Вариабельность артериального давления, церебральная гемодинамика, эндотелиальная дисфункция и их коррекция в остром периоде ишемического инсульта на фоне артериальной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Беззубцева, Маргарита Владимировна

• Беззубцева, Маргарита Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Беззубцева, Маргарита Владимировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Подходы к лечению артериальной гипертензии у больных в остром периоде ишемического инсульта

1.2. Вариабельность артериального давления в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни

1.3. Артериальная ригидность у пациентов в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни

1.4. Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью в остром периоде ишемического

инсульта

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы обследования

2.1 Клиническая характеристика больных и дизайн исследования

2.2. Методы обследования

2.2.1. Общеклинические лабораторные показатели

2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления с определением вариабельности и артериальной ригидности

2.2.3. Оценка функции эндотелия

2.2.4. Исследование состояния брахиоцефальных артерий

2.2.5. Эхокардиография

2.2.6. Оценка тяжести ишемического инсульта

2.2.7. Определение степени выраженности энцефалопатии с помощью теста связи чисел

2.2.8.Оценка качества жизни

2.3. Методы статистической обработки

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Исходное состояние параметров суточного мониторирования артериального давления, вариабельности, артериальной ригидности, эндотелиальной дисфункции у больных ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни

3.1. 1.Динамика уровня артериального давления в течение первых 10-14 суток от развития

ишемического инсульта

3.1.2. Вариабельность артериального давления в остром периоде ишемического инсульта

3.1.3. Артериальная ригидность у пациентов в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни

3.1.4. Эндотелиальная дисфункция у пациентов в остром периоде ишемического инсульта

3.1.5. Кардиоцеребральная гемодинамика у пациентов с ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни

3.2. Подходы к коррекции артериального давления, артериальной ригидности, эндотелиальной дисфункции у больных в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни

3.2.1 Результаты применения комбинации периндоприл/амлодипин у больных в остром периоде

ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни

3.2.2. Подходы к коррекции артериального давления, артериальной ригидности, эндотелиальной дисфункции у больных в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни лозартаном в сочетании с гидрохлортиазидом

3.3. Сравнительный анализ динамики клинико-функционального статуса пациентов с ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни в группах лечения периндоприл/амлодипин и лозартан/гидрохлортиазид

3.3.1. Влияние терапии комбинированными гипотензивными препаратами на параметры артериального давления

3.3.2. Влияние гипотензивной терапии на вариабельность артериального давления у пациентов с

ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни

3.3.3 Коррекция артериальной ригидности комбинированными гипотензивными препаратами у

пациентов в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни

3.3.4. Влияние комбинированных гипотензивных препаратов на эндотелиальную дисфункцию у

пациентов с ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни

3.4. Функциональный исход и степень тяжести ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни

3.4.1. Оценка выраженности энцефалопатии у пациентов с ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни

3.4.2. Изучение качества жизни пациентов с ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни в динамике

3.5. Корреляционные взаимосвязи между показателями вариабельности артериального давления, сосудистой ригидности, эндотелиальной дисфункции и тяжестью ишемического инсульта

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АК — антагонисты кальция

АР — артериальная ригидность

БРА — блокаторы рецепторов к ангиотензину

ВАР — вариабельность артериального давления

ВББ — вертебро—базилярный бассейн

ВСА — внутренняя сонная артерия

ВУП — величина утреннего подъема

ГБ — гипертоническая болезнь

ГМЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДЛА — давление в легочной артерии

ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИВ — индекс времени

ИИ — ишемический инсульт

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ — индекс массы тела

ИУЧ — индекс утренних часов

КДО — конечный диастолический объем

КЖ — качество жизни

КИМ — коэффициент интима-медиа

КСО — конечный систолический объем

КТ — компьютерная томография

ЛЖ — левый желудочек

ЛП — левое предсердие

МЖП — межжелудочковая перегородка

МИ — мозговой инсульт

МП — манжеточная проба

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОСА — общая сонная артерия

ПА — плечевая артерия

ПАД — пульсовое артериальное давление

ПМА — передняя мозговая артерия

ПП — правое предсердие

САД — систолическое артериальное давление

СИ — суточный индекс

СМ — суточное мониторирование

СМА — средняя мозговая артерия

СНС — степень ночного снижения

СПВ — скорость пульсовой волны

ССЗ — сердечно—сосудистые заболевания

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ТЛТ — тромболитическая терапия

ТМДП — трансмитральный допплеровский поток

ТСЧ — тест связи чисел

УЗДГ — ультразвуковая допплерография

ФВ — фракция выброса

ЦАД — центральное аортальное давление

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация

ЭКГ — электрокардиография

ЭТ—1 — эндотелин —

ВР - интенсивность боли

GH - общее состояние здоровья

Ж - индекс периферического сопротивления.

МН - психическое состояние

ЯЕ - ролевое функционирование обусловленное эмоциональным состоянием ЯР - ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием PF — физическое функционирование SF - социальное функционирование

ТАМАХ — усредненная по времени максимальная скорости кровотока УТ - жизненная активность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вариабельность артериального давления, церебральная гемодинамика, эндотелиальная дисфункция и их коррекция в остром периоде ишемического инсульта на фоне артериальной гипертензии»

Введение

Актуальность

Наиболее грозным осложнением гипертонической болезни (ГБ) является ишемический инсульт (ИИ), который развивается у каждого третьего с неконтролируемой гипертонией [64]. По данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в России встречаются с частотой более 400 тысяч в год и среди них преобладают ишемические инсульты (70-85%). Общий риск повторных мозговых инсультов (МИ) в первые 2 года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%. Повторные ОНМК в течение 7 лет возникают среди 32,1% больных, причем почти у половины из них в течение первого года. В России ежегодно регистрируют около 100 тыс. повторных инсультов, в настоящее время в стране проживает свыше 1 млн. человек, перенесших инсульт [6]. Таким образом, очевидно, что социальная значимость ОНМК возрастает, при этом вопросы первичной профилактики ИИ изучены довольно широко, однако, четких рекомендаций по вторичной профилактике начиная с острого периода ИИ на сегодняшний день не разработано.

На течение и развитие осложнений ГБ, в частности ИИ, оказывает влияние не только уровень артериального давления (АД), но и такие параметры как, вариабельность АД, артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция. Однако особенности этих показателей у больных в остром периоде ИИ изучены недостаточно.

Вопрос применения гипотензивной терапии в первые дни после ишемического инсульта остается предметом дискуссий в течение длительного времени. Экспериментальные и клинические исследования показали, что осторожное снижение артериального давления (АД) не влияет или может улучшить прогноз при острой ишемии головного мозга [46; 64; 73; 76; 79; 80; 100; 109; 137], однако, конкретных рекомендаций по использованию гипотензивной терапии у данной категории больных до сих пор не разработано. Таким образом,

мы нуждаемся в более подробных данных о том, как гипотензивное лечение влияет на течение и исход острого периода ИИ. При этом разработка стратегии анитигипертензивной терапии должна быть сопряжена с поиском патогенетических механизмов, определяющих исход ИИ, в качестве точек приложения возможного фармакологического воздействия.

