Нейропластичность гиппокампа и её модуляция на разных стадиях развития признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бурняшева Алена Олеговна

• Бурняшева Алена Олеговна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Бурняшева Алена Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

1.1.1. Наследственная форма БА

1.1.2. Генетические факторы риска спорадической формы БА

1.1.3. Эволюция концепций патогенеза спорадической формы болезни Альцгеймера

1.2. Вклад нарушений глутаматергической и ГАМКегрической систем в развитие болезни Альцгеймера

1.2.1. Глутаматергическая медиаторная система

1.2.2. ГАМКергическая медиаторная система

1.3. Нейрогенез в зрелом головном мозге

1.3.1. Механизмы нейрогенеза в зрелом головном мозге

1.3.2. Особенности нейрогенеза при старении и развитии болезни Альцгеймера

1.4. Стратегии предотвращения и замедления развития нейродегенеративных изменений в головном мозге

1.4.1. Физические упражнения и обучение как факторы усиления нейрогенеза в зрелом головном мозге

1.5. Биологические модели БА

1.5.1. Генно-модифицированные модели БА

1.5.2. Нетрансгенные модели БА

1.5.3. Крысы OXYS как модель болезни Альцгеймера

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Иммуногистохимический анализ

2.3. Иммуноферментный анализ

2.4. Вестерн-блот анализ

2.5. Массовое параллельное секвенирование (RNA-seq)

2.6. Тест «водный лабиринт Морриса»

2.7. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Выявление особенностей нейрогенеза и астроцитогенеза в ЗИ гиппокампа крыс OXYS на разных стадиях развития у них признаков БА

3.1.1. Оценка плотности клеток-предшественников в ЗИ гиппокампа

3.1.2. Оценка плотности клеток нейронального ряда в ЗИ гиппокампа

3.1.3. Оценка плотности клеток астроцитарного ряда в ЗИ гиппокампа

3.2. Выявление особенностей глутаматергической и ГАМКергической систем в гиппокампе крыс OXYS на разных стадиях развития у них признаков БА

3.2.1. Оценка содержания глутамата и ГАМК в гиппокампе крыс OXYS и Вистар

3.2.2. Возрастные изменения глутаматергической системы в гиппокампе крыс Вистар и OXYS

3.2.3. Возрастные изменения ГАМКергической системы в гиппокампе крыс Вистар и OXYS

3.2.4. Изменение с возрастом экспрессии генов, связанных с сигнальными путями глутамата и ГАМК, в гиппокампе крыс OXYS и Вистар

3.3. Исследование пространственной памяти, способности к обучению и переобучению крыс OXYS на разных стадиях развития у них признаков БА

3.4. Влияние обучения на нейрогенез и астроцитогенез в ЗИ гиппокампа крыс OXYS на разных стадиях развития у них признаков БА

3.4.1.Влияние обучения на плотность клеток-предшественников в ЗИ

3.4.2. Влияние обучения на плотность нейробластов, незрелых и зрелых нейронов в ЗИ

3.4.3. Влияние обучения на плотность предшественников астроцитов и астроцитов в ЗИ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Анализ связи изменений с возрастом способности к обучению с нарушением нейрогенеза в гиппокампе крыс OXYS

4.2. Анализ вклада изменений глутаматергической и ГАМКергической систем в головном мозге в развитие признаков БА у крыс OXYS

4.3. Сравнение влияния обучения и переобучения на нейрогенез и астроцитогенез в головном мозге крыс OXYS и Вистар

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКП - астроцитарные клетки-предшественники

АФК - активные формы кислорода

БА - болезнь Альцгеймера

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЗИ - зубчатая извилина гиппокампа

ИФА - иммуноферментный анализ

мРНК - матричная РНК

НСК - нейрональные стволовые клетки

НКП - нейрональные клетки-предшественники

СВЗ - субвентрикулярная зона

ЦНС - центральная нервная система

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

ЭК - энторинальная кора

АРР - белок-предшественник Ap

BSA - бычий сывороточный альбумин

CA - аммониев рог

APP - белок предшественник Ap

Ap - бета-амилоид

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок KEGG - Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes M±S.E.M. - среднее ± стандартная ошибка среднего

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропластичность гиппокампа и её модуляция на разных стадиях развития признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Возраст - наиболее значимый фактор риска самой распространенной (>95% случаев) спорадической формы болезни Альцгеймера (БА), которая становится основной причиной сенильной деменции на фоне атрофических изменений мозга. По прогнозам, на фоне увеличения продолжительности жизни к 2050 году количество людей, страдающих деменцией, превысит 150 миллионов (World Alzheimer Report 2021). Активно обсуждается необходимость предупредить такой рост принятием мер, направленных на борьбу с БА на самых ранних этапах ее развития, при этом все чаще как критический для запуска патологических процессов период рассматривается средний возраст (Ritchie et al., 2017). Патогенез БА связан с накоплением пептида ß-амилоида, образованием клубков гиперфосфорилированного тау белка, нейровоспалением, снижением плотности синапсов и гибелью нейронов, в его основе лежат характерные для старения изменения, но механизмы их перехода к патологическим процессам остаются не ясными. Эффективных подходов, способных замедлить или остановить прогрессию БА - многофакторного заболевания полигенной природы -нет. Широко применяемые для смягчения симптомов БА препараты малоэффективны и могут оказывать обратное действие, из-за чего запрещены в ряде стран (Walsh et al., 2019). Одним из факторов, лежащих в основе нарушения когнитивных функций при БА, становится нарушение нейропластичности гиппокампа - структуры, играющей ключевую роль в преобразовании

и __т-ч и

кратковременной памяти в долговременную. В основе нейропластичности лежат изменения активности нейромедиаторных сигнальных систем, синаптогенез и нейрогенез (Гуляева, 2017). Основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе (ЦНС) является глутамат, а основным тормозным -гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), которые совместно контролируют многие процессы в ЦНС, включая общий уровень возбуждения мозга. Сбалансированное взаимодействие этих систем необходимо для поддержания физиологического гомеостаза, в то время как длительный дисбаланс может способствовать развитию психических и нейродегенеративных расстройств (Hampe et al., 2018). Эксайтотоксический уровень внеклеточного глутамата и нарушение баланса глутаматергической и ГАМКергической систем выявляются в головном мозге

пациентов с БА (Snowden et al., 2019), однако вопрос о том, становится нарушение их баланса одной из причин или следствием развития заболевания, остается открытым. Нейромедиаторные системы принимают участие в регуляции всех стадий нейрогенеза - пролиферации, миграции, дифференцировки и созревания клеток, а также селективного апоптотического отбора как в развивающемся, так и в зрелом мозге. Зубчатая извилина гиппокампа является областью головного мозга, в которой располагаются нейрональные стволовые клетки, дающие начало новым нейронам после завершения развития мозга. С возрастом и особенно при развитии нейродегенеративных процессов скорость нейрогенеза существенно снижается. Существуют доказательства того, что нарушение нейрогенеза вносит вклад в развитие и прогрессию БА (Chen et al., 2023), однако причинно-следственная связь между ним и развитием нейродегенеративных процессов остаётся до конца не ясной.

Степень разработанности темы исследования. Исследования состояния нейрогенеза у пациентов с БА проводятся с 1997 года, однако результаты оценки его маркеров в посмертных образцах гиппокампа пациентов по-прежнему противоречивы (Choi and Tanzi, 2023). Снижение нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа зрелого мозга на ранних стадиях БА коррелирует с когнитивным статусом пациентов (Hamilton, Femandes, 2018). Закономерно, что восстановление нейрогенеза рассматривается как перспективный терапевтический подход к профилактике и подавлению прогрессии БА. Комплексное воздействие на различные этапы нейрогенеза оказывает гиппокамп-зависимое обучение, способное влиять на пролиферацию, выживание и гибель клеток и рост дендритов (Abrous, Wojtowicz, 2015), однако остаётся не ясным, на какие звенья нейрогенеза и на каких стадиях развития БА оно способно воздействовать. Такая ситуация обусловлена невозможностью исследовать эти вопросы у людей, тем более - на ранних доклинических стадиях развития БА, а также дефицитом адекватных биологических моделей заболевания. Уникальной моделью спорадической формы БА является линия преждевременно стареющих крыс OXYS (ИЦиГ СО РАН), у которых развиваются все ключевые признаки заболевания. В возрасте 3-5 мес. у крыс OXYS выявляются изменения поведения на фоне усиления фосфорилирования тау-белка, нарушения длительной посттетанической

потенциации, синаптической недостаточности и деструктивных изменений нейронов, которые прогрессируют на фоне повышения уровня белка-предшественника Р-амилоида (АРР), усиленного накопления Р-амилоида и образования амилоидных бляшек в мозге к возрасту 12 мес. и достигают ярко выраженных стадий БА-подобной патологии к 16-18 мес. (Kolosova et а1., 2014, 2017; 81е£аиоуа е1 а1., 2014 - 2023). Исследования связи развития у крыс OXYS признаков БА с изменениями нейропластичности гиппокампа - балансом нейромедиаторов глутамата и ГАМК, особенностями нейро- и астроцитогенеза в зубчатой извилине - ранее не проводились.

Цель работы - исследовать нейропластичность гиппокампа на разных стадиях развития признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS и оценить возможность её модуляции.

Задачи исследования:

1. Оценить интенсивность нейро- и астроцитогенеза в зубчатой извилине гиппокампа крыс OXYS и Вистар (контроль) в возрасте 1.5, 3, 12 и 18 месяцев.

2. Определить уровень глутамата и ГАМК, а также содержание их ключевых ферментов синтеза, белков-транспортеров и рецепторов в гиппокампе крыс OXYS и Вистар в возрасте 1.5, 3, 12 и 18 месяцев.

3. На основании полученных раннее данных транскриптома проанализировать изменения с возрастом уровня мРНК генов, связанных с сигнальными путями глутамата/ГАМК в гиппокампе крыс OXYS и Вистар (в возрасте 20 дней, 5 и 18 месяцев).

4. Изучить особенности обучения и переобучения в тесте «водный лабиринт Морриса» крыс OXYS в возрасте 1.5, 3, 12 и 18 месяцев.

5. Оценить влияние обучения в тесте «водный лабиринт Морриса», проведенного в возрасте 1.5, 3, 12 и 18 месяцев, на интенсивность нейро - и астроцитогенеза в зубчатой извилине гиппокампа крыс OXYS и Вистар.

Научная новизна исследования. Впервые получена информация об изменениях нейро- и астроцитогенеза в зубчатой извилине гиппокампа в динамике развития признаков БА на модели наиболее распространенной спорадической формы заболевания. Установлено, что признаки БА у крыс OXYS развиваются и

прогрессируют на фоне снижения интенсивности нейрогенеза и усиления астроцитогенеза в зубчатой извилине гиппокампа, что подтверждает наличие неизрасходованного пула нейрональных стволовых клеток в зубчатой извилине крыс OXYS на стадии прогрессии заболевания (18 мес.).

Показано, что с возрастом экспрессия генов сигнальных путей глутаматергического и ГАМКергического синапсов в гиппокампе крыс OXYS, как и у крыс Вистар, снижается сходными темпами. Выявлено нарушение баланса между процессами синтеза и деградации ГАМК в гиппокампе крыс OXYS при развитии и прогрессии признаков БА.

