Поиск стимуляторов когнитивной функции среди новых производных фторсодержащих тетрагидрокарбазолов и изучение механизмов их действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Николаева Наталья Сергеевна

• Николаева Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Николаева Наталья Сергеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Некоторые аспекты амилоидогенеза при болезни Альцгеймера

1.2. Нейромедиаторные системы и их роль в нейропатологии

1.2.1. Ацетилхолинергическая нейромедиаторная система

1.2.2. Глутаматергическая нейромедиаторная система

1.2.3. Серотонинергическая нейромедиаторная система

1.3. Терапия болезни Альцгеймера

1.3.1. Холинергическая терапия

1.3.2. Модуляторы глутаматергической системы

1.3.3. Терапия ноотропными препаратами

1.3.4. Противовоспалительная и гормональная терапия

1.3.5. Антиамилоидная стратегия терапии

1.4. Биологическая активность среди производных карбазола

1.4.1. Противоопухолевая и антиканцерогенная активности

1.4.2. Противомикробная активность

1.4.3. Противовоспалительная активность

1.4.4. Нейропротекторная активность

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Экспериментальные животные

2.1.2. Материалы для in vitro исследований

2.2. Исследуемые соединения

2.3. Определение когнитивно-стимулирующих свойств фторсодержащих производных тетрагидрокарбазолов

2.3.1. Тест «Новая клетка»

2.3.2. Тест «Узнавание новой локализации известного объекта

2.3.3. Тест «Условный рефлекс пассивного избегания»

2.4. Изучение двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения и уровня ситуативной тревожности животных в тесте «Открытое поле»

2.5. Определение острой токсичности исследуемых соединений

2.6. Изучение влияния соединений на глутаматные КМОА-рецепторы

2.7. Определение концентрации белка по методу Лоури

2.8. Изучение действия химических соединений на каталитическую активность моноаминоксидазы формы А и В

2.9. Исследование ингибиторной активности соединений к

ацетилхолинэстеразе и бутирилхолинэстеразе

2.10. Определение интенсивности перекисного окисления липидов

2.11. Определение антирадикальной активности соединений методом хемилюминесценции

2.12. Исследование мембранотропной активности изучаемых соединений

2.12.1. Приготовление суспензии фосфатидилхолиновых липосом

2.12.2. Исследование мембранотропности исследуемых соединений по регистрации тушения флуоресценции зондов

2.13. Исследование нейропротекторного действия изучаемых веществ на трансгенных животных 5xFAD с моделью болезни Альцгеймера

2.13.1. Генотипирование трансгенных животных

2.13.2. Гистологические методы исследований

2.13.2.1. Взятие мозга, фиксация и приготовление срезов

2.13.2.2. Окраска срезов и подсчет амилоидных бляшек

2.14. Статистический анализ

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Исследование когнитивно-стимулирующей активности новых

фторсодержащих производных тетрагидрокарбазолов

3.1.1. Изучение влияния новых фторсодержащих производных тетрагидрокарбазолов на ориентировочное поведение животных в тесте «Новая клетка»

3.1.2. Исследование когнитивно-стимулирующего действия фторсодержащих производных тетерагидрокарбалозов на аутбредных мышах CD1 в тесте «Узнавание новой локализации известного объекта»

3.1.3. Изучение влияния исследуемых соединений на гиппокамп-зависимую память аутбредных мышей CD1 в тесте «Условный рефлекс пассивного избегания»

3.1.4. Оценка влияния исследуемых соединений на двигательную активность, уровень ситуативной тревожности и ориентировочно-исследовательское поведение аутбредных мышей CD1 в тесте «Открытое поле»

3.2. Сравнительная оценка терапевтической эффективности исследуемых соединений-лидеров с препаратами сравнения мемантином и димебоном в тестах «Узнавание новой локализации известного объекта» и «Открытое поле»

3.3. Определение основных параметров острой токсичности соединений СА-7043х и СА-7050х

3.4. Исследование возможных механизмов действия соединений СА-7043х и СА-7050х

3.4.1. Изучение ингибиторной активности соединений СА-7043х и СА-7050х в отношении ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы

3.4.2.Изучение влияния исследуемых соединений на связывание с NMDA подтипом глутаматных рецепторов

3.4.3. Изучение влияния СА-7043х и СА-7050х на процесс перекисного окисления липидов и тушения свободных радикалов

3.4.4. Изучение влияния соединений CA7043x и CA7050x на каталитическую активность МАО-В и МАО-А

3.4.5. Изучение взаимодействия соединений СА-7043х и СА-7050х с фосфолипидной мембраной

3.5. Исследование нейротропного действия СА-7043х и СА-7050х на

трансгенных животных 5хFAD

3.5.1. Оценка влияния исследуемых производных на трансгенных мышах при однократном введении

3.5.1.1. Изучение влияния соединений СА-7043х и СА-7050х на угашение ориентировочной активности трансгенных мышей 5хБЛО в тесте «Новая клетка»

3.5.1.2. Оценка влияния соединений СА-7043х и СА-7050х на гиппокамп-зависимую память трансгенных мышей 5хFAD в тесте «Узнавание новой локализации известного объекта»

3.5.1.3. Оценка влияния соединений СА-7043х и СА-7050х на двигательную активность, уровень ситуативной тревожности и ориентировочно-исследовательское поведение трансгенных мышей 5хБЛО в тесте «Открытое

поле»

3.5.2. Изучение влияния многократного введения исследуемых соединений СА-7043х и СА-7050х на поведение трансгенных животных 5хFAD

3.5.2.1. Оценка влияния соединений СА-7043х и СА-7050х на гиппокамп-зависимую память мышей 5хБЛО в тесте «Узнавание новой локализации известного объекта»

3.5.2.2. Оценка влияния соединений СА-7043х и СА-7050х на двигательную активность, уровень ситуативной тревожности и ориентировочно-исследовательское поведение трансгенных мышей 5хБЛО в тесте «Открытое поле»

3.5.2.3. Изучение влияния соединений СА-7043х и СА-7050х при многократном введении на изменение массы тела трансгенных животных 5хБЛО

3.5.2.4. Изучение влияния соединений СА-7043х и СА-7050х при многократном введении на образовние амилоидных бляшек в гиппокампе и коре головного

мозга трансгенных животных 5хБЛО

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

АпоЕ - аполипопротеин Е

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

АХ - ацетилхолин

АХЭ - ацетилхолинестераза

БА - болезнь Альцгеймера

БХЭ - бутирилхолинестераза

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

ГЦК - гомоцистеиновая кислота

ДА - дофамин

МАО-А - моноаминоксидаза А

МАО-В - моноаминоксидаза В

мАХР - мускариновые ацетилхолиновые рецепторы

МДА - малоновый диальдегид

НА - норадреналин

нАХР - никотиновые ацетилхолиновые рецепторы

НФК - нейрофибриллярные клубки

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТБГП - третбутилгидропероксид

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ХЭ - холинестераза

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений ЭПР - эндоплазматический ретикулум 5-НТ - серотонин

ADAM - (a disintegrin and metalloproteinase) -семейство металлопротеиназ

AIF (apoptosis inducing factor) - апоптоз-индуцирующий фактор

AMPA - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота

AMPK (Adenosine monophosphate activated protein kinase) - аденозинмонофосфат-

активированная протеинкиназа

APP (amyloid precursor protein) - белок-предшественник амилоида Ap - бета-амилоид

BACE (beta-site APP cleavage ensyme) - Р-секретаза

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) -нейротрофический фактор мозга CDK-5(cyclin-dependent kinase 5) - циклин-зависимая киназа 5 CK2 (casein kinase 2) - казеинкиназа

EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid) - этилендиаминтетрауксусная кислота GSK3P (glycogen synthase kinase 3 beta) - киназа гликогенсинтазы 3p LTP (long-term potentiation) - долговременная потенциация

MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

NF-кВ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) -цитоплазматический фактор транскрипции NMDA - КЫ-метил^-аспартат

PBS (phosphate buffered saline) - фосфатно-солевой буфер

PI3K (Phosphoinositide 3-kinases) - фосфатидилинозитол-3-киназа

PS1 (presenilin 1) - пресенилина

PS2 (presenilin 2) - пресенилина

TAE - трис-ацетатныйбуфер

WT (wild type) - дикий тип

Актуальность темы. В настоящее время нейродегенеративные заболевания, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, являются серьезной медико-социальной проблемой. Самой распространенной среди нейродегенеративных заболеваний считается болезнь Альцгеймера (БА). Во всем мире насчитывается 47,5 миллиона людей с деменцией и ежегодно происходит увеличение на 7,7 миллиона новых случаев. По прогнозам, общее число людей с деменцией составит 75,6 миллиона человек в 2030 году и почти утроится к 2050 году и составит 135,5 миллиона [282]. Эпидемиологические данные показывают, что распространенность БА увеличивается с возрастом и удваивается каждые 5 лет после достижения 65 летнего возраста [157].

В клинической практике используют всего 4 лекарственных средства для лечения БА, три из которых ингибиторы холинэстеразы (ривастигмин, галантамин, донепезил) и четвертый - модулятор глутаматергической системы, антагонист NMDA-рецепторов (мемантин). Эти препараты симптоматического лечения, поэтому в настоящее время ведется интенсивная разработка новых препаратов. Современные исследования по поиску новых когнитивных стимуляторов ведутся на основании гипотез патогенеза БА и среди различных классов химических соединений [164, 167, 217, 221, 268]. Выделяют следующие гипотезы патогенеза БА: «амилоидная» гипотеза - основывается на отложении бета-амилоидного (АР) белка, которое возникает в результате нарушения расщепления белка-предшественника амилоида (АРР) секретазами [108], холинергическая гипотеза [162], гипотеза окислительного стресса, кальциевая гипотеза [60].

Степень разработанности проблемы. Поиск стимуляторов когнитивной функции ведется среди различных классов химических соединений. Одними из перспективных и широко изучаемых соединений, обладающих когнитивно -стимулирующей активностью, являются вещества, содержащие в молекуле индольный остов: производные карболина [27, 28, 30, 196, 256], карбазола [182,

198, 280] и тетрагидрокарбазолов [4, 24, 29]. Из литературных источников известно, что введение атома фтора в биологически активные соединения с нейротропной направленностью [34, 158, 205, 230, 266] вызывает улучшение их проницаемости [175], метаболической стабильности [205], повышение сродства связывания с белком-мишенью [227]. В этой связи интерес представляют фторсодержащие производные карбазола.

Цель и задачи исследования.

Целью работы является поиск когнитивных стимуляторов среди производных фторсодержащих тетрагидрокарбазолов, с определением их возможных механизмов действия.

В связи с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Провести в тестах «Новая клетка», «Узнавание новой локализации известного объекта», «Условный рефлекс пассивного избегания» фармакологический скрининг вновь синтезированных производных фторсодержащих тетрагидрокарбазолов на выявление у них когнитивно-стимулирующих свойств.

2. Определить класс токсичности соединений СА-7043х и СА-7050х.

3. Исследовать способность фторсодержащих производных связываться с фенциклидиновым сайтом NMDA рецепторов глутаматергической системы нейронов головного мозга.

4. Исследовать влияние соединений СА-7043х и СА-7050х в условиях in vitro на уровень перекисного окисления липидов, каталитическую активность моноаминоксидазы-А и -В, ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы и их мембранотропность.

5. Изучить действие соединений СА-7043х и СА-7050х на когнитивную функцию и на агрегацию бета-амилоидного пептида у трансгенных мышей 5хFAD после многократного введения веществ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск стимуляторов когнитивной функции среди новых производных фторсодержащих тетрагидрокарбазолов и изучение механизмов их действия»

Научная новизна работы.

В ходе скрининга новых производных фторсодержащих тетрагидрокарбазолов в тесте «Новая клетка» и «Узнавания новой локализации

известного объекта» показана когнитивно-стимулирующая активность четырех соединений - СА-7043х, СА-7050х, СА-7053х и Ес-2894.

Установлено, что соединения СА-7043х и СА-7050х оказывают выраженное когнитивно-стимулирующее действие на мышей в возрасте 3 и 6 месяцев, сопоставимое с препаратами сравнения - мемантина и димебона.

Соединения СА-7043х и СА-7050х в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 относятся к третьему классу токсичности - умеренно токсичным веществам.

Установлено, что вещества СА-7043х и СА-7050х способны проникать в гидрофобные сайты фосфолипидной мембраны.

Показано ингибирующее действие в отношении моноаминоксидазы форм -А и -В соединениями СА-7050х и СА-7043х.

Выявлены антиоксидантная и антирадикальная активности веществ СА-7043х и СА-7050х.

Показано отсутствие связывания фторсодержащих производных с фенциклидиновым сайтом NMDA подтипа глутаматных рецепторов.

Установлено, что вещества СА-7050х и СА-7043х не обладают ингибиторной способностью в отношении ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы.

Соединение СА-7043х в дозе 0,01 мг/кг обладает хорошей переносимостью при хроническом воздействии на трансгенных мышей линии 5xFAD, а также способностью ингибировать процесс амилоидогенеза.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты данной работы могут быть использованы для разработки новых потенциальных лекарственных средств в качестве перспективных стимуляторов когнитивной функции, на основе изучения взаимосвязи «структура-активность».

Методология и методы исследования. Сформирована батарея поведенческих тестов, характеризующие различные виды памяти, для выявления когнитивно-стимулирующих свойств у вновь синтезированных веществ. Использованные методы in vitro позволяют установить спектр фармакодинамического действия веществ с высокой специфической активностью,

включающие оценку действия соединений на каталитическую активность моноаминоксидазы, ацетилхолинестеразы, бутирилхолинестеразы, способность связываться с NMDA рецепторами и их антирадикальную и антиоксидантную активности.

Положения, выносимые на защиту.

1. В ряду изученных 33 производных фторсодержащих тетрагидрокарбазолов выявлены два соединения - СА-7043х и СА-7050х, обладающие выраженными когнитивно-стимулирующими и нейропротекторными свойствами.

2. Соединения СА-7043х и СА-7050х относятся к третьему классу токсичности - веществам умеренно токсичным - в соответствии с ГОСТ 12.1.00776.

3. В экспериментах in vitro показана способность соединений СА-7043х и СА-7050х ингибировать каталитическую активность МАО-В, проявлять антиоксидантную и антирадикальную активности.

4. В условиях in vivo при многократном введении СА-7043х избирательно снижает количество амилоидных отложений в гиппокампе мышей 5xFAD.

Степень достоверности результатов. Высокая достоверность полученных результатов основана на использовании общепринятых в фармакологии поведенческих методов выявления когнитивно-стимулирующих свойств для вновь разрабатываемых лекарственных средств, достаточном объеме экспериментальных данных, а также на применении современных методов статистической обработки данных.

Апробация результатов исследования.

Результаты диссертационной работы были представлены на: IV Международной научной конференции: «Актуальные проблемы биологической и химической экологии» 4-5 декабря 2014, г. Мытищи Московская обл., Россия; X Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», Судак, Крым, Россия, 6-12 июня 2014 год; XI Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии»,

Судак, Крым, Россия, 2-12 июня 2015 год; V Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологической и химической экологии», 21-23 ноября 2016, г. Мытищи, Московская обл., Россия.

Публикации. По теме работы опубликовано 7 печатных работ, 3 из которых - статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья и 3 тезиса - в сборниках докладов научных конференций.