Степень разработанности темы исследования

Крупные плацебо-контролируемые клинические исследования подтверждают, что снижение АД уменьшает риск инсульта у больных ГБ, а также у пациентов с ИИ в анамнезе [19], при этом эффективность антигипертензивной терапии у пациентов в остром периоде ИИ является спорным вопросом. Имеются ограниченные данные о влиянии гипотензивных препаратов на течение и исход острого периода ИИ [19, 92].

До сих пор имеется небольшое число исследований о влиянии вариабельности АД, артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции на течение и исход острого ИИ. В литературе есть ограниченные и противоречивые данные о состоянии вариабельности АД и ее влиянии на клинические исходы ИИ [119; 131]. Прогностическое влияние вариабельности в остром периоде МИ показано в исследованиях Stead LG , Shi Z [95; 116; 117]. По мнению других авторов, вариабельность АД не была связана с функциональным результатом [62; 79; 80; 115; 131; 142]. Не менее перспективным инструментом для прогнозирования течения и исхода ИИ может стать артериальная ригидность, так увеличение скорости пульсовой волны (СПВ), индекса аугментации (Alx) и центрального давления в аорте было связано с повышением риска инсульта у больных ГБ [40; 72; 87; 104; 144]. По некоторым данным, артериальная ригидность повышена у большинства пациентов с инсультом [39; 94], а СПВ точно предсказывает функциональный результат [36; 102]. В современной литературе представлены единичные исследования по изучению центрального давления в аорте у пациентов с ИИ, в одном из них указано, что центральное пульсовое давление было связано с длительностью ГБ и возрастом, но не влияло

на исход [123]. В последние годы пристальное внимание уделяется эндотелиальной дисфункции, как фактору риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [3-5; 8; 25; 28]. Имеются ограниченные данные о состоянии функции эндотелия в остром периоде ИИ, так по мнению некоторых авторов, эндотелиальная дисфункция выражена у данной категории пациентов [59; 83; 85; 91; 103] и носит стойкий характер [2; 141]. Некоторые ученые указывают на связь между степенью нарушения функции эндотелия и функциональным результатом ИИ через 3 месяца [141].

Рекомендаций по использованию конкретных гипотензивных препаратов в остром периоде ИИ в современных руководствах нет. Однако в рекомендациях ESO 2008 года по ведению больных с ИИ указаны периндоприл и лозартан, как препараты, не снижающие церебральный кровоток в течение первых 2-7 дней от начала ИИ. Вместе с тем, у больных ГБ высокого и очень высокого риска разумно начинать комбинированную терапию [20].

Таким образом, имеются единичные исследования, подтверждающие наличие повышенной вариабельности АД, артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции в остром периоде ИИ, при этом в настоящее время до конца не установлена значимость влияния этих нарушений на течение и исход данного состояния, не решен вопрос о целесообразности фармакологической коррекции этих нарушений. Необходимы более подробные данные о том, как комбинированные гипотензивные препараты влияют на течение и исход ИИ на фоне ГБ.

Цель исследования: оценить влияние вариабельности артериального давления, сосудистой ригидности, функции эндотелия на течение и функциональный исход ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни, а также разработать способ медикаментозной коррекции артериальной гипертензии комбинированными гипотензивными препаратами, ведущий к регрессу неврологической симптоматики.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности вариабельности артериального давления и ригидности сосудистой стенки с анализом скорости распространения пульсовой волны и центрального давления в аорте у больных в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни.

2. Оценить состояние функции эндотелия (концентрация эндотелина-1, уровень оксида азота, эндотелийзависимая вазодилатация) у пациентов в острейшем и остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни.

3. Выявить взаимосвязь параметров, характеризующих степень нарушения вариабельности артериального давления, артериальной ригидности, функции эндотелия и тяжести неврологической симптоматики, определенной по шкале NIHSS, модифицированной шкале Рэнкина, индексу мобильности Ривермид и тесту связи чисел.

4. Провести сравнительную оценку влияния терапии комбинированными гипотензивными препаратами (периндоприл/амлодипин и лозартан/гидрохлортиазид) на уровень артериального давления, его вариабельность, артериальную ригидность и показатели функции эндотелия с учетом функционального исхода ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни.

Научная новизна исследования

В результате исследования впервые была проведена комплексная оценка показателей суточного мониторирования АД, вариабельности АД, артериальной ригидности, эндотелиальной дисфункции в острейшем, остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни. Показано влияние вариабельности артериального давления, артериальной ригидности, показателей эндотелиальной дисфункции на

функциональный исход мозгового инсульта, что подтверждается наличием множества значимых корреляционных связей.

Впервые подтверждена эффективность раннего и длительного назначения комбинированных гипотензивных препаратов (периндоприл/амлодипин и лозартан/гидрохлортиазид) для плавного и безопасного снижения уровня АД, а также возможности уменьшения степени функциональной недостаточности, снижения выраженности постинсультных когнитивных нарушений, улучшения качества жизни.

Впервые установлено, что различная степень регрессии неврологической симптоматики в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни при использовании двух режимов гипотензивной терапии (периндоприл/амлодипин и лозартан/гидрохлортиазид), связана не с прямым антигипертензивным действием, а с достоверным снижением вариабельности артериального давления, улучшением функции эндотелия, более выраженной регрессией артериальной ригидности при лечении периндоприлом в сочетании с амлодипином.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенной работы показана необходимость комплексного обследования больных в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни с проведением суточного мониторирования АД с исследованием вариабельности артериального давления, артериальной ригидности (скорость пульсовой волны, центральное давление в аорте), оценкой функции эндотелия путем определения концентрации основного вазоконстиктора эндотелина-1, мощного вазодилататора оксида азота, использованием простой доступной окклюзионной пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии для прогнозирования функционального исхода заболевания и подбора реабилитационных мероприятий.

В ходе исследования доказана эффективность и безопасность раннего назначения комбинаций периндоприл/амлодипин или лозартан/гидрохлортиазид.

Оба режима терапии были одинаково эффективны в снижении АД, однако, функциональный результат и качество жизни при лечении периндоприлом и амлодипином были лучше, что вероятно обусловлено более выраженным влиянием на вариабельность АД, артериальную ригидность, эндотелиальную дисфункцию. Полученные результаты позволяют рекомендовать комбинацию периндоприл/амлодипин при лечении больных начиная с острого периода ИИ на фоне ГБ для повышения эффективности терапии на госпитальном и постгоспитальном этапах реабилитации.