Впервые оценена динамика изменений способности к обучению, переобучению и пространственной памяти у крыс OXYS с возраста 1,5 мес. до 18 мес. Установлено, что пространственное обучение активирует нейро- и астроцитогенез в зубчатой извилине гиппокампа, его эффекты изменяются с возрастом и по мере развития признаков БА у крыс OXYS: обучение в молодом возрасте (1.5 и 3 мес.) активирует нейрональные клетки-предшественники, обучение в период развития и прогрессии нейродегенеративных изменений (возраст 12 и 18 мес.) влияет в основном на клетки астроцитарного ряда.

Теоретическая и научно-практическая ценность работы. Полученные результаты позволяют расширить современные представления о механизмах, лежащих в основе перехода от характерных для старения изменений мозга к развитию спорадической формы БА. Показано, что изменения нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа крыс OXYS предшествуют развитию у них признаков БА, а когнитивные тренировки, начатые в молодом возрасте, стимулируют нейрогенез. Результаты исследования могут быть использованы в качестве теоретической базы при разработке основанных на когнитивных тренировках подходов к замедлению старения мозга и профилактике БА. Также полученные данные могут быть использованы в учебном процессе в курсах «Патологическая физиология» и «Неврология».

Методология и методы исследования. Диссертационная работа выполнена на крысах линии OXYS на базе ЦКП «Генофонды лабораторных животных» ИЦиГ СО РАН. Предметом исследования явилась оценка вклада изменений нейрогенеза в

гиппокампе в развитие признаков БА у крыс OXYS. Методологическую основу работы составило исследование нейрональной пластичности с использованием теста «водный лабиринт Морриса» для оценки памяти и способности животных к обучению, методов иммуногистохимического, иммуноферментного и вестерн-блот анализа, а также биоинформатический анализ данных массового параллельного секвенирования транскриптомов гиппокампа животных, анализ и синтез информации из научной литературы. Эксперименты проводились в соответствии с приказом Министерства Здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 года № 199н «об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и положениями Директивы Евросоюза 2010/63/EU от 22 сентября 2010 г. и одобрено комиссией по биоэтике ИЦиГ СО РАН (Протокол №34 от 15.06.2016).

Вклад автора. Основные результаты работы были получены и проанализированы автором самостоятельно. Личный вклад автора диссертации заключается в непосредственном планировании и постановке экспериментов, интерпретации и обсуждении результатов, написании статей. Самостоятельно были проведены поведенческие тесты, иммуногистохимические исследования и вестерн-блот анализ, выполнен статистический анализ данных. Массовое параллельное секвенирование образцов гиппокампов крыс OXYS и Вистар проведено на платформе Illumina Genome Analyzer IIx в ОАО «Геноаналитика», Россия. Списки дифференциально экспрессирующихся генов были сформированы на основе первичного анализа транскриптома, выполненного д.б.н. Стефановой Н.А. (Stefanova et al., 2018). Анализ изменений с возрастом экспрессии генов, связанных с сигнальными путями глутамата и ГАМК, был проведен самостоятельно.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие и прогрессия признаков БА у крыс OXYS происходят на фоне снижения интенсивности нейрогенеза и усиления астроцитогенеза в зубчатой извилине гиппокампа.

2. С возрастом активность глутаматергической и ГАМКергической систем снижается в гиппокампе крыс Вистар и OXYS, при этом существенных различий этих систем, связанных с развитием признаков БА у крыс OXYS, не выявлено.

3. Пространственное обучение усиливает нейро- и астроцитогенез в зубчатой извилине гиппокампа, его эффекты зависят от возраста животных и изменяются по мере развития признаков БА у крыс OXYS.

Апробация результатов. Полученные результаты работы были представлены на конференции Российского нейрохимического общества (Санкт-Петербург, 2022), международной конференции BGRS/SB-2020 и 2022 (Новосибирск, 2020, 2022), The 14th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases (Лиссабон, 2019), 13th Gottingen Meeting of the German Neuroscience Society (Геттинген, 2019), XVIII Конференции-школе Актуальные проблемы биологии развития (Москва, 2019), Международной научной студенческой конференции МНСК (Новосибирск, 2018, 2019).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 7 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата наук.

Структура и объём диссертации. Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждение, выводы и список цитируемой литературы из 320 источников (8 отечественных и 312 - иностранных). Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 2 таблицы и 1 приложение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - самое распространенное нейродегенеративное заболевание, которое становится причиной деменции на фоне атрофических изменений мозга и, в конечном счете, смерти в течение 3-9 лет после постановки диагноза (Querfurth and LaFerla, 2010). Возраст - наиболее значимый фактор риска наиболее распространенной спорадической формы БА (более 95% случаев заболевания), при которой первые признаки когнитивных нарушений проявляются в возрасте старше 65 лет на фоне необратимых нейродегенеративных изменений, развивающихся в течение многих лет бессимптомно. Количество людей, страдающих БА, после 65 лет удваивается каждые 5 лет, при этом вероятность её дебюта после 85 лет возрастает до 6% в год, а показатели распространенности заболевания возрастают с 10% после 65 лет до 40% после 85 лет. По прогнозам, на фоне увеличения продолжительности жизни доля людей старше 65 лет в структуре населения мира с ~8,5% в 2015 году к 2050 году удвоится и достигнет 16,7% (He, 2016). Это приведет к тому, что к 2050 г. количество людей с деменцией в мире превысит 150 миллионов (см. https://www.alzint.org/u/World-Alzheimer-Report-2021.pdf), а связанные с этим расходы вырастут до 3 триллионов долларов.

Эффективных способов профилактики и лечения БА нет, что обусловлено неполнотой знаний патогенеза заболевания, поздней постановкой диагноза, которая базируется в основном на оценке когнитивных нарушений и поведения, наличие которых регистрируется уже на фоне необратимых нейродегенеративных изменений (Van der Flier et al., 2023). Ранний симптом БА - трудности с запоминанием недавних событий - не просто отличить от свойственного и «здоровому» старению снижению краткосрочной памяти, к которому при развитии БА затем присоединяются нарушение внимания, памяти, речи, логики и суждений, а также поведенческие нарушения (Kumar et al., 2022). Все чаще как критический для запуска патологических процессов период рассматривается средний возраст (Ritchie et al., 2017). В том, что доклинический период БА может продолжаться десятилетиями, убеждают исследования с использованием современных методов диагностики - функциональной МРТ, оценки с помощью ПЭТ накопления в мозге бета-амилоида (AP), фосфорилированной формы тау белка и поглощения глюкозы

(Sperling et al., 2011; Lopez-Sanz et al., 2018). Их результаты показали, что у трети пациентов с клиническим диагнозом БА, несмотря на потерю нейронов накопление Ар, как и усиленное формирование клубков тау-белка, отсутствует, в то время как у многих людей, доживших до восьмого и девятого десятилетия жизни с минимальным снижением когнитивной функции, на вскрытии наблюдается их значительное накопление, а потеря нейронов минимальна (Femminella et al., 2018; Hoenig et al., 2023). Такая ситуация объясняет причину неудач в разработке методов лечения БА, стратегия которой десятилетиями была нацелена на путь Ар как инициирующего необратимые нейродегенеративные изменения. Эта стратегия была основана на достижениях в исследовании патогенеза ранней, наследственной формы БА (менее 5% случаев заболевания), при которой причиной токсического накопления Ар в мозге становится нарушение процессинга белка предшественника Ap (АРР). В последние годы получены убедительные аргументы в пользу того, что гиперпродукция Ар не выступает в роли инициирующего фактора в патогенезе спорадической формы БА, тем не менее на моделях именно этой формы заболевания проводятся в основном доклинические исследования потенциальных лекарств для терапии БА (Banerjee et al., 2022; Ulaganathan and Pitchaimani, 2023). Сегодня не вызывает сомнений, что спорадическая форма БА - гетерогенное заболевание, патофизиологические механизмы которого неоднородны, до конца не ясны и выходят за рамки принятых догм. Существует точка зрения, согласно которой эта форма БА является неизбежным проявлением старения человеческого мозга и присутствует в той или иной мере у всех людей, но только у части из них достигает стадии деменции (Ferrer, 2023). Снижение риска развития деменции является одним из стратегических направлений деятельности ВОЗ по борьбе с нейродегенеравтиными заболеваниями. Это подчеркивает необходимость понимания того, как можно предотвратить или, по крайней мере, отсрочить начало заболевания. (Van der Flier et al., 2023).

1.1.1. Наследственная форма БА

Наследственная форма БА связана с генетическими мутациями и наследуется как аутосомно-доминантный признак (Kumar et al., 2022). Причинами развития наследственной формы БА становятся мутации в 3 генах: кодирующем

белок-предшественник амилоида (APP) гене APP на 21-й хромосоме (Goate et al., 1991), PSEN1 на 14-й хромосоме (Sherrington et al., 1995) и PSEN2 на 1- хромосоме (Levy-Lahad et al., 1995), кодирующие белки пресенелин 1 (PS1) и пресенелин 2 (PS2). Эти мутации редки, так как только 1% пациентов являются носителями мутаций APP, 6% пациентов являются носителями мутаций PSEN1 и менее 1% пациентов являются носителями мутаций PSEN2 (Bagaria et al., 2022).

Первые связанные с наследственной формой БА мутации были обнаружены в гене APP (Goate et al., 1991) в локусах 21q21.2 - 21q21.3. Этот ген кодирует белок АРР, небольшие белки которого (длиной 40 или 42 аминокислоты) составляют основу сенильных бляшек. APP является трансмембранным белком, широко экспрессируемым в ЦНС и периферических тканях. Протеолитическое расщепление APP приводит к образованию пептида Ар, который агрегируется в бляшки, что является одним из основных признаков БА (Sehar et al., 2022). Известно 10 изоформ АРР, из которых 3 являются наиболее распространеными: длиной 695 (АРР-695), 751 (АРР-751) и 770 (АРР-770) аминокислот; при этом чаще всего встерчается АРР-695, а изоформы АРР-751 и АРР-770 в головном мозге присутствуют в следовых количествах (Bayer et al. 1999). Физиологические функции APP до конца не изучены, однако в последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании физиологических функций белков APP и их протеолитических фрагментов. В настоящее время считается, что они принимают участие в различных биологических процессах, таких как регуляции транскрипции, росте дендритов и аксонов, в синаптической пластичности, обучении и памяти (Muller et al., 2017). Они могут функционировать как рецептор-подобные белки клеточной поверхности или как лиганды, опосредуя свои эффекты либо на поверхности клетки, либо через секретируемые ими протеолитические фрагменты, в частности - растворимая N-часть белка APP (APPsa) (Muller et al., 2017).

Пресенилины - представители семейства трансмембранных белков, составляющих часть протеазного комплекса у-секретазы, участвующей в расщеплении APP. В геноме позвоночных содержатся два гена, кодирующих пресенилины. Гены PSEN1 и PSEN2 эволюционно консервативны - имеются лишь небольшие отличия между пресенилинами человека и крысы (Rogaev., 1999).

Белок PS1 служит каталитической субъединицей комплекса у-секретазы, опосредующей протеолитическое высвобождение Ар. Белок PS1 содержит 467 аминокислот и на 65% гомологичен PS2. PS1 также участвует в непротеолитических функциях, таких как транспорт белка, регуляция ионных каналов и метаболизм холестерина (Bagaría et al., 2022). Мутация PSEN1 приводит к образованию более длинных Ар-пептидов длиной 40 (Ар40) или 42 (Ар42) аминокислоты и увеличению соотношения Ар42:40 (Bagaria et al., 2022), вызывая быстро прогрессирующую наследственную форму БА. Носители мутации PSEN1 демонстрируют специфические для мутации эффекты и тенденцию к уменьшению количества новообразованных нейронов, поддерживая фенотип преждевременного старения и измененный нейрогенез (Arber et al., 2021). Мутация PSEN1 S169del изменяла процессинг APP и увеличивала образование Ар42, способствуя образованию старческих бляшек, дефициту обучения и памяти у мышей (Zhang et al., 2020). Мутация PSEN1 V97L индуцировала саморепликацию олигомеров Ар в астроцитах и вызывала повреждение нейронов у мышей (Wang et al., 2019).

