Исследование эффектов трансплантации фетальной мозговой ткани и мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на течение экспериментальной нейродегенерации с потерей памяти тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Самохин, Александр Николаевич

• Самохин, Александр Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Самохин, Александр Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных сокращений

Актуальность работы

Цель и задачи исследования

Научная новизна работы

Научно-практическое значение работы

Введение

Обзор литературы

1.1. Болезнь Альцгеймера

1.1.1. Формы болезни Альцгеймера

1.1.2. Роль бета-амилоида и белка тау в цитотоксическом влиянии на нейроны

1.1.3. Гипотеза митохондриального каскада

1.2. Факторы риска развития болезни Альцгеймера

1.2.1. Патология сердечно-сосудистой системы

1.2.2. Повышенный уровень холестерина как фактор риска развития БА

1.2.3. Сахарный диабет и болезнь Альцгеймера

1.2.4. Роль тяжёлых металлов и алюминия в патогенезе БА

1.3. Роль обонятельной системы в генезе болезни Альцгеймера

1.3.1. Строение обонятельного анализатора

1.3.2. Операция удаления обонятельных луковиц и ее последствия на поведенческом,

биохимическом и морфологическом уровнях

1.4. Аберрантный цикл и нейрогенез при болезни Альцгеймера

1.4.1. Нейрогенез во взрослом мозге

1.4.2. Факторы, влияющие на интенсивность нейрогенеза и выживаемость нейральных

прогениторов

1.4.3. Нейрогенез в мозге при БА

1.5. Клеточная терапия и перспективы ее применения при болезни Альцгеймера

1.5.1. Влияние возраста реципиента на выживаемость донорских стволовых клеток

1.5.2. Клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний

Материалы и методы исследования

Результаты

Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АХ - ацетилхолин

АРР - белок-предшественник (3-амилоида

БА - болезнь Альцгеймера

БП - болезнь Паркинсона

ОБЭ - ольфакторно бульбэктомированные

в/б - внутрибрюшинное введение

J10 - ложнооперированные

КП - клетки-предшественники

ММСК — мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

НСК - нейрональные стволовые клетки

НФК - нейрофибриллярные клубки

НФС - нейрофибриллярные скручивания

DAB - диаминобензидин

СК - стволовые клетки

ЦНС - центральная нервная система

ЭНТ - эмбриональная нервная ткань

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки

GFAP - глиальный фибрилярный кислый белок

iPS клетки - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

QNP - покоящиеся нейральные прогениторы

SGZ - субгранулярная зона

SVZ - субвентрикулярная зона

Актуальность работы

Одна из важнейших проблем неврологии связана с изучение факторов,

вызывающих процесс нейродегенерации. Болезнь Альцгеймера (БА) является примером развития патологического процесса в мозге, приводящего к полной потере памяти и деградации личности у людей пожилого возраста. На сегодняшний день в мире наблюдается стремительное увеличение численности больных БА. Поэтому БА признана одной из главных медицинских и социально-экономических проблем в развитых странах, что связано с увеличением продолжительности жизни населения. Предполагается, что перспективной для продления активной жизни в старости и существенного облегчения протекания болезней, ассоциированных со старением, может стать заместительная клеточная терапия с использованием трансплантации стволовых клеток (СК). Однако в вопросах их использования в клинической практике и механизмах терапевтического действия остаётся много неясного. Хотя известно, что СК выделяют трофические факторы, усиливающие эндогенный нейрогенез и улучшающие выживаемость клеток реципиента, но их локализация и направленность дифференцировки в разных видах патологии может быть различной - от нейронов до астроглии и олигодендроцитов, способных ремиелшшзировать аксоны нейронов. Важной проблемой трансплантации СК остаётся источник стволовых клеток. При трансплантации эмбриональных стволовых клеток, полученных методом терапевтического клонирования, и ¡РБ (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки) клеток возникает риск развития раковых опухолей, который резко снижается при использовании мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. (ММСК). ММСК обладают всеми свойствами СК: тропизм к повреждённым участкам, защита от распознавания иммунной системой реципиента [иссеШ е1 а1.,2011]. Однако имеются противоречивые данные об эффективности трансплантации ММСК в случаях нарушения памяти, вызванных ишемией или внутримозговым введением

бета-амилоида [Лосева и др., 2011].

Очевидно, что не только трансплантированные клетки влияют на организм реципиента, но и их функционирование во многом зависит от микроокружения, как правило, с той или иной патологией. Поэтому исследование эффектов стволовых клеток целесообразно проводить на моделях заболеваний. Сложность разработки новых методов лечения БА заключается в отсутствии валидных моделей этого заболевания на животных. Существующие модели на трансгенных животных частично воспроизводят наследственную форму данного заболевания, которая по последним данным встречается очень редко - в 1-5% случаев. Наше исследование было выполнено с использованием ольфакторной бульбэктомии, (ОБЭ), которая характеризуется не только потерей памяти [Hozumi et al., 2003], но и воспроизводит основные биохимические и морфологические признаки, характерные для БА [Nesterova et al., 2008]. Ряд поведенческих признаков свидетельствует о поражении эмоциональной сферы и развитии у них депрессивно-подобного состояния [Song and Leonard, 2005], которое, как и при БА купируется хроническим приёмом антидепрессантов, главным образом блокаторов обратного захвата серотонина. У ОБЭ животных увеличивается двигательная активность [Breuer et al., 2009], наблюдается уменьшение потребления пищи [Song et al., 2005], агрессивность [Hsuchou et al., 2002], изменение поведения в приподнятом крестообразном лабиринте и в тесте избегания [Hozumi et al., 2003]. ОБЭ животные демонстрируют широкий спектр дисфункций нейротрансмиттерных систем мозга, включая серотонин- и ацентилхолинергическую системы мозга [Nesterova et al., 1997; Бобкова и др., 2001; Han et al., 2008] наряду с повышенным уровнем противовоспалительных цитокинов [Song et al., 2005] и гипертермией [Yehuda 1976]. Важными характеристиками ОБЭ животных является гибель нейронов в височной коре и полях гиппокампа - структурах мозга, ответственных за обучение и память [Nesterova et al., 2008] и поражаемых нейродегенерацией при БА, что сопровождается нарушением длительной потенциации в гиппокампе [Moriguchi et

а1., 2006] на фоне повышения уровня мозгового бета-амилоида [Александрова и др., 2004], интенсификации гиперфосфорилирования белка Тау [Ни е1 а1., 2012] и ухудшения нейрогенеза в зубчатой фасции гиппокампа [Бобкова и др., 2004; Гершович и др., 2006; 8Ыос1а е! а1., 2010]. Кроме того большой массив клинических данных свидетельствует о важной роли поражения обонятельной системы у пациентов с БА, что служит дополнительным доказательством возможности использования ОБЭ животных для изучения закономерностей развития нейродегенеративного процесса с потерей памяти.

Таким образом, исследование эффективности использования ММСК при разных видах введения на течение нейродегенерации, сходной с наблюдаемой при болезни Альцгеймера, предпринятое в данной работе, является актуальным и востребованным практикой направлением.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось исследование возможности предотвращения или торможения развития нейродегенеративного процесса в мозге животных, подвергнутых операции ольфакторной бульбэктомии, путём внутримозговой трансплантации фетальной ткани разных структур мозга и системного введения суспензии культивированных ММСК человека. Задачи исследования:

1. Исследовать динамику изменения пролиферативной активности в мозге ольфакторно бульбэктомированных(ОБЭ) животных.

2. Поведенческое исследование отдалённого эффекта трансплантации фетальной

ткани обонятельной луковицы на пространственную память у ОБЭ и ложнооперированных (ЛО) животных.

3. Анализ отдалённого эффекта трансплантации фетальной ткани обонятельной

луковицы на состояние нейронов височной коры и гиппокампа у ОБЭ мышей.

4. Изучение локализации в мозге системно трансплантированных ММСК.

5. Исследование характера дифференцировки системно трансплантированных

ММСК в мозге животных-реципиентов.

Научная новизна работы.

В работе впервые проведено сравнительное изучение эффективности пересадки в мозг фетальной ткани из различающихся по пролиферативной активности структур мозга донора на поведенческие и морфологические характеристики ольфакторно бульбэктомированных (ОБЭ) мышей, с развивающимся нейродегенеративным процессом. Установлено, что только пересадка фетальной ткани обонятельной луковицы богатой стволовыми клетками, но не ткани мозжечка, не обдающей пулом стволовых клеток, предотвращала развитие нарушения пространственной памяти и гибель нейронов в мозге ОБЭ мышей. Показана эффективность влияния системного и внутримозгового введения культивируемых ММСК человека на память ОБЭ мышей. Показана возможность проникновения в мозг мыши системно введённых ММСК человека и их способность к длительному выживанию в мозге ОБЭ реципиентов. Важными явились результаты о дифференцировке трансплантированных ММСК человека в астроциты в мозге ОБЭ мышей, что свидетельствует о значении нарушения функций астроглии в развитии патологического процесса сходного с болезнью Альцгеймера.

Научно-практическое значение работы.