Методология и методы исследования

Работа представляет собой исследование пациентов с ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни начиная с острейшего периода в сравнении с больными неосложненной гипертонией. Изучалось состояние вариабельности артериального давления, артериальной ригидности, эндотелиальной дисфункции на фоне терапии комбинациями гипотензивных перапаратов (периндоприл/амлодипин, лозартан/гидрохлортиазид). Были использованы клинические, инструментальные, аналитические и статистические методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ишемическим инсультом на фоне гипертонической болезни наблюдается увеличение вариабельности артериального давления в дневное и ночное время, повышение артериальной ригидности с высокой скоростью распространения пульсовой волны и избыточным центральным давлением в аорте.

2. У больных ишемическим инсультом с артериальной гипертензией в острейший и острый период имеет место эндотелиальная дисфункция с повышением концентрации эндотелина-1, стойким дефицитом оксида азота, нарушением эндотелийзависимой вазодилатации.

3. Повышенная вариабельность артериального давления, сосудистая ригидность, нарушение функции эндотелия ассоциируются с тяжестью неврологической симптоматики и могут служить прогностическими критериями функционального исхода ишемического инсульта, а также использоваться для оценки эффективности терапии.

4. Назначение фиксированных комбинаций периндоприл/амлодипин и лозартан/гидрохлортиазид в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта обеспечивает стойкий контроль уровня артериального давления и способствует уменьшению вариабельности артериального давления, артериальной ригидности, эндотелиальной дисфункции.

5. Терапия комбинацией периндоприл/амлодипин является более перспективной для больных в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни по сравнению с комбинацией лозартан/гидрохлортиазид в связи с выраженным корригирующим воздействием на вариабельность артериального давления, сосудистую ригидность и эндотелиальную дисфункцию, что способствует большему регрессу неврологической симптоматики, постинсультных когнитивных расстройств и улучшению качества жизни.

Реализация результатов работы

Результаты проведенных научных исследований внедрены в работу БМУ «Курская областная клиническая больница» комитета здравоохранения Курской области, НУЗ «Отделенческая больница на ст. Курск ОАО «РЖД», ТОГ БУЗ «Мучкапская ЦРБ им. ак. М.И. Кузина», в учебный процесс кафедры внутренних болезней факультета последипломного образования ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.

Степень достоверности и апробация результатов

Оценка достоверности результатов исследования, сформулированных в диссертации, обусловлена данными, полученными при анализе результатов

обследования и комплексного лечения 80 пациентов в острейшем, остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни в сравнении с больными неосложненной гипертонией с применением современных и адекватных методов статистической обработки. Использование заранее разработанных критериев включения и исключения в основные группы, рандомизация пациентов при поступлении в стационар с разделением на две группы для приема комбинаций гипотензивных препаратов позволило провести сравнительный анализ результатов диагностики и лечения, и статистически обработав полученные результаты, показать преимущества и недостатки назначения каждой схемы антигипертензивной терапии.

В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с применением пакета электронных таблиц Microsoft Exel 2010 и пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, Россия). Для всех переменных проводилась проверка на нормальность распределения с использованием критерия Колмагорова-Смирнова. При сравнении двух выборок с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения категориальных и количественных переменных с распределением отличным от нормального применяли U-тест Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Для анализа взаимосвязей между показателями рассчитывался критерий Пирсона (%2) при нормальном распределении количественных данных и коэффициент ранговой корреляции Спирмена при распределении отличном от нормального. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывался достигнутый уровень значимости (p).

Результаты работы доложены и обсуждены на 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с междунарожным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012), VII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78-летию КГМУ (Курск, 2013), ХХ национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), VII международной научной конференции

молодых ученых-медиков (Курск, 2013), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2013), III международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014), II образовательном международном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2014), I Евразийском съезде терапевтов (Алматы, 2014), XXII национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2015), III Международном Конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Москва, 2015), III образовательном международном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2015), Symposium of the International Atherosclerosis Society "Anitschkow Days" (Санкт-Петербург, 2016), XI Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от теории к практике» (Москва, 2015), V международном образовательном форуме "Российские дни сердца» (Москва, 2017).

Основные положения диссертационной работы отражены в 31 печатной работе, из которых 5 опубликованы в научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Общий объем работы составляет 132 страницы машинописного текста. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 155 источников, из них 126 иностранные. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 20 рисунками.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Подходы к лечению артериальной гипертензии у больных в остром периоде ишемического инсульта

Болезни системы кровообращения в Российской Федерации занимают первое место в структуре смертности (49,9%). Уровень общей заболеваемости населения сердечно-сосудистой патологией растет год от года [6]. Мозговые инсульты (МИ) в России встречаются с частотой более 400 тысяч инсультов в год и среди них преобладают ишемические инсульты (ИИ) (70-85%). Общий риск повторных инсультов в первые два года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%.

Крупные плацебо-контролируемые клинические исследования подтверждают, что снижение артериального давления (АД) уменьшает риск инсульта у больных гипертонической болезнью (ГБ), а также у пациентов с МИ в анамнезе [19; 45; 60]. Так, в исследовании UK-TIA доказана прямая и продолжительная во времени взаимосвязь между уровнем АД и развитием повторного инсульта у больных, перенесших в анамнезе малый инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Снижение АД на 10/5 мм рт. ст. сопровождалось уменьшением риска развития инсульта на 34% [50]. В крупном исследовании PATS снижение АД на 5/2 мм рт. ст. в ходе лечения индапамидом достоверно на 29% уменьшило риск возникновения инсульта у 5665 больных с ТИА или инсультом в анамнезе [115]. Исследование HOPE доказало эффективность профилактики повторных ишемических событий с использованием рамиприла у больных высокого риска, включая перенесших инсульт. В группе пациентов, принимавших рамиприл, отмечалось значительное (на 32%) снижение риска развития МИ и всех сердечно-сосудистых заболеваний (на 50%) [75]. Актуальность применения антигипертензивной терапии для вторичной профилактики инсульта была также продемонстрирована в крупном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS. У пациентов, перенесших

МИ или транзиторную ишемическую атаку в течение 5 лет, на фоне терапии индапамидом и периндоприлом риск повторного инсульта снижался на 43% [54; 126]. В исследовании MOSES у больных с МИ в анамнезе на фоне приема эпросартана количество цереброваскулярных событий было достоверно ниже на 25% по сравнению с плацебо [110].

Хотя польза от снижения АД в первичной и вторичной профилактике инсульта достоверно установлена, эффективность антигипертензивной терапии у пациентов в остром периоде ИИ является спорным вопросом. При развитии ИИ церебральная саморегуляция нарушается и мозговой кровоток полностью зависит от системного АД, в связи с этим любые колебания АД могут неблагоприятно сказаться на исходе заболевания. Исследования в этой области противоречивы: с одной стороны повышенное АД положительно влияет на перфузию в ишемической полутени, с другой оно может вносить свой вклад в развитие отека головного мозга и геморрагической трансформации. Снижение же АД может приводить к увеличению размера инфаркта и ухудшению течения заболевания

[113].