Нейроны гиппокампа у трансгенных мышей с мутацией PSEN1 демонстрируют повышенное образование Ар42 и эксайтотоксичность в зависимости от дозы гена. У нейронов, экспрессирующих мутантный PSEN1, наблюдаются нарушение передачи сигналов кальция, повышенное образование радикалов кислорода и митохондриальная дисфункция (Guo et al., 1999). Мутации PSEN1 также усиливают окислительный стресс и нарушают передачу сигналов кальция в лимфоцитах, изменяя выработку ими воспалительных цитокинов, которые имеют решающее значение для иммунных реакций. Воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-a (TNFa), интерлейкин (IL)-la, IL-ip, антагонист рецептора IL-1 и IL-6, значительно больше в гиппокампе и коре головного мозга мышей с мутантным геном PSEN1 по сравнению с мышами дикого типа (Quan et al., 2023).

PS2 образует каталитическое ядро комплекса у-секретазы. Помимо своей ферментативной активности, PS2 участвует в модуляции нескольких клеточных процессов, таких как провоспалительный ответ, функционирование митохондрий, убиквилин и аутофагия (Pizzo et al., 2020).

Мутации PSEN2 либо увеличивают образование Aß, либо изменяют соотношение Aß42:40, что способствует развитию БА. Мутация PSEN2 N141I приводит к фенотипу БА с широким возрастным диапазоном начала, с прогрессирующей деменцией и неврологическими и поведенческими симптомами (Pang et al., 2021). PS2 участвует в поддержании базальной и индуцированной цитокинами экспрессии микроРНК, регулирующей врожденный иммунитет, и его дисфункция или дефицит могут привести к нарушению гомеостаза врожденного иммунитета и неконтролируемой провоспалительной активации (Fung et al., 2020). Связанные с БА мутанты PSEN2 изменяют множественные пути кальция в клетке и функциональные последствия этой дисрегуляции в патогенезе заболевания (Galla et al., 2020). Мутации PSEN2 снижают содержание Ca2+, модулируя обмен Ca2+ между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями (Rossini et al., 2021). Нейроны с нокаутом PSEN2 демонстрируют снижение количества митохондрий (Rossi et al., 2021). Мутация PSEN2 также влияет на аутофагию, в зависимости от ее способности снижать содержание Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме и снижать цитозольный ответ Ca2+ на стимуляцию клеток, связанных с инозитолтрифосфатом (Fedeli et al., 2019). Сверхэкспрессия мутации PSEN2 N141I вызывает клеточное голодание и гибель клеток, а экспрессия убиквилина защищает клетки от голодания, модулируя биогенез и эндопротеолиз белков PS2 (Rothenberg et al., 2010). Мутация PSEN2 также вовлечена в нарушения липидного профиля, при которых уровни холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов повышены, но уровень липопротеинов высокой плотности снижен (Quan et al., 2023).

1.1.2. Генетические факторы риска спорадической формы БА

Важным событием в исследовании патогенеза спорадической формы БА стало открытие гена APOE, который кодирует аполипопротеин Е (APOE), экспрессирующийся в головном мозге, печени и миелоидных клетках и принимает участие в транспортировке холестерина и липидов, росте нейронов и иммунной регуляции (Neuner et al., 2020). Ген APOE расположен на 19-й хромосоме и имеет три различных аллеля - е2, е3 и е4 (Poirier et al., 1993). Несмотря на то, что

изоформы различаются только по двум аминокислотам, структура и функция этих изоформ APOE существенно различаются (Neuner et al., 2020).

Аллель е4 является значимым генетическим фактором риска развития спорадической формы БА. Одна копия аллеля е4 увеличивает риск развития БА в 2-6 раз, а наличие двух копий увеличивает риск в 7,2-21,8 раза (Qin et al., 2021). Широко признано, что носительство аллеля е4 снижает примерно на 12 лет возраст начала заболевания (Belloy et al., 2019). С момента своего выявления аллель APOE е4 рассматривается как фактор риска развития спорадической, но не наследственной формы БА, поскольку он не является ни необходимым, ни достаточным условием для того, чтобы вызвать заболевание, и его наследование не соответствует аутосомно-доминантному типу, такому как мутации в генах APP, PSEN1 и PSEN2 (Frisoni et al., 2022; Quan et al., 2023).

В крайне редких случаях развитие спорадической формы БА может быть ассоциировано с мутациями APP (rs63750847) (Jonsson et al., 2012), PSEN1 и PSEN2 (Cruchaga et al., 2012). При этом аллель e4 также играет важную роль и в развитии наследственной формы БА. Среди пациентов частота аллеля е4 была в 1,6 раза выше у лиц с положительным семейным анамнезом, чем у лиц без него. Несмотря на это, считается, что аллель е4 не может полностью объяснить развитие наследственной формы БА (van Duijn et al., 1994).

Согласно данным полногеномного анализа ассоциаций (Genome-wide association studies, GWAS), в дополнение к трем основным генам, ассоциированным с наследственной формой БА, и аллелю APOE е4, идентифицировано множество редких вариантов генов, связанных с развитием спорадической формы БА. Эти генетические факторы риска можно функционально разделить на три перекрывающиеся группы: 1) функционирование синапсов (SORL1, CD33 и BIN1), иммунная система (TREM2, CD33, CLU и CR1) (iii) гены, связанные с метаболизмом липидов (ABCA7 и CLU) (Quan et al., 2023). В качестве наиболее вероятных генов, связанных с развитием спорадической формы БА, выделяют TREM2, SORL1 и ABCA7 (Scheltens et al., 2021). Однако в настоящее время нет единого мнения о причинах и времени возникновения спорадической формы БА.

1.1.3. Эволюция концепций патогенеза спорадической формы болезни

Альцгеймера

Спорадическая форма БА (далее - БА) - комплексное заболевание полигенной природы, в развитие которого вовлечены множество факторов (Neff et al., 2021). Возраст - основной фактор риска БА, однако механизмы перехода от характерных для старения изменений мозга к развитию заболевания остаются не ясными. Такая ситуация складывается в значительной степени из-за невозможности исследовать БА в динамике развития у людей, а также из-за дефицита адекватных биологических моделей заболевания. К настоящему моменту выдвинуто множество гипотез патогенеза БА, включая гипотезы амилоидного и митохондриального каскадов, накопления тау-белка, повреждения холинергических нейронов, окислительного стресса, воспаления, гомеостаза кальция и NMDA-рецепторов, нейроваскулярная, ионов металлов и лимфатической системы (рис. 1). Очевидно, что развитие БА, так или иначе, связано с изменением этих процессов и состояний, тем не менее, их вклад в инициацию и прогрессию развития БА, как и патогенез заболевания, остаются до конца не ясными (Du et al., 2018; Liu et al., 2019). Далее мы остановимся на наиболее популярных в настоящее время концепциях патогенеза спорадической формы БА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бурняшева Алена Олеговна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Береговой Н.А., Сорокина Н.С., Старостина М.В., Колосова Н.Г. Возрастные особенности формирования длительной посттетанической потенциации у крыс линии OXYS // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2011. №1. Т.151. С.82-86.

2. Гомазков О.А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга // НИИ биомедицинской химии. 2014. С.5-36.

3. Гуляева Н.В. Молеклярные механизмы нейропластичности: расширяющаяся вселенная // Биохимия. 2017. Т.82. Вып.3 С.365-371.

4. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Фурсова А.Ж., Морозкова Т.С., Гусаревич О.Г. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека // Успехи геронтологии. 2003. Т.12. С.143-148.

5. Колосова Н.Г., Акулов А.Е., Стефанова Н.А., Мошкин М.П., Савелов А.А., Коптюг И.В., Панов А.В., Вавилин В.А. Влияние малата на развитие индуцированных ротеноном изменений мозга у крыс Вистар и OXYS: МРТ исследование // Доклады Академии Наук. 2011. Т.437. № 2. С.273-276.

6. Колосова Н.Г., Стефанова Н.А., Корболина Е.Е., Фурсова А. Ж., Кожевникова О.С. Крысы OXYS — генетическая модель преждевременного старения и связанных с ним заболеваний // Успехи геронтологии. 2014. Т.27. №2. С.336-340.

7. Соловьева Н.А., Морозкова Т.С., Салганик Р.И. Получение сублинии крыс с признаками наследственной галактоземии и исследование их биохимических особенностей // Генетика. 1975. Т.11. №5. С.63-71.

8. Солнцева Е.И., Рогозин П.Д., Скребицкий В.Г. Метаботропные глутаматные рецепторы первой группы (mGluR1/5) и нейродегенеративные заболевания // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2019. Т.13. №4. P. 54-64.

9. Abrous D.N., Wojtowicz J.M. Interaction between Neurogenesis and Hippocampal Memory System: New Vistas // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015. Vol.7. No.6. P. 1-23.

10. Acosta C., Anderson H.D., Anderson C.M. Astrocyte Dysfunction in Alzheimer Disease // J. Neurosci. Res. 2017. Vol.95. No.12. P.2430-2447.

11. Alzheimer's Disease International. World Alzheimer report 2021: journey through the diagnosis of dementia. https://www.alzint.org/u/World-Alzheimer-Report-2021.pdf.

12. Andersen J.V., Markussen K.H., Jakobsen E., Schousboe A., Waagepetersen H.S., Rosenberg P.A., Aldana B.I. Glutamate metabolism and recycling at the excitatory synapse in health and neurodegeneration // Neuropharmacology. 2021. Vol.196. No.108719. P. 1-15.

13. Arber C., Lovejoy C., Harris L., Willumsen N., Alatza A., Casey J.M., Lines G., Kerins C., Mueller A.K., Zetterberg H., Hardy J., Ryan N.S., Fox N.C., Lashley T., Wray S. Familial Alzheimer's Disease Mutations in PSEN1 Lead to Premature Human Stem Cell Neurogenesis // Cell Rep. 2021. Vol.34. No.2. 108615.

14. Arranz A.M., De Strooper B. The role of astroglia in Alzheimer's disease: Pathophysiology and clinical implications // Lancet Neurol. 2019. Vol.18. No.4. P.406-414.

15. Asrican B., Paez-Gonzalez P., Erb J., Kuo CT. Cholinergic circuit control of postnatal neurogenesis. // Neurogenesis (Austin). 2016. Vol.3. No.1. P. 1-13.

16. Avila J., Llorens-Martín M., Pallas-Bazarra N., Bolos M., Perea J.R., Rodríguez-Matellán A., Hernández F. Cognitive decline in neuronal aging and Alzheimer's disease: role of NMDA receptors and associated proteins // Frontiers in neuroscience. 2017. Vol.11. No.626. P.1-9.

17. Babaei P. NMDA and AMPA receptors dysregulation in Alzheimer's disease // Eur J Pharmacol. 2021. Vol.908. No.174310. P.1-9.

18. Bagaria J., Bagyinszky E., An S.S.A. Genetics, Functions, and Clinical Impact of Presenilin-1 (PSEN1) Gene // Int J Mol Sci. 2022. Vol.23. No. 18. 10970.