Идея использования клеточной терапии в лечении нейродегенеративных заболеваний, в отношении которых отсутствуют эффективные методы терапии, давно обсуждается в среде учёных и клиницистов [Barker and Rosser 2001]. Однако на пути ее внедрения в практику стоит ряд сложных проблем - какие клетки наиболее пригодны для этих целей и какие пути доставки их в поражённый мозг эффективны и наименее травматичны. Данная работа даёт ответы на оба эти насущных вопроса. Трансплантация в мозг фетальной ткани обонятельной луковицы или культивируемых клеток ММСК приводит к восстановлению пространственной памяти, улучшению клеточного состава и увеличению плотности нейронов в мозге ОБЭ животных. Важно отметить, что

при системном введении, ММСК человека оказались способными направленно мигрировать и локализоваться в отделах мозга ОБЭ животных, которые поражаются нейродегенеративным процессом. Большой практический интерес представляют результаты о выживаемости и дифференцировке трансплантированных ММСК человека в астроциты. Этот результат заставляет по-новому взглянуть на роль астроглии, поскольку известно, что в условиях патологии стволовые клетки замещают клеточные элементы с нарушенными функциями. Полученные результаты имеют практическую значимость, поскольку в целом ряде работ указывается на сходство последствий удаления обонятельных луковиц с симптомо-комплексом, характерным для болезни Альцгеймера [Бобкова и др., 2001; Yehuda et al., 2014; Islam et al., 2014]. Таким образом, полученные результаты приближают нас к пониманию фундаментальных механизмов патогенеза нейродегенеративного процесса, а разработанные в ходе исследования подходы к его коррекции представляются перспективными для их внедрения в практику для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, включая и болезнь Альцгеймера.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффектов трансплантации фетальной мозговой ткани и мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на течение экспериментальной нейродегенерации с потерей памяти»

ВВЕДЕНИЕ

Одна из важнейших проблем неврологии связана с изучение факторов, вызывающих процесс нейродегенерации. Болезнь Альцгеймера (БА) является примером развития патологического процесса в мозге, приводящего к полной потере памяти и деградации личности у людей пожилого возраста. На сегодняшний день в мире наблюдается стремительное увеличение численности больных БА. Поэтому БА признана одной из главных медицинских и социально-экономических проблем в развитых странах, что связано с увеличением продолжительности жизни населения. Предполагается, что перспективной для продления активной жизни в старости и существенного облегчения протекания болезней, ассоциированных со старением, может стать заместительная клеточная терапия с использованием трансплантации стволовых клеток (СК). Однако прежде чем применять заместительную клеточную терапию в клинической практике, необходимо провести множество экспериментов на животных моделях, чтобы лучше понять способы проникновения СК в повреждённые ткани, пути их миграции, а так же эффекты, которые они оказывают на организм. Ольфакторная бульбэктомия вызывает поведенческие, биохимические и морфологические изменения, которые сходны с симптомо-комплексом, характерным для болезни Альцгеймера [Бобкова и др., 2001; Yehuda et al., 2014; Islam et al., 2014], что даёт основание рассматривать ОБЭ животных как патофизиологическую модель, частично воспроизводящую патогенез и симптоматичность спорадической формы БА [Бобкова, 2010; Bobkova et al., 2014]. ОБЭ животные характеризуются потерей памяти [Hozumi et al., 2003], нарушением длительной потенциации в гиппокампе [Moriguchi et al., 2006], развитием депрессивно-подобного состояния [Song and Leonard, 2005], накоплением основных маркеров БА - олигомеров р-амилоида [Александрова и др., 2004] и гиперфосфолирированного тау белка в ткани мозга [Ни et al., 2012], а также гибелью клеток в областях, характерных для БА [Nesterova et al., 2008], и дефицитом ацетилхолинергической и серотонинергической систем мозга [Nesterova et al., 1997; Бобкова и др., 2001; Han

е! а1., 2008]. В нашей работе мы провели исследование влияния трансплантации фетальной ткани обонятельной луковицы, а также системного и внутримозгового введения ММСК человека на нейродегенеративный процесс в мозге ОБЭ мышей, а также изучили пути миграции и дифференцировки ММСК при их внутривенном введении.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - нейродегенеративное заболевание, поражающее пожилых людей. В 2009 году было зафиксировано 35.6 млн. случаев заболевания; к 2050 году ожидается удвоение числа заболевших. БА на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием, и терапия сводится лишь к уменьшению прогрессирования и степени выраженности заболевания [Citron et al., 2004].

БА характеризуется ухудшением когнитивных способностей, потерей памяти и развитием деменции. Морфологически БА проявляется прогрессирующей гибелью клеток, потерей синапсов и дегенерацией аксонов, что в начале обнаруживается в энторинальной коре и обонятельных луковицах, а затем переходит на фронтальную и височную доли коры больших полушарий, гиппокамп, а также базальное ядро Мейнерта, голубоватое пятно и на другие области мозга. У сохранившихся нейронов выявляется дегенерация дендритов и нейропиля. Гистопатологические исследования ткани мозга больных БА отмечают диффузное распространение по коре бляшек, содержащих Р-амилоид, и нейрофибриллярных клубков (Рис.1), которые включают

гиперфосфорилированную форму связанного с микротрубочками белка тау [Cairns et al., 2007]. Также наблюдается грануловакуолярная дегенерация нейронов (преимущественно в гиппокампе). Происходит исчезновение синапсов в ассоциативных зонах коры и гиппокампе. Уже через 2-4 года с момента установления диагноза отмечается снижение плотности синапсов на 15-35% [Hsia A. Y.etal., 1999].

Рис.1. А - /?-амилоидные бляшки в срезе мозга больного БА. В - Нейрофибриллярные скручивания (NFT) в срезе того же отдела мозга больного (иммуногистохимическая окраска с использованием антител против ^-амилоида и may, соответственно) .

1.1.1. Формы болезни Альцгеймера

За последние годы предложено более десяти различных теорий возникновения БА. В настоящее время считают, что БА могут вызывать различные причины. В одних случаях это заболевание является наследственным, в других -спорадическим. До настоящего времени окончательно не установлены механизмы, лежащие в основе гибели нейронов. Небольшая доля случаев БА относится к наследственной (аутосомно-доминантной) форме заболевания, которая характеризуется наличием мутаций в хромосоме 21 (ген белка-предшественника (3-амилоида - АРР), в хромосомах 14 (пресенилин-1) и 1 (пресенилин-2) (ферментов, осуществляющих процессинг АРР). У этих больных - носителей этих мутаций заболевание развивается в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Полиморфизм в нескольких генах был также связан с повышенным риском развития спорадической формы заболевания, как, например, мутация в гене аполипопротеина Е4 в хромосоме 19 [Selkoe, 2001; Bertram et al., 2005].

1.1.2. Роль бета-амилоида и белка тау в цитотоксическом влиянии на нейроны

До недавнего времени цитотоксичность ß-амилоида, приводящая к дегенерации синапсов и дендритов, и опосредованное гиперфосфоршшрованием тау нарушение структуры синапсов рассматривались как два независимых события, действующих в основном в зонах дендритов и аксонов, соответственно. Токсические эффекты ß-амилоида в настоящее время считаются опосредованными рецепторами на постсинаптической мембране; основными кандидатами на роль этих рецепторов являются а-7 ацетилхолиновый рецептор, прионовые белки и ионотропные рецепторы глутамата (в основном NMDA рецептор). В частности, сенситизация NMDA рецептора ß-амилоидом и последующая эксайтотоксичность считается центральным механизмом ИМОАрецептор-опосредуемой токсичности ß-амилоида [Snyder et al., 2005]. Глутамат, главный возбуждающий нейромедиатор в головном мозге млекопитающих, взаимодействует с множеством постсинаптических рецепторных субъединиц. NMDA-рецепторы являются уникальными среди глутаматпых рецепторов по своей зависимости и высокой проницаемости для ионов кальция. Известно, что NMDA-рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Роль ß-амилоида связана с длительной гиперактивацией NMDA-рецепторов с последующим увеличенным входом Са2+ в клетку и развитием свободнорадикалыюго окисления нейрональных мембран [Anderson et al., 1995; Wilkinson, 2001; Яхно, 2002]. Однако известно, что ß-амилоид через активацию тау-протеинкиназы 1 вызывает гиперфосфолирирование тау-белка с последующим образованием нейрофибриллярных клубков (НФК) [Busciglio et al., 1995]. Появление НФК свидетельствует о разрушении микротрубочек и нейрофиламентов, что ведет к гибели клеток. Однако НФК присутствуют не только в мозге больных БА, но и при других нейродегенеративных патологиях, поэтому их образование не является специфическим признаком БА [Степаничев и др., 2002; Яхно, 2002]. Кроме классической функции тау как стабилизатора микротрубочек, была также

продемонстрирована его роль как белка, связующего различные мембранные белки с цитоскелетом, в частности тирозинкиназу FYN (нерецепторная тирозинкиназа src-семейства, участвующая в регуляции клеточного роста) [Lee et al., 1998]. FYN регулирует активность NMD А рецепторов и гиперфосфорилирование тау, которое в свою очередь приводит к сенсибилизации NMDA рецепторов, увеличивая их чувствительность к Р-амилоиду [Ittner et al., 2010]. Гиперфосфорилирование тау также приводит к нарушению аксонального транспорта, в том числе транспорта митохондрий, который наряду с дисфункцией митохондрий положен в основу гипотезы о запуске митохондриалыюго каскада при спорадической форме БА [ Stamer et al., 2002; Rhein et al., 2009].

1.1.2. Гипотеза митохондриального каскада

Гипотеза митохондриалыюго каскада проводит чёткую границу между спорадической и наследственной формами БА. Центральным событием в данной гипотезе считается повреждение митохондриального генома и мутации в ядерных генах, кодирующих митохондриальные белки, что приводит к снижению функции митохондрий, генерации активных форм кислорода и выходу цитохрома с последующей активацией апоптоза [Swerdlow and Khan, 2004]. В пользу данной гипотезы говорят исследования, выявившие ухудшение функции митохондрий больных БА в гибридной п системе, а также связывающие мутации в митохондриальных генах с риском развития Б A [Swerdlow et al., 2007]. Также существуют данные о том, что риск развития БА выше у индивидуумов, матери которых болели БА, что согласуется с наследованием митохондрий по материнской линии [Mosconi et al., 2007].