Личный вклад автора. Автором были поставлены цель и задачи работы, проведены поведенческие эксперименты на аутбредных и трансгенных мышах, включая разведение и генотипирование колонии трансгенных животных, эксперимент по изучению антагонистической активности соединений к ММЛА подтипу глутаматных рецепторов, гистологический анализ по влиянию соединений на отложение бета-амилоида. Выполняла эксперименты по определению антиоксидантной, антирадикальной, антихолинестеразной, активностей исследуемых соединений, а также опыты по исследованию мембранотропного свойства соединений и ингибированию каталитической активности моноаминоксидазы. Диссертант принимал непосредственное участие в обсчете и интерпретации данных, написании статей по теме диссертации и апробации результатов исследования.

Структура и объем работы. Диссертационная работа представлена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения; трех глав: обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения; выводов; списка используемой литературы, представленного 283 источниками. Работа содержит 29 рисунков, 22 таблицы и 1 микрофографию.

1.1. Некоторые аспекты амилоидогенеза при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание и наиболее распространенный случай деменции. Эпидемиологические данные показывают, что распространенность БА увеличивается с возрастом и удваивается каждые 5 лет после 65 лет [11, 157]. Основными нейропатологическими признаками БА являются амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки (НФК), образующиеся преимущественно в гиппокампе и коре головного мозга [195, 229]. Однако, они не являются узко характерными для БА, и могут быть найдены при других нейродегенеративных заболеваниях, а также у клинически здоровых лиц.

Выделяют семейную и спорадическую формы развития БА [9]. Для семейных форм характерно аутосомно-доминантный тип наследования [17]. Семейные формы заболевания встречаются относительно редко - не более 5-10% всех случаев.

На сегодняшний момент известно, что мутации в следующих генах способствуют раннему началу семейной формы БА: белка-предшественника амилоида (APP), пресенилина 1 (PS 1) и пресенилина 2 (PS2) [166]. В ходе мутаций образуется повышенное количество бета-амилоида (АР) (как Ар1-40, так и Ар1-42), что приводит к апоптозу нейронов и деменции [61]. Известно также, что в возникновении поздней семейной и спорадической форм БА участвует аллель s4 гена аполипопротеина Е (АпоЕ). Ген АРР располагается на 21-й хромосоме [17], ген PS1 - на 14-й хромосоме, ген PS2 - на 1-й хромосоме [103], а ген АпоЕ - на 19-й хромосоме [11].

АпоЕ - главный носитель холестерина в мозге, который участвует в восстановлении нейронов. ApoE связывается с рецепторами на клеточной поверхности, которые участвуют в передаче и транспорте липидов, метаболизме

глюкозы, нейрональной передаче и митохондриальной функции. В норме АпоЕ связывается с Ар и участвует в его выведении [68].

Существуют три основные формы гена АпоЕ, которые называют s2, s3 и s4 аллели. Среди пациентов с БА наиболее часто встречается аллель - s4 [68]. Существует мнение, что аллель s2 защищает от БА, так как распространенность этого аллеля значительно ниже у людей с деменцией [147]. Более того, аллели s2 и s3 могут поддерживать восстановление нейронов [155].

АРР является интегральным мембранным белком I типа [104]. Выделяют 8 изоформ APP, три из которых - APP695, APP751, и APP770 - наиболее распространены, причем APP695 в основном находится в нейронах, а APP751 и APP770 - повсеместно в организме. APP синтезируется в эндоплазматическом ретикулюме (ЭПР) и переносится к транспортной сети аппарата Гольджи (АГ), где находится его самая высокая концентрация в нейронах. АРР участвует в росте нейритов и синаптогенезе, нейрональном транспорте белка, трансдукции трансмембранного сигнала, клеточной адгезии и метаболизме кальция.

APP может расщепляться а-секретазой, которая является цинковой металлопротеиназой. Некоторые члены семейства ADAM (a disintegrin and metalloproteinase) обладают секретазно-подобной активностью, три из которых выступают в качестве а-секретазы: ADAM9, ADAM10 и ADAM17. При расщеплении АРР а-секретазой образуются N-терминальный фрагмент - sAPPa и С-терминальный фрагмент - С83, при последующем расщеплении которого у-секретазой образуется белок p83. у-Секретаза - комплекс ферментов, который содержит PS1 или PS2, никастрин - первый тип трансмембранного гликопротеина, два трансмембранных белка - Aph-1 (anterior pharynx-defective 1) и Pen-2 [59].

Фрагмент sAPPa играет роль в нейрональной пластичности и защите от эксайтотоксичности, а также имеет нейропротекторные функции [254]. Рядом авторов показано способность sAPPa ингибировать стресс-вызванную активацию циклин-зависимой киназы 5 (CDK5) [151, 159]. Растворимая форма sAPPa,

участвует в контроле высвобождения глутамата, синаптотрофической функции и экспрессии нейропротекторных генов.

При расщепление АРР Р-секретазой (P-site APP cleaving enzyme, BACE), которая является мембрано-связанной аспартильной протеазой с характеристикой трансмембранного домена 1 типа, образуются фрагменты sAPPp и С99. В дальнейшем С-терминальный фрагмент подвергается последующему дополнительному расщеплению до Ар у-секретазой [209].

На сегодняшний день известен ряд факторов, которые могут привести к расщеплению АРР по амилоидогенному пути. К числу таких факторов относятся: сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов [35].

Считается, что аномальное расщепление АРР через амилоидогенный путь приводит к разным фрагментам, наиболее токсичным из которых является пептид Ар1-42. Было предположено, что Ар1-42 в основном отвечает за инициирование каскада событий, приводящих к нейрональной дисфункции, с последующей смертью нейрона. Ар1-42 способен к самоагрегации и образованию клубков нерастворимых фибрилл в головном мозге, тем самым вызывает образование сенильных или амилоидных бляшек [157]. Амилоидные бляшки имеют вид сферических образований диаметром около 0,2 мм [17], состоящих из дегенерирующих аксонов, переплетенных с видоизмененными филаментами и внеклеточными амилоидными волокнами [11]. В их состав входят также глюкозаминогликан, гепарансульфатпротеогликан, амилоид Р сыворотки, АпоЕ, а2-макроглобулин, а1-антихимотрипсин, факторы комплемента и др. [228]. Отложения Ар в виде сенильных бляшек происходит в экстрацеллюлярных пространствах, а также в паренхиме головного мозга и стенках сосудов мозга [120], которые вызывают разрушение синапсов и гибель нейронов в гиппокампе и неокортексе [35]. Также внутриклеточное накопление Ар в ЭПР или эндосомах нейронов может активировать механизм апоптоза с изменением соотношения каспазных белков и их ингибиторов, так отмечается дисбаланс про- (Bax, Bak и

Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Hrk) и анти- (Bcl-2 и Bcl-xL, Bcl-w, Bfl-1, Brag-1, Mcl-1, A-l) каспазных ферментов.

Проявление нейротоксичности Ар бляшек может быть связано с его действием на другие системы, так, например, Ар приводит к избыточной активации NMDA-рецепторов возбуждающими аминокислотами с последующим увеличением входа Са2+ в клетку и развитием эксайтотоксичности [35, 163]. Предполагают, что накопление Ар является причиной уменьшения холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга у пациентов с БА [208].

Ар способен вызывать увеличение окислительного стресса [31]. Окислительный стресс - это нарушение баланса между биохимическими механизмами образования и элиминации активных форм кислорода (АФК) [173, 237]. Уровень АФК возрастает с увеличением возраста человека в результате снижения работы антиоксидантной системы (АОС) [16]. Окислительная активация ключевых ферментов, участвующих в синтезе аденозинтрифосфата (АТФ), несомненно, нарушает дыхание митохондрий, приводит к потере мембранного потенциала [157]. Повышенное образование АФК, в свою очередь, способствует перекисному окислению липидов (ПОЛ), повреждению ДНК нейронов. Перекисные радикалы взаимодействуют с молекулами жирных кислот, образуя высокотоксичные гидроперекиси, и новый свободный радикал. Кроме этого, стимулируемое АФК расстройство внутриклеточного метаболизма Са и функции ионных каналов приводит к гиперактивации глутаматных рецепторов [85], что приводит к эксайтотоксичности. Окислительный стресс стимулирует высвобождение апоптоз-индуцирующего фактора (apoptosis inducing factor, AIF), являющийся особым митохондриальным белком, вызывающий активацию каспазы-9, и выход цитохрома c из митохондрий, которые, в свою очередь, активируют каспазу-3 и другие цитозольные ферменты апоптоза [16]. Таким образом, дисфункция митохондрий заканчивается апоптозом - программируемой клеточной смертью [210].

Окислительный стресс и воспаление характеризуются высвобождением цитокинов и реакционноспособными видами кислорода, которые, как известно, активируют ядерный фактор транскрипции NF-кВ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) [174]. NF-kB представляет собой плейотропный регулятор многих клеточных сигнальных путей, обеспечивающий механизм клеток в ответ на широкий спектр стимулов, связанных с воспалением [231]. NF-kB наблюдается в клетках, окружающих Лр бляшки [73]. Между NF-kB и Лр бляшками происходит обратная связь, посредством которой Ар активирует NF-kB, который, в свою очередь, регулирует образование пептидов Лр [74]. В физиологических условиях NF-kB снижает транскрипционную активность промоторов рЛРР, BACE1 и четырех белковых компонентов (Aph-1, Pen-2, никастрина, PS1 или PS2) у-секретазы в клетках HEK293 [73].

Фибриллярный Ар стимулирует гиперфосфорилирование тау-протеина [110, 157]. Гиперфосфорилированный тау способен самоагрегироваться в НФК [120], которые являются второй важной гистопатологической особенностью БА. Тау белок наиболее распространен в аксонах центральной нервной системы (ЦНС). Функции тау зависят от его фосфорилированного состояния [107, 216]. В норме одна из первостепенных функций тау - сбор и стабилизация микротрубочек, другая - участие в росте сигнальных факторов [180, 181]. Кроме этого, тау взаимодействует с протеинкиназой Fyn, и NMDA-рецепторами. Известно, что тау играет важную роль в NMDA-зависимой долговременной потенциации (long-term potentiation, LTP) и AMPA-зависимой долговременной депрессии (long-term depression, LTD) [38, 170, 211], а также участвует при тепловом стрессе [238]. В патологических условиях, наблюдается самостоятельная полимеризация и агрегация тау, происходит изменение в связывание тау-тубулин [50], а также фосфорилируются субъединицы NMDA-рецепторов, что приводит к увеличению Ca2+ и эксайтотоксичности [203].

Связь между Ар и тау-протеином подтверждается тем, что активирование Ар фермента GSK3b (киназа гликогенсинтазы 3Р) значительно увеличивает тау

фосфорилирование [53], кроме этого, взаимодействие между тау и Ар опосредовано за счет Буп киназы [120].

Таким образом, существует множество мутаций способных привести к патологичсекому Р-амлоидному пути расщепления АРР, в результате которого образуется Ар, способный оказывать нейротоксичное действие через различные системы клеток.

1.2. Нейромедиаторные системы и их роль в нейропатологии

В патогенезе многих нейродегенеративных заболеваний участвуют различные нейромедиаторные системы. Главным образом, затрагиваются холинергическая, серотонинергическая, глутаматергическая и

моноаминергическая нейромедиаторные системы.

1.2.1. Ацетилхолинергическая нейромедиаторная система

Ацетилхолинегрическая система одна из наиболее важных модулирующих нейромедиаторных систем в мозге. Участвует в регуляции высших когнитивных функций (памяти, обучении), а также в разветвлении дентритов, развитии и дифференцировке нейронов. Ацетилхолин (АХ) распространен как в ЦНС, так и в периферической нервной системе. Ацетилхолиновые рецепторы подразделяются на два типа: никотиновые и мускариновые рецепторы.

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР) относятся к семейству лиганд-закрытых ионных каналов. Они представляют собой мультисубъединичные подтипы, которые объединены в интегральный ионный канал. Рецепторы широко представлены в нейромышечных соединениях скелетных мышц, в автономных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и в ЦНС [225]. Никотиновый рецепторный канал представляет собой пентамерную структуру, состоящую из двух а, одной р, одной у и одной 5 субъединиц, окружающие пору. У людей определено восемь а-субъединиц (а2-а7, а9 и а10) и

три Р-суъединицы (Р2-Р4). Роль нАХР в мозге разнообразна, но в основном их активация приводит к увеличению проводимости натриевых и/или кальциевых каналов, которые стимулируют центральную нейрональную активность и высвобождение нейромедиатора [145]. При БА отмечается снижение количества нАХР.

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (мАХР) относятся к семейству лиганд-зависимых К+ каналов с метаботропной функцией [225]. мАХР подразделены на пять различных подтипов (М1-М5) [249], в соответствии с их первичной структурой и свойствами (активации или ингибирования катионного трансмембранного тока). В ЦНС мАХР участвуют в регуляции высших когнитивных функций, таких как обучение и память [36]. Мускариновые рецепторы также вовлечены в механизмы патогенеза нейродегенеративных заболеваний. Отмечается снижение М2 и М1 подтипов в пресинаптических холинергических терминалях у людей с БА. Известно, что активация мАХР может как возбуждать, так и ингибировать активность дофаминовых нейронов в базальных ганглиях, что предполагает модулирующую роль мАХР в составе уровней нигростриальной и мезокортиколимбической систем [145].

1.2.2. Глутаматергическая нейромедиаторная система

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС. В нормальном физиологическом состоянии глутамат участвует в механизмах обучения и памяти, а также других интегративных функциях мозга, однако, известно, что чрезмерное выделение глутамата способствует гибели нейронов [40]. Глутамат не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому его синтез происходит в митохондриях нейронов из глюкозы или глутамина [7].

Глутаматные рецепторы подразделяются на два основных класса: ионотропные и метаботропные рецепторы [143]. Ионотропные рецепторы представляют собой тетрамерные лиганд-закрытые катион-селективные каналы

[7], которые подразделяются на три группы на основании их спецефических агонистов - каинатные, а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) и N-метил-О-аспартат (NMDA) [143]. Метаботропные рецепторы - это трансмембранные белки, связанные с G-белком [105]. Существует восемь подтипов метаботропных глутаматных рецепторв, которые делятся на три группы, на основании гомологии последовательности, специфичности связи с G белком и фармакологического профиля [82]. Группа I, в частности, метаботропные глутаматные рецепторы 5 подтипа, участвуют в нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона [213]. Кроме того, было показано, что метаботропные рецепторы группы I модулируют активность лиганд-связанных ионных каналов, включая NMDA-рецепторы, и играют важную роль в регуляции как долговременной, так и кратковремеенной потенциациии [269]. Активация метаботропных рецепторов 5 подтипа увеличивает трансляцию APP, вызванную белком хрупкой Х-хромосомы умственной отсталости (fragile X mental retardation protein, FMRP). Подобное увеличение трансляции АРР может привести к нейропротекции в нормальном физиологическом состоянии или чрезмерному образованию Ap у животных с моделью БА [234]. Метаботропные рецепторы 5 подтипа могут способствовать выживаемости нейронов при БА, так активация этих рецепторов снижает цитотоксичность, вызванную окислительным стрессом [144].