Высокие цифры АД регистрируются более чем у 70% больных в первые сутки ИИ [26; 48]. По данным исследования Qureshi A.I., с участием 563704 больных бригадами скорой помощи зафиксировано систолическое АД (САД) выше 139 мм рт. ст. у 77% и выше 184 мм рт. ст. у 15% пациентов [118]. Кроме того, у большинства больных выявляются нарушения суточного ритма АД: почти у половины имеется недостаточное снижение АД в ночные часы, у 20% - его дополнительное повышение [10]. Доказано, что АД спонтанно уменьшается после 90 минуты МИ и к 3-7 суткам достигает нормотензии у 2/3 пациентов [32; 53; 64; 118; 143]. Такая тенденция наблюдается независимо от проведения гипотензивной терапии [32]. В основе гипертонического ответа при ИИ лежит сложный комплекс механизмов, таких как острый симпатический ответ, на стресс от критического заболевания и госпитализации, боль, непосредственное участие ишемического повреждения на пути автономной регуляции в головном мозге, отек мозга и повреждение центров вегетативной регуляции [26]. Как правило, АД выше у

пациентов с гипертоническим анамнезом, так как данная категория больных уже имеет нарушение церебральной регуляции, а ИИ провоцирует сдвиг саморегуляции АД на более высокий уровень, что делает их потенциально уязвимыми при быстром и интенсивном снижении АД [11; 48]. Таким образом, диапазон допустимого АД при МИ определяется индивидуально, однако он до сих пор научно не определен и вероятно, зависит от подтипа инсульта и сопутствующих заболеваний.

К настоящему времени имеются противоречивые данные о пользе снижения АД в остром периоде ИИ, выполнено несколько крупных плацебо-контролируемых и мелких пилотных исследований по изучению влияния уровня АД на клинические исходы ИИ. Так, по данным, полученным в исследовании International Stroke Trial, отмечалась U-образная зависимость между уровнем АД и смертностью, которая в ранние сроки после инсульта увеличивалась на 17,9% при снижении САД, равного 150 мм рт. ст., на каждые 10 мм рт. ст. и увеличивалась на 3,8% при его повышении на каждые 10 мм рт .ст. [152]. Таким образом, оптимальным считают уровень САД 121-200 мм рт. ст. и ДАД 81-110 мм рт. ст. [48; 52; 78; 152]. Однако, по мнению других авторов, повышенное АД в остром периоде инсульта ассоциируется с плохими исходами в большинстве случаев [41; 51; 62; 70; 121; 123; 137]. В одном из Кокрановских обзоров 2014 года, проанализировавшем 29 испытаний с участием более 17000 больных по применением гипотензивных препаратов различных классов (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину два (БРА), антагонисты кальция (АК), тиазидные диуретики, препараты центрального действия (клонидин)), авторы пришли к выводу, что существует недостаточно доказательств того, что снижение АД во время острой фазы инсульта улучшает функциональный результат [46]. Рандомизированное многоцентровое исследование CATIS с участием более 4000 больных в остром периоде ИИ, показало, что снижение АД с помощью гипотензивных препаратов (ИАПФ-эналаприл - терапия первой линии, АК -вторая линия, диуретики - третья линия) не уменьшает вероятность смерти и

тяжелой инвалидности в течение 2 недель, однако и не ухудшает течение ИИ [79]. Следует отметить, что данное исследование было выполнено с целью определения стратегии ведения пациентов в остром периоде ИИ и не оценивало влияние отдельных гипотензивных препаратов на исходы.

Имеются ограниченные данные о влиянии антигипертензивных препаратов на течение острого периода ИИ. Так, в исследовании IMAGES c участием 2386 пациентов, где в качестве гипотензивного препарата использовали сульфат магния показано, что гипотензивная терапия в течение 12 часов после острого инсульта не снижает вероятность смерти или потери трудоспособности через 90 дней [109]. В крупном исследовании ENOS с участием 2000 больных ишемическим и геморрагическим инсультом, в котором коррекцию АД проводили введением нитроглицерина, снижение АД не ухудшало течение МИ, но и не улучшало функциональный результат [80]. В метаанализе 34 клинических исследований, включающего крупное исследование INWEST, которые оценивали влияние антагониста кальция Нимодипина на исходы ИИ, не получено доказательств улучшения течения ИИ или снижения смертности в группе активного лечения [100]. Имеются противоречивые данные по применению БРА в остром периоде ИИ. В ходе выполнения исследования ACCESS у больных с АГ, перенесших инсульт (после развития симптомов инсульта менее 72 ч), прием кандесартана по сравнению с плацебо в течение 7 дней приводил к статистически значимому улучшению исходов через 12 месяцев. Однако между группами отсутствовали статистически значимые различия по уровню АД, так что улучшение исходов не могло быть объяснено непосредственным эффектом снижения АД [142]. В исследовании SCAST с аналогичным дизайном, несмотря на снижение АД в течение 7 дней после МИ, через 6 месяцев конечные точки достоверно не отличались в сравнении с группой плацебо и функциональный исход в группе кандесартана был хуже [142]. В исследовании PROFESS использование телмисартана, начатое в подостром периоде ИИ в течение 2,5 лет, существенно не снижало частоту повторного инсульта и основных сердечнососудистых событий [73]. В крупном исследовании CHHIPS с использованием

лабеталола и лизиноприла смертность и функциональные исходы через 2 недели были сопоставимы в обеих группах, но через 3 месяца смертность оказалась значительно ниже в группах активного лечения (9,7% против 20,3%) [64]. В другом исследовании с участием 434 пациентов [137] установлено, что умеренное снижение уровня АД с помощью каптоприла и амлодипина в течение первой недели ИИ связано с улучшением краткосрочного прогноза. В исследовании BEST по снижению уровня АД бета-блокаторами пропроналолом или атенололом у пациентов, получающих гипотензивную терапию, функциональный результат через 3 недели был хуже, чем в группе плацебо [105].

Оптимальное время для начала долгосрочной гипотензивной терапии также не определено, и зависит от различных характеристик инсульта. Тем не менее, разумно начать долгосрочную терапию после первых 24 часов от начала ИИ у большинства пациентов [64]. Целесообразность раннего начала базисной антигипертензивной терапии, особенно при выраженном повышении АД, обосновывается тем, что комплаентность больного в отношении медикаментозной профилактики повторного инсульта намного выше при наличии конкретных рекомендаций в момент выписки из стационара. При этом стратегической целью является улучшение суммарного сердечно-сосудистого прогноза в отдаленные сроки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беззубцева, Маргарита Владимировна, 2017 год

Список литературы

1. Влияние мексикора на вариабельность сердечного ритма и суточный профиль артериального давления у больных ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертонии / Н. В. Болдина [и др.] // Курский науч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье". - 2008. - № 2. - С. 38-46.

