ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ТРАНСПОРТЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ IIA И IIБ ТИПА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Семенов, Александр Валерьевич

• Семенов, Александр Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семенов, Александр Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Применение аторвастатина в фармакотерапии гиперлипопротеидемий и ИБС.

1.2. Транспортеры органических анионов.

1.3. Фармакокинетика аторвастатина и участие в ней транспортеров лекарственных средств.

1.4. Генетический полиморфизм транспортеров лекарственных средств и его влияние на фармакологический ответ.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Клиническая характеристика участников и ход исследования.

2.2.Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсумедение.

3.1. Изучение генотипа по полиморфным маркерам С521Т гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 среди больных с гиперлипидемией II типа и здоровых добровольцев.

3.2. Фармакокинетика аторвастатина при его одноразовом применении в дозе 80 мг у больных с гиперлипидемией II типа в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.

3.3. Динамика уровней общего холестерина, холестерина ЛПН11, холестерина ЛГТВП, триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидсмиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов транспортера органических анионов С и гликопротеина Р.

3.4. Динамика уровней ACT, АЛТ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов транспортера органических анионов С и гликопротеина Р.

3.5. Обсуждение результатов собственных исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ТРАНСПОРТЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ IIA И IIБ ТИПА»

Актуальность темы. Сердечнососудистые события, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть и нарушение мозгового кровообращения, являются ведущей причиной заболеваемости, инвалидности и смертности в РФ и во всем мире. Связь сердечнососудистых событий с уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП хорошо известна и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Для фармакотерапии гиперхолестеринемии, а также для снижения вероятности сердечнососудистых осложнений у лиц с повышенным риском (ИБС, сахарный диабет, заболевания периферических артерий и проч.) чаще всего применяются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины. Влияние статинов на общую и сердечнососудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях: WOSCOPS, PROSPER, CARE, LIPID, 4S, HPS, ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT, JUPITER. Аторвастатин, обладая самой обширной доказательной базой среди статинов (исследования ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT), является наиболее часто назначаемым лекарственным средством в мире.

Клинические исследования и медицинский опыт применения аторвастатина показывают высокую эффективность и хорошую переносимость этого препарата. Однако известно, что снижение уровня холестерина в ответ на лечение носит индивидуальный характер, а у некоторых пациентов аторвастатин, как и другие статины, может вызывать нежелательные лекарственные реакции, в т.ч. тяжелые - гепатит, рабдомиолиз. К настоящему времени не существует клинических или лабораторных предикторов ответа на терапию аторвастатином, однако известно, что изменения метаболизма препарата могут изменять ответ на лечение как в сторону снижения эффективности, так и в сторону повышения токсичносги. Так, хорошо известна судьба препарата церивастатина, который был запрещен FDA в 2002 году из-за повышенного риска развития рабдомиолиза, связанного с фармакокинетическим лекарственным взаимодействием. В этой связи особый интерес вызывает возможность обнаружения генетических факторов, предрасполагающих пациента к неэффективности или небезопасности лечения.

Было показано, что полиморфизм гена, кодирующего гликопротеин Р, влияет на эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией [Fiegenbaum, da Silveira, Van dcr Sand, Van der Sand, Ferreira, Pires Hntz, 2005]. Данные некоторых работ подтверждают влияние полиморфизмов гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, и гена SLC01B1, кодирующего транспортер органических анионов ОАТР-С, на эффективность и безопасность аторвастатина [Kajinami, Brousseau, Ordovas, Schaefer, 2004; Nishizato, Ieiri, Suzuki, Kimura, Kawabata, Hirota, Takane, Irie, Kusuhara, Urasaki, Urae, Higuchi, Otsubo, Sugiyama, 2003; Zineh, Langaee, Wessel, Arant, Schofeld, 2006]. В других исследованиях эта связь не подтверждается [Rodrigues, Rebecchi, Bertolami, Faludi, Hirata, Hirata, 2005].

Цель исследования: Изучить фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов в зависимости от носитсльства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С. Задачи исследования:

1. Сопоставить частоты генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типа и здоровых лиц.

2. Изучить фармакокинетику аторвастатина при его одноразовом применении у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.

3. Изучить динамику уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.

4. Изучить динамику уровней ACT, AJIT, ЛДГ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.

Научная новизна.

Впервые изучено влияние полиморфизмов генов, кодирующих гликопротеин Р и транспортер органических анионов С, на эффективность и безопасность аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией II типа.