Все подтипы ионотропных рецепторов широко распространены в ЦНС млекопитающих. В состоянии покоя мембраны, каналы не активны благодаря потенциал-зависимому блоку канальных пор ионами магния. NMDA-рецепторы проницаемы для ионов кальция, которые способны запускать различные внеклеточные сигнальные каскады [235]. В результате запуска этих каскадов происходит активация многих Са-активируемых ферментов, в частности, Са/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II, кальцинейрина, протеинкиназы С, фосфолипазы А2. Накопление Са , вызванное NMDA-каналами, является ключевым этапом в нейрональной гибели, вызванной глутаматом [7]. Таким образом, накопление глутамата во внеклеточном пространстве приводит к

чрезмерной активации ММОА-рецепторов, что способствует длительному входу Са2+ и является причиной эксайтотоксичности и клеточной смерти, которые отмечаются в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Последние исследования показывают, что гиперстимуляция рецепторов избытком глутамата может привести к избыточному образованию Ар1-42, так как активация ММОА-рецепторов стимулирует расщепление АРР с образованием Ар.

1.2.3. Серотонинергическая нейромедиаторная система

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) является нейромедиатором класса моноаминных нейромедиаторов, состоит из аминогруппы, отделенной от ароматического ядра двумя углеродными алифатическими цепями.

В настоящее время известно семь типов (5-НТ1-7) серотониновых рецепторов [247], в которые входят 14 подтипов рецепторов [224]. На подтипы делятся 5-НТ (5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НГш, 5-НТ1Е, 5-НГ1Р), 5-НТ2 (5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С), 5-НТ3 (5-НТ3А и 5-НТ3В). Из этих 7 типов, один является лиганд-закрытым ионным каналом (5-НТ3 рецепторы) и шесть - связанные с G-белком.

Отмечается значительная роль серотониновых рецепторов в процессах памяти и обучения. Кроме прямого эффекта на когнитивные функции, некоторые подтипы способны воздействовать через другие нейромедиаторные системы. Активирование 5-НТ1В рецепторов способствует воздействию на терминальные гетерорецепторы, которые секретируют другие нейромедиаторы (АХ, глутамат, дофамин (ДА), норадреналин (НА) и гамма-аминомаслянную кислоту (ГАМК)). 5-НТ4 тип рецепторов также способен модулировать высвобождение других нейромедиаторов (АХ, ДА, 5-НТ и ГАМК) и увеличивать синаптическую передачу [75]. У людей с БА отмечается значительное снижение 5-НТ4 рецепторов. Предполагается, что подтип 5-НТ5 рецепторов участвует в механизмах обучения и консолидации памяти [246], через нейронные механизмы регулирования физиологии астроцитов. Так нарушение серотониновых нейрон -глиальных взаимодействий наблюдается при развитии некоторых патологий ЦНС,

включая БА [178]. Исследования предполагают, что и 5-НТ3 рецепторы играют роль в процессах памяти [207]. Введение антагонистов 5-НТ3 рецепторов в кору и дорсальный гиппокамп приводит к ингибированию 5-НТ-модулированного высвобождение АХ, но не влияет на постоянный уровень высвобождения данного нейромедиатора [247]. Участие 5-НТ6 рецепторов в высших когнитивных процессах подтверждается тем, что они контролируют холинергическую нейропередачу. Уровень глутамата также подвержен активности 5-НТ6 рецепторов: антагонисты могут увеличивать высвобождение глутамата в коре, а агонисты - ослаблять в клетках гиппокампа. Показано, что вещества, активирующие 5-НТ6 рецепторы, также могут изменять уровень ДА, ГАМК и НА. Эти данные позволяют предположить, что селективные антагонисты 5-НТ6 могут быть полезны в лечении тревожности и нарушении памяти [207]. Все эффекты серотониновых рецепторов на нейропередачу делают их привлекательной мишенью для улучшения когнитивных функций, а также в лечении когнитивного дефицита при БА [179].

1.3. Терапия болезни Альцгеймера

Терапию БА проводят направленным воздействием либо на известные звенья патогенеза БА, либо на нарушения, возникающие на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития.

До недавнего времени терапия когнитивных нарушений при НДЗ сводилась к назначению повторных курсов ноотропных и вазоактивных средств, с последующим включением нейролептиков, которые ослабляли остроту поведенческих нарушений.

В настоящее время терапия осуществляется в зависимости от основных этапов патогенеза БА. С увеличением знаний о возникновении заболевания, а также о патологических отметках, осуществляется синтез различных химических соединений с предполагаемой положительной ролью на какое-либо звено патогенеза. В настоящее время существует много направлений терапии,

1.3.1. Холинергическая терапия

Холинергическая гипотеза предполагает, что нарушение когнитивных функций является вторичным по отношению к дефициту холинергической нейропередачи, возникающей в результате снижения уровня АХ. После высвобождения АХ из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть расщепляется холинестеразой (ХЭ), что приводит к кратковременному действию АХ на постсинаптические рецепторы. Сущесвует два вида ХЭ - АХЭ и БХЭ, различающиеся по субстратной специфичности, кинетике, экспрессии и активности в разных областях мозга [139]. Ингибиторы ХЭ усиливают центральную холинергическую передачу путем увеличения концентрации АХ в синаптической щели и, повышая его способность стимулировать никотиновые и мускариновые рецепторы головного мозга [18], тем самым усиливают холинергическую передачу у пациентов с БА и другими деменциями.

В клинической практике используют три ингибитора ХЭ для симптоматического лечения БА: селективные ингибиторы АХЭ - донепезил [92, 242, 243], галантамин [200] и ингибитор двойного действия относительно АХЭ и бутирилхолинэстеразы (БХЭ) - ривастигмин [267] (рис. 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Николаева Наталья Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арушанян, Э. Б. Мелатонин и болезнь Альцгеймера / Э. Б. Арушанян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2010. - Том. 110, №. 1. -С. 100-106.

2. Бачурин, С. О. Модификация гамма-карболинов ^замещенными пропионамидами - новый подход к созданию митопротекторных препаратов / С. О. Бачурин, Д. В. Виноградова, Е. Ф. Шевцова, Т. В. Горева, Т. А. Епишина, А. Ю. Аксиненко, В. Б. Соколов // Известия Академии наук. Серия химическая. -2013. - № 3. - С. 815-819.

3. Бачурин, С. О. Модификация биологически активных амидов и аминов фторсодержащими гетероциклами. Сообщение 10.* у-Карболины, модифицированные 2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-илпропионамидными фрагментами / С. О. Бачурин, В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева, В. В. Григорьев, В. Л. Замойский, А. В. Габрельян // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2013. - №. 11. - С. 2438-2441.

4. Бачурин, С. О. Молекулярное конструирование мультитаргетных нейропротекторов. Сообщение 1. Синтез и биологическая активность конъюгатов замещенных индолов и бис(диметиламино)фенотиазина / С. О. Бачурин, В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева, А. В. Габрельян, В. В. Григорьев // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - №. 6. - С. 13541361.

5. Беленичев, И. Ф. Современные ноотропные препараты: классификация, механизм действия, перспективы применения / И. Ф. Беленичев, Д. А. Середа, Ю. К. Дейниченко, П. В. Бухтиярова, С. В. Павлов, Л. И. Кучеренко // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Т. 12, №. 5. - С. 122-126.

6. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький // 2-е изд., перераб. и доп. - Ленинград: Медгиз. - 1963.-152с.

7. Большаков, А. П. Глутаматная нейротоксичность: нарушение ионного гомеостаза, дисфункция митохондрий, изменение активности клеточных систем / Большаков А. П. // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25. - №3. - С. 157-169.

8. Васильев Р. Ф. Хемилюминесценция в растворах // Успехи физических наук. - 1966. - Т. 89, №. 3. - С. 409-436.

9. Вишневская, А. Б. Нейродегенеративные амилоидозы: дрожжевая модель / А. Б. Вишневская, В. В. Кушниров, М. Д. Тер-Аванесян // Молекулярная биология. - 2007. - Т. 41, №. 2. - С. 346-354.

10. Владимиров, Ю. А. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран / Ю. А. Владимиров, Г. Е. Добрецов. - М: Наука, 1980. - 320 с.

11. Вознесенская, А. Е. Расстройства обоняния человека как маркер нейродегенеративных заболеваний / А. Е. Вознесенская, М. А. Ключникова, Е. И. Родионова, В. В. Вознесенская // Сенсорные системы. - 2011. - Т. 25, №. 1. - С. 1731.

12. Гаврилова, С. И. Болезнь Альцгеймера: современные подходы к диагностике и лечению / С. И. Гаврилова // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - №. 4. - С. 88-96.

13. Гаврилова, С. И. Разработка стандарта терапии болезни Альцгеймера / С. И. Гаврилова, И. В. Колыхалов // Современная терапия в психиатрии и неврологии. -2012. - №. 1. - С. 5-10.

14. Гмиро, В. Е. Сравнение фармакологической активности и безопасности глутаматного блокатора ИЭМ-1913 и мемантина / В. Е. Гмиро, С. Е. Сердюк, О. С. Веселкина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160, №. 7. - С. 80-83.

15. Голубева, М. И. Доклиническое изучение безвредности антигистаминного препарата димебон / М. И. Голубева, Л. Ф. Шашкина, В. А. Пройнова // Фармакология и токсикология. - 1985. - Т. 48, № 3. - С. 114-119.

16. Гомазков О. А. Старение мозга и нейротрофины. Клеточные и молекулярные принципы нейротрофической терапии / О. А. Гомазков. - Москва: Издательство ИКАР. - 2011. - 92 с.

17. Григоренко, А. П. Молекулярные основы болезни Альцгеймера / А. П. Григоренко, Е. И. Рогаев // Молекулярная биология. - 2007. -Т. 41, №. 2. - С. 331345.

18. Дамулин, И. В. Использование донепезила (Алзепила) в неврологической практике / И. В. Дамулин // Современная терапия в психиатрии и неврологии. -2012. - №. 1. - С. 11-15.

19. Захаров, В. В. Деменция при болезни Паркинсона / В. В. Захаров // Неврологический журнал. - 2006. - Т. 11, №. 1. - С. 13-18.

20. Лакович, Дж. Основы флуоресцентной спектроскопии / Дж. Лакович // М.: Мир. - 1986. - 496 с.

21. Максимова, Л. В. Влияние генетически обусловленного уровня тревожности на неассоциативное обучение животных / Л. В. Максимова // Бурятского государственного университета. Сер. 2, Химия. Биология. География. - 2008. - №. 3. - С. 54-58.

22. Масликова, Г. В. Экспериментальное обоснование комбинированного применения натрия селенита и витамина Е при ишемии мозга, вызванной гравитационными перегрузками / Г. В. Масликова, Буй Тхи., Минь Тху, А. В. Арльт // Клиническая фармакология и терапия. - 2009.- №. 6. - С. 279-281.

23. Михейцева, И. Н. Молекулярные механизмы нейродегенерации в патогенезе первичной глаукомы, ретино-нейропротекция при воздействии на них мелатонина / И. Н. Михейцева // Таврический медико-биологический вестник. - 2012 - Т. 15, №. 3-1. - С. 231-234.

24. Николаева, Н. С. Психотропная активность новых фторсодержащих производных тетрагидрокарбазолов / Н. С. Николаева, В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Р. К. Овчинников, С. О. Бачурин, А. С. Кинзирский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160, №. 10. - С.455-459.

25. Николаева, Н. С. Влияние фторсодержащих производных тетрагидрокарбазолов на ферменты окислительного дезаминирования биогенных аминов и процесс пероксидного окисления липидов / Н. С. Николаева, Ю. В. Солдатова, А. В. Смолина, В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Р. А. Котельникова,

B. Н. Штолько, А. И. Котельников, А. С. Кинзирский // Известия академии наук. Серия химическая. - 2017. - № 5. - С. 870-874.

26. Паркер, С. А. Фотолюминесценция растворов / С. А. Паркер, - Москва: Мир. - 1972. - 510 с.

27. Рыбаков, В. Б. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 17. Кристаллическая и молекулярная структуры "молекулы месяца" и ее гидрированной формы / В. Б. Рыбаков, Р. С. Алексеев, А. В. Куркин, М. А. Юровская // Кристаллография. - 2011. - Т. 56, №. 1. - С. 128-133.

28. Соколов, В. Б. Модификация биологически активных амидов и аминов фторсодержащими гетероциклами. Сообщение 8. у-Карболины, модифицированные 2-(2-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этильным фрагментом / В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, В. В. Григорьев, С. О. Бачурин // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2013. - №. 1. - С. 200-203.

29. Соколов, В. Б. Модификация биологически активных амидов и аминов фторсодержащими гетероциклами. Сообщение 11. Тетрагидрокарбазолы, модифицированные 2-(5-фторпиридин-3-ил)этильным фрагментом / В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Н. С. Николаева, В. В. Григорьев, А. С. Кинзирский,

C. О. Бачурин // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2014. - №. 5. - С. 1137-1142.

30. Соколов, В. Б. Синтез и биологическая активность ^замещенных тетрагидро-у-карболинов, содержащих бис(диметиламино)фенотиазиновый фрагмент / В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, Т. А. Епишина, Т. В. Горева, В. В. Григорьев, А. В. Габрельян, С. О. Бачурин // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - №. 3. - 717-722.

31. Степаничев, М. Ю. Инъекционные модели болезни Альцгеймера / М. Ю. Степаничев, Н. В. Гуляева / Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. Угрюмова М. В. - Москва : Наука. - 2010. - С. 364-371.

32. Титова, Н. В. Современный взгляд на ноотропную терапию / Н. В. Титова // Российский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, № 24. - С. 1846-1853.

33. Фархутдинов, Р. Р. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине / Р. Р. Фархутдинов, В. А. Лиховских. - Уфа. - 1995. - 92 с.

34. Шиловская, Е. В. Компьютерный прогноз, синтез и психотропные свойства гидразиниевых солей фосфорилацетогидразидов / Е. В. Шиловская, И. И. Семина, Р. И. Тарасова, А. З. Байчурина, И. П. Пашина, О. В. Воскресенская, Ш. А. Фаттахов, М. Б. Газизов, Р. С. Гараев // Химико-фармацевтический журнал. -2013. - Т. 47, №. 4. - С. 26-29.

35. Юшкевич, П. Ф. Фармакотерапия когнитивных расстройств при нейродегенеративных заболеваниях / П. Ф. Юшкевич // Медицинский журнал. -2012. - №. 2. - С. 151-154.

36. Abrams, P. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder / P. Abrams, K. E. Andersson, J. J. Buccafusco, C. Chapple, W. C. de Groat, A. D. Fryer, G. Kay, A. Laties, N. M. Nathanson, P. J. Pasricha, A. J. Wein // British Journal of Pharmacology. - 2006. -Vol.148, №. 5. - P. 565-578.

37. Aggleton, J. P. Lesions of the rat perirhinal cortex spare the acquisition of a complex configural visual discrimination yet impair object recognition / J. P. Aggleton, M. M. Albasser, D. J. Aggleton, G. L. Poirier, J. M. Pearce // Behavioral Neuroscience. - 2010. - Vol. 124, №. 1. - P. 55-68.

38. Ahmed, H. Do adipose tissue-derived mesenchymal stem cells ameliorate Parkinson's disease in rat model? / H. Ahmed, A. Salem, H. Atta, M. Ghazy, H. Aglan // Human & Experimental Toxicology. - 2014. - Vol. 33, №. 12. - P. 1217-1231.

39. Akue-Gedu, R. Kinase inhibitory potencies and in vitro antiproliferative activities of N-10 substituted pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives / R. Akue-Gedu, B. Letribot, E. Saugues, E. Debiton, F. Anizona, P. Moreaua // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 22, №. 11. - P. 3807-3809.