Среди ферментов электронтранспортной цепи митохондрий, которые демонстрируют полиморфизм при БА - белки пируватдегидрогеназного комплекса, кетоглутаратдегидрогеназного комплекса и цитохромоксидаза (СО). Ген СО также накапливает мутации со старением, что приводит к снижению ее активности. Таким образом, рассмотрение спорадической БА с точки зрения

дисфункции митохондрий позволяет объяснить явную корреляцию ее развития с возрастом [Corral-Debrinksi et al, 1994].

Гипотеза митохондриалыюго каскада, однако, не исключает роль Р-амилоида в спорадической форме БА, но предлагает иную иерархию событий, в которой митохондриальная дисфункция приводит к накоплению Р-амилоида, который, в свою очередь, нарушает функционирование митохондриальной электронтранспортной цепи. В пользу такого хода событий говорят исследования гибрид с митохондриями нейронов больных БА, которые в культуре клеток выделяли во внеклеточную среду Р-амилоид [Khan et al., 2000]. Активные формы кислорода регулируют активность у-секретазы (комплекса, осуществляющего протеолитическое выщепление Р-амилоида), и активируют экспрессию ВАСЕ1-протеазы, катализирующей лимитирующую стадию протеолиза АРР с образованием р-амилоида. В случае наследственной формы заболевания Р-амилоид, как предполагается, является инициатором митохондриальной дисфункции, как в классической теории амилоидного каскада [Swerdlow and Khan 2009].

Гипотеза митохондриального каскада также рассматривает гиперфосфорилирование тау как событие, являющееся результатом митохондриальной дисфункции. Фермент киназа гликогенсинтазы Зр (GSK3P) координирует стабильность цитоскелета и запасание глюкозы, регулируя, таким образом, деление и рост клетки. Было показано, что GSK3P напрямую фосфорилирует тау и предрасполагает клетку к делению в условиях стимуляции трофическими факторами и низкого энергетического уровня. В этих условиях GSK3P активируется и вызывает выход из G0 фазы клеточного цикла [Hooper et al, 2008]. Активация клеточного цикла с последующей апоптической гибелью нейрона - событие, часто происходящее в мозге БА.

Рассмотрение БА с точки зрения митохондриальной дисфункции также объясняет неудачи применения терапии, направленной на уменьшения уровня р-амилоида, к больным спорадической БА. Гипотеза предполагает, что накопление

Р-амилоида является следствием нарушения функции митохондрий и может представлять собой регуляторный механизм, вышедший из под контроля. На это указывают неоднозначные данные по сложной сигнальной функции р-амилоида как регулятора апоптоза, клеточной смерти, деления клеток и образования синапсов. Таким образом, рассмотрение Р-амилоида исключительно как клеточного токсина и попытка убрать его из системы может привести к еще большему ее нарушению или, по крайне мере, не решит проблему митохондриальной дисфункции и факторов, ее вызывающих.

1.2. Факторы риска развития болезни Альцгеймера

1.2.1. Патология сердечно-сосудистой системы

На данный момент существует массив данных, свидетельствующих в пользу связи сердечно-сосудистых заболеваний и БА [Cechetto et al., 2008; de la Torre 2009]. Многие гены, полиморфизмы в которых связаны с повышенным риском развития спорадической БА, кодируют белки, которые выполняют функции в метаболизме холестерина.

1.2.2. Повышенный уровень холестерина как фактор риска развития БА

Кроме того, клинические исследования показывают, что индивиды с повышенным уровнем холестерина имеют более высокий шанс развития БА. Исследования на животных моделях БА демонстрируют, что вызванная диетой гиперхолестеринемия приводит к накоплению р-амилоида [Julien et al., 2010].

1.2.3. Сахарный диабет и болезнь Альцгеймера

Сахарный диабет типа 1 и 2 является, согласно клиническим данным, важным фактором риска развития БА. Предположительно, диабет играет роль в развитии БА как за счёт влияния на кровеносную систему (снижение кровотока, ишемия, инсульт), так и за счёт факторов, не действующих непосредственно на нее (резистентность к инсулину считается причиной зависимого от возраста когнитивного спада, наблюдаемого у больных диабетом). В обоих случаях диабет

может приводить к недостаточному питанию нейронов и глиальных клеток, к дефектам в митохондриалыюм метаболизме и впоследствии к дальнейшим нарушениям, характерным для БА. В пользу данного предположения говорят исследования на животных, в которых грызуны с вызванным и спонтанным диабетом демонстрируют признаки БА, такие, как амилоидоз, фосфорилирование тау, дегенерация отростков и нейронов [Li et al., 2007]. Дисрегуляция инсулина активирует GSK3, так как в нормальном состоянии инсулин ингибирует GSK3 через фосфорилирование Akt-киназой. GSK3, в свою очередь, фосфорилирует тау и приводит к избыточной продукции р-амилоида [Hooper et al., 2008].

И в случае с диабетом, и в случае с гиперхолестеринемией предположение заключается в том, что два основных набора факторов могут приводить к развитию БА - изменения в метаболизме (сюда входит уже названная резистентность к инсулину, а также метаболическое воспаление) и изменения в сердечно - сосудистой системе. Хроническое воспаление в ответ на неправильно свёрнутые белки, белковые агрегаты, белки теплового шока, как было продемонстрировано во многих исследованиях, характерно для многих нейродегенеративных заболеваний, в т.ч. и БА, и вносит вклад в дегенерацию клеток за счёт генерации активных форм кислорода [Akiyama et al., 2000]. Воспаление вместе с нарушением гемато-энцефалического барьера за счёт аномалий кровеносных сосудов может приводить к проникновению иммунных клеток и антител в мозг и инициировать самоподдерживающийся каскад хронического воспаления [Bhat 2010].

1.2.4. Роль тяжёлых металлов и алюминия в патогенезе БА

Эпидемиологические исследования больных БА указывают на связь между риском развития заболевания и уровнем алюминия в питьевой воде [McLachlan et al, 1996]. Интоксикации металлами, в особенности алюминием, является, таким образом, ещё одним возможным пусковым механизмом, приводящим к развитию нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа.

Алюминий является элементом, не выполняющим какой-либо роли в энзиматических процессах в живой клетке, но может ингибировать порядка 200 метаболических реакций, нарушая в т.ч. структуру мембран, функционирование ионных каналов и приводит к торможению долговременной потенциации, высвобождению нейротрансмиттера и гибели нейронов. Алюминий так же нарушает баланс связанного и свободного железа в клетке, вызывая повышенный уровень свободного железа и, как результат, окисление мембранных липидов и генерацию свободных радикалов. Кроме того, было обнаружено, что мРНК АРР содержит элемент ответа на железо, с которым также может связываться алюминий. АРР при этом имеет ферроксидазную активность, т.е. окисляет Бе2+ до Ре3+, регулируя уровень про-оксидативного Ре2^ [СЬо е1 а!., 2010].

Алюминий способен вызывать олигомеризацию Р-амилоида. Олигомеры Р-амилоида, как было показано, являются наиболее токсичной формой пептида и могут вызывать дегенерацию синапсов и нейронов в клеточной культуре, р-амилоид, образуемый из АРР грызунов, имеет более низкую склонность к олигомеризации и отличается от человеческой формы тремя аминокислотами. Интересно, что эти три аминокислоты имеют способность связывать металлы [ЭугкБ е1 а1., 1993].

Таким образом, существуют предпосылки, позволяющие связать интоксикацию алюминием с амилоидным каскадом и/или митохондриальным каскадом, ведущим к БА. Кроме эпидемиологических данных о корреляции БА и содержания алюминия в питьевой воде было показано присутствие алюминия в сенильных бляшках больных БА. Алюминий в диете мышей с генетической моделью БА вызывает накопление р-амилоида и нарушает пространственную память животных [РгаНсо е1 а1., 2002].

1.3. Роль обонятельной системы в генезе болезни Альцгеймера

Дисфункция обонятельной системы и потеря чувства запаха являются общими симптомами ранних стадий БА и болезни Паркинсона (БП). Около 90% пациентов

с БА или болезнью Паркинсона страдают нарушением обоняния в ранней стадии заболевания [Ferreyra-Moyano and Barragan, 1989; Doty RL, 2003]. В обонятельной луковице и обонятельном эпителии у больных наблюдаются нейрофибриллярные клубки, выявляемые после обработки специфическим флуоресцентным красителем тиофлавином S [Loopuijit and Sebens, 1990]. В обонятельных луковицах больных БА редуцированы или полностью утрачены митральные клеточные тела, посылающие аксоны в энторинальную и пириформную кору [Loopuijit and Sebens, 1990]. У больных БА и у ОБЭ животных в обонятельном эпителии обнаружены своеобразные скопления пораженных нейритов. Клинические наблюдения также свидетельствуют о том, что морфологические изменения в мозге больных БА в основном сосредоточены в кортикальных и субкортикальных обонятельных структурах: медиальной амигдале, гиппокампе, энториналыюй и темпоральной коре - структурах, которые в свою очередь прямо или опосредованно связаны с обонятельными луковицами [Brunjes and Frazier 1986]. Долговременные исследования показали, что при БА и при БП потеря обоняния развивается задолго до клинических проявлений и является ранним маркером этих заболеваний. Среди средовых факторов риска БА - токсины, вирусы и аэрозоли металлов. Повышенные уровни ß-амилоида и нейровоспаление были зафиксированы в обонятельных луковицах и обонятельных зонах мозга людей и собак, которые подвергались экстремальным загрязнениям воздуха. Обонятельная система уникальна тем, что представляет собой прямой вход в мозг для веществ, вдыхаемых с воздухом, в т.ч. различных ксенобиотиков.