Практическая значимость.

Разработаны критерии отбора пациентов для проведения фармакогенетических исследований системы биотрансформации: фармакогенетическое исследование ОАТР-С рекомендовано использовать для персонализированного подхода к выбору статинов у больных с гиперлипидемией ITA и ПБ типов.

Внедрение в практику.

Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований ОАТР-С внедрен в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН,

Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генотипы по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с развитием гиперлипидемии IIA и ПБ типов.

2. Носительсгво генотипов по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии IIА и 11Б типов.

3.11осительство генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии IIA и ПБ типов.

Апробация работы.

Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (06 апреля 2009 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и меюдов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Семенов, Александр Валерьевич

выводы

1. Частота генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов и здоровых лиц статистически значимо не различаются.

2. Значение AUC аторвастатина было статистически значимо выше (на 144%) у больных с генотипом СС по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С по сравнению с больными с генотипами СТ и ТТ5 (р=0,08).

3. Значение AUC, Сшах, Ту2 аторвастатина статистически значимо не различались у больных с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1.

4. Снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП на фоне лечения аторвастатином было менее выраженным у больных с генотипом СС по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С по сравнению с больными с генотипами ТТ и СТ.

5. Динамика уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП на фоне лечения аторвастатином у больных с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 статистически значимо не различалась.

6. Динамика уровней ACT, AJIT, ЛДГ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и НБ типов с различными генотипами по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 статистически значимо не различалась.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение генотипов по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С может быть использовано для персонализированного подхода к выбору статинов у больных с гиперлипидемией TIA и ПБ типов.

2. Не целесообразно определение генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемией IIA и ПБ типов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семенов, Александр Валерьевич, 2009 год

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М., 2000, 411 стр.

2. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. /Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупанец, В.Н. Хоменко; под ред. И.М. Перцева.- X.: Изд-во «Мегаполис», 2001.

3. Корзун А.И. Проблема рабдомиолиза и взаимодейс1вие лекарств применительно к статинам. http ://www.medlinks .ru/search.php?query=&topic=3 5.

4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.- с 154168.

5. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты- М.: Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 55-65.

6. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Максимов М.Л. Клиническая фармакокинетика. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В.Г. М.:ГЕОТАР-МЕД, 2004.

7. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. Академика РМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-коор. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея-М, 2001.

8. Лякишев А.А. Клиническое применение статинов. 2003. РМЖ, 2003;11 (4): 193—196.

9. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Бином, 2002. 925 с.

10. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств под ред. Пальцева М.А., Кукеса В.Г., Фисенко В.ГТ. М., 2004. 224 с.

11. П.Раменская Г.В., Сычев Д.А. Подсемейство цитохрома Р-450 CYP3A. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. Под ред. Кукеса В.Г. М.: Реафарм, 2004. с. 40-47.

12. Савченко А.Ю. Особенности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне CYP2D6 и CYP3A4. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2003.

13. Ссреденин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004. - 303 с.

14. Сусеков А.В. Розувастатин новый ингибитор ГМГ-Ко-А редуктазыю Предварительные данные по эффективности и безопасности. Сердце. 2004; 15 (3): 137-145.

15. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Москва. Реафарм, 2003.

16. Ando H, Tsuruoka S, Yanagihara H, Sugimoto K, Miyata M, Yamazoe Y, Takamura T, Kaneko S, Fujimura A. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of pitavastatin and atorvastatin. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):494-7.

17. Area M. Atorvastatin: a safety and tolerability profile. Drugs. 2007;67 Suppl 1:63-9.

18. Asberg A. Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: implications for organ transplant recipients. Drugs. 2003:63(4):367-78.

19. Backman JT, Luurila H, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2): 154-67.

20. Baigent C, Keech A, Kearney PM ct al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.

21. Barshes NR, Goodpastor SE, Goss JA. Sirolimus-atorvastatin drug interaction in the pancreatic islet transplant recipient. Transplantation. 2003 Dec 15;76(ll):1649-50. Erratum in: Transplantation. 2004 Jan 27;77(2):328.

22. Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L, Cook NR, Stanton VP Jr. Ridker PM. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. JAMA. 2004 Jun 16;291(23):2821-7.

23. Clarke AT, Mills PR. Atorvastatin associated liver disease. Dig Liver Dis. 2006 Oct;38(10):772-7. Epub 2006 Jun 13.

24. Clarke, Waskell. The Metabolism of Clopidogrel Is Catalyzed by Human Cytochrome P450 ЗА and Is Inhibited by Atorvastatin. Drug Metab Dispos. 2003. Vol. 31, Issue 1,53-59.

25. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, Warwick MJ, Schneck DW, Cantarini MV. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin.Eur J Clin Pharmacol. 2002 Nov;58(8):527-31. Epub 2002 Oct 03.

26. Economides PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A. The effects of atorvastatin on endothelial function in diabetic patients and subjects at risk for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;S9(2):740-7.

27. Fathi R, Isbel N, Short L, Haluska B, Johnson D, Marwick TH. The effect of long-term aggressive lipid lowering on ischemic and atherosclerotic burden in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004 Jan;43(l):45-52.

28. Fujino H, Nakai D, Nakagomi R, Saito M, Tokui T, Kojima J. Metabolic stability and uptake by human hepatocytes of pravastatin, a new inhibitor of HMG-CoA reductase. Arzneimittelforschung. 2004;54(7):382-8.

29. Gao Y, Zhang LR, Fu Q. CYP3A4*1G polymorphism is associated with lipid-lowering efficacy of atorvastatin but not of simvastatin. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Sep;64(9):877-82. Epub 2008 Jun 5.

30. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul-Aug;25(6):457-81.

31. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul-Aug;25(6):457-81.

32. Geisel J, Kivisto KT, Griese EU, Eichelbaum M. The efficacy of simvastatin is not influenced by CYP2D6 polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 2002 Nov;72(5):595-6.

33. Gershovich OE, Lyman AE Jr. Liver function test abnormalities and pruritus in a patient treated with atorvastatin: case report and review of the literature.Pharmacotherapy. 2004 Jan:24(l): 150-4.

34. Ghattas AE, Pimenta J. Efficacy of atorvastatin when not administered daily. Arq Bras Cardiol. 2007 Nov;89(5):294-300, 325-32.

35. Horwich T, MacLellan WR, Fonarow G. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(4):642-648.

36. Jacobson ТА. Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors. Am J Cardiol. 2004 Nov 1;94(9):1140-6.

37. Jukema JW, van Boven AJ, Groenemeijer B, Zwinderman AH, Reiber JH,p

38. Bruschke AV, Henneman JA, Molhoek GP, Bruin T, Jansen H, Gagne E, Hayden MR, Kastelein JJ. The Asp9 Asn mutation in the lipoprotein lipase gene is associated with increased progression of coronary atherosclerosis.

39. REGRESS Study Group, Interuniversity Cardiology Institute, Utrecht, The Netherlands. Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation. 1996 Oct 15;94(8):1913-8.

40. Kajinami K, Brousseau ME, Nartsupha C, Ordovas JM, Schaefer EJ. ATP binding cassette transporter G5 and G8 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin. J Lipid Res. 2004 Apr;45(4):653-6. Epub 2004 Jan 1.

41. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2004 Jan 1 ;93(1): 104-7.

42. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2004 Jan 1;93(1): 104-7.

43. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. Interactions between common genetic polymorphisms in ABCG5/G8 and CYP7A1 on LDL cholesterol-lowering response to atorvastatin. Atherosclerosis. 2004 Aug;175(2):287-93.

44. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. Polymorphisms in the MDR1 gene influence the response to atorvastatin treatment in a gender-specific manner. Am J Cardiol. 2004 Apr 15 ;93:1046-50.

45. Kajinami К, Takekoshi N, Brousseau ME, Schaefer EJ. Pharmacogenetics of HMG-CoA reductase inhibitors: exploring the potential for genotype-based individualization of coronary heart disease management. Atherosclerosis. 2004 Dec; 177(2) :219-34.

46. Kajinami K, Takekoshi N, Saito Y. Pitavastatin: efficacy and safety profiles of a novel synthetic HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev. 2003 Fall;21 (3): 199-215.

47. Kalliokoski A, Backman JT, Kurkinen KJ, Neuvonen PJ, Niemi M. Effects of gemfibrozil and atorvastatin on the pharmacokinetics of repaglinide in relation to SLCOIBI polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 2008 Oct;84(4):488-96.

48. Kantola T, Backman JT, Niemi M, Kivisto.KT, Neuvonen PJ. Effect of fluconazole on plasma fluvastatin and pravastatin concentrations. Eur J Clin Pharmacol. 2000 Jun;56(3):225-9.