40. Albasanz, J. L. Impaired metabotropic glutamate receptor/phospholipase C signaling pathway in the cerebral cortex in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies correlates with stage of Alzheimer's-disease-related changes / J. L. Albasanz, E.

Dalfo, I. Ferrer, M. Martin // Neurobiology of Disease. - 2005. - Vol. 20, №. 3. - P. 685-693.

41. Algarabel, S. Recognition memory deficits in mild cognitive impairment / S.Algarabel, M. Fuentes, J. Escudero, A. Pitarque, V. Peset, J. F. Mazon, J. C. Melendez // Neuropsychology, development, and cognition. Section B, Aging, neuropsychology and cognition. - 2012. - Vol. 19, №. 5. - P.608-619.

42. Aluf, Y. Selective inhibition of monoamine oxidase A or B reduces striatal oxidative stress in rats with partial depletion of the nigro-striatal dopaminergic pathway / Y. Aluf, J. Vaya, S. Khatib, Y. Loboda, J. P. Finberg // Neuropharmacology. - 2013. -Vol. 65. - P. 48-57.

43. Alvarez, X. A. Reduced TNF-a and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer's disease patients treated with the neurotrophic agent cerebrolysin / X. A. Alvarez, C. Sampedro, R. Cacabelos, C. Linares, M. Aleixandre, M. Garcia-Fantini, H. Moessler // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2009. - Vol. 12, №. 7. - P. 867-872.

44. Alvarez, X. A. Combination treatment in Alzheimer's disease: results of a randomized, controlled trial with cerebrolysin and donepezil / X. A. Alvarez, R. Cacabelos, C. Sampedro, V. Couceiro, M. Aleixandre, M. Vargas, C. Linares, E. Granizo, M. Garcia-Fantini, W. Baurecht, E. Doppler, H. Moessler // Current Alzheimer Research. - 2011. - Vol. 8, №. 5. - P.583-591.

45. Alvarez, X. A. Apathy and APOE4 are associated with reduced BDNF levels in Alzheimer's disease / X. A. Alvarez, M. Aleixandre, C. Linares, E. Masliah, H. Moessler // Journal of Alzheimer's Disease. - 2014. - Vol. 42, №. 4. - P. 1347-1355.

46. Anantharaman, M. /^-amyloid mediated nitration of manganese superoxide dismutase: implication for oxidative stress in a APPNLh/NLh X PS-1 P264L/ P264L double knock-in mouse model of Alzheimer's disease / M. Anantharaman, J. Tangpong, J. N. Keller, M. P. Murphy, W. R. Markesbery, K. K. Kiningham, D. K. St Clair // American Journal of Pathology. - 2006. - Vol. 168, №.5. - P. 1608-1618.

47. Arrieta-Cruz, I. Carvedilol Reestablishes Long-Term Potentiation in a Mouse Model of Alzheimer's Disease / I. Arrieta-Cruz, J. Wang, C. Pavlides, G. M. Pasinetti // Journal of Alzheimer's Disease. - 2010. - Vol. 21, №. 2. - P.649-654.

48. Asthana, S. Treatment of Alzheimer disease by continuous intravenous infusion of physostigmine / S. Asthana, K. C. Raffaele, A. Berardi, N. H. Greig, J. V. Haxby, M. B. Schapiro, T. T. Soncrant // Alzheimer Disease and Associated Disorders. - 1995. -Vol. 9, №. 4. - P. 223-232.

49. Atwal, J. K. A therapeutic antibody targeting BACE1 inhibits amyloid-P production in vivo / J. K. Atwal, Y. Chen, C. Chiu, D. L. Mortensen, W. J. Meilandt, Y. Liu, C. E. Heise, K. Hoyte, W. Luk, Y. Lu, K. Peng, P. Wu, L. Rouge, Y. Zhang, R. A. Lazarus, K. Scearce-Levie, W. Wang, Y. Wu, M. Tessier-Lavigne, R. J. Watts / Science Translational Medicine. - 2011. - Vol. 3, №. 84. - P. 84ra43.

50. Avila, J. Tau kinases and phosphatases: Commentary / J. Avila // Journal of Cellular and Molecular Medicine - 2008. - Vol. 12, №. 1. - C. 258-259.

51. Bachurin, S. O. Dimebon slows progression of proteinopathy in gamma-synuclein transgenic mice / S. O. Bachurin, T. A. Shelkovnikova, A. A. Ustyugov, O. Peters, I. Khritankova, M. A. Afanasieva, T. V. Tarasova, I. I. Alentov, V. L. Buchman, N. N. Ninkina// Neurotoxicity Research. - 2012. - Vol. 22, №. 1. - P. 33-42.

52. Ballard, C. Cholinesterases: Roles in the Brain During Health and Disease / C. Ballard, N. Greig, A. Guillozet-Bongaarts, A. Enz, S. Darvesh // Current Alzheimer Research- 2005. - Vol. 2, №. 3. - P. 307-318.

53. Ballard, C. Alzheimer's disease / C. Ballard, S. Gauthier, A. Corbett, C. Brayne, D. Aarsland, E. Jones // Lancet. - 2011. - Vol. 377, №. 9770. - P.1019-1031.

54. Bandgar, B. P. Synthesis, biological evaluation, and docking studies of 3-(substituted)-aryl-5-(9-methyl-3-carbazole)-1H-2-pyrazolines as potent anti-inflammatory and antioxidant agents / B. P. Bandgar, L. K. Adsul, H. V. Chavan, S. S. Jalde, S. N. Shringare, R. Shaikh, R. J. Meshram, R. N. Gacche, V. Masand // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 22, №. 18. - P. 5839-5844.

55. Bar-Am, O. Propargylamine containing compounds as modulators of proteolytic cleavage of amyloid-beta protein precursor: involvement of MAPK and PKC activation

/ O. Bar-Am, T. Amit, O. Weinreb, M. B. Youdim, S. Mandel // Journal of Alzheimer's Disease - 2010. - Vol. 21, №. 2. - P. 361-371.

56. Barker, G. R. Recognition memory for objects, place, and temporal order: a disconnection analysis of the role of the medial prefrontal cortex and perirhinal cortex / G. R. Barker, F. Bird, V. Alexander, E. C. Warburton // Journal of Neuroscience. -2007. - Vol. 27, №. 11. - P. 2948-2957.

57. Barker, G. R. When is the hippocampus involved in recognition memory? / G. R. Barker, E. C. Warburton // Journal of Neuroscience. - 2011. - Vol. 31, №. 29. - P. 10721-10731.

58. Benarroch, E. E. Acetylcholine in the cerebral cortex: Effects and clinical implications / E. E. Benarroch // Neurology. - 2010. - Vol. 75, №. 7. - P.659-665.

59. Bergmans, B. A. Gamma-secretases: from cell biology to therapeutic strategies / B. A. Bergmans, B. De Strooper // The Lancet Neurology. - 2010. - Vol. 9, №. 2. -P.215-226.

60. Berridge, M. J. Calcium hypothesis of Alzheimer's disease / M. J. Berridge // Pflügers Archiv - 2010. - Vol. 459, №. 3. - P. 441-449.

61. Bertram, L. The genetic epidemiology of neurodegenerative disease / L. Bertram, R. E. Tanzi // Journal of Clinical Investigation. - 2005. - Vol. 115, №. 6. - P.1449-1457.

62. Bhattacharya, S. Galantamine slows down plaque formation and behavioral decline in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease / S. Bhattacharya, C. Haertel, A. Maelicke, D. Montag// PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №. 2 - P. 1-12.

63. Boinpally, R. Novel Once-daily fixed-dose combination of Memantine extended release and Donepezil for the treatment of moderate to severe Alzheimer's disease: two phase Istudies in healthy volunteers / R. Boinpally, L. Chen, S. R. Zukin, N. McClure, R. K. Hofbauer, A. A Periclou // Clinical Drug Investigation. - 2015. - Vol. 35, №. 7. -P. 427-435.

64. Bonet-Costa, V. Clearing amyloid-P through PPARy/ApoE activation by genistein is a treatment of experimental Alzheimer's Disease / V. Bonet-Costa, V. Herranz-Pérez, M. Blanco-Gandía, C. Mas-Bargues, M. Inglés, P. Garcia-Tarraga, M.

Rodriguez-Arias, J. Miñarro, C. Borras, J. M. Garcia-Verdugo, J. Viña // Journal of Alzheimer's Disease. - 2016. - Vol. 51, №. 3. - P. 701-711.

65. Bouaziz, Z. Biologically active carbazole derivatives: focus on oxazinocarbazoles and related compounds / Z. Bouaziz, S. Issa, J. Gentili, A. Gratz, A. Bollacke, M. Kassack, J. Jose, L. Herfindal, G. Gausdal, S. O. D0skeland, C. Mullié, P. Sonnet, C. Desgrouas, N. Taudon, G. Valdameri, A. Di Pietro, M. Baitiche, M. Le Borgne // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 30, №. 2. - P. 180-188.

66. Bourin, M. Nicotinic receptors and Alzheimer's disease / M. Bourin, N. Ripoll, E. Dailly // Current Medical Research and Opinion. - 2003. - Vol. 19, №. 3. - P. 1-9.

67. Brown, M. W. What pharmacological interventions indicate concerning the role of the perirhinal cortex in recognition memory / M. W. Brown, G. R. I. Barker, J. P. Aggleton, E. C. Warburton // Neuropsychologia. - 2012. - Vol. 50, №. 13. - P. 31223140.

68. Bu, G. Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disiease: pathways, pathogenesis and therapy / G. Bu // Nature Reviews Neuroscience. - 2009. - Vol. 10, №. 5 - P.333-344.

69. Bullock, R. New drugs for Alzheimer's disease and other dementias / R. Bullock // British Journal of Psychiatry. - 2002. - Vol. 180, №. 2. - P.135-139.

70. Calais, J. B. Long-term decrease in immediate early gene expression after electroconvulsive seizures / J. B. Calais, S. S. Valvassori, W. R. Resende, G. Feier, M. C. Athié, S. Ribeiro, W. F. Gattaz, J. Quevedo, E. B. Ojopi // Journal of Neural Transmission (Vienna). - 2013. - Vol. 120, №. 2. - P. 259-266.

71. Carey, A. N. Endogenous kappa opioid activation mediates stress-induced deficits in learning and memory / A. N. Carey, A. M. Lyons, Ch. F. Shay, O. Dunton, J. P. McLaughlin // Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29, №. 13. - P. 4293-4300.

72. Chakraborty, B. Antibacterial activity of Murrayaquinone A and 6-Methoxy-3,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-carbazole-1,4(9H)-dione / B. Chakraborty, S. Chakraborty, C.Saha// International Journal of Microbiology. - 2014. - Vol. 2014, №. 2. - Article ID 540208. - P. 1-8.

73. Chami, L. Nuclear factor-KB regulates ßAPP and ß- and y-secretases differently at physiological and supraphysiological Aß concentrations / L. Chami, V. Buggia-Prévot, E. Duplan, D. Delprete, M. Chami, J.-Fr. Peyron, F. Checler // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287, №. 29. - P. 24573-24584.

74. Chen, C. H. Increased NF-kB signalling up-regulates BACE1 expression and its therapeutic potential in Alzheimer's disease / C. H. Chen, W. Zhou, S. Liu, Y. Deng, F. Cai, M. Tone, Y. Tone, Y. Tong, W. Song // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2012. - Vol. 15, №. 1. - P. 77-90.

75. Ciranna, L. Serotonin as a modulator of glutamate- and GABA-mediated neurotransmission: implications in physiological functions and in pathology / L. Ciranna // Current Neuropharmacology. - 2006 - Vol. 4, №. 2. - P. 101-114.

76. Clerici, F. Memantine in moderately-severe-to-severe Alzheimer's disease: a postmarketing surveillance study / F. Clerici, N. Vanacore, A. Elia, S. Spila-Alegiani, S. Pomati, R. Da Cas, R. Raschetti, C. Mariani // Drugs & Aging. - 2009. - Vol. 26, №. 4. -P. 321-332.

77. Cummings, J. L. Alzheimer's disease / J. L. Cummings // The New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 351, №. 1. - P. 56-67.

78. Dasuri, K. Oxidative stress, neurodegeneration, and the balance of protein degradation and protein synthesis / K. Dasuri, L. Zhang, J. N. Keller // Free Radical Biology and Medicine. - 2013. - Vol. 62. - P. 170-185.

79. De Colibus, L. Three-dimensional structure of human monoamine oxidase A (MAO A): relation to the structures of rat MAO A and human MAO B / L. De Colibus, M. Li, C. Binda, A. Lustig, D. E. Edmondson, A. Mattevi // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102, №. 36. - P. 12684-12689.

80. De Jesús-Cortés, H. Neuroprotective efficacy of aminopropyl carbazoles in a mouse model of Parkinson disease / H. De Jesús-Cortés, P. Xu, J. Drawbridge, S. J. Estill, P. Huntington, S. Tran, J. Britt, R. Tesla, L. Morlock, J. Naidoo, L. M. Melito, G. Wang, N. S. Williams, J. M. Ready, S. L. McKnight, A. A. Pieper // Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, №. 42. - P.17010-17015.

81. Devore, E. E. Dietary antioxidants and long-term risk of dementia / E. E. Devore, F. Grodstein, F. J. van Rooij, A. Hofman, M. J. Stampfer, J. C. Witteman, M. M. Breteler // Archives of Neurology. - 2010. - Vol. 67, №. 7. - P. 819-825.

82. Dhami, G. K. Regulation of metabotropic glutamate receptor signaling, desensitization and endocytosis / G. K. Dhami, S. S. G Ferguson // Pharmacology & Therapeutics. - 2006. - Vol. 111, №. 1. - P. 260-271.

83. Dimpfel, W. Effects of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline on glutamate receptor mediated signalling in the rat hippocampus slice in vitro / W. Dimpfel, J. A. Hoffmann // BMC Pharmacology. - 2011. - Vol. 11, №. 2. - P. 1-10.

84. Doody, R. S. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study / R. S. Doody, S. I. Gavrilova, M. Sano, R. G. Thomas, P. S. Aisen, S. O. Bachurin, D. Hung // Lancet. - 2008. - Vol. 372, №. 9634. - P. 207-215.

85. Du, H. Cyclophilin D deficiency attenuates mitochondrial and neuronal perturbation and ameliorates learning and memory in Alzheimer's disease / H. Du, L. Guo, F. Fang, D. Chen, A. A. Sosunov, G. M. McKhann, Y. Yan, C. Wang, H. Zhang, J. D. Molkentin, F. J. Gunn-Moore, J. P. Vonsattel, O. Arancio, J. X. Chen, S. D. Yan // Nature Medicine. - 2008. - Vol. 14, №. 10 - P.1097-1105.

86. Eimer, W. A. Neuron loss in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease correlates with intraneuronal Aß42accumulation and Caspase-3 activation / W. A. Eimer, R. Vassar // Molecular Neurodegeneration. - 2013. - Vol. 8, №. 2. - P. 1-12.

87. Ellman, G. L. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity / G. L. Ellman, K. D. Courtney, V. Jr. Andres, R. M. Feather-Stone // Biochemical Pharmacology. - 1961. - Vol. 7. - P. 88-95.

88. Ennaceur, A. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats / A. Ennaceur, J. Delacour // Behavioural Brain Research. - 1988. - Vo. 31, №. 1. - P. 47-59.

89. Ennaceur, A. Detailed analysis of the behavior of Lister and Wistar rats in anxiety, object recognition and object location tasks / A. Ennaceur, S. Michalikova, A. Bradford, S. Ahmed // Behavioural Brain Research. - 2005. - Vol. 159, №. 2. - P. 24766.