19. Banerjee R., Rai A., Iyer S.M., Narwal S., Tare M. Animal models in the study of Alzheimer's disease and Parkinson's disease: A historical perspective // Animal Model Exp Med. 2022. Vol.5. No.1. P. 27-37.

20. Bayer T.A., Cappai R., Masters C.L., Beyreuther K., Multhaup G. It all sticks together—the APP-related family of proteins and Alzheimer's disease // Mol Psychiatry. 1999. Vol.4. No.6. P.524-528.

21. Bielefeld P., Dura I., Danielewicz J., Lucassen P.J., Baekelandt V., Abrous D.N., Encinas J.M., Fitzsimons C.P. Insult-induced aberrant hippocampal neurogenesis:

Functional consequences and possible therapeutic strategies // Behav Brain Res. 2019. Vol.372. No. 112032.

22. Belloy M.E., Napolioni V., Greicius M.D. A Quarter century of APOE and Alzheimer's disease: progress to date and the path forward // Neuron. 2019. Vol.101. No.5. P. 820-838.

23. Benedetto G.D., Burgaletto C., Bellanca C.M., Munafo A., Bernardini R., Cantarella G. Role of Microglia and Astrocytes in Alzheimer's Disease: From Neuroinflammation to Ca2+ Homeostasis Dysregulation // Cells. 2022. Vol.11. No.17. 2728.

24. Benes F.M., Lim B., Matzilevich D., Walsh J.P., Subburaju S., Minns M. Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolars // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. Vol.104. No.24. P.10164-10169.

25. Berg D.K., Yoon K.J., Will B., Xiao A.Y., Kim N.S., Christian K.M., Song H., Ming G. Tbr2-expressing intermediate progenitor cells in the adult mouse hippocampus are unipotent neuronal precursors with limited amplification capacity under homeostasis // Front Biol (Beijing). 2015. Vol.10. P.262-271.

26. Bergmann O., Liebl J., Bernard S., Alkass K., Yeung M.S., Steier P., Kutschera W., Johnson L., Landen M., Druid H, Spalding K.L, Frisén J. The age of olfactory bulb neurons in humans // Neuron. 2012. Vol.74. No.4. P. 634-639.

27. Bezprozvanny I., Hiesinger P.R. The synaptic maintenance problem: membrane recycling, Ca2+ homeostasis and late onset degeneration // Mol Neurodegener. 2013. Vol.8. No.23. P.23.

28. Bi D., Wen L., Wu Z., Shen Y. GABAergic dysfunction in excitatory and inhibitory (E/I) imbalance drives the pathogenesis of Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2020. Vol.16. No.9. P. 1312-1329.

29. Bienkowski M.S., Bowman I., Song M.Y., Gou L., Ard T., Cotter K., Zhu M., Benavidez N.L., Yamashita S., Abu-Jaber J., Azam S., Lo D., Foster N.N., Hintiryan H., Dong H.W. Integration of gene expression and brain-wide connectivity reveals the multiscale organization of mouse hippocampal networks // Nat. Neurosci. 2018. Vol.21. No.11. P.1628-1643.

30. Blanchard B.J., Thomas V.L., Ingram V.M. Mechanism of membrane depolarization caused by the Alzheimer Abeta1-42 peptide // Biochem Biophys Res Commun. 2002. Vol.293. No.4. P. 1197-1203.

31. Bobko A.A., Sergeeva S.V., Bagryanskaya E.G., Markel A.L., Khramtsov V.V., Reznikov V.A., Kolosova N.G. 19F NMR measurements of NO production in hypertensive ISIAH and OXYS rats // Biochem Biophys Res Commun. 2005. Vol.330. No.2. P.367-370.

32. Bond A.M., Ming G.L., Song H. Adult Mammalian Neural Stem Cells and Neurogenesis: Five Decades Later // Cell Stem Cell. 2015. Vol.17. No.4. P.385-395.

33. Braak H. Braak E. Evolution of the neuropathology of Alzheimer's disease. Acta Neurol. Scand. Suppl. 1996. Vol.94. No.165. P.3-12.

34. Brenowitz E.A., Larson T.A. Neurogenesis in the adult avian song-control system // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015. Vol.7. No.6. a019000.

35. Brookmeyer R., Johnson E., Ziegler-Graham K., Arrighi HM. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2007. Vol.3. No.3. P.186-191.

36. Bubenik G.A., Konturek S.J. Melatonin and aging: prospects for human treatment // J Physiol Pharmacol. 2011. Vol.62. No.1. P. 13-19.

37. Bu G.J. Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease: pathways, pathogenesis and therapy // Nature Reviews Neuroscience. 2009. Vol.10. No.5. P. 333-344.

38. Burnyasheva A.O., Kozlova T.A., Stefanova N.A., Kolosova N.G., Rudnitskaya E.A. Cognitive Training as a Potential Activator of Hippocampal Neurogenesis in the Rat Model of Sporadic Alzheimer's Disease // Int J Mol Sci. 2020. Vol.21. No.19. P. 1-13.

39. Caille I., Allinquant B., Dupont E., Bouillot C., Langer A., Muller U., Prochiantz A. Soluble form of amyloid precursor protein regulates proliferation of progenitors in the adult subventricular zone // Development. 2004. Vol.131. No.9. P.2173-2181.

40. Campos-Peña V., Meraz-Ríos M.A. Alzheimer Disease: The Role of Aß in the Glutamatergic System // IntechOpen. 2014. Chapter 10.

41. Capilla-Gonzalez V., Herranz-Perez V., Garcia-Verdugo J.M. The aged brain: genesis and fate of residual progenitor cells in the subventricular zone // Frontiers in cellular neuroscience. 2015. Vol.9. No.365. P.1-11.

42. Carmona J.J., Michan S. Biology of Healthy Aging and Longevity // Rev Invest Clin. 2016. Vol.68. No.1. P.7-16.

43. Carter S.F., Herholz K., Rosa-Neto P., Pellerin L., Nordberg A., Zimmer E.R. Astrocyte Biomarkers in Alzheimer's Disease // Trends Mol. Med. 2019. Vol.25. No.2. P. 77-95.

44. Casse F., Richetin K., Toni N. Astrocytes' Contribution to Adult Neurogenesis in Physiology and Alzheimer's Disease // Front. Cell. Neurosci. 2018. Vol.12. No.432. P.1-13.

45. Cercato M.C., Vazquez C.A., Kornisiuk E., Aguirre A.I., Colettis N., Snitcofsky M., Jerusalinsky D.A., Baez M.V. GluN1 and GluN2A NMDA Receptor Subunits Increase in the Hippocampus during Memory Consolidation in the Rat // Front. Behav. Neurosci. 2017. Vol.10. No.242. P.1-14.

46. Chae C.H., Jung S.L., An S.H., Park B.Y., Kim T.W., Wang S.W., Kim J.H., Lee H.C., Kim H.T. Swimming exercise stimulates neurogenesis in the subventricular zone via increase in synapsin I and nerve growth factor levels // Biol Sport. 2014. Vol.31. No.4. P. 309-314.

47. Chang J., Liu F., Lee M., Wu B., Ting K., Zara J.N., Soo C., Hezaimi K.A., Zou W., Chen X., Mooney D.J., Wang C.Y. NF-kB inhibits osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells by promoting ß-catenin degradation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013. Vol.110. No.23. P. 9469-9474.

48. Chang L., Jiang C.S., Ernst T. Effects of age and sex on brain glutamate and other metabolites // Magn Reson Imaging. 2009. Vol.27. No.1. P.142-145.

49. Chattopadhyaya B., Cristo G.D, Wu C.Z., Knott G., Kuhlman S., Fu Y., Palmiter R.D., Huang Z.J. GAD67-mediated GABA Synthesis and Signaling Regulate Inhibitory Synaptic Innervation in the Visual Cortex // Neuron. 2007. Vol.54. No.6. P. 889-903.

50. Chen G., Chen K.S., Knox J., Inglis J., Bernard A., Martin S.J., Justice A., McConlogue L., Games D., Freedman S.B., Morris R.G. A learning deficit related

to age and beta-amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer's disease // Nature. 2000. Vol.408. No.6815. P.975-979.

51. Chen K.H., Reese E.A., Kim H.W., Rapoport S.I., Rao J.S. Disturbed neurotransmitter transporter expression in Alzheimer's disease brain // J Alzheimers Dis. 2011. Vol.26. No.4. P. 755-66.

52. Chen P., Guo Z., Zhou B. Insight into the role of adult hippocampal neurogenesis in aging and Alzheimer's disease // Ageing Res Rev. 2023. Vol.84. No.101828.

53. Chen S. Q., Cai Q., Shen Y.Y., Wang P.Y., Li M.H., Teng G.Y. Neural stem cell transplantation improves spatial learning and memory via neuronal regeneration in amyloid-P precursor protein/presenilin 1/tau triple transgenic mice // Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2014. Vol.29. No.2. P. 142-149.

54. Chen Z.Y., Zhang Y. Animal models of Alzheimer's disease: Applications, evaluation, and perspectives // Zool Res. 2022. Vol.43. No.6. P.1026-1040.

55. Choi S.H. and Tanzi R.E. Adult neurogenesis in Alzheimer's disease // Hippocampus. 2023. Vol.33. No.4. P. 307-321.

56. Clark P.J., Brzezinska W.J., Thomas M.W., Ryzhenko N.A., Toshkov S.A., Rhodes J.S. Intact neurogenesis is required for benefits of exercise on spatial memory but not motor performance or contextual fear conditioning in C57BL/6J mice // Neuroscience. 2008. Vol.155. No.4. P.1048-1058.

57. Conn P.J., Pin, J.P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. Vol.37. P.205-237.

58. Cox M., Hascup E.R., Bartke A., Hascup K.N. Friend or Foe? Defining the Role of Glutamate in Aging and Alzheimer's Disease // Front. Aging. 2022. Vol.3. No.929474. P.1-13.

59. Cruchaga C., Haller G., Chakraverty S., Mayo K., Vallania F.L.M., Mitra R.D., Faber K., Williamson J., Bird T., Diaz-Arrastia R., Foroud T.M., Boeve B.F., Graff-Radford N.R., Jean P.St., Lawson M., Ehm M.G., Mayeux R., Goate A.M. Rare variants in APP, PSEN1 and PSEN2 increase risk for AD in late-onset Alzheimer's disease families // PLoS One. 2012. Vol.7. No.2. e31039.

60. Crupi R., Impellizzeriand D., Cuzzocrea S. Role of Metabotropic Glutamate Receptors in Neurological Disorders // Front. Mol. Neurosci. 2019. Vol.12. No.20. P.1-11.

61. Cuartero M.I., de la Parra J., Perez-Ruiz A., Bravo-Ferrer I., Duran-Laforet V., Garcia-Culebras A., Garcia-Segura J.M., Dhaliwal J., Frankland P.W., Lizasoain I., Moro M.A. Abolition of aberrant neurogenesis ameliorates cognitive impairment after stroke in mice // J. Clin. Invest. 2019. Vol.129. No.4. P. 15351550.

62. Culig L., Chu X., Bohr V.A. Neurogenesis in aging and age-related neurodegenerative diseases // Ageing Res Rev. 2022. Vol.78. No. 101636.

63. Danysz W., Parsons C.G. Alzheimer's disease, beta-amyloid, glutamate, NMDA receptors and memantine--searching for the connections // Br J Pharmacol. 2012. Vol.167. No.2. P. 324-352.