2. Волошин, П. В. Эндотелиальная дисфункция у больных с церебральным ишемическим инсультом: пол, возраст, тяжесть заболевания / П. В. Волошин, В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя // Междунар. неврол. журн. - 2007. - № 2. - С. 15-20.

3. Дисфункция эндотелия - ключевое звено в патогенезе атеросклероза / Е. Н. Воробьева [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2010. - № 2. - С. 84-91.

4. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А. И. Мартынов [и др.] // Кардиология. - 2005. - № 10. - С. 101-104.

5. Дисфункция эндотелия у больных с ишемическим инсультом / А. А. Шутов [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2005. - № 14. -С. 42-45.

6. Домашенко, М. А. Вторичная профилактика ишемического инсульта / М. А. Домашенко, М. Ю. Максимова, М. М. Танашян // Мед. вестн. - 2014. - № 32 (681).

7. Домашенко, М. А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта : дис. ... канд. мед. наук / М. А. Домашенко. - М., 2006. - 130 с.

8. Зотова, И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2004. - № 4. - С. 58-67.

9. Ишемический инсульт на фоне синусового ритма сердца у больных артериальной гипертензией / Г. И. Сторожаков [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 3-2. - С. 13-20.

10.Кадомская, М. И. Артериальное давление в острейшем периоде ишемического инсульта при различных его подтипах // Анналы клинич. и эксперим. неврологии. - 2008. - 3. - С. 9-13.

11.Кардионеврология : тр. I Нац. конгр. / под ред. М. А. Пирадова, А. В. Фонякина. - М. : Диалог, 2008. - 380 с.

12.Малахов, В. А. Система оксида азота при церебральном ишемическом инсульте: некоторые патогенетические аспекты / В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя // Укр. мед. часопис. - 2007. - 2 (58) III/IV. - С. 97-100.

13.Медведкова, С. А. Динамика показателей качества жизни больных в раннем восстановительном периоде мозгового ишемического полушарного инсульта // Междунар. неврол. журн. - 2013. - № 4(58). - С. 15-22.

14.Недогода, С. В. Пульсовое АД - важная мишень для антигипертензивной терапии // Актуальные вопросы артериальной гипертензии. - 2005. - № 12. - C. 7-10.

15.Орлова, Я. А. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечнососудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции / Я. А. Орлова, Ф. Т. Агеев // Сердце. - 2006. - № 2. - С. 65-70.

16.Оценка показателей ригидности магистральных артерий по данным бифункционального суточного мониторирования прибором BPLAB / Н. М. Моисеева // Артериал. гипертензия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 34-38.

17.Расулова, Х. А. Нарушение обмена оксида азота в зависимости от его патогенетических подтипов // Мед. альм. - 2013. - № 1 (25). - С. 111-114.

18.Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

19.Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ESO) 2008. - URL: https://cardiolog.org/recomendacii/eso/rucovodsvo-eso-insult-i-tia.html

20.Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Рос. кардиол. журн. - 2014. - № 1. - С. 7-94.

21.Семидоцкая, И. Ю. Оценка кардиоцеребральной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции при ишемическом инсульте в условиях

регионального сосудистого центра и санатория : дис. ... канд. наук : 14.01.05 / И. Ю. Семидоцкая. - Курск, 2014. - 132 с.

22.Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике / Ю. А. Васюк [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 4-19.

23.Сравнение эффективности комбинаций лозартан+гидрохлортиазид и бисопролол+гидрохлортиазид у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией: результаты 6-месячного исследования ЭЛИЗА / А. Д. Радченко [и др.] // Кровообращение и гемостаз. - 2013. - № 3-4. -С. 99-106.

24.Степанова, Ю. И. Эндотелин-зависимые эффекты при цереброваскулярной патологии ишемического генеза / Ю. И. Степанова, Ю. А. Гончар // Мед. новости. - 2013. - № 10. - С. 12-18.

25.Сторожаков, Г. И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста / Г. И. Сторожаков, Г. С. Верещагина, Н. В. Малышева // Клин. геронтология. - 2003. - Т. 9, № 1. - С. 23-28.

26.Суслина, З. А. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение / З. А. Суслина, Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин. - М., 2006. - 200 с.

27.Центральное давление в аорте как мишень для антигипертензивной терапии / С. В. Недогода [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 20. - С. 30-37.

28.Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции / Е. Н. Ющук [и др.] // Клин. фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 3. - С. 85-88.

29.Эндотелиальная дисфункция при ишемическом инсульте у больных сахарным диабетом / Л. А. Щепанкевич [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2011. -№ 12, вып. 2. - С. 28-30.

30.A systematic review of dynamic cerebral and peripheral endothelial function in lacunar stroke versus controls / S. F. Stevenson [et al.] // Stroke. - 2010. -Vol. 41, Iss. 6. - P. e434-442.

31.Acute hypertensive response in ischemic stroke is associated with increased aortic stiffness / M. Kwarciany [et al.] // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 251. -P. 1-5.

32.Ahmed, N. Effect of intravenous nimodipine on blood pressure and outcome after acute stroke / N. Ahmed, P. Nasman, N. G. Wahlgren // Stroke. - 2000. -Vol. 31, Iss. 6. - P. 1250-1255.

33.Ambulatory blood pressure monitoring in acute stroke: pathophysiology of the time rate of blood pressure variation and association with the 1-year outcome / P. Zis [et al.] // Blood Press. Monit. - 2013. - Vol. 18, Iss. 2. - P. 94-100.

34.Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects / Y. Ben-Shlomo [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, Iss. 7. - P. 636-646.

35.Aortic stiffening does not predict coronary and extracoronary atherosclerosis in asymptomatic men at risk for cardiovascular disease / J. L. Megnien [et al.] // Am. J. Hypertens. - 1998. - Vol. 11, N 3. - P. 293-301.

36.Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension / S. Laurent [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol. 34, Iss. 5. - P. 12031206.

37.Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study / P. Boutouyrie [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 39, Iss. 1. - P. 10-15.

38.Aortic Stiffness Predicts Functional Outcome in Patients After Ischemic Stroke / D. Gasecki [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, Iss. 2. - P. 543-544.

39.Arterial stiffness indexes in acute ischemic stroke: relationship with stroke subtype / A. Tuttolomondo [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 211, Iss. 1. -P. 187-194.

40.Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure / G. M. London [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, Iss. 3. - P. 343-348.

41.Aslanyan, S. Elevated pulse pressure during the acute period of ischemic stroke is associated with poor stroke outcome / S. Aslanyan, C. J. Weir, K. R. Lees ; GAIN International Steering Committee and Investigators // Stroke. - 2004. - Vol. 35, Iss. 6. - P. e153-e155.

42.Association of Systolic blood pressure variability with mortality, coronary heart disease, stroke, and renal disease / E. O. Gosmanova [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016. - Vol. 68, Iss. 13. - P. 1375-1386.