90. Ennaceur, A. One-trial object recognition in rats and mice: methodological and theoretical issues / A. Ennaceur // Behavioural Brain Research. - 2010. - Vol. 215, №. 2. - P. 244-254.

91. Ennaceur, A. MK-801 increases the baseline level of anxiety in mice introduced to a spatial memory task without prior habituation/ A. Ennaceur, S. Michalikova, R. van Rensburg, P. L. Chazot // Neuropharmacology. - 2011. - Vol.61, №. 5-6. - P.981-991.

92. Farlow, M. R. Effectiveness and tolerability of high-dose (23 mg/d) versus standard-dose (10 mg/d) donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease: A 24-week, randomized, double-blind study / M. R. Farlow, S. Salloway, P. N. Tariot, J. Yardley, M. L. Moline, Q. Wang, E. Brand-Schieber, H. Zou, T. Hsu, A. Satlin // Clinical Therapeutics. - 2010. - Vol. 32, №. 7. - P.1234-1251.

93. Farooqui, T. Lipid-mediated oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of Parkinson's disease / T. Farooqui, A. Farooqui // Parkinson's disease. -2011. - Vol. 2011. - Article ID 247467. - P. 1-9.

94. Fernandez, St. M. Estradiol-induced enhancement of object memory consolidation involves hippocampal extracellular signal-regulated kinase activation and membrane-bound estrogen receptors / St. M. Fernandez, M. C. Lewis, A. S. Pechenino, L. L. Harburger, P. T. Orr, J. E. Gresack, G. E. Schafe, K. M. Frick // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28, №. 35. - P. 8660-8667.

95. Furukawa-Hibi, Y. Butyrylcholinesterase inhibitors ameliorate cognitive dysfunction induced by amyloid-beta peptide in mice / Y. Furukawa - Hibi, T. Alkam, A. Nitta, A. Matsuyama, H. Mizoguchi, K. Suzuki, S. Moussaoui, Q. S. Yu, N. H. Greig, T. Nagai, K. Yamada // Behavioural Brain Research. - 2011. - Vol. 225, №. 1. -P. 222-229.

96. Gal, S. Limited potentiation of blood pressure in response to oral tyramine by the anti-Parkinson brain selective multifunctional monoamine oxidase-AB inhibitor, M30 /

S. Gal, Z. A. Abassi, M. B. Youdim // Neurotoxicity Research. - 2010. - Vol.18, №. 2. -P. 143-150.

97. Gauthier, S. Cerebrolysin in mild-to-moderate alzheimer's disease: a metaanalysis of randomized controlled clinical trials / S. Gauthier, J. V. Proano, J. Jia, L. Froelich, J. C. Vester, E. Doppler // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. -2015. - Vol. 39, №. 5-6. - P.332-347.

98. Georgy, G. S. Cerebrolysin ameloriates cognitive deficits in type III diabetic rats / G. S. Georgy, N. N. Nassar, H. A. Mansour, D. M. Abdallah // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, №. 6. - P. e64847.

99. Giraud, F. New N-1,N-10-bridged pyrrolo[2,3-a]carbazole-3-carbaldehydes: synthesis and biological activities / F. Giraud, M. Bourhis, L. Nauton, V. Thery, L. Herfindal, S. O. D0skeland, F. Anizon, P. Moreau // Bioorganic Chemistry. - 2014. -Vol. 57. - P. 108-115.

100. Gorkin, V. Z. On natural modulators of amine oxidases / V. Z. Gorkin // Biochemical Pharmacology. - 1972. - Vol. 38, №. 2. - P. 28-30.

101. Grailhe, R. Regional changes in the cholinergic system in mice lacking monoamine oxidase / R. Grailhe, A. Cardona, N. Even, I. Seif, J. P. Changeux, I. Cloez -Tayarani // Brain Research Bulletin. - 2009. - Vol.78, №. 6. - P. 283-289.

102. Gu, W. Synthesis and biological evaluation of novel N-substituted 1H-dibenzo[a,c]carbazole derivatives of dehydroabietic acid as potential antimicrobial agents / W. Gu, C. Qiao, S. F. Wang, Y. Hao, T. T. Miao // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 24, №. 1. - P.328-331.

103. Guerreiro, R. The age factor in Alzheimer's disease / R. Guerreiro, J. Bras // Genome Medicine. - 2015. -Vol.7, №. 106. - P.1-3.

104. Haass, C. Trafficking and proteolytic processing of APP / C. Haass, C. Kaether, G. Thinakaran, S. Sisodia // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2012. -Vol. 2, №. 5. - P.a006270.

105. Hamilton, A. Glutamate receptors function as scaffolds for the regulation of P-amyloid and cellular prion protein signaling complexes / A. Hamilton, G. W Zamponi, S.S. G. Ferguson // Molecular Brain. - 2015. - Vol. 8:18. - P. 1-9.

106. Hanaki, R. The effects of aging and Alzheimer's disease on associative recognition memory / R. Hanaki, N. Abe, T. Fujii, A. Ueno, Y. Nishio, K. Hiraoka, T. Shimomura, O. Iizuka, M. Shinohara, K. Hirayama, E. Mori // Neurological Sciences. -

2011. - Vol. 32, №. 6. - P. 1115-1122.

107. Hanger, D. P. Tau phosphorylation: the therapeutic challenge for neurodegenerative disease / D. P. Hanger, B. H. Anderton, W. Noble // Trends in Molecular Medicine. - 2009. - Vol. 15, №. 3. - P. 112-119.

108. Harrison, J. R. Alzheimer's disease: the amyloid hypothesis on trial / J. R. Harrison, M. J. Owen // The British Journal of Psychiatry. - 2016. - Vol. 208, №. 1. - P. 1-3.

109. Henderson, V. W. Raloxifene for women with Alzheimer disease: a randomized controlled pilot trial / V. W. Henderson, T. Ala, K. L. Sainani, A. L. Bernstein, B. S. Stephenson, A. C. Rosen, M. R. Farlow // Neurology. - 2015. - Vol. 85, №. 22. - P.

1937-1944.

110. Hernandez, F. Tauopathies / F. Hernandez, J. Avila // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2007. - Vol. 64, №. 17. - P. 2219-2233.

111. Huang, L. Multitarget-directed benzylideneindanone derivatives: anti-ß-amyloid (Aß) aggregation, antioxidant, metal chelation, and monoamine oxidase B (MAO-B) inhibition properties against Alzheimer's disease / L. Huang, C. Lu, Y. Sun, F. Mao, Z. Luo, T. Su, H. Jiang, W. Shan, X. Li // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55, №. 19. - P. 8483-8492.

112. Hüll, M. Disease-modifying therapies in Alzheimer's disease: how far have we come? / M. Hüll, M. Berger, M. Heneka // Drugs. - 2006. - Vol. 66, №. 16. - P. 20752093.

113. Hundsdörfer, C. Indeno[1,2-b]indole derivatives as a novel class of potent human protein kinase CK2 inhibitors C / C. Hundsdörfer, H. J. Hemmerling, C. Götz, F. Totzke, P. Bednarski, M. Le Borgne, J. Jose // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -

2012. - Vol. 20, №. 7. - P. 2282-2289.

114. Hung, S.-Ya. Drug candidates in clinical trials for Alzheimer's disease / S.-Ya. Hung, W.-M. Fu // Journal of Biomedical Science. - 2008. - Vol. 24:47. - P. 1-12.

115. Hunsaker, M. R. Dissociations of the medial and lateral perforant path projections into dorsal DG, CA3, and CA1 for spatial and nonspatial (visual object) information processing / M. R. Hunsaker, G. G. Mooy, J. S. Swift, R. P. Kesner // Behavioral Neuroscience. - 2007. - Vol. 121, №. 4. - P. 742-750.

116. Hunt, D. L. Synaptic plasticity of NMDA receptors: mechanisms and functional implications / D. L. Hunt, P. E. Castillo // Current Opinion in Neurobiology. - 2012. -Vol. 22, №. 3. - P. 496-508.

117. Indumathi, T. Synthesis of hetero annulated carbazoles: exploration of in vitro cytotoxicity and molecular docking studies / T. Indumathi, A. Muthusankar, P. Shanmughavel, K. J. R. Prasad // Medicinal Chemical Communications. - 2013. - Vol. 4, №. 2. - P. 450-455.

118. Ishrat, T. Amelioration of cognitive deficits and neurodegeneration by curcumin in rat model of sporadic dementia of Alzheimer's type (SDAT) / T. Ishrat, M. N. Hoda, M. B. Khan, S. Yousuf, M. Ahmad, M. M. Khan, A. Ahmad, F. Islam //European Neuropsychopharmacology. - 2009. - Vol. 19, №. 9. - P. 636-647.

119. Jawhar, S. Motor deficits, neuron loss, and reduced anxiety coinciding with axonal degeneration and intraneuronal Ap aggregation in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease / S. Jawhar, A. Trawicka, C. Jenneckens, T. A. Bayer, O. Wirths // Neurobiology of Aging. - 2012. - Vol. 33, №. 1. - P.196.e 29-40.

120. Jellinger, K. A. Interaction between a-Synuclein and Other Proteins in Neurodegenerative Disorders / K. A. Jellinger // The Scientific World Journal. - 2011. -Vol. 11. - P. 1893-1907.

121. Jeppsson, F. Discovery of AZD3839, a potent and selective BACE1 inhibitor clinical candidate for the treatment of Alzheimer disease / F. Jeppsson, S. Eketjall, J. Janson, S. Karlstrom, S. Gustavsson, L. L. Olsson, A. C. Radesater, B. Ploeger, G. Cebers, K. Kolmodin, B. M. Swahn, S. von Berg, T. Bueters, J. Falting // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287, №. 49. - P. 41245-41257.

122. Jomova, K. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders / K. Jomova, D. Vondrakova, M. Lawson, M. Valko // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2010. - Vol. 345, №. 1-2. - P. 91-104.

123. Joyashiki, E. Sominone improves memory impairments and increases axonal density in Alzheimer's disease model mice, 5XFAD / E. Joyashiki, Y. Matsuya, C. Tohda // International Journal of Neuroscience. - 2011. - Vol. 121, №. 4. - P. 181-190.

124. Kaludercic, N. Monoamine oxidases as sources of oxidants in the heart / N. Kaludercic, J. Mialet-Perez, N. Paolocci, A. Parini, F. Di Lisa // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2014. - Vol. 73. - P. 34-42.

125. Kantevari, S. Synthesis and antitubercular evaluation of novel dibenzo[b, d]furan and 9-methyl-9H-carbazole derived hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinolines via Povarov reaction / S. Kantevari, T. Yempala, G. Surineni, B. Sridhar, P. Yogeeswari, D. Sriram // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 46, №. 10. - P. 4827-4833.

126. Karthick, C. Intrahippocampal administration of ibotenic acid induced cholinergic dysfunction via NR2A/NR2B expression: implications of resveratrol against Alzheimer disease pathophysiology / C. Karthick, S. Periyasamy, K. S. Jayachandran, M. Anusuyadevi // Journal of Molecular Neuroscience. - 2016. - Vol. 9, №. 28. - P. 1-16.

127. Kasa, P. Donepezil dose-dependently inhibits acetylcholinesterase activity in various areas and in the presynaptic cholinergic and the postsynaptic cholinoceptive enzyme-positive structures in the human and rat brain / P. Kasa, H. Papp, P. Jr. Kasa,I. Torok// Neuroscience. - 2000. - Vol.101, №. 1. - P.89-100.

128. Kashyap, M. Indenoindolone derivatives as topoisomerase II-inhibiting anticancer agents / M. Kashyap, S. Kandekar, A. T. Baviskar, D. Das, R. Preet, P. Mohapatra, S. R. Satapathy, S. Siddharth, S. K. Guchhait, C. N. Kundu, U. C. Banerjee // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - Vol. 23, №. 4. - P. 934-938.

129. Kaur, H. Synthesis and antipsychotic and anticonvulsant activity of some new substituted oxa/thiadiazolylazetidinonyl/thiazolidinonylcarbazoles / H. Kaur, S. Kumar, P. Vishwakarma, M. Sharma, K. K. Saxena, A. Kumar // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45, №. 7. - P. 2777-2783.

130. Kaushik, K. Synthesis of some newer carbazole derivatives and evaluation for their pharmacological activity / K. Kaushik, N. Kumar,D. Pathak // Der Pharmacia Sinica. - 2012. - Vol. 3, №. 4. - P. 470-478.

131. Konrath, E. L. Alkaloids as a source of potential anticholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease / E. L. Konrath, S. Cdos Passos, L. C. Jr. Klein, A. T. Henriques // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2013. - Vol. 65, №. 12. - P. 1701-1725.

132. Kotelnikova, R. A. Membranotropic properties of the water soluble amino acid and peptide derivatives of fullerene C60 / R. A. Kotelnikova, A. I. Kotelnikov, G. N. Bogdanov, V. S. Romanova, E. F. Kuleshova, Z. N. Parnes, M. E. Vol'pin // FEBS Lett.

- 1996. - Vol. 389, №. 2. - P. 111-114.

133. Krause, E. T. Effects of intra-hippocampal D-AP5 injections on one trial passive avoidance learning in adult laying hens (Gallus gallus domesticus) / E. T. Krause, M. Naguib, S. Petow // Acta Neurobiologiae Experimentalis (Wars). - 2008. - Vol. 68, №.

4. - p. 494-501.

134. Kukar, T. L. Substrate-targeting gamma-secretase modulators / T. L. Kukar, T. B. Ladd, M. A. Bann, P. C. Fraering, R. Narlawar, G. M. Maharvi, B. Healy, R. Chapman, A. T. Welzel, R. W. Price, B. Moore, V. Rangachari, B. Cusack, J. Eriksen, K. JansenWest, C. Verbeeck, D. Yager, C. Eckman, W. Ye, S. Sagi, B. A. Cottrell, J. Torpey, T. L. Rosenberry, A. Fauq, M. S. Wolfe, B. Schmidt, D. M. Walsh, E. H. Koo, T. E. Golde // Nature. - 2008. - Vol. 453, №. 7197. - P. 925-929.

135. Kumar, A. Neuroprotective effect of carvedilol against aluminium induced toxicity: possible behavioral and biochemical alterations in rats / A. Kumar, A. Prakash,

5. Dogra // Pharmacological Repots. - 2011. - Vol. 63, №. 4. - P. 915-923.

136. Kumar, N. Microwave assisted and parallel synthesis of novel substituted carbazole derivatives of biological interest / N. Kumar, G. K. Sharma, D. Pathak // International Journal of Chemistry and Pharmaceutical Sciences. - 2013. - Vol. 2, №. 1.

- P. 273-282.

137. Kunitachi, S. Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are ameliorated by subsequent subchronic administration of donepezil: role of sigma-1 receptors / S. Kunitachi, Y. Fujita, T. Ishima, M. Kohno, M. Horio, Y. Tanibuchi, Y. Shirayama, M. Iyo, K. Hashimoto // Brain Research. - 2009. - Vol. 1279. - P. 189-196.

138. Lagalwar, S. Formation of phospho-SAPK/JNK granules in the hippocampus is an early event in Alzheimer disease / S. Lagalwar, A. L. Guillozet-Bongaarts, R. W. Berry, L. I. Binder // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2006. -Vol. 65, №. 5. - P. 455-464.

139. Lane, R. M. Targeting acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in dementia / R. M. Lane, S. G. Potkin, A. Enz // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 9, №. 1. - P. 101-124.