64. Davies P., Maloney A.J. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease // Lancet 1976. Vol.2. No.8000. P.1403.

65. Deng Q., Wu C., Parker E., Liu T. C., Duan R., Yang, L. Microglia and Astrocytes in Alzheimer's Disease: Significance and Summary of Recent Advances // Aging Dis. 2023. P.1-28.

66. Dennis C.V., Suh L.S., Rodriguez M.L., Kril J.J., Sutherland G.T. Human adult neurogenesis across the ages: an immunohistochemical study // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2016. Vol.42. No.7. P. 621-638.

67. Do Carmo S., Cuello A. C. Modeling Alzheimer's disease in transgenic rats // Mol Neurodegener. 2013. Vol.8. No.37. P.1-12.

68. Du X., Wang X., Geng M. Alzheimer's disease hypothesis and related therapies // Transl Neurodegener. 2018. Vol.7. No.2. P. 1-7.

69. Eckert A., Schmitt K., Gotz J. Mitochondrial dysfunction-the beginning of the end in Alzheimer's disease? Separate and synergistic modes of tau and amyloid-P toxicity //Alzheimer's research & therapy. 2011. Vol.3. No.3. P. 15.

70. Ekdahl C.T., Kokaia C.T., Lindval L.L. Brain inflammation and adult neurogenesis: the dual role of microglia // Neurosci. 2009. Vol.158. No.3. P.1021-1029.

71. Encinas J.M., Michurina T.V., Peunova N., Park J.H., Tordo J., Peterson D.A., Fishell G., Koulakov A., Enikolopov G. Division-coupled astrocytic differentiation and age-related depletion of neural stem cells in the adult hippocampus // Cell Stem Cell. 2011. Vol.8. No.5. P. 566-579.

72. Enrico C., Richard M. The CA3 region of the hippocampus: how is it? What is it for? How does it do it? // Frontiers in Cellular Neuroscience. 2015. Vol.9. No.19. P.1-3.

73. Erickson K.I., Voss M.W., Prakash R.S., Basak C., Szabo A., Chaddock L., Kim J.S., Heo S., Alves H., White S.M., Wojcicki T.R., Mailey E., Vieira V.J., Martin S.A., Pence B.D., Woods J.A., McAuley E., Kramer A.F. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory // Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. Vol.108. No.7. P.3017-3022.

74. Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T., Alborn A.M, Nordborg C., Peterson D.A., Gage F.H. Neurogenesis in the adult human hippocampus // Nat. Med. 1998. Vol.4. No.11. P.1072-1083.

75. Ethiraj J., Palpagama T.H., Turner C., van der Werf B., Waldvogel H.J., Lewis R., Faull M., Kwakowsky A. The efect of age and sex on the expression ofGABA signaling components in the human hippocampus and entorhinal cortex // Scientifc Reports. 2021. Vol.11. No.1. P.1-14.

76. Ernst A., Alkass K., Bernard S., Salehpour M., Perl S., Tisdale J., Possnert G., Druid H., Frisen J. Neurogenesis in the striatum of the adult human brain // Cell. 2014. Vol.156. No.5. P.1072-1083.

77. Faiz M., Sachewsky N., Gascon S., Bang K.W.A., Morshead C.M., Nagy A. Adult Neural Stem Cells from the Subventricular Zone Give Rise to Reactive Astrocytes in the Cortex after Stroke // Cell Stem Cell. 2015. Vol.17. No.5. P.624-634.

78. Fang Y.C., Hsieh Y.C., Hu C.J., Tu Y.K. Endothelial Dysfunction in Neurodegenerative Diseases // Int J Mol Sci. 2023. Vol.24. No.3. 2909.

79. Farioli-Vecchioli S., Mattera A., Micheli L., Ceccarelli M., Leonardi L., Saraulli D., Costanzi M., Cestari V., Rouault J.P., Tirone F. Running rescues defective adult neurogenesis by shortening the length of the cell cycle of neural stem and progenitor cells // Stem Cells. 2014. Vol.32. No.7. P.1968-1982.

80. Fast R., Schütt T., Toft N., Moller A., Berendt M. An observational study with long-term follow-up of canine cognitive dysfunction: clinical characteristics, survival, and risk factors // Journal of Veterinary Internal Medicine. 2013. Vol.27. No.4. P. 822-829.

81. Fedeli C., Filadi R., Rossi A., Mammucari C., Pizzo P. PSEN2 (presenilin 2) mutants linked to familial Alzheimer disease impair autophagy by altering Ca2+ homeostasis // Autophagy. 2019. Vol.15. No.12. 2044-2062.

82. Femminella G D., Thayanandan T., Calsolaro V., Komici K., Rengo G., Corbi G., Ferrara N. Imaging and Molecular Mechanisms of Alzheimer's Disease: A Review // International journal of molecular sciences. 2018. Vol.19. No.12. 3702.

83. Fernandez-Mendivil C., Arreola M.A., Hohsfield L.A., Green K.N., Lopez M.G. Aging and Progression of Beta-Amyloid Pathology in Alzheimer's Disease Correlates with Microglial Heme-Oxygenase-1 Overexpression // Antioxidants (Basel). 2020. Vol.9. No.7. P.1-18.

84. Ferreira-Vieira T.H., Guimaraes I.M., Silva F.R., Ribeiro F.M. Alzheimer's disease: targeting the cholinergic system // Curr. Neuropharmacol. 2016. Vol.14. No.1. P. 101-115.

85. Ferrer I. Hypothesis review: Alzheimer's overture guidelines // Brain Pathol. 2023. Vol.33. No.1. e13122.

86. Flood D.G., Lin Y.G., Lang D.M., Trusko S.P., Hirsch J.D., Savage M.J., Scott R.W., Howland D.S. A transgenic rat model of Alzheimer's disease with extracellular Aß deposition // Neurobiology of Aging. 2009. Vol.30. No.7. P.1078-1090.

87. Fordyce D.E., Farrar R.P. Physical activity effects on hippocampal and parietal cortical cholinergic function and spatial learning in F344 rats // Behav Brain Res. 1991. Vol.43. No.2. P.115-123.

88. Fotiou D., Kaltsatou A., Tsiptsios D., Nakou M. Evaluation of the cholinergic hypothesis in Alzheimer's disease with neuropsychological methods // Aging Clin. Exp. Res. 2015. Vol.27. No.5. P. 727-733.

89. Frisoni G.B., Altomare D., Thal D.R., Ribaldi F., van der Kant R., Ossenkoppele R., Blennow K., Cummings J., van Duijn C., Nilsson P.M., Dietrich P.Y., Scheltens P., Dubois B. The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised // Nat Rev Neurosci. 2022. Vol.23. No.1. P.53-66.

90. Frost B., Jacks R.L., Diamond M.I. Propagation of tau misfolding from the outside to the inside of a cell // J. Biol. Chem. 2009. Vol.284. No.19. P. 12845-12852.

91. Fu Y., Yu Y., Paxinos G., Watson C., Rusznak Z. Aging-dependent changes in the cellular composition of the mouse brain and spinal cord // Neuroscience. 2015. Vol.290. P.406-420.

92. Funato H., Yoshimura M., Yamazaki T., Saido T.C., Ito Y., Yokofujita J., Okeda R., Ihara Y. Astrocytes containing amyloid P-protein (AP)-positive granules are associated with Ap40-positive diffuse plaques in the aged human brain // Am. J. Pathol. 1998. Vol.152. No.4. P. 983-992.

93. Fung S., Smith C., Prater K.E., Case A., Green K., Osnis L., Winston C., Kinoshita Y., Sopher B., Morrison R.S., Garden G.A., Jayadev S. Early-Onset Familial Alzheimer Disease Variant PSEN2 N141I Heterozygosity is Associated with Altered Microglia Phenotype // J Alzheimers Dis. 2020. Vol.77. No.2. P.675-688.

94. Fujikawa D.G. Prolonged seizures and cellular injury: understanding the connection // Epilepsy Behav. 2005. Vol.7. No.3. P. 3-11.

95. Galla L., Redolfi N., Pozzan T., Pizzo P., Greotti E. Intracellular Calcium Dysregulation by the Alzheimer's Disease-Linked Protein Presenilin 2 // Int J Mol Sci. 2020. Vol.21. No.3. 770.

96. Gallo V., Deneen B. Glial development: the crossroads of regeneration and repair in the CNS // Neuron. 2014. Vol.83. No.2. P.283-308.

97. Games D., Adams D., Alessandrini R., Barbour R., Berthelette P., Blackwell C., Carr T., Clemens J., Donaldson T., Gillespie F., Guido T., Hagopian S., JohnsonWood K., Khan K., Lee M., Leibowitz P., Lieberburg I., Little S., Masliah E., McConlogue L., Montoya-Zavala M., Mucke L., Paganini L., Penniman E., Power M., Schenk D., Seubert P., Snyder B., Soriano F., Tan H., Vitale J., Wadsworth S., Wolozin B., Zhao J. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F b-amyloid precursor protein // Nature. 1995. Vol.373. No.6514. P.523-527.

98. Garthe A., Kempermann G. An old test for new neurons: refining the Morris water maze to study the functional relevance of adult hippocampal neurogenesis // Front Neurosci. 2013. eCollection 2013. Vol.7. No.63.

99. Gaugler J.E., Jutkowitz E., Peterson C.M., Zmora R. Caregivers dying before care recipients with dementia // Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2018. Vol.4. P.688-693.

100. Gil-Mohapel J., Brocardo P.S., Choquette W., Gothard R., Simpson J.M., Christie B.R. Hippocampal neurogenesis levels predict WATERMAZE search strategies in the aging brain // PLoS One. 2013. Vol.8. No.9. e75125.

101. Ghosal K., Stathopoulos A., Pimplicar S.W. APP intracellular domain impairs adult neurogenesis in transgenic mice by inducing neuroinflammation // PLoS One. 2010. Vol.5. No.7. P.1-11.

102. Goate A., Chartier-Harlin M.C., Mullan M., Brown J., Crawford F., Fidani L., Giuffra L., Haynes A., Irving N., James L., Mant R., Newton P., Rooke K., Roques P., Talbot C., Pericak-Vance M., Roses A., Williamson R., Rossor M., Owen M., Hardy J. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease // Nature. 1991. Vol.349. No.6311. P.704-706.

103. Gould E., Beylin A., Tanapat P., Reeves A., Shors T.J. Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation // Nat Neurosci. 1999. Vol.2. P. 260265.

104. Govindpani K., Guzman B.C., Vinnakota C., Waldvogel H.J., Faull R.L., Kwakowsky A. Towards a Better Understanding of GABAergic Remodeling in Alzheimer's Disease // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol.18. No.8. P. 1-41.

105. Griffiths B.B., Bhutani A., Stary C.M. Adult neurogenesis from reprogrammed astrocytes // Neural Regen Res. 2019. Vol.15. No.6. P.973-979.

106. Gu Y., Janoschka S., Ge S. Neurogenesis and hippocampal plasticity in adult brain // Curr Top Behav Neurosci. 2013. Vol.15. P.31-48.

107. Guerout N., Li X., Barnabe-Heider F. Cell fate control in the developing central nervous system // Exp. Cell Res. 2014. Vol.321. No.1. P.77-83.

108. Gullotta G.S., Costantino G., Sortino M.A., Spampinato S.F. Microglia and the Blood-Brain Barrier: An External Player in Acute and Chronic Neuroinflammatory Conditions // Int J Mol Sci. 2023. Vol.24. No. 11. 9144.