1.3.1. Строение обонятельного анализатора

Обонятельные рецепторы расположены в носовой полости; их дендриты реагируют на химические сигналы, а аксоны образуют обонятельный нерв, который направляется в обонятельные луковицы. Общая поверхность дендритов обонятельных рецепторов человека - 23 кв. см. Путь в мозг через обонятельный нерв не защищен гемато-энцефалическим барьером, однако рецепторы и нерв

окружены секретом боумановских желез и поддерживающих клеток, находящихся рядом с рецепторами. Этот секрет содержит большие концентрации таких ферментов, как цитохром-Р450-зависимые монооксигеназы, карбоксиэстераза, эпоксидгидролаза и глютатион S-трансфераза. Эти ферменты играют роль в нейтрализации токсических ксенобиотиков [Ding et al., 2003].

Среди агентов, способных проникать через обонятельные рецепторы в обонятельные луковицы - металлы, вирусные частицы, аминокислоты, лектины, растворители, красители и гербициды, которые попадают в обонятельные луковицы через обонятельный нерв. Существует также альтернативный путь входа через лимфатическую систему. Некоторые из них могут также распространяться дальше путём синаптической передачи или независимо от нее в другие области мозга, связанные с обонятельными луковицами - обонятельные ядра, миндалина, гиппокамп, цингулярная кора. Медиальные ядра шва, locus coeruleus и нейроны диагонального пучка Брока посылают многочисленные афференты в обонятельную луковицу, которые в свою очередь могут служить для транспортировки нейроростовых факторов, синтезирующихся в обонятельной луковице. Для некоторых вирусов как, например, для вируса полиомиелита, обонятельная система является основным путём попадания в мозг. Кроме того, исследования на животных выявили способность ряда вирусов и металлов проникать через обонятельные рецепторы и обонятельный нерв в мозг [Tjalve et al., 1999].

Патология обонятельных луковиц и ядер, включающая гибель клеток, нейритные бляшки и нейрофибриллярные клубки, проявляется в ранней стадии БА и БП. При БА патология этих структур, связанная с тау, коррелирует с тяжестью заболевания [Attems et al., 2006]. Уровни супероксиддисмутазы (фермента, выполняющего протекторную функцию против активных форм кислорода) повышены в обонятельном эпителии, луковицах и ядрах при БА по сравнению с контролями. Несмотря на то, что патология обонятельных структур предшествует по времени дегенерации других областей мозга, характерной для

БА или БП, на данный момент неясно, является ли патология обонятельных структур побочным эффектом токсичности ксенобиотиков, запускающих дегенеративный процесс путём поражения других областей, или же сама дегенерация нейронов обонятельных луковиц и ядер является пусковым механизмом заболевания. В пользу последнего предположения о том, что развитие заболевания не зависит от способа поражения обонятельной системы, говорят исследования по удалению обонятельных луковиц мышей и крыс (бульбэктомии). Удаление обонятельных луковиц вызывает широкий спектр изменений, включая поведенческие, гормональные, нейрохимические и анатомические изменения [Song and Leonard 2005]. Следовательо, определённый набор этих изменений сходен с признаками развития нейродегенеративного процесса, наблюдаемого при БА. Так, у бульбэктомированных (БЭ) животных наблюдается дегенерация нейронов гиппокампа, височной коры и ядер шва, снижение плотности холинэргических нейронов в базапьных ядрах структур переднего мозга и повышенные уровни Р-амилоида в гиппокампе и других лимбических структурах [Brunjes 1992; Александрова и др., 2004]. Таким образом, обонятельная луковица является структурой, тесно связанной с областями мозга, поражаемыми при БА. Отсюда можно заключить, что уникальная моносинаптичность обонятельной системы и транснейрональная дегенерация лежат в основе гибели нейронов в связанных с обонятельной луковицей структурах при ее разрушении. Так, бульбэктомия приводит к гибели клеток в областях, богатых нейронами, синтезирующими основные нейромедиаторы, чем, вероятно, и вызваны дисфункции серотонинэргической, ацетилхолинэргической и

норадреналинэргической систем, а также расстройство памяти и аномалии поведения. По-видимому, по этой же причине бульбэктомия приводит к снижению объёма гиппокампа и как следствие к увеличению объёма боковых желудочков мозга- признакам, характерным для БА и коррелирующим с нарушением когнитивных функций и памяти у людей [Yousem et al., 1998].

Возможно, что особое анатомическое устройство обонятельной системы

(обонятельные рецепторы посылают проекции напрямую в мозг без переключения в таламусе) делает ее наиболее уязвимой и не способной противостоять различным повреждениям (травмам, токсическим поражениям) при нарушении нейрогенеза. Накопление р-амилоида и фосфорилированого тау в повреждённых аксонах наблюдались в животной модели диффузной травмы мозга [Smith et al., 1999; Kilbourne et al., 2009]. Таким образом, поражение обонятельной системы может приводить к подобному процессу именно в структурах, страдающих при БА и ответственных за обучение и память. Такое рассмотрение проблемы позволяет связать вместе ряд факторов риска развития БА - травму мозга, подверженность токсическим агентам и возраст.

1.3.2. Операция удаления обонятельных луковиц и ее последствия на поведенческом, биохимическом и морфологическом уровнях

В свете множества поведенческих и нейрохимических изменений, происходящих в мозге ольфакторно бульбэктомированных (ОБЭ) животных и характерных для глубокой депрессии, ольфакторная бульбэктомия в течение длительного времени используется в качестве модели этого расстройства и для тестирования различных антидепрессантов [Song and Leonard, 2005]. Ольфакторная бульбэктомия вызывает ряд воспроизводимых и легко детектируемых изменений в поведении; среди них - повышенная локомоторная активность животного, помещённого в новую обстановку (тестируемая в открытом поле) и проявляющееся на ранних сроках послеоперационного периода, нарушение пространственной памяти (тестирование в водном лабиринте Морриса и восьмилучевом лабиринте с пищевым подкреплением), повышенная агрессия и нарушение вкусовой аверсии. Часть этих изменений, несомненно, зависит от непосредственного нарушения обонятельной системы и вытекающей неспособности воспринимать химические сигналы, в том числе феромоны. Однако, тест открытого поля и водного лабиринта Морриса являются независимыми от способности животного воспринимать запахи, и поэтому повышенную локомоторную активность в новой среде и нарушение

пространственного обучения можно считать специфичными по отношению к процессу, запускаемому удалением обонятельных луковиц, и не зависящим от обоняния.

Бульбэктомия вызывает широкий спектр дисфункций нейротрансмиттерных систем мозга. Так, было показано, что уровень норадреналина в мозге БЭ крыс снижен. Кроме того, уровень бета-адренорецепторов на лимфоцитах крови и амигдалоидной коре крыс с удалёнными обонятельными луковицами повышен. Данное изменение экспрессии рецепторов, как полагают, является компенсаторной реакцией на снижение уровня норадреналина, и также характерно для мозга больных эндогенной депрессией и посмортальной ткани мозга жертв суицида [Meyerson et al., 1982]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самохин, Александр Николаевич, 2015 год

Список литературы

1. Александрова И.Ю., Кувичкин В.В., Кашпаров И.А., Медвинская Н.И., Нестерова И.В., Лупил С.М., Самохин А.Н., Бобкова Н.В. Повышенный уровень ß-амилоида в мозге у бульбэктомированных мышей. // Биохимия. 2004. Т.69. В.2, С. 218 - 224.

2. Бобкова Н.В., Нестерова И.В., Дана Е., Дана Р., Александрова И.Ю., Медвинская Н.И., Самохин А.Н. Морфофункциональные изменения нейронов височной коры мозга в сопоставлении с пространственной памятью у бульбэктомированных животных после применения минераласкорбатов. // Морфология. 2003. Т.123. С.27-31

3. Бобкова Н.В., Нестерова И.В., Медвинская Н.И., Александрова И.Ю., Самохин А.Н., Гершович Ю.Г. Активация компенсаторных механизмов в мозге после бульбэктомии. // Материалы XIX съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Екатеринбург. Российский физиологический журнал имени И.М.Сеченова. 2004. Т.90. № 8. С. 199-200.

4. Бобкова Н.В., Нестерова И.В., Нестеров В.В. Состояние холинэргических структур переднего мозга у бульбэктомированных мышей. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Том 131. № 5.

5. Бобкова Н.В., Полтавцева РА., Самохин А.Н., Сухих Г.Т. Терапевтический эффект мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на память животных с нейродегенерацией альцгеймеровского типа. // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2013. №3 123-126.

6. Ваколюк Н.И. Стереотаксический атлас мозга человека. // Киев: Наукова думка, 1979. 128с.

7. Гершович Ю.Г., Самохин А.Н., Нестерова И.В., Медвинская Н.И., Бобкова Н.В. Активация клеточной пролиферации в мозге у животных с нейродегенерацией альцгеймеровского типа. // Сборник материалов Второго международного междисциплинарного конгресса «Достижения нейронауки для современной медицины и психологии». Судак, Украина. 2006. С.76-78.

8. Клещинов В.Н., Александрова М.А. Эмбриональные нейротрансплантаты прекращают нейродеенеративные процессы в нервных клетках мозга реципиента. // Докл. АН СССР. 1990. Т.313, №5. С. 1238-1241.

9. Лосева Е.В., Подгорный О.В., Полтавцева P.A., Марей М.В., Логинова H.A., Курская О.В., Сухих Г.Т., Чайлахян Р.К., Александрова М.А. Эффекты нейротрансплантации культивируемых нейральных и мезенхимальных стволовых клеток человека на обучение и состояние мозга после гипоксии. // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова, 2011.Т.97, №2, стр. 155-168.

