Onset Diabetes.

111. Posted September 9, 2011. Available from: http://www.betacellsindiabetes.org/expertblog/statin-medications-and-newonset-diabetes.

112. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.H. Epidemiology of diabetic neuropathy. In Gries F.A., Cameron E., Low P.A. Textbook of Diabetic Neuropathy. -2003. -P.64-82.

113. Spruce M.C., Potter J., Coppini D. The patogénesis and management of painful diabetic neuropathy: a review. // Diabetic Med. -2003. Vol.20. -N2. -P.88-98.

114. Tesfaye S, Chaturvedi N., Simon E.M. et al. Vascular Risk Factors and Diabetic Neuropathy The New England Journal of Medicine. 2005. N4.Vol. 352:341-350.

115. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.Y., Freeman R. et al. Diabetic neuropathy // Diabetes care. -2010. -Vol. 33. -N10. -P. 1-34.

116. The EURODIAB Prospective Complications Study (PCS) Group: Cardiovascular risk factors predict diabetic peripheral neuropathy in type 1 subjects in Europe. Diabetologia 42:A50-A181, 1999.

117. T.M.E. Davis at al. Lipid-Lovering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle diabetes Study //

118. Diabetologia. -2008. -Vol.51. -P.562-566.

119. Takano T, Yamakawa T, Takahashi M, Kimura M, Okamura

120. A. Influences of Statins on Glucose Tolerance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. J Atheroscler Thromb. 2006 Apr;13(2):95-100

121. Vinik E.J., Hayes R.P., Oglesby A. et al. The development and validation of the Norfolk QOL DN, a new measure of patients' perception of the effects of diabetes and diabetic neuropathy. Diab Technol Ther 2005; 7: 497-508.

122. Neurosurg. Psychiatr. 1998. - Vol. 65. - P. 620-633.

123. Wiggin TD, Sullivan KA, Pop-Busui R, Amato A, Sima AA, Feldman EL. Elevated Triglycerides Correlate with Progression of Diabetic Neuropathy. Diabetes. 2009 May 1.

124. Wiklund O., Mattsson-Hulten L., Hurt-Camejo E. et al. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammatory markers in plasma // Intern. Med. 2002. - Vol. 251, № 4. - P. 338-347

125. Ziegler D., Nowak., Kempler P.et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a metaanalysis // Diabetic Medicine. 2004; Vol. 21:114-121.

126. Ziegler D, Rathmann W, et al. Prevalence of Polyneuropathy in Prediabetes and Diabetes is Associated with Abdominal Obesity and Macroangiopathy. The MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31: 464-69.

127. Ziegler D., Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain // Diabetes Care. 2008; Vol. 31: 255-26.