109. Guo Q., Sebastian L., Sopher B.L., Miller M.W., Glazner G.W., Ware C.B., Martin G.M., Mattson M.P. Neurotrophic factors [activity-dependent neurotrophic

factor (ADNF) and basic fibroblast growth factor (bFGF)] interrupt excitotoxic neurodegenerative cascades promoted by a PS1 mutation // Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. Vol.96. No.7. P. 4125-4130.

110. Hamilton L.K., Dufresne M., Joppe S.E., Petryszyn S., Aumont A.,Calon F., Barnabe-Heider F., Furtos A., Parent M., Chaurand P.,Fernandes K.J. Aberrant lipid metabolism in the forebrainniche suppresses adult neural stem cell proliferation in an animalmodel of Alzheimer's disease // Cell Stem Cell. 2015. Vol.17. No.4. P.397-411.

111. Hamilton L.K., Fernandes K.J.L. Neural stem cells and adult brain fatty acid metabolism: Lessons from the 3xTg model of Alzheimer's disease // Biol Cell. 2018. Vol.110. No.1. P.6-25.

112. Hampe C.S., Mitoma H., Manto M. GABA and Glutamate: Their Transmitter Role in the CNS and Pancreatic Islets // Intech. 2018. Chapter 5.

113. Hardy J., Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease // Trends Pharmacol. Sci. 1991. Vol.12. No.10. P. 383-388.

114. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis // Science. 1992. Vol.256. No.5054. P.184-185.

115. Hitti F. L., Siegelbaum S. A. The hippocampal CA2 region is essential for social memory. Nature. 2014. Vol.508. P. 88-92.

116. Hoenig M.C., Drzezga A. Clear-headed into old age: Resilience and resistance against brain aging-A PET imaging perspective // Journal of neurochemistry. 2023. Vol.164. No.3. P. 325-345.

117. Horgusluoglu E., Nudelman K., Nho K., Saykin A.J. Adult Neurogenesis and Neurodegenerative Diseases: A Systems Biology Perspective // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017. Vol.174. No.1. P.93-112.

118. Huang D., Liu D., Yin J., Qian T., Shrestha S., Ni H. Glutamate-glutamine and GABA in brain of normal aged and patients with cognitive impairment // Eur Radiol. 2017. Vol.27. No.7. P.2698-2705.

119. Hüttenrauch M., Brauß A., Kurdakova A., Borgers H., Klinker F., Liebetanz D., Salinas-Riester G., Wiltfang J., Klafki H.W., Wirths O. Physical activity delays hippocampal neurodegeneration and rescues memory deficits in an Alzheimer disease mouse model // Transl Psychiatry. 2016. Vol.6. No.5. e800.

120. Jessberger S., Clark R.E., Broadbent N.J., Clemenson Jr G.D.., Consiglio A., D Lie C., Squire L.R., Gage F.H. Dentate gyrus-specific knockdown of adult neurogenesis impairs spatial and object recognition memory in adult rats // Learn Mem. 2009. Vol.16. No.2. P.147-154.

121. Jessberger S., Nakashima K., Clemenson G.D., Mejia E., Mathews E., Ure K., Ogawa S., Sinton C.M., Gage F.H., Hsieh J. Epigenetic modulation of seizureinduced neurogenesis and cognitive decline // J. Neurosci. 2007. Vol.27. No.22. P. 5967-5975.

122. Jo S., Yarishkin O., Hwang Y.J., Chun Y.E., Park M., Woo D.H., Bae J.Y., Kim T., Lee J., Chun H., Park H.J., Lee D.Y., Hong J., Kim H.Y., Oh S.J., Park S.J., Lee H., Yoon B.E., Kim Y.S., Jeong Y., Shim I., Jeiwon Cho J., Kowall N.W., Ryu H., Hwang E., Kim D., Lee C.J. GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer's disease // Nat. Med. 2014. Vol.20. No.8. P.886-896.

123. Johnson G.V., Stoothoff W.H. Tau phosphorylation in neuronal cell function and dysfunction // J Cell Sci. 2004. Vol. 117. No.24. P. 1-9.

124. Jonsson T., Stefansson H., Steinberg S., Jonsdottir I., Jonsson P.V., Snaedal J., Bjornsson S., Huttenlocher J., Levey A.I., Lah J.J., Rujescu D., Hampel H., Giegling I., Andreassen O.A., Engedal K., Ulstein I., Djurovic S., IbrahimVerbaas C., Hofman A., Ikram M.A., van Duijn C.M., Thorsteinsdottir U., Kong A., Stefansson K. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease // N Engl J Med. 2013. Vol.368. No.2. P. 107-116.

125. Kaiser L.G., Schuff N., Cashdollar N., Weiner M.W. Age-related Glutamate and Glutamine Concentration Changes in Normal Human Brain: 1H MR Spectroscopy Study at 4 T // Neurobiol. Aging. 2005. Vol.26. No.5. P. 665-672.

126. Kandimalla R., Reddy P.H. Therapeutics of Neurotransmitters in Alzheimer's Disease // J Alzheimers Dis. 2017. Vol.57. No.4. P. 1049-1069.

127. Karisetty B.C., Bhatnagar A., Armour E.M., Beaver M., Zhang H., Elefant F. Amyloid-ß Peptide Impact on Synaptic Function and Neuroepigenetic Gene Control Reveal New Therapeutic Strategies for Alzheimer's Disease // Front Mol Neurosci. 2020. Vol.13. No.577622.

128. Kash S.F., Johnson R.S., Tecott L.H., Noebels J.L., Mayfield R.D., Hanahan D., Baekkeskov S. Epilepsy in mice deficient in the 65-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997. Vol.94. No.25. P. 14060-14065

129. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment // Nature. 1997. Vol.386. No.6624. P.493-495.

130. Kempermann G., Jessberger S., Steiner B., Kronenberg G. Milestones of neuronal development in the adult hippocampus // Trends Neurosci. 2004. Vol.27. No.8. P. 447-452.

131. Kempermann G. Environmental enrichment, new neurons and the neurobiology of individuality // Nature. 2019. Vol.20. No.4. P. 1-11.

132. Kempermann G. What Is Adult Hippocampal Neurogenesis Good for? // Front. Neurosci. 2022. Vol.16. No.852680. P.1-8.

133. Kew J.N., Kemp J.A. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology // Psychopharmacology (Berl). 2005. Vol.179. №1. P. 4-29.

134. Knoth R., Singec I., Ditter M., Pantazis G., Capetian P., Meyer R. P., Horvat V., Volk B., Kempermann G. Murine features of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years // PLoS One. 2010. Vol.5. No.1. e8809. P.1-10.

135. Kohman R.A., Rhodes J.S. Neurogenesis, inflammation and behavior // Brain Behav Immun. 2013. Vol.27. No.1. P. 22-32.

136. Kolosova N.G., StefanovaN.A., Korbolina E.E., Fursova A.Zh., Kozhevnikova O. S. The senescence - Accelerated OXYS Rats: A Genetic Model of Premature Aging and Age - Related Diseases // Adv. Gerontol. 2014. Vol.27. No.2. P. 336340.

137. Kolosova N.G., Tyumentsev M.A., Muraleva N.A., Kiseleva E.V., Vitovtov A.O., Stefanova N.A. Antioxidant SkQ1 Alleviates Signs of Alzheimer's Disease-like Pathology in Old OXYS Rats by Reversing Mitochondrial Deterioration // Curr Alzheimer Res. 2017. Vol.14. No.21. P. 1283-1292.

138. Kotani S., Yamauchi T., Teramoto T., Ogura H. Pharmacological evidence of cholinergic involvement in adult hippocampal neurogenesis in rats // Neuroscience. 2006. Vol.142. No.2. P.505-514.

139. Krantic S., Isorce N., Mechawar N., Davoli M.A., Vignault E., Albuquerque M., Chabot J.G., Moyse E., Chauvin J.P., Aubert I., McLaurin J., Quirion R. Hippocampal GABAergic neurons are susceptible to amyloid-ß toxicity in vitro and are decreased in number in the Alzheimer's disease TgCRND8 mouse model // J Alzheimers Dis. 2012. Vol.29. No.2. P.293-308.

140. Kronenberg G., Bick-Sander A., Bunk E., Wolf C., Ehninger D., Kempermann G. Physical exercise prevents age-related decline in precursor cell activity in the mouse dentate gyrus // Neurobiol Aging. 2006. Vol.27. No.10. P.1505-1513.

141. Krogsrud S.K., Tamnes C.K., Fjell A.M., Amlien I., Grydeland H., Sulutvedt U., Due-T0nnessen P., Bjornerud A., Solsnes AE., Haberg AK., Skrane J., Walhovd KB. Development of hippocampal subfield volumes from 4 to 22 years // Hum Brain Mapp. 2014. Vol.35. No.11. P.5646-5657.

142. Krstic D., Knuesel I. Deciphering the mechanism underlying late-onset Alzheimer disease // Nat Rev Neurol. 2013. Vol.9. No.1. P.25-34.

143. Ksir C., Benson D.M. Enhanced Behavioral Response to Nicotine in an Animal Model of Alzheimer's Disease // Psychopharmacology (Berl). 1983. Vol.81. No.3. P. 272-273.

144. Kumar A. NMDA Receptor Function During Senescence: Implication on Cognitive Performance // Frontiers in neuroscience.2015. Vol.9. No.473. P. 1-15.

145. Kumar A., Foster T.C. Alteration in NMDA Receptor Mediated Glutamatergic Neurotransmission in the Hippocampus during Senescence // Neurochem. Res. 2019. Vol.44. No.1. P. 38-48.

146. Kumar A., Sidhu J., Goyal A., Tsao. J.W. Alzheimer Disease // StatPearls [Internet]. 2022.

147. Lanoue A.C., Dumitriu A., Myers R.H., Soghomonian J.J. Decreased glutamic acid decarboxylase mRNA expression in prefrontal cortex in Parkinson's disease // Exp Neurol. 2010. Vol.226. No.1. P.207-217.

148. Lau C.G., Murthy V.N. Activity-dependent regulation of inhibition via GAD67 // J Neurosci. 2012. Vol.32. No.25. P.8521-8531.

149. Lazarov O., Marr R.A. Neurogenesis and Alzheimer's disease: at the crossroads // Exp Neurol. 2010. Vol.223. No.2. P.267-81.

150. Lecanu L., Papadopoulos V. Modeling Alzheimer's disease with non-transgenic rat models. // Alzheimers. Res. Ther. 2013. Vol.5. No.3. P. 17.

151. Lee J., Duan W., Mattson M.P. Evidence that brain-derived neurotrophic factor is required for basal neurogenesis and mediates, in part, the enhancement of neurogenesis by dietary restriction in the hippocampus of adult mice. // J Neurochem. 2002. Vol.82. No.6. P. 1367-1375.

152. Lee C.S., Larson E.B., Gibbons L.E., Lee A.Y., McCurry S.M., Bowen J.D., McCormick W.C., Crane P.K. Associations between recent and established ophthalmic conditions and risk of Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2019. Vol.15. No.1. P.34-41.

153. Leng F., Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? // Nature Reviews Neurology. 2021. Vol.17. No.3. P.157-172.

154. Levy-Lahad E., Wasco W., Poorkaj P., Romano D.M., Oshima J., Pettingell W.H., Yu C.E., Jondro P.D., Schmidt S.D., Wang K., Crowley A.C., Fu Y.H., Guenette S.Y., Galas D., Nemens E., Wijsman E.M., Bird T.D., Schellenberg G.D., Tanzi R.E. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer's disease locus // Science. 1995. Vol.269. No.5226. P.973-977.