43.Augmentation index association with reactive hyperemia as assessed by peripheral arterial tonometry in hypertension / W. I. Yang [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2011. - Vol. 24, Iss. 11. - P. 1234-1238.

44.Awake systolic blood pressure variability correlates with target-organ damage in hypertensive subjects / A. Tatasciore [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 50, Iss. 2. - P. 325-332.

45.Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk / M. A. Weber [et al.] // Blood Press. - 2007. - Vol. 16, Iss. 1. - P. 13-19.

46.Bath, P. M. Interventions for deliberately altering blood pressure in acute stroke / P. M. Bath, K. Krishnan // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014. - Oct 28; (10): CD000039. doi: 10.1002/14651858.CD000039.pub3.

47.Baumbach, G. L. Effects of local reduction in pressure on distensibility and composition of cerebral arterioles / G. L. Baumbach, J. E. Siems, D. D. Heistad // Circ. Res. - 1991. - Vol. 68, Iss. 2. - P. 338-351.

48.Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial / J. Leonardi-Bee [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33, Iss. 5. - P. 1315-1320.

49.Blood pressure and functional recovery in acute ischemic stroke / A. Chamorro [et al.] // Stroke. - 1998. - Vol. 29, Iss. 9. - P. 1850-1853.

50.Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease / A. Rodgers [et al.] // Brit. Med. J. - 1996. - Vol. 313, N 7050. - P. 147.

51.Blood pressure as an independent prognostic factor in acute ischemic stroke / M. B. Jensen [et al.] // Can. J. Neurol. Sci. - 2006. - Vol. 33, N 1. - P. 34-38.

52.Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome / J. Castillo [et al.] // Stroke. - 2004. -Vol. 35, Iss. 2. - P. 520-526.

53.Blood pressure during the first minutes of focal cerebral ischemia / J. Broderick [et al.] // Ann. Emerg. Med. - 1993. - Vol. 22, Iss. 9. - P. 1438-1443.

54.Blood pressure lowering for the secondary prevention of stroke: rationale and design for PROGRESS // J. Hypertension. - 1996. - Vol. 14 (Suppl.), N 2. -P. 41-45.

55.Blood pressure variability and stroke outcome in patients with internal carotid artery occlusion / L. Buratti [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2014. - Vol. 339, Iss. 1-2. - P. 164-168.

56.Blood pressure variability in controlled and uncontrolled blood pressure and its association with left ventricular hypertrophy and diastolic function / E. I. Wittke [et al.] // J. Hum. Hypertens. 2015. - Vol. 30, Iss. 8. - P. 483-487.

57.Böhm, F. Endothelin receptor blockade improves endothelial function in atherosclerotic patients on angiotensin converting enzyme inhibition / F. Böhm, E. Beltran, J. Pernow // J. Intern. Med. - 2005. - Vol. 257, Iss. 3. - P. 263-271.

58.Born, G. Vascular endothelium / G. Born, C. Schwartz. - Stuttgart : Schattauer, 1997. - 390 p.

59.Brachial arterial flow mediated dilation in acute ischemic stroke / D. Santos-García [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2009. - Vol. 16, Iss. 6. - P. 684-690.

60.Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol / L. H. Lindholm [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 359, N 9311. - P. 1004-1010.

61.Cecelja, M. Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension: a systematic review / M. Cecelja, P. Chowienczyk // Hypertension. - 2009. - Vol. 54, Iss. 6. - P. 1328-1336.

62.Characteristics of blood pressure profiles as predictors of long-term outcome after acute ischemic stroke / M. Yong [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36, Iss. 12. -P. 2619-2625.

63.Clinical applications of arterial stiffness; definitions and reference values / M. F. O'Rourke [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2002. - Vol. 15, Iss. 5. - P. 426444.

64.Controlling hypertension and hypotension immediately post-stroke (CHHIPS): a randomised, placebo-controlled, double-blind pilot trial / J. F. Potter [et al.] // Lancet Neurol. - 2009. - Vol. 8, N 1. - P. 48-56.

65.Correlation between short-term blood pressure variability and left-ventricular mass index: a meta-analysis / J. M. Madden [et al.] // Hypertens Res. - 2016. -Vol. 39. - P. 171-177.

66.Dawson, S. L. Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke / S. L. Dawson, R. B. Panerai, J. F. Potter // Cerebrovasc. Dis. - 2003. - Vol. 16, N 1. - P. 69-75.

67.Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study / B. Williams [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113, Iss. 9. - P. 1213-1225.

68.Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke / M. Reinhard [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2012. - Vol. 125, Iss. 3. - P. 156-162.

69.Dynamic cerebral autoregulation is heterogeneous in different subtypes of acute ischemic stroke / Z. Guo [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, Iss. 3. - e93213.

70.Effect of blood pressure during the acute period of ischemic stroke on stroke outcome: a tertiary analysis of the GAIN International Trial / S. Aslanyan [et al.]

; GAIN International Steering Committee and Investigators // Stroke. - 2003. -Vol. 34, Iss. 10. - P. 2420-2425.

71.Effect of blood pressure on 3-month functional outcome in the subacute stage of ischemic stroke / J. Kang [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 79, Iss. 20. -P.2018-2024.

72.Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure / T. Morgan [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17, Iss. 2. - P. 118-123.

73.Effect of telmisartan on functional outcome, recurrence and blood pressure in patients with acute mild ischemic stroke: A PRoFESS subgroup analysis / P. M. Bath [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, Iss. 11. - P. 3541-3546.

74.Effects of aging on arterial distensibility in populations with high and low prevalence of hypertension: comparison between urban and rural communities in China / A. P. Avolio [et al.] // Circulation. - 1985. - Vol. 71, Iss. 2. - P. 202-210.

75.Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients / S. Yusuf [et al.] ; The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. - 2000. -Vol. 342, N 3. - P. 145-153.

76.Effects of antihypertensive treatment after acute stroke in the Continue or Stop Post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study (COSSACS): a prospective, randomised, open, blinded-endpoint trial / T. G. Robinson [et al.] ; COSSACS Investigators // Lancet Neurol. - 2010. - Vol. 9, Iss. 8. - P. 767-775.

77.Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke / P. M. Rothwell [et al.] // Lancet Neurol. - 2010. - Vol. 9, N 5. - P. 469-480.

78.Effects of blood pressure levels on case fatality after acute stroke / K. Okumura [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, Iss. 6. - P. 1217-1223.

79.Effects of immediate blood pressure reduction on death and major disability in patients with acute ischemic stroke: the CATIS randomized clinical trial / J. He [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol. 311, Iss. 5. - P. 479-489.

80.Efficacy of nitric oxide, with or without continuing antihypertensive treatment, for management of high blood pressure in acute stroke (ENOS): a partial-factorial randomised controlled trial / P. M. Bath [et al.] ; ENOS Trial Investigators // Lancet. - 2015. - Vol. 385, N 9968. - P. 617-628.