10. Миронов Н. В., Шмырев В. И., Бугаев В. С., Аникин А. 10. Применение неротрансплантации фетальных клеток головноо мозга человека в лечении некоторых неврологических заболеваний. Трансплантация фетальных тканей человека. // Москва. 1996. С. 50-52.

11. Панченко М.М., Полтавцева РА., Бобкова Н.В., Вельмешев Д.В., Нестерова И.В., Самохин А.Н., Сухих Г.Т. Локализация и характер дифференцировки трансплантированных мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток человека в мозге бульбэктомированных мышей. // Клеточный технологии в биологии и медицине. 2014. №3. С. 139-144.

12. Полежаев Л.В., Александрова М.А. Трансплантация ткани мозга в норме и патологии. М.: Наука. 1986. 152 с.

13. Полтавцева РА., Силачев Д.Н., Павлович C.B., Кесова М.И., Ярыпш К.Н., Лупатов А.Ю., Ванько Л.В., Шувалова М.П., Сухих Г.Т. Нейропротективное влияние мезенхимальных и нейральных стволовых и прогениторных клеток на сенсомоторное восстановление после травмы головного мозга. // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2012. № 2, стр. 116 -121.

14. Самохин А.Н., Бобкова Н.В., Полтавцева РА., Нестерова И.В., Медвинская Н.И., Сухих

Г.Т. Сравнительный эффект внутривенного и внутримозгового введения нейральных прогениторов и мезенхимальных стволовых клеток человека на память бульбэктомированных животных. // III Всероссийский конгресс с международным участием студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз-Россия 2010». Нижний Новгород. 2011. С.177-178.

15. Самохин А.Н., Гершович Ю.Г., Нестерова И.В., Медвинская Н.И., Александрова И.Ю., Гершович П.М., Бобкова Н.В. Эффективность использования трансплантации фетальных клеток обонятельной луковицы для предотвращения развития нейродегенерации альцгеймеровского типа. // Сборник научных трудов I съезда физиологов СНГ. Дагомыс. 2005. С.214.

16. Самохин А.Н., Полтавцева РА.,Панченко ,М.М., Нестерова И.В., Бобкова Н.В.1,Сухих Г.Т. Локализация в мозге и характер дифференцировки мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток человека, влияние на память животных с нейродегенерацией альцгеймеровского типа. // Международная научно-методическая конференция «Современные проблемы биофизики сложных систем. Информационно-образовательные процессы». Воронеж. 2013.С 152-155.

17. Степаничев М.Ю, Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В. "Инъекционные" модели болезни альцгеймера: окислительный стресс в механизме токсичности af64a и Р-амилоидного пептида у грызунов. // Нейрохимия. 2002. Т. 19. № 3. С. 165-175.

18. Яхно Н.Н. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение. // Русский медицинский журнал. СП. 2002. Т.10. №25.

19. Akiyama Н, Barger S, Barnum S, Bradt В, Bauer J, Cole GM, et al. Inflammation and Alzheimer's disease. //Neurobiol Aging. 2000 Jun;21(3):383^*21.

20. Anderson AJ, Pike CJ, Cotman CW. Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by beta-amyloid (A beta): association of c-Jun with A beta-induced apoptosis. // J Neurochem. 1995 Oct;65(4): 1487-98.

21. Attems J, Quass M, Jellinger KA. Tau and alpha-synuclein brainstem pathology in Alzheimer disease: relation with extrapyramidal signs. // Acta Neuropathol. 2007 Jan; 113(1 ):53-62.

22. Balyasnikova IV, Prasol MS, Ferguson SD, Han Y, Ahmed AU, Gutova M, et al. Intranasal delivery of mesenchymal stem cells significantly extends survival of irradiated mice with experimental brain tumors. //Mol Ther. 2014 Jan;22(l):140-8.

23. Barker RA, Rosser AE. Neural transplantation therapies for Parkinson's and Huntington's diseases. Drug Discov Today. 2001 Jun 1;6(11):575-82.

24. Bernal GM, Peterson DA. Neural stem cells as therapeutic agents for age-related brain repair. // Aging Cell. 2004 Dec;3(6):345-51.

25. Bertram L, Tanzi RE. The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. // J Clin Invest. 2005 Jun; 115(6): 1449-57.

26. Bhat NR. Linking cardiometabolic disorders to sporadic Alzheimer's disease: a perspective on potential mechanisms and mediators. // J Neurochem. 2010 Nov; 115(3):551-62.

27. Binello E, Germano IM. Stem cells as therapeutic vehicles for the treatment of high-grade gliomas. //Neuro Oncol. 2012 Mar;14(3):256-65.

28. Bjorklund A, Schmidt RH, Stenevi U. Functional reinnervation of the neostriatum in the adult rat by use of intraparenchymal grafting of dissociated cell suspensions from the substantia nigra. // Cell Tissue Res. 1980;212(l):39-*5.

29. Bobkova NV, Garbuz DG, Nesterova I, Medvinskaya N, Samokhin A, Alexandrova I, et al. Therapeutic effect of exogenous hsp70 in mouse models of Alzheimer's disease. // J Alzheimers Dis. 2014;38(2):425-35.

30. Bobkova NV, Medvinskaya N1, Kamynina AV, Aleksandrova IY, Nesterova IV, Samokhin AN, et al. Immunization with either prion protein fragment 95-123 or the fragment-specific antibodies rescue memory loss and neurodegenerative phenotype of neurons in olfactory bulbectomized mice. // Neurobiol Learn Mem. 2014 Jan; 107:50-64.

31. Bobkova NV, Nesteroval IV, Dana R, Dana E, Nesterov VI, Aleksandrova Y, et al. Morphofunctional changes in neurons in the temporal cortex of the brain in relation to spatial memory in bulbectomized mice after treatment with mineral ascorbates. // Neurosci Behav Physiol. 2004 Sep;34(7):671-6.

32. Boekhoorn K, Joels M, Lucassen PJ. Increased proliferation reflects glial and vascular-associated changes, but not neurogenesis in the presenile Alzheimer hippocampus. // Neurobiol Dis. 2006 Oct;24(l):l—14.

33. Bohl D, Liu S, Blanchard S, Hocquemiller M, Haase G, Heard J-M. Directed evolution of motor neurons from genetically engineered neural precursors. // Stem Cells. 2008 0ct;26(10):2564

34. Breuer ME, Groenink L, Oosting RS, Buerger E, Korte M, Ferger B, et al. Antidepressant effects of pramipexole, a dopamine D3/D2 receptor agonist, and 7-OH-DPAT, a dopamine D3 receptor agonist, in olfactory bulbectomized rats. // European Journal of Pharmacology. 2009 Aug 15;616(1-3): 134-40.

35. Brightman M. W. Transplanting neural tissue to cerebrospinal fluid compartment. // IBRO News Suppl. Neurosci. 1983. V. 11, №3. - P. 13-17.

36. Broekkamp CL, O'Connor WT, Tonnaer JA, Rijk HW, Van Delft AM. Corticosterone, choline acetyltransferase and noradrenaline levels in olfactory bulbectomized rats in relation to changes in passive avoidance acquisition and open field activity. // Physiol Behav. 1986;37(3):429

37. Brunjes PC, Lessons from lesions: the effects of olfactory bulbectomy. // Chemical Senses. 1992. 17 729-763.

38. Brunjes PC, Frazier LL. Maturation and plasticity in the olfactory system of vertebrates. // Brain Res. 1986 Mar;396(l):l-45.

39. Buckwalter MS, Coleman BS, Buttini M, Barbour R, Schenk D, Games D, et al. Increased T cell recruitment to the CNS after amyloid beta 1-42 immunization in Alzheimer's mice overproducing transforming growth factor-beta 1. //J Neurosci. 2006 Nov 1;26(44):11437-41.

40. Busciglio J, Lorenzo A, Yeh J, Yankner BA. beta-amyloid fibrils induce tau phosphorylation and loss of microtubule binding. //Neuron. 1995 Apr;14(4):879-88.

41. Caillé I, Allinquant B, Dupont E, Bouillot C, Langer A, Millier U, et al. Soluble form of amyloid precursor protein regulates proliferation of progenitors in the adult subventricular zone. // Development. 2004 May; 131 (9):2173-81.

42. Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IRA, Neumann M, Lee VM-Y, Hatanpaa KJ, et al. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. // Acta Neuropathol. 2007 Jul;l 14(1):5

43. Cechetto DF, Hachinski V, Whitehead SN. Vascular risk factors and Alzheimer's disease. // Expert Rev Neurother. 2008 May;8(5):743-50.

44. Cenci MA, Campbell K, Bjôrklund A. Glutamic acid decarboxylase gene expression in the dopamine-denervated striatum: effects of intrastriatal fetal nigral transplants or chronic apomorphine treatment. // Brain Res Mol Brain Res. 1997 Aug;48(l): 149-55.

45. Cenci M.A., Kalen P., Lindvall O., Bjorklund A. Monitoring transmitter release from noradrenaline-and dopamine-rich cell suspension grafts by means of intracerebral microdialysis. // Restor. Neirol. And Neirosci. 1990.V. 1, №2. - P. 145.

46. Chang FL, Steedman JG, Lund RD. The lamination and connectivity of embryonic cerebral cortex transplanted into newborn rat cortex. // J Comp Neurol. 1986 Feb 15;244(3):401-11.

47. Chen Y, Qiu J, Chen F, Liu S. Migration of neural precursor cells derived from olfactory bulb in cochlear nucleus exposed to an augmented acoustic environment. // Hear Res. 2007 Jun;228(l-2):3-10.

48. Chevallier NL, Soriano S, Kang DE, Masliah E, Hu G, Koo EH. Perturbed neurogenesis in the adult hippocampus associated with prescnilin-1 A246E mutation. // Am J Pathol. 2005 Jul;167(l):151-9.