155. Leuner B., Mendolia-Loffredo S., Kozorovitskiy Y., Samburg D., Gould E., Shors T.J. Learning enhances the survival of new neurons beyond the time when the hippocampus is required for memory // J Neurosci. 2004. Vol.24. No.34. P. 74777481.

156. Liddelow S.A., Sofroniew M. Astrocytes usurp neurons as a disease focus // Nat Neurosci. 2019. Vol.22. No.4. P.1-2.

157. Li K., Li J., Zheng J., Qin S. Reactive Astrocytes in Neurodegenerative Diseases // Aging Dis. 2019. Vol.10. No.3. 664-675.

158. Li Y., Sun H., Chen Z., Xu H., Bu G., Zheng H. Implications of GABAergic neurotransmission in Alzheimer's disease // Front. Aging Neurosci. 2016. Vol.8. No.31. P.1-12.

159. Li Y., Macyczko J.R., Liu C.C., Bu G. ApoE4 reduction: an emerging and promising therapeutic strategy for Alzheimer's disease // Neurobiol Aging. 2022. Vol.115. P. 20-28.

160. Liu L., Orozco I.J., Planel E., Wen Y., Bretteville A., Krishnamurthy P., Wang L., Herman M., Figueroa H., Yu W.H., Arancio O., Duff K. A transgenic rat that develops Alzheimer's disease-like amyloid pathology, deficits in synaptic plasticity and cognitive impairment. Neurobiology of Disease. 2008. Vol.31. No.1. 46-57.

161. Liu P.P., Xie Y., Meng X.Y., Kang J.S. History and progress of hypotheses and clinical trials for Alzheimer's disease // Signal Transduct Target Ther. 2019. Vol.4. No.29. P.1-22.

162. Liu Y., Bilen M., McNicoll M.M., Harris R.A.., Fong BC., Iqbal M.A., Paul S., Mayne J., Walker K., Wang J., Figeys D., Slack R.S. Early postnatal defects in neurogenesis in the 3xTg mouse model of Alzheimer's disease // Cell Death Dis. 2023. Vol.14. No.2. P. 1-10.

163. Llorens-Martín M., Jurado-Arjona J., Avila J., Hernández F. Novel connection between newborn granule neurons and the hippocampal CA2 field // Exp. Neurol. 2015. Vol.263. P. 285-292.

164. Lodge M., Bischofberger J. Synaptic properties of newly generated granule cells support sparse coding in the adult hippocampus // Behav Brain Res. 2019. Vol.372. No.112036.

165. Lopez-Sanz D., Serrano N., Maestú F. The Role of Magnetoencephalography in the Early Stages of Alzheimer's Disease // Front. Neurosci. 2018. Vol.12. No.572.

166. Lopez-Toledano M.A., Shelanski M.L. Neurogenic effect of P-amyloid peptide in the development of neural stem cells // J. Neurosci. 2004. Vol.24. No.23. P. 54395444.

167. Lugert S., Basak O., Knuckles P., Haussler U., Fabel K., Gotz M., Haas CA., Kempermann G., Taylor V., Giachino C. Quiescent and active hippocampal neural stem cells with distinct morphologies respond selectively to physiological and pathological stimuli and aging // Cell Stem Cell. 2010. Vol.6. No.5. P. 445-456.

168. Lybrand Z.R., Goswami S., Zhu J., Jarzabek V., Merlock N., Aktar M., Smith C., Zhang L., Varma P., Cho K.O., Ge S., Hsieh J. A critical period of neuronal activity results in aberrant neurogenesis rewiring hippocampal circuitry in a mouse model of epilepsy // Nat Commun. 2021. Vol.12. No.1. P.1-14.

169. Magi S., Piccirillo S., Amoroso S., Lariccia V. Excitatory Amino Acid Transporters (EAATs): Glutamate Transport and Beyond // International Journal of Molecular Sciences. 2019. Vol.20. No.22. P. 1-11.

170. Maltman D.J., Hardy S.A., Przyborski S.A. Role of mesenchymal stem cells in neurogenesis and nervous system repair // Neurochem Int. 2011. Vol.59. No.3. P. 347-356.

171. Marin-Burgin A., Schinder A.F. Requirement of adult-born neurons for hippocampus-dependent learning // Behav. Brain Res. 2012. Vol.227. No.2. P.391-399.

172. Markovets A.M., Fursova A.Z., Kolosova N.G. Therapeutic action of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on retinopathy in OXYS rats linked with improvement of VEGF and PEDF gene expression // PLoS One. 2011. Vol.6. No.7. P.1-8.

173. McCormick D.A. GABA as an inhibitory neurotransmitter in human cerebral cortex // J. Neurophysiol. 1989. Vol.62. No.5. P.1018-102.

174. McIntire S.L., Reimer R.J., Schuske K., Edwards R.H., Jorgensen E.M. Identification and characterization of the vesicular GABA transporter // Nature. 1997. Vol.389. No.6653. P.870-876.

175. McGeer E.G., McGeer P.L. Neuroinflammation in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a field in its infancy // J. Alzheimer's. Dis. 2010. Vol.19. No.1. P. 355-361.

176. Ming G., Song H. Adult neurogenesis in the Mammalian Brain: Significant answers and significant questions // Neuron. 2011. Vol.70. No.4. P. 687-702.

177. Mira R.G., Cerpa W. Building a Bridge Between NMDAR-Mediated Excitotoxicity and Mitochondrial Dysfunction in Chronic and Acute Diseases // Cellular and Molecular Neurobiology. 2020. Vol.41. No.7. P.1-18.

178. Mirzadeh Z., Merkle F.T., Soriano-Navarro M., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Neural stem cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular surface in neurogenic regions of the adult brain // Cell Stem Cell. 2008. . Vol.3. No.3. P.265-78.

179. Moreno-Jiménez E.P., Flor-García M., Terreros-Roncal J., Rábano A., Cafini F., Pallas-Bazarra N., Ávila J., Llorens-Martín M. Adult hippocampal neurogenesis is

abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. // Nat Med. 2019. Vol.25. No.4. P.554-560.

180. Moreno-Jiménez E.P., Terreros-Roncal J., Flor-García M., Rábano A., Llorens-Martín M. Evidences for adult hippocampal neurogenesis in humans. J. Neurosci. 2021. Vol.41. No.12. P.2541-2553.

181. Morley J.E., Farr S.A., Banks W.A., Johnson S.N., Yamada K.A., Xu L. A physiological role for amyloid-beta protein:enhancement of learning and memory // J Alzheimers Dis. 2010. Vol. 19. No.2. P.441-449.

182. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat // J Neurosci Methods. 1984. Vol. 11. No.1. P.47-60.

183. Moser E.I., Kropff E., Moser M.B. Place cells, grid cells, and the brain's spatial representation system // Annual Review of Neuroscience. 2008. Vol.31. P.69-89.

184. Mouret A., Murray K., Lledo P.M. Centrifugal drive onto local inhibitory interneurons of the olfactory bulb // Ann N Y Acad Sci. 2009. Vol.1170. No.1. P.239-54.

185. Muller U.C., Deller T., Korte M. Not just amyloid: physiological functions of the amyloid precursor protein family // Nat Rev Neurosci. 2017. Vol.18. No.5. P.281-298.

186. Muraleva N.A., Ofitserov E.N., Tikhonov V.P., Kolosova N.G. Efficacy of glucosamine alendronate alone & in combination with dihydroquercetin for treatment of osteoporosis in animal model // Indian J Med Res. 2012. Vol.135. No.2. P.221-227.

187. Murphy T., Dias G.P., Thuret S. Effects of Diet on Brain Plasticity in Animal and Human Studies: Mind the Gap // Neural Plast. 2014. Vol.2014. P. 32.

188. Nakamura S.I., Nakayama H., Goto N., Ono F., Sakakibara I., Yoshikawa Y. Histopathological studies of senile plaques and cerebral amyloidosis in cynomolgus monkeys // Journal of Medical Primatology. 1998. Vol.27. No.5. P.244-252.

189. Nanclares C., Baraibar A.M., Araque A., Kofuji P. Dysregulation of Astrocyte-Neuronal Communication in Alzheimer's Disease // Int J Mol Sci. 2021. Vol.22. No.15. P.1-17.

190. Naslund J., Haroutunian V., Mohs R. Correlation between elevated levels of amyloid P-peptide in the brain and cognitive decline // JAMA. 2000. Vol.283. No.12. P.1571-1577.

191. Neff R.A., Wang M., Vatansever S., Guo L., Ming C., Wang Q., Wang E., Horgusluoglu-Moloch E., Song W.M., Li A., Castranio E.L., Tcw J., Ho L., Goate A., Fossati V., Noggle S., Gandy S., Ehrlich M.E., Katsel P., Schadt E., Cai D.., Brennand K.J., Haroutunian V., Zhang, B. Molecular subtyping of Alzheimer's disease using RNA sequencing data reveals novel mechanisms and targets // Science advances. 2021. Vol.7. No.2. eabb5398.

192. Neilson J.C., Hart B.L., Cliff K.D., Ruehl W.W. Prevalence of behavioral changes associated with age-related cognitive impairment in dogs // Journal of the American Veterinary Medical Association. 2001. Vol.218. No.11. P.1787-1791.

193. Nelson T.J. and Alkon D.L. Molecular Regulation of Synaptogenesis during Associative Learning and Memory // Brain Res. 2015. Vol.1621. P.239-251.

194. Nissant A., Bardy C., Katagiri H., Murray K., Lledo P.M. Adult neurogenesis promotes synaptic plasticity in the olfactory bulb // Nat Neurosci. 2009. Vol. 12. No.6. P.728-30.

195. Neuner S.M., Tcw J., Goate A.M. Genetic architecture of Alzheimer's disease // Neurobiol Dis. 2020. Vol.143. No.104976.

196. Niwa A., Nishibori M., Hamasaki S., Kobori T., Liu K., Wake H., Mori S., Yoshino T., Takahashi H. Voluntary exercise induces neurogenesis in the hypothalamus and ependymal lining of the third ventricle // Brain Struct Func. 2015. Vol.221. No.3. P.1-14.

197. Nunez J. Morris Water Maze Experiment // Journal of Visualized Experiments. 2008. Vol.19. No.897. P.1-2.

198. Obukhova L.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats // Aging (Albany NY). 2009. Vol.1. No.4. P.389-401.

199. Ochoa-de la Paz L.D., Gulias-Cañizo R., DAbril Ruíz-Leyja E., Sánchez-Castillo H. Parodí J. The role of GABA neurotransmitter in the human central nervous system, physiology, and pathophysiology // Rev Mex Neuroci. 2021. Vol.22. No.2. P.67-76.

200. Oddo S., Caccamo A., Shepherd J.D., Murphy M.P., Golde T.E., Kayed R., Metherate R., Mattson M.P., Akbari Y., LaFerla F.M. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction // Neuron. 2003. Vol.39. No.3. P.409-21.

201. Okamoto S., Kobayashi E., Murayama H., Liang J., Fukaya T., Shinka S. Decomposition of gender differences in cognitive functioning: National Survey of the Japanese elderly // BMC Geriatrics. 2021. Vol.21. No. 1. P. 1-13.

202. Pajarillo E., Rizor A., Lee J., Aschner M., Lee E. The role of astrocytic glutamate transporters GLT-1 and GLAST in neurological disorders: Potential targets for neurotherapeutics // Neuropharmacology. 2019. Vol.161. No.107559. P. 1-37.