49. Karter Y, Curgunlu A, Erturk N, Vehid S, Mihmanli I, Ayan F. Effects of low and high doses of atorvastatin on arterial compliance. Jpn Heart J. 2003 Nov;44(6):953-61.

50. Kivisto KT, Niemi M, Schaeffeler E, Pitkala K, Tilvis R, Fromrn MF, Schwab M. Eichelbaum M, Strandberg T. Lipid-lowering response to statins is affected by CYP3A5 polymorphism. Pharmacogenetics. 2004 Aug:14(8):523-5.

51. Koren MJ, Feldman T, Mendes RA. Impact of High-Dose Atorvastatin in Coronary Heart Disease Patients Age 65 to 78 Years. Clin Cardiol. 2009 May 18;32(5):256-263. Epub ahead of print.

52. Kyrklund C, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Gemfibrozil increases plasma pravastatin concentrations and reduces pravastatin renal clearance. Clin Pharmacol Ther. 2003 Jun;73(6):538-44.

53. Laaksonen R. On the mechanisms of statin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jun;79(6):529-31. Epub 2006 May 2.

54. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, Tait AR, Carville DG, Guyer KE, Bates ER. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003 Jan 7;107(l):32-7.

55. Lau YY, Huang Y, Frassetto L, Benet LZ. Effect of OATP1B transporter inhibition on the pharmacokinetics of atorvastatin in healthy volunteers. Clin

56. Pharmacol Ther. 2007 Feb;81(2): 194-204. Epub 2006 Dec 27.

57. Law M., Rudnicka A. Statin safety: a systematic review. Am J Card. 2006 Apr 17; 97(8A): 52C-60C.

58. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003 ;42(13):1141-60.

59. Martin G. Duez H, Blanquart C, Berezowski V, Poulain P, Fruchart JC, Najib-Fruchart J, Glineur C, Staels B. Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA-1. J Clin Invest. 2001 Jun;107(ll):1423-32.

60. Mauro VF. Clinical pharmacokinetics and practical applications of simvastatin. Clin Pharmacokinet. 1993 Mar;24(3): 195-202.

61. Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. 793 p.

62. Mobley JE, Bresee SJ, Wortham DC, Craft RM, Snider CC, Carroll RC. Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization. Am J Cardiol. 2004 Feb 15;93(4):456-8.

63. Molden E, Skovlund E, Braathen P. Risk management of simvastatin or atorvastatin interactions with CYP3A4 inhibitors. Drug Saf. 2008;31(7):587-96.

64. Muck W. Clinical pharmacokinetics of ccrivastatin. Clin Pharmacokinet. 2000 Aug;39(2):99-116.

65. Mulder AB, van Lijf HJ. Bon MA, van den Bergh FA,. Touw DJ, Neef C, Vermes I. Association of polymorphism in the cytochrome CYP2D6 and the efficacy and tolerability of simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2001 Dec;70(6):546-51.

66. Mwinyi J. Johne A, Bauer S, Roots I, Gerloff T. Evidence for inverse effects of OATP-C (SLC21A6) 5 and lb haplotypes on pravastatin kinetics. Clin Pharmacol Ther. 2004 May;75(5):415-21.

67. Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen PJ. Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Ther. 2001 May;69(5):340-5.

68. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, Szarek M. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol. 2003 Sepl5;92(6):670-6.

69. Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. SLCOIBI polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2006 Oct;80(4):356-66.

70. Ormiston T, Wolkowitz OM, Reus VI, Johnson R, Manfredi F. Hormonal changes with cholesterol reduction: a double-blind pilot study. J Clin Pharm Ther. 2004 Feb;29(l):71-3.

71. Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ, Niemi M. Different effects of SLCOIBI polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2007 Dec;82(6):726-33. Epub 2007 May 2.

72. Pedro-Botet J, Schaefer EJ. Bakker-Arkema RG, Black DM, Stein EM, Corella D, Ordovas JM. Apolipoprotein E genotype affects plasma lipid response to atorvastatin in a gender specific manner. Atherosclerosis. 2001 Sep; 158(1): 183-93.

73. Phillips PS. How common is rhabdomyolysis in patients receiving lipid-lowering therapy? Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005 Mar;2(3):130-1.

74. Prueksaritanont T, Tang С, Qiu Y, Mu L, Subramanian R, Lin JH. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2002 Nov;30(l l):1280-7.

75. Qu HY, Xiao YW, Jiang GH, Wang ZY, Zhang Y, Zhang M. Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids, inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterolemia. Pharm Res. 2009 Apr;26(4):958-64. Epub 2008 Dec 10.