49. Cho H-H, Cahill CM, Vanderburg CR, Scherzer CR, Wang B, 'Huang X, et al. Selective

translational control of the Alzheimer amyloid precursor protein transcript by iron regulatory protein-1. //J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31217-32.

50. Citron M. Strategies for disease modification in Alzheimer's disease. // Nat Rev Neurosci. 2004 Sep;5(9):677-85.

51. Corral-Debrinski M, Horton T, Lott MT, Shoffner JM, McKee AC, Beal MF, et al. Marked changes in mitochondrial DNA deletion levels in Alzheimer brains. // Genomics. 1994 Sep 15;23(2):471-6.

52. Cunningham JJ, Ulbright TM, Pera MF, Looijenga LHJ. Lessons from human teratomas to guide development of safe stem cell therapies. // Nat Biotechnol. 2012 Sep;30(9):849-57.

53. Cummings BJ, Su JH, Cotman CW. Neuritic involvement within bFGF immunopositive plaques of Alzheimer's disease. // Exp Neurol. 1993 Dec;124(2):315-25.

54. De la Torre JC. Cerebrovascular and cardiovascular pathology in Alzheimer's disease. // Int Rev Neurobiol. 2009;84:35^*8.

55. Demierre B, Ruiz-Flandes P, Martinou JC, Kato AC. Grafting of embryonic motoneurons into adult spinal cord and brain. // Prog Brain Res, 1990;82:233-7.

56. Deng W, Aimone JB, Gage FH. New neurons and new memories: how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory? // Nat Rev Neurosci. 2010 May;l 1(5):339

57. Ding X, Dahl AR. Olfactory mucosa: composition, enzymatic localization, and metabolism. // In: Doty RL, ed. Handbook of olfaction and gustation. 2nd ed. New York: Marcel Dekker, 2003. 5173.

58. Doty RL. Odor perception in neurodegenerative diseases. // In: Doty RL, ed. Handbook of olfaction and gustation. 2nd ed. New York: Marcel Dekker, 2003.479-502.

59. Dyrks T, Dyrks E, Masters CL, Beyreuther K. Amyloidogenicity of rodent and human beta A4 sequences. // FEBS Lett. 1993 Jun 14;324(2):231-6.

60. Ekdahl CT, Kokaia Z, Lindvall O. Brain inflammation and adult neurogenesis: the dual role of microglia. //Neuroscience. 2009 Feb 6;158(3):1021-9.

61. Encinas JM, Michurina TV, Peunova N, Park J-H, Tordo J, Peterson DA, et al. Divisioncoupled astrocytic differentiation and age-related depletion of neural stem cells in the adult hippocampus. // Cell Stem Cell. 2011 May 6;8(5):566-79.

62. Ferreyra-Moyano H, Barragan E. The olfactory system and Alzheimer's disease. // Int J Neurosci. 1989 Dec;49(3-4): 157-97.

63. Forstl H, Burns A, Cairns N, Luthert P, Lantos P, Levy R. [Organic correlates of depressive symptoms in Alzheimer's dementia. Results of a prospective study, review of the literature]. // Nervenarzt. 1992 Sep;63(9):566-74.

64. Fox IJ, Daley GQ, Goldman SA, Huard J, Kamp TJ, Trucco M. Stem cell therapy. Use of differentiated pluripotent stem cells as replacement therapy for treating disease. // Science. 2014 Aug 22;345(6199): 1247391.

65. Flicker RA, Carpenter MK, Winkler C, Greco C, Gates MA, Bjorklund A. Site-specific migration and neuronal differentiation of human neural progenitor cells after transplantation in the adult rat brain. // J Neurosci. 1999 Jul 15;19(14):5990-6005.

66. Gonzalez MF, Sharp FR. Fetal frontal cortex transplanted to injured motor/sensory cortex of adult rats. I. NADPH-diaphorase neurons. // J Neurosci. 1987 0ct;7(10):2991-3001.

67. Han F, Shioda N, Moriguchi S, Qin Z-H, Fukunaga K. The vanadium (IV) compound rescues septo-hippocampal cholinergic neurons from neurodegeneration in olfactory bulbectomized mice. // Neuroscience. 2008 Feb 6;151(3):671-9.

68. Hooper C, Killick R, Lovestone S. The GSK3 hypothesis of Alzheimer's disease. // J Neurochem. 2008 Mar;104(6): 1433-9.

69. Hozumi S, Nakagawasai O, Tan-No K, Niijima F, Yamadera F, Murata A, et al. Characteristics of changes in cholinergic function and impairment of learning and memory-related behavior induced by olfactory bulbectomy. // Behav Brain Res. 2003 Jan 6;138(1):9-15.

70. Hsia AY, Masliah E, McConlogue L, Yu GQ, Tatsuno G, Hu K, et al. Plaque-independent disruption of neural circuits in Alzheimer's disease mouse models. // Proc Natl Acad Sei USA. 1999 Mar 16;96(6):3228—33.

71. Hsuchou H, Ho Y-J, Shui H-A, Tai M-Y, Chen K-H, Tsai Y-F. Effects of incisor-cutting on muricidal behavior induced by olfactory bulbectomy in rats. // Physiology & Behavior. 2002 Aug;76(4-5):669-75.

72. Hu J, Wang X, Liu D, Wang Q, Zhu L-Q. Olfactory deficits induce neurofilament hyperphosphorylation. //Neurosci Lett. 2012 Jan 11;506(2): 180-3.

73. Hurelbrink CB, Barker RA. Migration of cells from primary transplants of alio- and xenografted foetal striatal tissue in the adult rat brain. // Eur J Neurosci. 2005 Mar;21(6): 1503-10.

74. Hwang DH, Lee HJ, Park IH, Seok JI, Kim BG, Joo IS, et al. Intrathecal transplantation of human neural stem cells overexpressing VEGF provide behavioral improvement, disease onset delay and survival extension in transgenic ALS mice. // Gene Ther. 2009 Oct; 16(10): 1234-44.

75. Inden M, Takata K, Nishimura K, Kitamura Y, Ashihara E, Yoshimoto K, et al. Therapeutic effects of human mesenchymal and hematopoietic stem cells on rotenone-treated parkinsonian mice. // J Neurosci Res. 2013 Jan;91(l):62-72.

76. Islam MR, Moriguchi S, Tagashira H, Fukunaga K. Rivastigmine improves hippocampal neurogenesis and depression-like behaviors via 5-HT1A receptor stimulation in olfactory bulbectomized mice. //Neuroscience. 2014 Jul 11;272:116—30.

77. Ittner LM, Ke YD, Delerue F, Bi M, Gladbach A, van Eersel J, et al. Dendritic function of tau mediates amyloid-beta toxicity in Alzheimer's disease mouse models. // Cell. 2010 Aug 6;142(3):387-97.

78. Ivanov VN, Hei TK. A role for TRAIL/TRAIL-R2 in radiation-induced apoptosis and radiation-induced bystander response of human neural stem cells. // Apoptosis. 2014 Mar;19(3):399-413.

79. Jaako-Movits K, Zharkovsky A. Impaired fear memory and decreased hippocampal neurogenesis following olfactory bulbectomy in rats. // Eur J Neurosci. 2005 Dec;22(l l):2871-8.

80. Janeway, C. A., Jr., M. Travers, M. Walport, and M. J. Shlomchik. Immunobiology, the immune system in health and disease. // 6th ed. Garland Science Publ., New York, NY. 2005.

81. Jensen S, Sorensen T, Moller AG, Zimmer J. Intraocular grafts of fresh and freeze-stored rat hippocampal tissue: a comparison of survivability and histological and connective organization. // J Comp Neurol. 1984 Aug 20;227(4):559-68.

82. Julien C, Tremblay C, Phivilay A, Berthiaume L, Emond V, Julien P, et al. High-fat diet aggravates amyloid-beta and tau pathologies in the 3xTg-AD mouse model. // Neurobiol Aging. 2010 Sep;31(9): 1516-31.

83. Kamynina AV, Volpina OM, Medvinskaya N1, Aleksandrova IJ, Volkova TD, Koroev DO, Samokhin AN, Nesterova IV, Shelukhina IV, Kryukova EV, Tsetlin VI, Ivanov VT, Bobkova NV. Vaccination with peptide 173-193 of acetylcholine receptor alpha7-subunit prevents memory loss in olfactory bulbectomized mice. // J Alzheimers Dis. 2010;21(1), P.249-261.

84. Kawasaki H, Suemori H, Mizuseki K, Watanabe K, Urano F, Ichinose H, et al. Generation of dopaminergic neurons and pigmented epithelia from primate ES cells by stromal cell-derived inducing activity. // Proc Natl Acad Sei USA. 2002 Feb 5;99(3): 1580-5.

85. Khan SM, Cassarino DS, Abramova NN, Keeney PM, Borland MK, Trimmer PA, et al. Alzheimer's disease cybrids replicate beta-amyloid abnormalities through cell death pathways. // Ann Neurol. 2000 Aug;48(2): 148-55.

86. Kilboume M, Kuehn R, Tosun C, Caridi J, Keledjian K, Bochicchio G, et al. Novel model of frontal impact closed head injury in the rat. // J Neurotrauma. 2009 Dec;26(12):2233-43.

87. Koliatsos VE, Dawson TM, Kecojevic A, Zhou Y, Wang Y-F, Huang K-X. Cortical interneurons become activated by deafferentation and instruct the apoptosis of pyramidal neurons. // Proc Natl Acad Sei USA. 2004 Sep 28;101(39):14264-9.

88. Kulijewicz-Navvrot M, Verkhratsky A, Chvatal A, Sykova E, Rodriguez JJ. Astrocytic cytoskeletal atrophy in the medial prefrontal cortex of a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease. // J Anat. 2012 Sep;221(3):252-62.