81.Elevated diastolic but not systolic blood pressure increases mortality risk in hypertensive but not normotensive patients with acute ischemic stroke / K. Tziomalos [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2015. - Vol. 28, Iss. 6. - P. 765-771.

82.Endothelial dysfunction and procoagulant activity in acute ischemic stroke / A. Blum [et al.] // J. Vasc. Interv. Neurol. - 2012. - Vol. 5, Iss. 1. - P. 33-39.

83.Endothelial dysfunction in lacunar stroke: a systematic review / I. L. Knottnerus [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 27, Iss. 5. - P. 519-526.

84.Endothelial dysfunction of the peripheral vascular bed in the acute phase after ischemic stroke / N. Scherbakov [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2012. Vol. 33, Iss. 1. - P. 37-46.

85.Endothelial function in lacunar infarction: a comparison of lacunar infarction, cerebral atherosclerosis and control group / J. S. Kim [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 28, Iss. 2. - P. 166-170.

86.Endothelin levels increase in rat focal and global ischemia / F. C. Barone [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1994. - Vol. 14, Iss. 2. - P. 337-342.

87.Estimation of central aortic pressure waveform by mathematical transformation of radial tonometry pressure. Validation of generalized transfer function / C.-H. Chen [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 95, Iss. 7. - P. 1827-1836.

88.Evaluation of serum oxidant/antioxidant balance in patients with acute stroke / A. Abdullah [et al.] // J. Pak. Med. Assoc. - 2013. - Vol. 63, Iss. 5. - P. 590-593.

89.Floras, J. S. Blood pressure variability: a novel and important risk factor // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29, Iss. 5. - P. 557-563.

90.Gallagher, D. Validation of the transfer function technique for generating central from peripheral upper limb pressure waveform / D. Gallagher, A. Adji, M. F. O'Rourke // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17, Iss. 11. - P. 1059-1067.

91.Garlic intake is an independent predictor of endothelial function in patients with ischemic stroke / K. K. Lau [et al.] // J. Nutr. Health Aging. - 2013. - Vol. 17, Iss. 7. - P. 600-604.

92.Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke / American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. - 2013. -Vol. 44, Iss. 3. - P. 870-947.

93.High blood pressure in early acute stroke: a sign of a poor outcome? / H. Abboud [et al.] // J. Hypertens. - 2006. - 24. - P. 381-386.

94.Immune-inflammatory markers and arterial stiffness indexes in subjects with acute ischemic stroke with and without metabolic syndrome / A. Tuttolomondo [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. - 2014. - Vol. 6, Iss. 1. - P. 28.

95.Impact of acute blood pressure variability on ischemic stroke outcome / L. G. Stead [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 66, Iss. 12. - P. 1878-1881.

96.Impact of the time rate of blood pressure variation on left ventricular mass / N. A. Zakopoulos [et al.] // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24, Iss. 10. - P. 20712077.

97.Impaired baroreflex sensitivity predicts outcome of acute intracerebral hemorrhage / M. Sykora [et al.] // Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 36, Iss. 11. -P. 3074-3079.

98.Increased systolic pressure inchronic uremia. Role of arterial wave reflections / G. London [et al.] // Hypertension. - 1992. - Vol. 20, Iss. 1. - P. 10 -19.

99.Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X-CELLENT Study / G. M. London [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2006. - Vol. 19. Iss. 1. - P. 113-121.

100. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischaemic stroke / N. G. Wahlgren [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 1994. - N 4. - P. 204-210.

101. Laurent, S. Recent advances in arterial stiffness and wave reflection in human hypertension / S. Laurent, P. Boutouyrie // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, Iss. 6. - P. 1202-1206.

102. Left ventricular ejection fraction and aortic stiffness are independent predictors of neurological outcome in acute ischemic stroke / A. Rojek [et al.] // J. Hypertens. - 2016. - Vol. 34, Iss. 12. - P. 2441-2448.

103. Li, P. Elevated circulating VE-cadherin+CD144+endothelial microparticles in ischemic cerebrovascular disease / P. Li, C. Qin // Thromb. Res. - 2015. -Vol. 135, Iss. 2. - P. 375-381.

104. Local shear stress and brachial artery flow-mediated dilation: the Framingham Heart Study / G. F. Mitchell [et al.] // Hypertension. - 2004. -Vol. 43, Iss. 2. - P. 1239-1245.

105. Low dose beta blockade in acute stroke ("BEST" trial): an evaluation // D. H. Barer [et al.] // Br. Med. J. - 1988. - Vol. 296, N 6624. - P. 737-741.

106. Low flow-mediated constriction: prevalence, impact and physiological determinant / M. Harrison [et al.] // Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2011. -Vol. 31, Iss. 5. - P. 394-398.

107. Low-density lipoprotein subfraction, carotid artery intima-media thickness, nitric oxide and tumor necrosis factor alpha are associated with newly diagnosed ischemic stroke / M. C. Cure [et al.] // Ann. Indian. Acad. Neurol. - 2013. -Vol. 16, Iss. 4. - P. 498-503.

108. Luscher, T. F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the en-dothelium as a target and mediator / T. F. Luscher, G. D. Noll // Atherosclerosis. - 1995. -Vol. 118 (Suppl.). -P. S81-S90.

109. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial / K. W. Muir [et al.] // Lancet. - 2004. -Vol. 363, N 9407. - P. 439-445.

110. Morbidity and mortality after stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES) / J. Schrader [et al.] ; MOSES Study Group // Stroke. - 2005. - Vol. 36, Iss.6. - P. 1218-1226.

111. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer [et al.] // Lancet. - 1992. - Vol. 340, N 8828. - P. 1111-1115.

112. O'Rourke, M. F. Mechanical factors in arterial aging": a clinical perspective / M. F. O'Rourke, J. Hashimoto // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. -Vol. 50, Iss. 1. - P. 1-13.

113. Patarroyo, S. X. Blood pressure lowering in acute phase of stroke: latest evidence and clinical implications / S. X. Patarroyo, C. Anderson // Ther. Adv. Chronic. Dis. - 2012. - Vol. 3, Iss. 4. - P. 163-171.

114. Plasma nitric oxide (nitrate/nitrite) levels in acute stroke and their relationship with severity and outcome / P. A. Rashid [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2003. - Vol. 12, Iss. 2. - P. 82-87.

115. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result // Chin. Med. J. (Engl). - 1995. - Vol. 108, Iss. 9. - P. 710-717.

116. Predictive Significance of Day-to-Day Blood Pressure Variability in Acute Ischemic Stroke for 12-Month Functional Outcomes / Z. Shi // Am. J. Hypertens. - 2017. - Vol. 30, Iss. 5. - P. 524-531.

117. Predictive significance of day-to-day blood pressure variability in acute ischemic stroke for 12-month functional outcomes / Z. Shi [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2017. - Vol. 30, Iss. 5. - P. 524-531.