140. Lanka, S. Synthesis of N-substituted tetrahydrocarbazoles and anticonvuslant activity of synthesised compounds / S. Lanka, V. Lakinani, E. R. Bammidi, S. R. R.Kakani // International Journal of Current Trends in Pharmaceutical Research. -2015. - Vol. 3, №. 2. - P. 839-842.

141. Larkin, A. E. Blockade of NMDA receptors pre-training, but not post-training, impairs object displacement learning in the rat / A. E. Larkin, B. Fahey, O. Gobbo, C. K. Callaghan, E. Cahill, S. M. O'Mara, A.M. Kelly// Brain Research. - 2008. - Vol. 1199. - P. 126-132.

142. Laronze-Cochard, M. Synthesis and biological evaluation of new penta- and heptacyclic indolo- and quinolinocarbazole ring systems obtained via Pd(0) catalysed reductive N-heteroannulation / M. Laronze-Cochard, F. Cochard, E. Daras, A. Lansiaux, B. Brassart, E. Vanquelef, E. Prost, J. M. Nuzillard, B. Baldeyrou, J. F. Goosens, O. Lozach, L. Meijer, J. F. Riou, E. Henon, J. Sapi// Organic & BiomolecularChemistry. - 2010. - Vol. 8, №. 20. - P. 4625-4636.

143. Lee, H. G. The role of metabotropic glutamate receptors in Alzheimer's disease / H. G. Lee, X. Zhu, M. J. O'Neill, K. Webber, G. Casadesus, M. Marlatt, A. K. Raina, G. Perry, M. A. Smith // Acta Neurobiologiae Experimentalis. - 2004. - Vol. 64, №. 1. - P. 89-98.

144. Lee, H. G. The effect of mGluR2 activation on signal transduction pathways and neuronal cell survival / H. G. Lee, X. Zhu, G. Casadesus, M. Pallas, A. Camins, M. J. O'Neill, S.Nakanishi, G. Perry, M. A. Smith // Brain Research. - 2009. - Vol. 1249. - P. 244-250.

145. Lester, D. B. Acetylcholine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders / D. B. Lester, T. D. Rogers, C. D. Blaha // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2010. - Vol. 16, №. 3. - P. 137-162.

146. Li, X. C. Effect of melatonin on calyculin A-induced tau hyperphosphorylation / X. C. Li, Z. F. Wang, J. X. Zhang, Q. Wang, and J. Z. Wang // European Journal of Pharmacology. - 2005. - Vol. 510, №. 1-2. - P. 25-30.

147. Liu, C. C. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy / C. C. Liu, T. Kanekiyo, H. Xu, G. Bu // Nature Reviews Neurology. - 2013. -Vol. 9, №. 2. - P. 106-118.

148. Lochhead, J. J. Intranasal delivery of biologics to the central nervous system / J. J. Lochhead, R. G. Thorne // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2012. - Vol. 64, №. 7. - P. 614-628.

149. Lowry, O. H. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O. H. Lowry, N. J. Rosebrough, A. L. Farr, R. J. Randall // The Journal of Biological Chemistry. -1951. - Vol. 193, №. 1. - P. 265-275.

150. Lynch, G. Ampakines and the threefold path to cognitive enhancement / G. Lynch, C. M. Gall // Trends in Neurosciences. - 2006. - Vol. 29, №. 10. - P. 554-562.

151. Ma, T. Statin's excitoprotection is mediated by sAPP and the subsequent attenuation of calpain-induced truncation events, likely via rho-ROCK signaling / T. Ma, Y. Zhao, Y. D. Kwak, Z. Yang, R. Thompson, Z. Luo, H. Xu, F. F. Liao // Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29, №. 36. - P.11226-11236.

152. Macdonald, I. R. Cholinesterase inhibition in Alzheimer's disease: is specificity the answer? / I. R. Macdonald, K. Rockwood, E. Martin, S. Darvesh // Journal of Alzheimer's Disease. - 2014. -Vol. 42, №. 2. - P. 379-384.

153. MacMillan, K. S. Development of proneurogenic, neuroprotective small molecules / K. S. MacMillan, J. Naidoo, J. Liang, L. Melito, N. S. Williams, L. Morlock, P. J. Huntington, S. Jo Estill, J. Longgood, G. L. Becker, S. L. McKnight, A. A. Pieper, J. K. De Brabander, J. M. Ready // Journal of the American Chemical Society. - 2011. - Vol. 133, №. 5. - P. 1428-1437.

154. Madeo, J. The Role of oxidative stress in Alzheimer's disease / J. Madeo, C. Elsayad // Journal of Alzheimer's Disease & Parkinsonism. - 2013. - Vol. 3, №. 2. P. 15.

155. Mahley, R. W. Apolipoprotein (apo) E4 and Alzheimer's disease: unique conformational and biophysical properties of apoE4 can modulate neuropathology / R. W. Mahley, Y. Huang // Acta neurologica Scandinavica. Supplementum. - 2006. - Vol. 185. - P. 8-14.

156. Malatynska, E. Anhedonic-like traits and lack of affective deficits in 18-month-old C57BL/6 mice: Implications for modeling elderly depression / E. Malatynska, H. W. Steinbusch, O. Redkozubova, A. Bolkunov, A. Kubatiev, N. B. Yeritsyan, J. Vignisse, S. Bachurin, T. Strekalova // Experimental Gerontology. - 2012. - Vol. 47, №. 8. - P. 552-564.

157. Mancuso, C. Pharmacologists and Alzheimer disease therapy: to boldly go where no scientist has gone before / C. Mancuso, R. Siciliano, E. Barone, D. A. Butterfield, P. Preziosi // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2011. - Vol. 20, №. 9. - P. 12431261.

158. Mao, F. Chemical structure-related drug-like criteria of global approved drugs / F. Mao, W. Ni, X. Xu, H. Wang, J. Wang, M. Ji, J. Li // Molecules. - 2016. - Vol. 21, №. 1. - P. 75.

159. Marcade, M. Etazolate, a neuroprotective drug linking GABA (A) receptor pharmacology to amyloid precursor protein processing / M. Marcade, J. Bourdin, N. Loiseau, H. Peillon, A. Rayer, D. Drouin, F. Schweighoffer, L. Desire // Journal of Neurochemistry. - 2008. - Vol. 106, №. 1. - P.392-404.

160. Marques, J. M. Evaluation of exploration and risk assessment in preweaning mice using the novel cage test / J. M. Marques, I. A. Olsson, S. O. Ogren, K. Dahlborn // Physiology and Behavior. - 2008. - Vol. 93, №. 1-2. - P.139-147.

161. Martel, G. Identification of hippocampus-dependent and hippocampus-independent memory components in step-down inhibitory avoidance task / G. Martel, R. Jaffard and J. L. Guillou // Behavioral Brain Research. - 2010. - Vol. 207, №. 1. - P. 138-143.

162. Martorana, A. Beyond the cholinergic hypothesis: do current drugs work in Alzheimer's disease? / A. Martorana, Z. Esposito, G. Koch // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2010. - Vol. 16, №. 4. - P. 235-245.

163. Matos, M. Amyloid-beta peptide decreases glutamate uptake in cultured astrocytes: involvement of oxidative stress and mitogen-activated protein kinase cascades / M. Matos, E. Augusto, C. R. Oliveira, P. Agostinho // Neuroscience. - 2008.

- Vol. 156, №. 4. - P.898-910.

164. May, P. C. The potent BACE1 inhibitor LY2886721 elicits robust central A pharmacodynamic responses in mice, dogs, and humans / B. A. Willis, S. L Lowe, R. A. Dean, S. A. Monk, P. J. Cocke, J. E. Audia, L. N. Boggs, A. RBorders, R. A. Brier, D. O. Calligaro, T. A. Day, L. Ereshefsky, J. A. Erickson, H. Gevorkyan, C. R. Gonzales, D. E. James, S. S. Jhee, S. F. Komjathy, L. Li, T. D. Lindstrom, B. M. Mathes, F. Martenyi, S. M. Sheehan, S. L. Stout, D. E. Timm, G. M. Vaught, B. M. Watson, L. L. Winneroski, Z. Yang, D. J. Mergott // Journal of Neuroscience -2015. - Vol. 35, №. 3.

- P. 1199-1210.

165. McCarty, M. F. Oxidative stress therapy for solid tumors - a proposal / M. F. McCarty, J. Barroso-Aranda, F. Contreras // Medical Hypotheses. - 2010. - Vol. 74, №. 6. - P. 1052-1054.

166. McKhann, G. M. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease / G. M. McKhann, D. S. Knopman, H. Chertkow, B. T. Hyman, C. R. Jr. Jack, C. H. Kawas, W. E. Klunk, W. J. Koroshetz, J. J. Manly, R. Mayeux, R. C. Mohs, J. C. Morris, M. N. Rossor, P. Scheltens, M. C. Carrillo, B. Thies, S. Weintraub, C. H. Phelps // Alzheimer's and Dementia. - 2011. - Vol. 7, №. 3. - P. 263-269.

167. Miguel-Alvarez, M. Non-steroidal anti-inlammatory drugs as a treatment for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of treatment effect / M. Miguel-Alvarez, A. Santos-Lozano, F. Sanchis-Gomar, C. Fiuza-Luces, H. Pareja-Galeano, N. Garatachea, A. Lucia // Drugs Aging. - 2015. - Vol. 32, №. 2. - P. 139-147.

168. Mohamed, N. A. Synthesis, antimicrobial evaluation, and molecular docking studies of new tetrahydrocarbazole derivatives / N. A. Mohamed, W. S. El-Serwy, S. S. Abd El-Karim, Gh. E. A. Awad, S. A. Elseginy // Research on Chemical Intermediates. - 2016. - Vol. 42, №. 2. - P.1363-1386.

169. Molatlhegi, R. P. Cytotoxic Effect of a Novel Synthesized Carbazole Compound on A549 Lung Cancer Cell Line / R. P. Molatlhegi, A. Phulukdaree, K. Anand, R. M. Gengan, C. Tiloke, A. A. Chuturgoon // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №.7. -P.e0129874.

170. Mondragon-Rodriguez, S. Interaction of endogenous tau protein with synaptic proteins is regulated by N-methyl-D-aspartatereceptor-dependent tau phosphorylation / S. Mondragon-Rodriguez, E. Trillaud-Doppia, A. Dudilot, C. Bourgeois, M. Lauzon, N. Leclerc, J. Boehm // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287, №. 38. -P. 32040-32053.

171. Montiel, T. Role of oxidative stress on beta-amyloid neurotoxicity elicited during impairment of energy metabolism in the hippocampus: protection by antioxidants / T. Montiel, R. Quiroz-Baez, L. Massieu, C. Arias //Experimental Neurology. - 2006. -Vol. 200, №. 2. - P. 496-508.

172. Montoia, A. Antiplasmodial activity of synthetic ellipticine derivatives and an isolated analog / A. Montoia, L. F. RochaESilva, Z. E. Torres, D. S. Costa, M. C. Henrique, E. S. Lima, M. C. Vasconcellos, R. C. Souza, M. R. Costa, A. Grafov, I. Grafova, M. N. Eberlin, W. P. Tadei, R .C. Amorim, A. M. Pohlit // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 24, №. 12. - P. 2631-2634.

173. Moreira, P. I. Nucleic acid oxidation in Alzheimer disease / A. Nunomura, M. Nakamura, A. Takeda, J. C. Shenk, G. Aliev, M. A. Smith, G. Perry // Free Radical Biology and Medicine. - 2008. - Vol. 44, №. 8. - P. 1493-1505.

174. Morgan, M. J. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kB signaling / M. J. Morgan, Z. G. Liu // Cell Research. - 2011. - Vol. 21, № 1. - P. 103-115.

175. Muller, K. Fluorine in pharmaceuticals: looking beyond intuition / C. Faeh, F. Diederich // Science. - 2007. - Vol. 317, №. 5846. - P.1881-1886.

176. Nagappan, T. Biological activity of carbazole alkaloids and essential oil of Murraya koenigii against antibiotic resistant microbes and cancer cell lines / P. Ramasamy, M. E. A. Wahid, T. Ch. Segaran, C. S. Vairappan // Molecules. - 2011. -Vol. 16, №. 11. - P. 9651-9664.

177. Negre-Salvayre, A. Pathological aspects of lipid peroxidation / N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, G. E. Mann, R. Pamplona, G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, R. C. Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic, N. Zarkovic // Free Radical Research. - 2010. - Vol. 44, №. 10. - P. 1125-1171.

178. Nelson, D. L. 5-HT5 receptors / D. L. Nelson // Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders. - 2004 - Vol. 3, №. 1. - P. 53-58.

179. Nichols, D. E. Serotonin receptors / D. E. Nichols, C. D. Nichols // Chemical Reviews. - 2008. - Vol. 108, №. 5. - P. 1614-1641.

180. Niewiadomska, G. Altered cellular distribution of phospho-tau proteins coincides with impaired retrograde axonal transport in neurons of aged rats / G. Niewiadomska, M. Baksalerska-Pazera, G. Riedel // Annals of the New York Academy of Sciences. -2005. - Vol. 1048. - P. 287-295.

181. Niewiadomska, G. Compartmental protein expression of Tau, GSK-3beta and TrkA in cholinergic neurons of aged rats / G. Niewiadomska, M. Baksalerska-Pazera, I. Lenarcik, G. J. Riedel // Journal of Neural Transmission. - 2006. - Vol. 113. - P. 17331746.

182. Nirogi, R. V. N,N-Dimethyl-[9-(arylsulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amines as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists / R. V. Nirogi, J. B. Konda, R. Kambhampati, A. Shinde, T. R. Bandyala,P. Gudla, K. K. Kandukuri, P. Jayarajan, V. Kandikere, P. K. Dubey // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2012. - Vol. 22, №. 22. - P.6980-6985.

183. Nishida, S. Metabolic effects of melatonin on oxidative stress and diabetes mellitus / S. Nishida // Endocrine. - 2005. - Vol. 27. - №. 2. - P. 131-136.

184. Nishida, Y. Deletion of vitamin E enhances phenotype of Alzheimer disease model mouse / Y. Nishida, T. Yokota, T. Takahashi, T. Uchihara, K.-I. Jishage, H.

Mizusawa // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2006. - Vol. 350, №. 3. - P. 530-536.

185. Nowak, G. Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid / G. Nowak, R. Trullas, R. T. Layer, P. Skolnick, I. A. Paul // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1993. - Vol. 265, №.3. - P. 1380-1386.

186. Oakley, H. Intraneuronal P-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation / H. Oakley, S. L. Cole, S. Logan, E. Maus, P. Shao, J. Craft, A. Guillozet-Bongaarts, M. Ohno, J. Disterhoft, L. Van Eldik, R. Berry, R. Vassar // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26, №. 40. - P. 10129-10140.

187. Oda, A. Oxidative stress upregulates presenilin 1 in lipid rafts in neuronal cells / A. Oda, A. Tamaoka, W. Araki // Journal of Neuroscience Research. - 2010. - Vol. 88, №. 5. - P. 1137-1145.

188. Ooi, J. Inhibition of excessive monoamine oxidase A/B activity protects against stress-induced neuronal death in Huntington disease / J. Ooi, M. R. Hayden, M. A. Pouladi // Molecular Neurobiology. - 2015. - Vol. 52, №. 3. - P. 1850-1861.