89. Kvvon M-S, Noh M-Y, Oh K-W, Cho K-A, Kang B-Y, Kim K-S, et al. The immunomodulatory effects of human mesenchymal stem cells on peripheral blood mononuclear cells in ALS patients. // J Neurochem. 2014 Jul 3;

90. Laplagne DA, Esposito MS, Piatti VC, Morgenstern NA, Zhao C, van Praag H, et al. Functional convergence of neurons generated in the developing and adult hippocampus. // PLoS Biol. 2006 Nov;4(12):e409.

91. Lee MH, Rabe A. Protective effects of fetal neocortical transplants on cognitive function and neuron size in rats with congenital micrencephaly. // Behav Brain Res. 1998 Feb;90(2): 147-56.

92. Lee S-T, Chu K, Park J-E, Lee K, Kang L, Kim SU, et al. Intravenous administration of human neural stem cells induces functional recovery in Huntington's disease rat model. // Neurosci Res. 2005 Jul;52(3):243-9.

93. Lewis CM, Suzuki M. Therapeutic applications of mesenchymal stem cells for amyotrophic lateral sclerosis. // Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):32.

94. Li Z, Zhang W, Sima AAF. Alzheimer-like changes in rat models of spontaneous diabetes. // Diabetes. 2007 Jul;56(7): 1817-24.

95. Lin M-N, Shang D-S, Sun W, Li B, Xu X, Fang W-G, et al. Involvement of PI3K and ROCK signaling pathways in migration of bone marrow-derived mesenchymal stem cells through human brain microvascular endothelial cell monolayers. // Brain Res. 2013 Jun 4; 1513:1—8.

96. Lindvall O, Bjorklund A. Cell therapy in Parkinson's disease. // NeuroRx. 2004 Oct;l(4):382-

97. Lindvall O, Kokaia Z. Stem cells in human neurodegenerative disorders-time for clinical translation? //J Clin Invest. 2010 Jan;120(l):29^0.

98. Loopuijt LD, Sebens JB. Loss of dopamine receptors in the olfactory bulb of patients with Alzheimer's disease. // Brain Res. 1990 Oct 8;529(1-2):239^14.

99. Malm TM, Koistinaho M, Parepalo M, Vatanen T, Ooka A, Karlsson S, et al. Bone-marrow-derived cells contribute to the recruitment of microglial cells in response to beta-amyloid deposition in APP/PS1 double transgenic Alzheimer mice. //Neurobiol Dis. 2005 Feb;18(l):134-42.

100. Mann JJ, Stanley M, McBride PA, McEwen BS. Increased serotonin2 and beta-adrenergic receptor binding in the frontal cortices of suicide victims. // Arch Gen Psychiatry. 1986 Oct;43(10):954-9.

101. Maslov AY, Barone TA, Plunkett RJ, Pruitt SC. Neural Stem Cell Detection, Characterization, and Age-Related Changes in the Subventricular Zone of Mice. // J Neurosci. 2004 Feb 18;24(7): 1726— 33.

102. Matsushita T, Kibayashi T, Katayama T, Yamashita Y, Suzuki S, Kawamata J, et al. Mesenchymal stem cells transmigrate across brain microvascular endothelial cell monolayers through transiently formed inter-endothelial gaps. //Neurosci Lett. 2011 Sep 8;502(l):41-5.

103. Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I, Vassallo E, Oliveri G, Nasuelli N, et al. Stem cell treatment in Amyotrophic Lateral Sclerosis. // J Neurol Sci. 2008 Feb 15;265(l-2):78-83.

104. McLachlan DR, Bergeron C, Smith JE, Boomer D, Rifat SL. Risk for neuropathologically confirmed Alzheimer's disease and residual aluminum in municipal drinking water employing weighted residential histories. // Neurology. 1996 Feb;46(2):401-5.

105. Mead B, Logan A, Berry M, Leadbeater \V, Scheven BA. Intravitreally transplanted dental pulp stem cells promote neuroprotection and axon regeneration of retinal ganglion cells after optic nerve injury. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Nov;54(12):7544-56.

106. Meyerson LR, Wennogle LP, Abel MS, Coupet J, Lippa AS, Rauh CE, et al. Human brain receptor alterations in suicidc victims. // Pharmacol Biochem Behav. 1982 Jul; 17( 1): 159—63.

107. Montaron MF, Petry KG, Rodriguez JJ, Marinelli M, Aurousseau C, Rougon G, et al. Adrenalectomy increases neurogenesis but not PSA-NCAM expression in aged dentate gyrus. // Eur J

Neurosci. 1999 Apr; 11 (4): 1479-85.

108. Moriguchi S, Han F, Nakagawasai O, Tadano T, Fukunaga K. Decreased calcium/calmodulindependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate "impairment of hippocampal long-term potentiation in the olfactory bulbectomized mice. // J Neurochem. 2006 Apr;97(l):22-9.

109. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. // J Neurosci Methods. 1984 May;l l(l):47-60.

110. Mosconi L, Brys M, Switalski R, Mistur R, Glodzik L, Pirraglia E, et al. Maternal family history of Alzheimer's disease predisposes to reduced brain glucose metabolism. // Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Nov 27; 104(48): 19067-72.

111. Muntion S., Lopez-Holgado N., Blanco J. F., Brinon J. G., San Migul J. F., Fermin M. Sanchez-Guijo, M. Consuelo del Canizo. «Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells for Improving Hematopoietic Function: An In Vitro and In Vivo Model. Part 2: Effect on Bone Marrow Microenvironment». // PLoS One.; 2010. 6(10):e262-41.

112. Nemecek S, Mokry J, Mazurova Y, Subrtova D. Cerebrospinal fluid dissemination of fetal neural isografts in brain of adult rats. // Sb Ved Pr Lek Fak Karlovy Univerzity Hradci Kralove. 1995;38(l):5-9.

113. Nesterova IV, Bobkova NV, Medvinskaya N1, Samokhin AN, Aleksandrova IY. Morphofunctional state of neurons in the temporal cortex and hippocampus in relation to the level of spatial memory in rats after ablation of the olfactory bulbs. // Neurosci Behav Physiol. 2008 May;38(4):349-53.

114. Nesterova IV, Gurevich EV, Nesterov VI, Otmakhova NA, Bobkova NV. Bulbectomy-induced loss of raphe neurons is counteracted by antidepressant treatment. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997 Jan;21(l):127-40.

115. Paxinos G., Watson Ch. The rat brain in stereotaxic coordinates. Toronto: Acad. Press. 1982.

116. Petreanu L, Alvarez-Buylla A. Maturation and death of adult-born olfactory bulb granule neurons: role of olfaction. // J Neurosci. 2002 Jul 15;22(14):6106-13.

117. Piccini P, Brooks DJ, Bjorklund A, Gunn RN, Grasby PM, Rimoldi O, et al. Dopamine release from nigral transplants visualized in vivo in a Parkinson's patient. // Nat Neurosci. 1999 Dec;2(12): 1137-40.

118. Pisati F, Bossolasco P, Meregalli M, Cova L, Belicchi M, Gavina M, et al. Induction of neurotrophin expression via human adult mesenchymal stem cells: implication for cell therapy in neurodegenerative diseases. // Cell Transplant. 2007;16(l):41-55.

119. Pratico D, Uryu K, Sung S, Tang S, Trojanowski JQ, Lee VM-Y. Aluminum modulates brain amyloidosis through oxidative stress in APP transgenic mice. // FASEB J. 2002 Jul;16(9):l 138-40.

120. Qin J, Gong G, Sun S, Qi J, Zhang H, Wang Y, et al. Functional recovery after transplantation of induced pluripotent stem cells in a rat hemorrhagic stroke model. // Neurosci Lett. 2013 Oct 25;554:70-5.

121. Rao MS, Hattiangady B, Shetty AK. The window and mechanisms of major age-related decline in the production of new neurons within the dentate gyrus of the hippocampus. // Aging Cell. 2006 Dec;5(6):545-58.

122. Rasika S, Nottebohm F, Alvarez-Buylla A. Testosterone increases the recruitment and/or survival of new high vocal center neurons in adult female canaries. // Proc Natl Acad Sci USA. 1994 Aug 16;91(17):7854-8.

123. Rhein V, Song X, Wiesner A, Ittner LM, Baysang G, Meier F, et al. Amyloid-beta and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice. // Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Nov 24;106(47):20057-62.

124. Rodriguez JJ, Olabarria M, Chvatal A, Verkhratsky A. Astroglia in dementia and Alzheimer's disease. // Cell Death Differ. 2009 Mar;16(3):378-85.

125. Rosen GD, Williams AG, Capra JA, Connolly MT, Cruz B, Lu L, Airey DC, Kulkarni K, Williams RWThe Mouse Brain Library @ www.mbl.org. // Int Mouse Genome Conference 2000. 14:

126. Rosenstein JM, Brightman MW. Intaet cerebral ventricle as a site for tissue transplantation, // Nature. 1978 Nov 2;276(5683):83-5.

127. Roy NS, Cleren C, Singh SK, Yang L, Beal MF, Goldman SA. Functional engraftment of human ES cell-derived dopaminergic neurons enriched by coculture with telomerase-immortalized midbrain astrocytes. // Nat Med. 2006 Nov; 12(11): 1259-68.

128. Russell H. Swerdlow and Shaharyar M. Khan. The Alzheimer's Disease Mitochondrial Cascade Hypothesis: An Update; // Exp Neurol. 2009.August; 218(2): 308-315.

129. Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. // Nat Neurosci. 2007 Sep; 10(9): 1110-5.

130. Schmidt RH, Björklund A, Stenevi U. Intracerebral grafting of dissociated CNS tissue suspensions: a new approach for neuronal transplantation to deep brain sites. // Brain Res. 1981 Aug 10;218(l-2):347-56.