118. Prevalence of elevated blood pressure in 563,704 adult patients with stroke presenting to the ED in the United States / A. Qureshi [et al.] // Am. J. Emerg. Med. - 2007. - Vol. 25, Iss. 1. - P. 32-38.

119. Prognostic significance of short-term blood pressure variability in acute stroke: systematic review / L. S. Manning [et al.] // Stroke. - 2015. - Vol. 46. -P. 2482-2490.

120. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension / P. M. Rothwell [et al.] // Lancet. - 2010. -Vol. 375, N 9718. - P. 895-905.

121. Prognostic value of blood pressure in acute stroke / A. M. Boreas [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2002. - Vol. 16. - P. 111-116.

122. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations / R. Asmar [et al.] // Hypertension. - 2011. - Vol. 14, Iss. 2. - P. 91-97.

123. Pulse pressure: independent predictor of poor early outcome and mortality following ischemic stroke / K. Grabska [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. -Vol. 27, N 2. - P. 187-192.

124. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. Scientific, Quality Control, Coordination and Investigation Committees of the Complior Study / R. Asmar [et al.] // J. Hypertens. - 2001. -Vol. 19, Iss. 4. - P. 813-818.

125. Pulse wave velocity is associated with early clinical outcome after ischemic stroke / D. G^secki [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 225, Iss. 2. - P. 348352.

126. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack / PROGRESS Collaborative Group // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1033-1041.

127. Rashid, P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review / P. Rashid, J. Leonardi-Bee, P. Bath // Stroke. - 2003. - Vol. 34, Iss. 11. - P. 2741-2748.

128. Relationship between baseline blood pressure parameters (including mean pressure, pulse pressure, and variability) and early outcome after stroke: data from the Tinzaparin in Acute Ischaemic Stroke Trial (TAIST) / C. Geeganage [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol. 42, Iss. 2. - P. 491-493.

129. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study / D. Sander [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, Iss. 13. - P. 1536-1541.

130. Relationship between early blood pressure variability and reperfusion in acute ischemic stroke patients with intravenous thrombolysis / K. Q. Liu [et al.] //

Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2015. - Vol. 44, N 6. - P. 603-610, 617.

131. Relationship between hyperacute blood pressure and outcome after ischemic stroke: data from the VISTA collaboration / G. M. Sare [et al.] // Stroke.

- 2009. - Vol. 40. - P. 2098-2103.

132. Renal ischemia induces an increase in nitric oxide levels from tissue stores / M. G. Salom [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. -Vol. 289, Iss. 5. - R1459-R1466.

133. Role of endothelial nitric oxide synthetase in arteriogenesis after stroke in mice / X. Cui [et al.] // Neuroscience. - 2009. - Vol. 159, Iss. 2. - P. 744-750.

134. Rothwell, P. M. Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension // Lancet. - 2010.

- Vol. 375, N 9718. - P. 938-948.

135. Serum prolidase enzyme activity and oxidative stress levels in patients with acute hemorrhagic stroke / H. Gonullu [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -2014. - Vol. 74, Iss. 3. - P. 199-205.

136. Shan, Z. Z. Arterial baroreflex deficit induced organ damage in sinoaortic denervated rats / Z. Z. Shan, S. M. Dai, D. F. Su // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2001. - Vol. 38, Iss. 3 - P. 427-437.

137. Significance of elevated blood pressure and its management on the short-term outcome of patients with acute ischemic stroke / J. L. Rodríguez-García [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2005. - Vol. 18, Iss. 3. - P. 379-384.

138. S-Nitrosoglutathione reduces inflammation and protects brain against focal cerebral ischemia in a rat model of experimental stroke / M. Khan [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2005. - Vol. 25, Iss. 2. - P. 177-192.

139. Su, D. F. Treatment of hypertension based on measurement of blood pressure variability: lessons from animal studies / D. F. Su // Curr. Opin. Cardiol.

- 2006. - Vol. 21, Iss. 5. - P. 486-491.

140. Targeting endothelin receptors for pharmacotherapy of ischemic stroke: current scenario and future perspectives / R. K. Kaundal [et al.] // Drug Discov. Today. - 2012. - Vol. 17, Iss. 13-14. - P. 793-804.

141. Temporal profiles of blood pressure, circulating nitric oxide, and adrenomedullin as predictors of clinical outcome in acute ischemic stroke patients / M. Serrano-Ponz [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 13, Iss. 5. - P.3724-3734.

142. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial / E. C. Sandset [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 377, N 9767. - P. 741-750.

143. The course of blood pressure in acute stroke is related to the severity of the neurological deficits / H. Christensen [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2002. -Vol. 106, Iss. 3. - P. 142-147.

144. The influence of heart rate on augmentation index and central arterial pressure in humans / I. B. Wilkinson [et al.] // J. Physiology. - 2000. - Vol. 525, Pt. 1. - P. 263-270.

145. The role of free radicals in cerebral hypoxia and ischemia / J. Rodrigo [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 39, Iss. 1. - P. 26-50.

146. Thomas, G. N. The role of angiotensin II type 1 receptor antagonists in elderly patients with hypertension / G. N. Thomas, P. Chan, B. Tomlinson // Drugs Aging. - 2006. - Vol. 23, Iss. 2. - P. 131-155.

147. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study / N. Wahlgren [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 369, N 9558. -P. 275-282.

148. Time rate of blood pressure variation is associated with impaired renal function in hypertensive patients / E. Manios [et al.] // J. Hypertens. - 2009. -Vol. 27. - P. 2244-2248.

149. Time rate of blood pressure variation is associated with increased common carotid artery intima-media thickness / N. A. Zakopoulos [et al.] // Hypertension. - 2005. Vol. 45, Iss. 4. - P. 505-512.

150. Time rate of blood pressure variation: a new factor associated with coronary atherosclerosis / E. Manios [et al.] // J. Hypertens. - 2011. - Vol. 29, N 6. - P. 1109-1114.

151. Tsivgoulis, G. Blood pressure variability in subacute ischemic stroke: a neglected potential therapeutic target / G. Tsivgoulis, G. Ntaios // Neurology. -2012. - Vol. 79, Iss. 20. - P. 2014-2015.

152. U-shaped relationship between mortality and admission blood pressure in patients with acute stroke / K. N. Vemmos [et al.] // J. Intern. Med. - 2004. -Vol. 255, Iss. 2. - P. 257-265.

153. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials / M. R. Law [et al.] // BMJ. - 2003. -Vol. 326, N 7404. - P. 1427-1435.

154. Visit-to-visit variability of blood pressure and cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis / K. M. Diaz [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 64, Iss. 5. - P. 965-982.

155. Yong, M. Association of characteristics of blood pressure profiles and stroke outcomes in the ECASS-II trial / M. Yong, M. Kaste // Stroke. - 2008. -Vol. 39, Iss. 2. - P. 366-372.