189. Ouyang, Y. Carvedilol, a third-generation beta-blocker prevents oxidative stress-induced neuronal death and activates Nrf2/ARE pathway in HT22 cells / Y. Ouyang, Z. Chen, M. Tan, A. Liu, M. Chen, J. Liu, R. Pi, J. Fang // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2013. - Vol. 441, №. 4. - P. 917-922.

190. Padurariu, M. Changes of some oxidative stress markers in the serum of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease / M. Padurariu, A. Ciobica, L. Hritcu. B. Stoica, W. Bild, C. Stefanescu // Neuroscience Letters. - 2010. - Vol. 469, №. 1. - P. 6-10.

191. Palma, G. Targeting STAT3 in cancer inhibition / G. Palma, M. D'Aiuto, A. Petrillo, P. Dallemagne, M. S. Sinicropi, M. Rodriquez, P. Longo, A. L. Mariconda, C. Arra, F. De Martino, A. Capasso, C. Saturnino // PharmacologyOnLine. - 2015. - Vol. 1. - P. 50-66.

192. Pandini, G. Insulin has multiple antiamyloidogenic effects on human neuronal cells / G. Pandini, V. Pace, A. Copani, S. Squatrito, D. Milardi, R. Vigneri // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154, №. 1. - P. 375-387.

193. Parthiban, P. Design, synthesis and antibacterial and antifungal activity of some substituted tetrahydro carbazole derivatives / P. Parthiban, V. Alagarsamy, B. L. Narayanan, P. Babu, J. Ch. Hanish // International Journal of Pharmaceuticals Analysis.

- 2014. - Vol. 1, №. 1. - P. 1-8.

194. Peng, Y. Effects of huperzine a on amyloid precursor protein processing and beta-amyloid generation in human embryonic kidney 293 APP Swedish mutant cells / Y. Peng, L. Jiang, D. Y. Lee, S. C. Schachter, Z. Ma, C. A. Lemere // Journal of Neuroscience Research. - 2006. - Vol. 84, №. 4. - P. 903-911.

195. Perl, P. D. Neuropathology of Alzheimer's disease / P. D. Perl // Mount Sinai Journal of Medicine: A Journal of Translational and Personalized Medicine. - 2010. -Vol. 77, №. 1. - P. 32-42.

196. Peters, O. M. Chronic administration of Dimebon ameliorates pathology in TauP301S transgenic mice / O. M. Peters, N. Connor-Robson, V. B. Sokolov, A. Yu. Aksinenko, M. S. Kukharsky, S. O. Bachurin, N. N. Ninkina, V. L. Buchman // Journal of Alzheimer's Disease. - 2013. - Vol. 33, №. 4. - P. 1041-1049.

197. Piazza, F. Protein kinase CK2 in hematologic malignancies: reliance on a pivotal cell survival regulator by oncogenic signaling pathways / F. Piazza, S. Manni, M. Ruzzenem, L. A. Pinna, C. Gurrieri, G. Semenzato // Leukemia. - 2012. - Vol. 26, №. 6.

- P. 1174-1179.

198. Pieper, A. A. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical / A. A. Pieper, S. Xie, E. Capota, S. J. Estill, J. Zhong, J. M. Long, G. L. Becker, P. Huntington, S. E. Goldman, C. H. Shen, M. Capota, J. K. Britt, T. Kotti, K. Ure, D. J. Brat, N. S. Williams, K. S. MacMillan, J. Naidoo, L. Melito, J. Hsieh, J. De Brabander, J. M. Ready, S. L. McKnight // Cell. - 2010. - Vol. 142, №. 1. - P. 39-51.

199. Pisani, L. Searching for multi-targeting neurotherapeutics against Alzheimer's: discovery of potent AChE-MAO B inhibitors through the decoration of the 2H-chromen-2-one structural motif / L. Pisani, R. Farina, R. Soto-Otero, N. Denora, G. F.

Mangiatordi, O. Nicolotti, E. Mendez-Alvarez, C. D. Altomare, M. Catto, A. Carotti // Molecules. - 2016. - Vol. 21, №. 3. - P. 362-367.

200. Pohanka, M. Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology /M. Pohanka // Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. - 2011. - Vol. 155, №. 3. - P. 219-229.

201. Porrini, V. CHF5074 (CSP-1103) induces microglia alternative activation in plaque-free Tg2576 mice and primary glial cultures exposed to beta-amyloid / V. Porrini, A. Lanzillotta, C. Branca, M. Benarese, E. Parrella, L. Lorenzini, L. Calza, R. Flaibani, P. F. Spano, B. P. Imbimbo, M. Pizzi // Neuroscience. - 2015. - Vol. 302. - P. 112-120.

202. Pratico, D. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease: a reappraisal / D. Pratico // Trends in Pharmacological Sciences. - 2008. - Vol. 29, №. 12. - P. 609-615.

203. Pritchard, S. M. The toxicity of tau in Alzheimer disease: turnover, targets and potential therapeutics / S. M. Pritchard, P. J. Dolan, A. Vitkus, G. W. V. Johnson // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2011. - Vol. 15, №. 8. - P. 1621-1635.

204. Prudent, R. Antitumor activity of pyridocarbazole and benzopyridoindole derivatives that inhibit protein kinase CK2 / R. Prudent, V. Moucadel, C. H. Nguyen, C. Barette, F. Schmidt, J. C. Floren, L. Lafanechère, C. F. Sautel, E. Duchemin-Pelletier, E. Spreux, O. Filhol, J. B. Reiser, C. Cochet // Cancer Research. - 2010. - Vol. 70, №. 23. - P. 9865-9874.

205. Purser, S. Fluorine in medicinal chemistry / S. Purser, P. R. Moore, S. Swallow, V. Gouverneur // Chemical Society Reviews. - 2008. - Vol. 37, №. 2. - P. 320-330.

206. Puschban, Z. Reduced anxiety-like behavior and altered hippocampal morphology in female p75NTRexon IV-/-mice / Z. Puschban, A. Sah, I. Grutsch, N. Singewald, G. Dechant // Frontiers in Behavioral Neuroscience. - 2016. - Vol. 10, №. 103. - P. 1-10.

207. Pytliak, M. Serotonin receptors - from molecular biology to clinical applications / M. Pytliak, V. Vargova, V. Mechirova, M. Felsoci // Physiological Research. - 2011. -Vol. 60, №.1. - P.15-25.

208. Ramaswamy, S. Role of conformational dynamics in alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) receptor partial agonism / S. Ramaswamy, D. Cooper, N. Poddar, D. M. MacLean, A. Rambhadran, J. Nick Taylor, H. U. C. Landes, V. Jayaraman // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287, №. 52. - P. 43557-43564.

209. Raskin, J. Neurobiology of Alzheimer's disease: integrated molecular, physiological, anatomical, biomarker, and cognitive dimensions / J. Raskin, J. Cummings, J. Hardy, K. Schuh, R. A. Dean // Current Alzheimer Research. - 2015. -Vol. 12, №. 8. - P. 712-722.

210. Reddy, P. H. Amyloid-beta and mitochondria in aging and Alzheimer's disease: implications for synaptic damage and cognitive decline / P. H. Reddy, M. Manczak, P. Mao, M. J. Calkins, A. P. Reddy, U. Shirendeb // Journal of Alzheimer's Disease. -2010. - Vol. 20, Suppl. 2. - P. S499-512.

211. Regan, P. Tau phosphorylation at serine 396 residue is required for hippocampal LTD / P. Regan, T. Piers, J.-H. Yi, D.-H. Kim, S. Huh, S. J. Park, J. H. Ryu, D. J. Whitcomb, K. Cho // Journal of Neuroscience. - 2015. - Vol. 35, №. 12. - P.4804-4812.

212. Réus, G. Z. Acute treatment with low doses of memantine does not impair aversive, non-associative and recognition memory in rats / G. Z. Réus, S. S. Valvassori, R. A. Machado, M. R. Martins, E. C. Gavioli, J. Quevedo // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2008. - Vol. 376, №. 5. - P. 295-300.

213. Ribeiro, F. M. Group 1 metabotropic glutamate receptor signaling and its implication in neurological disease / F. M. Ribeiro, M. Paquet, S. P. Cregan, S. S. G. Ferguson // CNS & Neurological Disorders-Drug Targets. - 2010. - Vol. 9, №. 5. - P. 574-595.

214. Rockenstein, E. Cerebrolysin™ efficacy in a transgenic model of tauopathy: role in regulation of mitochondrial structure / E. Rockenstein, K. Ubhi, M. Trejo, M. Mante, C. Patrick, A. Adame, P. Novak, M. Jech, E. Doppler, H. Moessler, E. Masliah // BMC Neuroscience. - 2014. - Vol. 15, №. 90. - P. 90-101.

215. Rockenstein, E. Neuropeptide treatment with Cerebrolysin improves the survival of neural stem cell grafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease / E. Rockenstein, P. Desplats, K. Ubhi, M. Mante, J. Florio, A. Adame, S. Winter, H. Brandstaetter, D. Meier, E. Masliah // Stem Cell Research. - 2015. - Vol. 15, №. 1. - P. 54-67.

216. Rodríguez-Martín, S. Resistance of the golden hamster to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) -neurotoxicity is not only related with low levels of cerebral monoamine oxidase - B / S. Rodríguez-Martín, T. Ito, X. J. He, K. Uchida, H. Nakayama // Experimental and Toxicologic Pathology. - 2013. - Vol. 65, №. 1-2. - P. 127-133.

217. Ross, J. CHF5074 reduces biomarkers of neuroinflammation in patients with mild cognitive impairment: a 12-week, double-blind, placebo-controlled study / J. Ross, S. Sharma, J. Winston, M. Nunez, G. Bottini, M. Franceschi, E. Scarpini, E. Frigerio, F. Fiorentini, M. Fernandez, S. Sivilia, L. Giardino, L. Calza, D. Norris, H. Cicirello, D. Casula, B. P. Imbimbo // Current Alzheimer Research. - 2013. - Vol. 10, №. 7. - P. 742753.

218. Said, U. Z. Hesperidin attenuates brain biochemical changes of irradiated rats / U. Z. Said, H. N. Saada, M. S. Abd-Alla, M. E. Elsayed, A. M. Amin //International Journal of Radiation Biology. - 2012. - Vol. 88, №. 8. - P. 613-618.

219. Saito, T. Somatostatin regulates brain amyloid beta peptide Aß42 through modulation of proteolytic degradation / T. Saito, N. Iwata, S. Tsubuki, Y. Takaki, J.Takano, S. M. Huang, T. Suemoto, M. Higuchi, T. C. Saido // Nature Medicine. -2005. - Vol. 11, №. 4. - P. 434-439.

220. Salih, N. Synthesis and antimicrobial activities of 9H-carbazole derivatives / N. Salih, J. Salimon, E. Yousif // Arabian Journal of Chemistry. - 2016. - Vol. 9, №. 1. - P. S781-S786.

221. Salloway, S. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer's disease / S. Salloway, R. Sperling, N. C. Fox, K. Blennow, W. Klunk, M. Raskind, M. Sabbagh, L. S. Honig, A. P. Porsteinsson, S. Ferris, M. Reichert, N. Ketter, B. Nejadnik, V. Guenzler, M. Miloslavsky, D. Wang, Y. Lu, J. Lull, I. C. Tudor, E. Liu,

M. Grundman, E. Yuen, R. Black, H. R. Brashear // The New England Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 370, №.4. - P. 322-333.

222. Saturnino, C. Synthesis and biological evaluation of new n-alkylcarbazole derivatives as stat3 inhibitors: Preliminary study / C. Saturnino. C. Palladino, M. Napoli, M. S. Sinicropi, A. Botta, M. Sala, A. Carcereri de Prati., E. Novellino, H. Suzuki // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 60. - P. 112-119.

223. Saturnino, C. N-alkyl carbazole derivatives as new tools for Alzheimer's disease: preliminary studies / C. Saturnino, D. Iacopetta, M. S. Sinicropi, C. Rosano, A. Caruso, A. Caporale, N. Marra, B. Marengo, M. A. Pronzato, O. I. Parisi, P. Longo, R. Ricciarelli // Molecules. - 2014. - Vol. 19, №. 7. - P. 9307-9317.

224. Schechter, L. E. Neuropharmacological profile of novel and selective 5-HT6 receptor agonists: WAY-181187 and WAY-208466 / L. E. Schechter, Q. Lin, D. L. Smith, G. Zhang, Q. Shan, B. Platt, M. R. Brandt, L. A. Dawson, D. Cole, R. Bernotas, A. Robichaud, S. Rosenzweig-Lipson, C. E. Beyer // Neuropsychopharmacology. -2008. - Vol. 33, №. 6. - P. 1323-1335.

225. Schifilliti, D. Cholinergic central system, Alzheimer's disease, and anesthetics liaison: a vicious circle? / D. Schifilliti, L. B. Santamaria, G. Rosa, G. Di Nino, P. K. Mandal, V. Fodale //Journal of Alzheimer's Disease. - 2010. - Vol. 22, Suppl. 3. - P. 3541.

226. Schneider, F. Behavioral and EEG changes in male 5xFAD mice / F. Schneider, K. Baldauf, W. Wetzel, K. G. Reymann // Physiology & Behavior. - 2014. - Vol. 135. -P. 25-33.

227. Schweizer, E. Fluorine scan at the catalytic center of thrombin: C-F, C-OH, and C-OMe bioisosterism and fluorine effects on pKa and logD values / E. Schweizer, A. Hoffmann-Roder, K. Scharer, J. A. Olsen, C. Fah, P. Seiler, U. Obst-Sander, B. Wagner, M. Kansy, F. A. Diederich // ChemMedChem. - 2006. - Vol. 1. - P. 611-621.

228. Serpell, L. C. Alzheimer's amyloid fibrils: structure and assembly / L. C. Serpell //Biochimica et Biophysica Acta. - 2000. - Vol. 1502, №. 1. - P. 16-30.

229. Serrano-Pozo, A. Neuropathological alterations in Alzheimer disease / A. Serrano-Pozo, M. P. Frosch, E. Masliah, B. T. Hyman// Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2011. - Vol. 1, №. 1. - P. 1-23.

230. Shah, P. The role of fluorine in medicinal chemistry / P. Shah, A. D. Westwell // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 22, №. 5. - P. 527-540.

231. Shih, R. H. NF-kappaB signaling pathways in neurological inflammation: a mini review. / R. H. Shih, C. Y. Wang, C. M. Yang // Frontiers in Molecular Neuroscience. -2015. - Vol. 8. - Article 77. - P. 1-8.

232. Siddiqui, A. Ability to delay neuropathological events associated with astrocytic MAO-B increase in a Parkinsonian mouse model: implications for early intervention on disease progression / A. Siddiqui, J. K. Mallajosyula, A. Rane, J. K. Andersen // Neurobiology of Disease. - 2011. - Vol. 43, №. 2. - P. 527-532.

233. Skulachev, V. P. An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach / V. P. Skulachev, V. N. Anisimov, Y. N. Antonenko, L. E. Bakeeva, B. V. Chernyak, V. P. Erichev, O. F. Filenko, N. I. Kalinina, V. I. Kapelko, N. G. Kolosova, B. P. Kopnin, G. A. Korshunova, M. R. Lichinitser, L. A. Obukhova, E. G. Pasyukova, O. I. Pisarenko, V. A. Roginsky, E. K. Ruuge, I. I. Senin, I. I. Severina, M. V. Skulachev, I. M. Spivak, V. N. Tashlitsky, V. A. Tkachuk, M. Y. Vyssokikh, L. S. Yaguzhinsky, D. B. Zorov // Biochimica et Biophysica Acta. - 2009. - Vol. 1787, №. 5. - P. 437-461.