131. Schwarz SC, Schwarz J. Translation of stem cell therapy for neurological diseases. // Transl Res. 2010 Sep; 156(3): 155-60.

132. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. // Physiol Rev. 2001 Apr;81(2):741-66.

133. Sharpless NE, DePinho RA. How stem cells age and why this makes us grow old. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Sep;8(9):703-13.

134. Shetty AK, Hattiangady B, Shetty GA. Stem/progenitor cell proliferation factors FGF-2, IGF-1, and VEGF exhibit early decline during the course of aging in the hippocampus: role of astrocytes. // Glia. 2005 Aug 15;51(3): 173-86.

135. Shioda, N., Yamamoto, Y., Han, F., Moriguchi, S., Yamaguchi, Y., Hino, M. and Fukunaga, K. A Novel Cognitive Enhancer, ASET1446/ST101, Promotes Hippocampal Neurogenesis and Ameliorates Depressive Behavior in Olfactory Bulbectomized Mice. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010. 333,43-50.

136. Sievers J., Hausmann B. Fetal Hirntransplantate induzieren das Auswaches durchtrennter Axone im Sehnerven erwachsener Ratten: Zeitverlauf und Analyse der Griareaktion. // Anat. Anz. V.164, Erganzungsh 1989.№1. - P. 419-420..

137. Smith DH, Chen XH, Nonaka M, Trojanowski JQ, Lee VM, Saatman KE, et al. Accumulation of amyloid beta and tau and the formation of neurofilament inclusions following diffuse brain injury in the pig. // J Neuropathol Exp Neurol. 1999 Sep;58(9):982-92.

138. Snyder EM, Nong Y, Almeida CG, Paul S, Moran T, Choi EY, et al. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-beta. // Nat Neurosci. 2005 Aug;8(8):1051-8.

139. Song C, Leonard BE. The olfactory bulbectomised rat as a model of depression. // Neurosci Biobehav Rev. 2005;29(4-5):627^l7.

140. Stamer K, Vogel R, Thies E, Mandelkow E, Mandelkow E-M. Tau blocks traffic of organelles, neurofilaments, and APP vesicles in neurons and enhances oxidative stress. // J Cell Biol. 2002 Mar 18; 156(6): 1051-63.

141. Stellos K, Panagiota V, Sachsenmaier S, Trunk T, Straten G, Leyhe T, et al. Increased circulating progenitor cells in Alzheimer's disease patients with moderate to severe dementia: evidence for vascular repair and tissue regeneration? // J Alzheimers Dis. 2010; 19(2):591—600.

142. Suh H, Deng W, Gage FH. Signaling in adult neurogenesis. // Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:253-75.

143. Sun B, Halabisky B, Zhou Y, Palop JJ, Yu G, Mucke L, et al. Imbalance between GABAergic and Glutamatergic Transmission Impairs Adult Neurogenesis in an Animal Model of Alzheimer's Disease. // Cell Stem Cell. 2009 Dec 4;5(6):624-33.

144. Swerdlow RH, Khan SM. The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: an update. // Exp Neurol. 2009 Aug;218(2):308-15.

145. Swerdlow RH. Mitochondria in cybrids containing mtDNA from persons with

mitochondriopathies. // J Neurosci Res. 2007 Nov 15;85(15):3416-28.

146. Takagi S, MeFadden ML, Humphreys RE, Woda BA, Sairenji T. Detection of 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdUrd) incorporation with monoclonal anti-BrdUrd antibody after deoxyribonuclease treatment. //Cytometry. 1993;14(6):640-8.

147. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. // Cell. 2006 Aug 25;126(4):663-76.

148. Tamaki S, Eckert K, He D, Sutton R, Doshe M, Jain G, et al. Engraftment of sorted/expanded human central nervous system stem cells from fetal brain. // J Neurosci Res. 2002 Sep 15;69(6):976-86.

149. Tamaki SJ, Jacobs Y, Dohse M, Capela A, Cooper JD, Reitsma M, et al. Neuroprotection of host cells by human central nervous system stem cells in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. // Cell Stem Cell. 2009 Sep 4;5(3):310-9.

150. Tanapat P, Hastings NB, Reeves AJ, Gould E. Estrogen stimulates a transient increase in the number of new neurons in the dentate gyrus of the adult female rat. // J Neurosci. 1999 Jul 15;19(14):5792-801.

151. Tanna T, Sachan V. Mesenchymal stem cells: potential in treatment of neurodegenerative diseases. // Curr Stem Cell Res Ther. 2014;9(6):513-21.

152. Tjalve H, Henriksson J. Uptake of metals in the brain via olfactory pathways. // Neurotoxicology. 1999 Jun;20(2-3):181-95.

153. Tian Li and Yaojiong Wu. «Paracrine Molecules of Mesenchymal Stem Cells for Hematopoietic Stem Cell Niche». Bone Marrow Research, Volume 2011.

154. Torrente Y, Polli E. Mesenchymal stem cell transplantation for neurodegenerative diseases. // Cell Transplant. 2008;17(10-11):1103-13.

155. Uccelli A, Benvenuto F, Laroni A, Giunti D. Neuroprotective features of mesenchymal stem cells. // Best Pract Res Clin Haematol. 2011 Mar;24(l):59-64.

156. Vacanti MP, Leonard JL, Dore B, Bonassar LJ, Cao Y, Stachelek SJ, et al. Tissue-engineered spinal cord. //Transplant Proc. 2001 Mar;33(l-2):592-8.

157. Venkataramana NK, Kumar SKV, Balaraju S, Radhakrishnan RC, Bansal A, Dixit A, et al. Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson's disease. // Transl Res. 2010 Feb;155(2):62-70.

158. Victorov I. V., Lyjin A. A. Intracerebral transplantation of cultivated glio-neuronal aggregates and fetal brain tissue fragments. // Proc. Indian Nat. Sci. Acad. B. 1990. V.56, № 1. - P. 73-84.

159. Wang C, Liu F, Liu Y-Y, Zhao C-H, You Y, Wang L, et al. Identification and characterization of neuroblasts in the subventricular zone and rostral migratory stream of the adult human brain. // Cell Res. 2011 Nov;21(ll):1534-50.

160. Wang J, Yu J-T, Wang H-F, Meng X-F, Wang C, Tan C-C, et al. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. // J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2014 May 29;

161. Wang J, Zhang Y, Xu H, Zhu S, Wang H, He J, et al. Fluoxetine improves behavioral performance by suppressing the production of soluble p-amyloid in APP/PS1 mice. // Curr Alzheimer Res. 2014;11(7):672—80.

162. Wang R, Dineley KT, Sweatt JD, Zheng H. Presenilin 1 familial Alzheimer's disease mutation leads to defective associative learning and impaired adult neurogenesis. // Neuroscience. 2004;126(2):305-12.

163. Werner M, Von Wasielevvski R, Komminoth P. Antigen retrieval, signal amplification and intensification in immunohistochemistry. // Histochem Cell Biol. 1996 Apr;105(4):253-60.

164. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimer's disease. // Int J Clin Pract. 2001 Mar;55(2): 129-34.

165. Wu DC, Boyd AS, Wood KJ. Embryonic stem cell transplantation: potential applicability in cell replacement therapy and regenerative medicine. // Front Biosci. 2007;12:4525-35.

166. Wu Q-Y, Li J, Feng Z-T, Wang T-H. Bone marrow stromal cells of transgenic mice can improve the cognitive ability of an Alzheimer's disease rat model. // Neurosci Lett. 2007 May 7;417(3):281-5.

167. Yanai J, Doetchman T, Laufer N, Maslaton J, Mor-Yosef S, Safran A, et al. Embryonic cultures but not embryos transplanted to the mouse's brain grow rapidly without immunosuppression. // Int J Neurosci. 1995 Mar;81(l-2):21-6.

168. Yanai J, Silverman WF, Shamir D. An avian model for the reversal of 6-hydroxydopamine induced rotating behaviour by neural grafting. //Neurosci Lett. 1995 Mar 10; 187(3): 153-6.

169. Yehuda S. Effects of specific brain lesions on the thermal responses of rats to D-amphetamine J Neurosci Res, 2 (1976), pp. 31-38

170. Yehuda S, Rabinovitz S. Olfactory bulbectomy as a putative model for Alzheimer': The protective role of essential fatty acids. // PharmaNutrition. 2014 Jan;2(l):12-8.

171. Yoo S-W, Chang D-Y, Lee H-S, Kim G-H, Park J-S, Ryu B-Y, et al. Immune following suppression mesenchymal stem cell transplantation in the ischemic brain is mediated by TGF-p. // Neurobiol Dis. 2013 Oct;58:249-57.

172. Yousem DM, Geckle RJ, Bilker WB, Doty RL. Olfactory bulb and tract and temporal lobe volumes. Normative data across decades. // Ann N Y Acad Sci. 1998 Nov 30;855:546-55.

173. Yu Q, Liu L, Duan Y, Wang Y, Xuan X, Zhou L, et al. Wnt/p-catenin signaling regulates neuronal differentiation of mesenchymal stem cells. // Biochem Biophys Res Commun. 2013 Sep 20;439(2):297-302.

174. Zaman V, Shetty AK. Combined neurotrophic supplementation and caspase inhibition enhances survival of fetal hippocampal CA3 cell grafts in lesioned CA3 region of the aging hippocampus. // Neuroscience. 2002;109(3):537-53.

175. Zhang P, Fa Z, Huang F, Li P, Zhang R, Xu R, Wen Z, Jiang X. Activity-induced manganese-dependent functional MRI of the rat visual cortex following intranasal manganese chloride administration. //Neurosci Lett. 2010. Sep 6;481(2): 110-4.