76. Quion JA, Jones PH. Clinical pharmacokinetics of pravastatin. Clin Pharmacokinet. 1994 Aug;27(2):94-103.

77. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994 Nov 19;344(8934): 1383-9.

78. Ray KK, Cannon CP, Braunwald E. Recent trials of lipid lowering. Int J Clin Pract. 2007 Jul;61 (7): 1145-59.

79. Rosendo AB, Dal-Pizzol F, Fiegenbaum M, de Almeida S. Farmacogenetica e efeito antiinflamatorio dos inhibidores da HMG-CoA reductase. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007 Jun;51(4):520-5.

80. Ruano G, Messer C, Dain B. Variability in the ABCA1 but not HMG-CoA reductase predicts low-density lipoprotein lowering effects of statins. In: Presented at the 52nd Scientific Sessions of American College of Cardiology, 2003.

81. Schneck DW, Birmingham BK, Zalikowski JA, Mitchell PD, Wang Y, Martin PD, Lasseter КС, Brown CD, Windass AS, Raza A. The effect ofgemfibrozil on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2004 May;75(5):455-63.

82. Schweiger C. Clinical trials with rosuvastatin: efficacy and safety of its use. Ital Heart J. 2003 Dec;4 Suppl 7:33S-46S.

83. Scott LJ, Curran MP, Figgitt DP. Rosuvastatin: a review of its use in the management of dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(2):117-38.

84. Scripture CD, Pieper JA. Clinical pharmacokinetics of fluvastatin. Clin Pharmacokinet. 2001 ;40(4):263-81.

85. Simon T, Boutouyrie P, Gompel A, Christin-Maitre S, Laurent S, Thuillez C, Zannad F, Bernaud C, Jaillon P; CASHMERE investigators. Rationale, design and methods of the CASHMERE study. Fundam Clin Pharmacol. 2004 Feb;18(l):131-8.

86. Spence JD. Munoz CE, Hendricks L, Latchinian L. Khouri HE. Pharmacokinetics of the combination of fluvastatin and gemfibrozil. Am J Cardiol. 1995 Jul 13;76(2):80A-83A.

87. Svilaas A, Kjeldsen S, Midtbo K, Westheim A, Syvertsen JO. Statin therapy for hypertensive patients . TidsskrNor Laegeforen. 2004 Jan 22; 124(2): 165-6.

88. Taylor PJ, Kubler PA, Lynch SV, Allen J, Butler M, Pillans PI. Effect of atorvastatin on cyclosporine pharmacokinetics in liver transplant recipients. Ann Pharmacother. 2004 Feb;38(2):205-8. Epub 2003 Dec 19.

89. Thompson JF, Man M, Johnson KJ, Wood LS, Lira ME, Lloyd DB, Banerjee P, Milos PM, Myrand SP, Paulauskis J, Milad MA, Sasiela WJ. Anassociation study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response. Pharmacogenomics J. 2005;5(6):352-8.

90. Tirona RG, Kim RB. Pharmacogenomics of organic anion-transporting polypeptides (OATP). Adv Drug Deliv Rev. 2002 Nov 18;54(10):1343-52.

91. Tucker GT, Houstjn JB, Huang SM. Optimizing drug development: to asses drug metabolism / tranporter interaction potential- toward a consensus. Clinical pharmacology and therapeuticus. 2001; v. 70; №2.

92. Vernaglione L, Cristofano C, Muscogiuri P, Chimienti S. Does atorvastatin influence serum C-reactive protein levels in patients on long-term hemodialysis?. Am J Kidney Dis. 2004 Mar;43(3):471-8.

93. Wang A, Yu BN, Luo CH, Tan ZR, Zhou G, Wang LS. Zhang W, Li Z, Liu J, Zhou HH. Association of polymorphism in the cytochrome CYP2D6 and the efficacy and tolerability of simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2001 Dec;70(6):546-51.

94. West of Scotland Coronary Prevention Study: implications for clinical practice. The WOSCOPS Study Group. Eur Heart J. 1996 Feb; 17(2): 163-4.

95. WHO. Drug information. Vol 18, 2004, N1:17-19.

96. Young-Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, ct al. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;92:1379-1383.

97. Zineh I., Langace T.Y., Wessel T.R., Arant C.B., Schofeld R.S. Influence of SLCOIBI (OATP1B1/OATP-C) gene polymorphisms on cholesterol responses to atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006; 79 (2): P5.b