234. Sokol, D. K. Autism, Alzheimer's disease, and fragile X. APP, FMRP and mGluR5 are molecular links / D. K. Sokol, B. Mahoney, J. M. Long, B. Ray, D. K. Lahiri // Neurology. - 2011. - Vol. 76, №. 15. - P. 1344-1352.

235. Stawski, P. Pharmacology of ionotropic glutamate receptors: A structural perspective / P. Stawski, H. Janovjak, D. Trauner // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 18, №. 22. - P. 7759-7772.

236. Stiborova, M. Molecular mechanisms of antineoplastic action of an anticancer drug ellipticine / M. Stiborova, M. Rupertova, H. H. Schmeiser, E. Frei // Biomedical Papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. -2006. - Vol. 150. - P. 13-23.

237. Sultana, R. Oxidatively modified, mitochondria-relevant brain proteins in subjects with Alzheimer disease and mild cognitive impairment / R. Sultana, D. A. Butterfield // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. - 2009. - Vol. 41, №. 5. - P. 441-446.

238. Sultana, R. Role of oxidative stress in the progression of Alzheimer's disease / R. Sultana, D. A. Butterfield // Journal of Alzheimer's disease. - 2010. - Vol. 19, №. 1. - P. 341-353.

239. Surendiran, T. Studies on anti-inflammatory behaviour of chalconyl, isoxazolinyl and pyrazolinyl 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles / T. Surendiran // International Journal of ChemTech Research. - 2015. - Vol. 8, №. 2. - P. 183-188.

240. Taglialatela, G. Intermediate- and long-term recognition memory deficits in Tg2576 mice are reversed with acute calcineurin inhibition / G. Taglialatela, D. Hogan, W. R. Zhang, K. T. Dineley // Behavioural Brain Research. - 2009. - Vol. 200, №. 1. -P. 95-99.

241. Taj, T. One pot synthesis of pyrazoline derivatized carbazoles as antitubercular, anticancer agents, their DNA cleavage and antioxidant activities / T. Taj, R. R. Kamble, T. M. Gireesh, R. K. Hunnur, S. B. Margankop // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 46, №. 9. - P. 4366-4373.

242. Tayeb, H. O. Pharmacotherapies for Alzheimer's disease: beyond cholinesterase inhibitors / H. O. Tayeb, H. D. Yang, B. H. Price, F. I. Tarazi // Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - Vol. 134, №. 1. - P. 8-25.

243. Thakurathi, N. Assessing the prospect of donepezil in improving cognitive impairment in patients with schizophrenia / N. Thakurathi, B. Vincenzi, D. C. Henderson // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2013. - Vol. 22, №. 2. - P. 259-265.

244. Thal, L. J. A multicenter double-blind study of controlled-release physostigmine for the treatment of symptoms secondary to Alzheimer's disease. Physostigmine study group / L. J. Thal, G. Schwartz, M. Sano, M. Weiner, D. Knopman, L. Harrell, S. Bodenheimer, M. Rossor, M. Philpot, J. Schor, A. Goldberg // Neurology. - 1996. -Vol. 47, №. 6. - P. 1389-1395.

245. Thiratmatrakul, S. Synthesis, biological evaluation and molecular modeling study of novel tacrine-carbazole hybrids as potential multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease / S. Thiratmatrakul, C. Yenjai, P. Waiwut, O. Vajragupta, P. Reubroycharoen, M. Tohda, C. Boonyarat // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 75. - P. 21-30.

246. Thomas, C. G. Synaptic and extrasynaptic NMDAR NR2 subunits in cultured hippocampal neurons / C. G. Thomas, A. J. Miller, G. L. Westbrook // Journal of Neurophysiology. - 2006. - Vol. 95, №. 3. - P. 1727-1734.

247. Thompson, A. J. The 5-HT3 receptor as a therapeutic target / A. J. Thompson, S. C. R. Lummis// Expert Opin Ther Targets. - 2007. - Vol. 11, №. 4 - 527-540.

248. Thuy, T. T. Synthesis of novel derivatives of murrayafoline A and their inhibitory effect on LPS-stimulated production of pro-inflammatory cytokines in bone marrow-derived dendritic cells / T. T. Thuy, N. M. Cuong, T. Q. Toan, N. N. Thang, B. H. Tai, N. X. Nhiem, H. J. Hong, S. Kim, S. Legoupy, Y. S. Koh, Y. H. Kim // Archives of Pharmacal Research. - 2013. - Vol. 36, №. 7. - P. 832-839.

249. Tobin, G. Muscarinic receptor subtypes in the alimentary tract / G. Tobin, D. Giglio, O. Lundgren // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2009. - Vol. 60, №. 1. - P. 3-21.

250. Tu, Q. Application status of memantine in patients with dementia in the Chongqing area of Southwest China / Q. Tu, Y. Zou, M. Zhang, Y. Cao, W. Yang, W. Yu, Y. Lu// Journal of Clinical Gerontology & Geriatrics. - 2015. - Vol. 6, №. 3. - P. 8588.

251. Ty, N. Structure-activity relationships of indole compounds derived from combretastatin A4: synthesis and biological screening of 5-phenylpyrrolo[3,4-a]carbazole-1,3-diones as potential antivascular agents / N. Ty, G. Dupeyre, G. G. Chabot, J. Seguin, L. Quentin, A. Chiaroni, F. Tillequin, D. Scherman, S. Michel, X. Cachet // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45, №. 9. - P. 37263739.

252. Ubhi, K. Cerebrolysin modulates pronerve growth factor/nerve growth factor ratio and ameliorates the cholinergic deficit in a transgenic model of Alzheimer's

disease / K. Ubhi, E. Rockenstein, R. Vazquez-Roque, M. Mante, C. Inglis, C. Patrick, A. Adame, M. Fahnestock, E. Doppler, P. Novak, H. Moessler, E. Masliah // Journal of Neuroscience Research. - 2013. - Vol. 91, №. 2. - P. 167-177.

253. Ustyugov, A. A. Dimebon reduces the levels of aggregated amyloidogenic protein forms in detergent-insoluble fractions in vivo / A. A. Ustyugov, T. A. Shelkovnikova, V. S. Kokhan, I. V. Khritankova, O. Peters, V. L. Buchman // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2012. - Vol. 152, №. 6. - P. 731-733.

254. Van Groen, T. DNA methylation and Alzheimer's disease / T. Van Groen // Epigenetics of Aging. Ed.Tollefsbol T. O. - NY: Springer. - 2010. - P. 315-326.

255. Van Rooijen, N. Liposome mediated depletion of macrophages: mechanism of action, preparation of liposomes and applications / N. Van Rooijen, A. Sanders // Journal of Immunological Methods. - 1994. - Vol. 174, №. 1-2. - P. 83-93.

256. Vignisse, J. Dimebon enhances hippocampus-dependent learning in both appetitive and inhibitory memory tasks in mice / J. Vignisse, H. W. Steinbusch, A. Bolkunov, J. Nunes, A. I. Santos // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2011. - Vol. 35, №. 2. - P. 510-522.

257. Vignisse, J. Concomitant manipulation of murine NMDA and AMPA-receptors to produce pro-cognitive drug effects in mice / J. Vignisse, H. W. Steinbusch, V. Grigoriev, A. Bolkunov, A. Proshin, L. Bettendorff, S. Bachurin, T. Strekalova // European Neuropsychopharmacology. - 2014. - Vol. 24, №.2. - P. 309-320.

258. Villmann, C. On the hypes and falls in neuroprotection: targeting the NMDA receptor / C. Villmann, C. M. Becker // The Neuroscientist. - 2007. - Vol. 13, №. 6. - P. 594-615.

259. Wang, J. Carvedilol as a potential novel agent for the treatment of Alzheimer's disease / J. Wang, K. Ono, D. L. Dickstein, I. Arrieta-Cruz, W. Zhao, X. Qian, A. Lamparello, R. Subnani, M. Ferruzzi, C. Pavlides, L. Ho, P. R. Hof, D. B. Teplow, G. M. Pasinetti // Neurobiology of Aging. - 2011. - Vol. 32, №. 12. - P.2321.e1-2321.e12.

260. Wang, J. Z. Role of melatonin in Alzheimer like neurodegeneration / J. Z. Wang, Z. F. Wang // Acta Pharmacologica Sinica. - 2006. - Vol. 27, №. 1. - P. 41-49.

261. Wang, L. Donepezil + propargylamine + 8-hydroxyquinoline hybrids as new multifunctional metal-chelators, ChE and MAO inhibitors for the potential treatment of Alzheimer's disease / L. Wang, G. Esteban, M. Ojima, O. M. Bautista-Aguilera, T. Inokuchi, I. Moraleda, I. Iriepa, A. Samadi, M. B. Youdim, A. Romero, E. Soriano, R. Herrero, A. P. Fernandez Fernandez, M. R. Martinez, J. Marco-Contelles, M. Unzeta // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 80. - P. 543-561.

262. Weinreb, O. A novel anti-Alzheimer's disease drug, ladostigil neuroprotective, multimodal brain-selective monoamine oxidase and cholinesterase inhibitor / O. Weinreb, T. Amit, O. Bar-Am, M. B. Youdim // International Review of Neurobiology. - 2011. - Vol. 100. - P. 191-215.

263. Weinreb, O. Ladostigil. A novel multimodal neuroprotective drug with cholinesterase and brain-selective monoamine oxidase inhibitory activities for Alzheimer's disease treatment / O. Weinreb, T. Amit, O. Bar-Am, M. B. Youdim // Current Drug Targets. - 2012. - Vol. 13, №. 4. - P. 483-494.

264. Weinstock, M. Ladostigil prevents age-related glial activation and spatial memory defcits in rats / M. Weinstock, L. Luques, T. Poltyrev, C. Bejar, S. Shoham // Neurobiology of Aging. - 2011. - Vol. 32. - P. 1069-1078.

265. Wenk, G. L. Potential role of N-methyl-D-aspartate receptors as executors of neurodegeneration resulting from diverse insults: focus on memantine / G. L. Wenk, C. G. Parsons, W. Danysz // Behavioural Pharmacology. - 2006. - Vol. 17, №. 5-6. - P. 411-424.

266. Wilcken, R. Principles and applications of halogen bonding in medicinal chemistry and chemical biology / R. Wilcken, M. O. Zimmermann, A. Lange, A. C. Joerger, F. M. Boeckler // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 56. - P. 13631388.

267. Winblad, B. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer's disease - rivastigmine patch versus capsule / B. Winblad, J. Cummings, N. Andreasen, G. Grossberg, M. Onofrj, C. Sadowsky, S. Zechner, J. Nagel, R. Lane // International Journal of Geriatric Psychiatry. - 2007. -Vol. 22, №. 5. - P. 456-467.

268. Wolfe, M. S. Secretase as a target for Alzheimer's disease / M. S. Wolfe // Advances in Pharmacology. - 2012. - Vol. 64. - P. 127-153.

269. Wu, J. NMDA receptor and metabotropic glutamate receptor-dependent synaptic plasticity induced by high frequency stimulation in the rat dentate gyrus in vitro / J. Wu, A. Rush, M. J. Rowan, R. Anwyl // The Journal of Physiology. - 2001. - Vol. 533, №. 3. - P. 745-755.

270. Yaffe, K. Effect of raloxifene on the prevention of dementia and cognitive impairment in older women: the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial / K. Yaffe, K. Krueger, S. R. Cummings, T. Blackwell, V. W. Henderson, S. Sarkar, K. Ensrud, D. Grady // The American Journal of Psychiatry. -2005. - Vol. 162. - P. 683-690.

271. Yaqub, G. Synthesis, antibacterial, and antifungal activities of novel pyridazino carbazoles / G. Yaqub, A. Hannan, E. Akbar, M. Usman, A. Z. Sadiq, M. Iqbal // Journal of Chemistry. - 2013. - Article ID 818739. - P. 1-7.

272. Yin, H. Free radical lipid peroxidation: mechanisms and analysis / H. Yin, L. Xu, N. A. Porter // Chemical Reviews. - 2011. - Vol. 111, №. 10. - P. 5944-5972.

273. Yoo, M. H. Delineating the role of glutathione peroxidase 4 in protecting cells against lipid hydroperoxide damage and in Alzheimer's disease / M. H. Yoo, X. Gu, X. M. Xu, J. Y. Kim, B. A. Carlson, A. D. Patterson, H. Cai, V. N. Gladyshev, D. L. Hatfield // Antioxidants & Redox Signaling. - 2010. - Vol. 12, №. 7. - P. 819-827.

274. Yoon, H. J. Aminopropyl carbazole analogues as potent enhancers of neurogenesis / H. J. Yoon, S. Y. Kong, M. H. Park, Y. Cho, S. E. Kim, J. Y. Shin, S. Jung, J. Lee, Farhanullah, H. J. Kim, J. Lee // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2013. - Vol. 21, №. 22. - P. 7165-7174.

275. Zall, A. NSAID-derived y-secretase modulation requires an acidic moiety on the carbazole scaffold / A. Zall, D. Kieser, N. Hottecke, E. C. Naumann, B. Thomaszewski, K. Schneider, D. T. Steinbacher, R. Schubenel, S. Masur, K. Baumann, B. Schmidt // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 19, №. 16. - P. 4903-4909.

276. Zhang, S. Dimebon (latrepirdine) enhances mitochondrial function and protects neuronal cells from death / S. Zhang, L. Hedskog, C. A. Petersen, B. Winblad, M. Ankarcrona // Journal of Alzheimer's Disease. - 2010. - Vol. 21, №. 2. - P. 389-402.

277. Zheng, H. From antioxidant chelators to site-activated multi-target chelators targeting hypoxia inducing factor, beta-amyloid, acetylcholinesterase and monoamine oxidase A/B / H. Zheng, M. Fridkin, M. B. Youdim // Mini Reviews in Medicinal Chemistry. - 2012. -Vol. 12, №. 5. - P. 364-370.

278. Zhou, J. Melatonin impairs NADPH oxidase assembly and decreases superoxide anion production in microglia exposed to amyloid-pi-42 / J. Zhou, S. Zhang, X. Zhao, T. Wei // Journal of Pineal Research. - 2008. - Vol. 45, №. 2. - P. 157-165.

279. Zhou, L. M. (2S,4R)-4-methylglutamic acid (SYM 2081): a selective, high-affinity ligand for kainate receptors / L. M. Zhou, Z. Q. Gu, A. M. Costa, K. A. Yamada, P. E. Mansson, T. Giordano, P. Skolnick, K. A. Jones // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1997. - Vol. 280, №.1. - P. 422-427.

280. Zhu, D. Q. Discovery of novel n-substituted carbazoles as neuroprotective agents with potent anti-oxidative activity / D. Q. Zhu, M. H. Chen, M. Li, B. L. Luo, Y. Zhao, P. Huang, F. T. Xue, S. Rapposelli, R. B. Pi, S. J. Wen // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 68. - P. 81-88.

281. Zito, K. NMDA receptor function and physiological modulation / K. Zito, V. Scheuss // In Encyclopedia of Neuroscience. Squire LR, Editor, Oxford: Academic Press. - 2009. - P. 1157-1164.

282. http://www.who.int/mediacentre/fa-ctsheets/fs362/ru/ (ВОЗ, информационный бюллетень, №362, март 2015)

283. https://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3979B1_01_ForestLabs-Memantine.pdf