203. Palpagama T.H., Waldvogel H.J., Faull R.L.M., Kwakowsky A. The Role of Microglia and Astrocytes in Huntington's Disease // Front Mol Neurosci. 2019. Vol.12. No.258. P.1-15.

204. Pang K., Jiang R., Zhang W., Yang Z., Li L.L., Shimozawa M., Tambaro S., Mayer J., Zhang B., Li M., Wang J., Liu H., Yang A., Chen X., Liu J., Winblad B., Han H., Jiang T., Wang W., Nilsson P., Guo W., Lu B. An App knock-in rat model for Alzheimer's disease exhibiting Ap and tau pathologies, neuronal death and cognitive impairments // Cell Res. 2022. Vol.32. No.2. P. 157-175.

205. Park H.H., Kim B.H., Leem S.H., Park Y.H., Hoe H.S., Nam Y., Kim S., Shin S.J., Moon M. Characterization of age- and stage-dependent impaired adult subventricular neurogenesis in 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease // BMB Rep. 2023. Vol.56. No.9. P.520-525.

206. Paspalas C.D., Carlyle B.C., Leslie S., Preuss T.M., Crimins J.L., Huttner A.J., van Dyck C.H., Rosene D.L., Nairn A.C., Arnsten A.F.T. The aged rhesus macaque manifests Braak stage III/IV Alzheimer's-like pathology // Alzheimer's Dement. Elsevier Inc. 2017. Vol.14. No.5. P. 1-12.

207. Payne B.A.I., Chinnery P.F. Mitochondrial dysfunction in aging: much progress but many unresolved questions // Biochim. Biophys. Acta. 2015. Vol.1847. No.5 P. 1347-1353.

208. Peinado P.J., Urbach A. From Youthful Vigor to Aging Decline: Unravelling the Intrinsic and Extrinsic Determinants of Hippocampal Neural Stem Cell Aging // Cells. 2023. Vol.12. No.16. 2086.

209. Perea G., Navarrete M., Araque A. Tripartite synapses: Astrocytes process and control synaptic information // Trends Neurosci. 2009. Vol.32. No.8. P.421-431.

210. Pino A., Fumagalli G., Bifari F., Decimo I. New neurons in adult brain: distribution, molecular mechanisms and therapies // Biochemical Pharmacology. 2017. Vol.141. P.4-22.

211. Pizzo P., Basso E., Filadi R., Greotti E., Leparulo A., Pendin D., Redolfi N., Rossini M., Vajente N., Pozzan T., Fasolato C. Presenilin-2 and calcium handling: molecules, organelles, cells and brain networks // Cells. 2020. Vol.9. No.10. 2166.

212. Poirier J., Davignon J., Bouthillier D., Kogan S., Bertrand P., Gauthier S. Apolipoprotein E polymorphism and Alzheimer's disease // Lancet. 1993. Vol.342. No.8873. P.697-699.

213. Poon C.H., Wang Y., Fung M.L., Zhang C ., Lim L.W. Rodent Models of Amyloid-Beta Feature of Alzheimer's Disease: Development and Potential Treatment Implications // Aging and disease. 2020. Vol. 11. No.5. P. 1235-1259.

214. Porchet R., Probst A., Bouras C., Draberova E., Draber P., Riederer B.M. Analysis of glial acidic fibrillary protein in the human entorhinal cortex during aging and in Alzheimer's disease // Proteomics. 2003. Vol.3. No.8. P.1476-1485.

215. Preman P., Alfonso-Triguero M., Alberdi E., Verkhratsky A., Arranz A.M. Astrocytes in Alzheimer's Disease: Pathological Significance and Molecular Pathways // Cells. 2021. Vol.10. No.3. 540.

216. Qin W., Li W., Wang Q., Gong M., Li T., Shi Y., Song Y., Li Y., Li F. Jianping JiaR ace-related association between APOE Genotype and Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis // J Alzheimers Dis. 2021. Vol.83. No.2. P.897-906.

217. Quan M., Cao S., Wang Q., Wang S., Jia J. Genetic Phenotypes of Alzheimer's Disease: Mechanisms and Potential Therapy // Phenomics. 2023. Vol.3. No.4. P. 333-349.

218. Qu W., Yuan B., Liu J., Liu Q., Zhang X., Cui R., Yang W., Li. B. Emerging role of AMPA receptor subunit GluA1 in synaptic plasticity: Implications for Alzheimer's disease // Cell Prolif. 2021. Vol.54. No.1. e12959.P.1-13.

219. Querfurth H.W., LaFerla F.M. Alzheimer's disease // N Engl J Med. 2010. Vol.362. No.4. P.329-344.

220. Rabe A., Lee M.H., Shek J., Wisniewski H.M. Learning deficit in immature rabbits with aluminum-induced neurofibrillary changes // Exp. Neurol. 1982. Vol.76. No.2. P. 441-446.

221. Revett, T.J., Baker G.B., Jhamandas J., Kar S. Glutamate system, amyloid P peptides and tau protein: functional interrelationships and relevance to Alzheimer disease pathology // J Psychiatry Neurosci. 2013. Vol.38. No.1. P.6-23.

222. Rippin I., Eldar-Finkelman H. Mechanisms and Therapeutic Implications of GSK-3 in Treating Neurodegeneration // Cells. 2021. Vol. 10. No.2. P. 1-21.

223. Rissman R.A., Mobley W.C. Implications for treatment: GABAA receptors in aging, Down syndrome and Alzheimer's disease // J Neurochem. 2011. Vol.117. No.4. P.613-622.

224. Ristow M., Schmeisser K. Mitohormesis: Promoting health and lifespan by increased levels of reactive oxygen species (ROS) // Dose-Response. 2014. Vol.12. No.2. P.288-341.

225. Ritchie K., Carrière I., Su L., O'Brien J.T., Lovestone S., Wells K., Ritchie C.W. The midlife cognitive profiles of adults at high risk of late-onset Alzheimer's disease: The PREVENT study // Alzheimer's and dementia: the journal of the Alzheimer's Association. 2017. Vol.13. No.10. P.1089-1097.

226. Rodriguez-Giraldo M., Gonzalez-Reyes R.E., Ramirez-Guerrero S., Bonilla-Trilleras C.E., Guardo-Maya S. Nava-Mesa M.O. Astrocytes as a Therapeutic Target in Alzheimer's Disease-Comprehensive Review and Recent Developments // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol.23. No.21. P.1-43.

227. Rogaev E. I. Genetic factors and a polygenic model of Alzheimer's disease // Genetika. 1999. Vol.35. No.11. P.1558-1571.

228. Rossi A., Galla L., Gomiero C., Zentilin L., Giacca M., Giorgio V., Cali T., Pozzan T., Greotti E., Pizzo P. Calcium Signaling and Mitochondrial Function in Presenilin 2 Knock-Out Mice: Looking for Any Loss-of-Function Phenotype Related to Alzheimer's Disease // Cells. 2021. Vol.10. No.2. 204.

229. Rossini M., García-Casas P., Filadi R., Pizzo P. Loosening ER-Mitochondria Coupling by the Expression of the Presenilin 2 Loop Domain // Cells. 2021. Vol.10. No.8. 1968.

230. Rothenberg C., Srinivasan D., Mah L., Kaushik S., Peterhoff C.M., Ugolino J., Fang S., Cuervo A.M., Nixon R.A., Monteiro M.J. Ubiquilin functions in autophagy and is degraded by chaperone-mediated autophagy // Hum Mol Genet. 2010. Vol.19. No.16. P.3219-3232.

231. Rowitch D.H., Kriegstein A.R. Developmental genetics of vertebrate glial-cell specification // Nature. 2010. Vol.468. No.7321. P.214-22.

232. Rudnitskaya E.A., Maksimova K.Y., Muraleva N.A., Logvinov S.V., Yanshole L.V., Kolosova N.G., Stefanova N.A. Beneficial effects of melatonin in a rat model of sporadic Alzheimer's disease // Biogerontol. 2015a. Vol.16. No.3. P. 303-316.

233. Rudnitskaya E.A., Muraleva N.A., Maksimova K.Y., Kiseleva E., Kolosova N.G., Stefanova N.A. Melatonin attenuates memory impairment, amyloid-ß accumulation, and neurodegeneration in a rat model of sporadic Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. 2015b. Vol.47. No.1. P.103-116.

234. Rudnitskaya E.A., Kozlova T.A., Burnyasheva A.O., Kolosova N.G., Stefanova N.A. Alterations of hippocampal neurogenesis during development of Alzheimer's disease-like pathology in OXYS rats // Exp Gerontol. 2019. Vol.115. P. 32-45.

235. Rudnitskaya E.A., Kozlova T.A., Burnyasheva A.O., Stefanova N.A., Kolosova N.G. Glia Not Neurons: Uncovering Brain Dysmaturation in a Rat Model of Alzheimer's Disease // Biomedicines. 2021. Vol.9. No.7. P.1-18.

236. Rudnitskaya E.A., Kozlova T.A., Burnyasheva A.O., Tarasova A.E., Pankova T.M., Starostina M. V., Stefanova N.A., Kolosova N.G. Features of Postnatal Hippocampal Development in a Rat Model of Sporadic Alzheimer's Disease // Front Neurosci. 2020. Vol.14. 533.

237. Ruiz-Opazo N., Kosik K.S., Lopez L.V., Bagamasbad P., Ponce L.R., Herrera V.L. Attenuated hippocampus-dependent learning and memory decline in transgenic TgAPPswe Fischer-344 rats // Mol Med. 2004. Vol.10. P.36-44.

238. Rusbridge C., Salguero F.J., David M.A., Faller K.M.E., Bras J.T., Guerreiro R.J., Richard-Londt A.C., Grainger D., Head E., Brandner S.G.P., Summers B., Hardy J., Tayebi M. An aged canid with behavioral deficits exhibits blood and

cerebrospinal fluid amyloid beta oligomers // Frontiers in Aging Neuroscience. 2018. Vol.10. No.7. P.1-7.

239. Sahay A., Scobie K.N., Hill A.S., O'Carroll C.M., Kheirbek M.A., Burghardt N.S., Fenton A.A., Dranovsky A., Hen R. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to improve pattern separation // Nature. 2011. Vol.472. No.7344. P.466-70.

240. Salta E., Lazarov O., Fitzsimons C.P., Tanzi R., Lucassen P.J., Choi S.H. Adult hippocampal neurogenesis in Alzheimer's disease: A roadmap to clinical relevance // Cell Stem Cell. 2023. Vol.30. No.2. P.120-136.

241. Sandhu K.V., Lang D., Muller B., Nullmeier S., Yanagawa Y., Schwegler H., Stork O. Glutamic acid decarboxylase 67 haplodeficiency impairs social behavior in mice // Genes Brain Behav. 2014. Vol.13. No.4. P.439-450.

242. Scheibel A.B., Duong T.H., Jacobs R. Alzheimer's disease as a capillary dementia // Ann Med. 1989. Vol.21. No.2. P.103-107.

243. Scheltens P., De Strooper B., Kivipelto M., Holstege H., Chetelat G., Teunissen C.E., Cummings J., van der Flier W.M. Alzheimer's disease. Lancet. 2021. Vol.397. No.10284. P.1577-1590.

244. Schubert F., Gallinat J., Seifert F., Rinneberg H. Glutamate concentrations in human brain using single voxel proton magnetic resonance spectroscopy at 3 Tesla // Elsevier. Neurolmage. 2004. Vol.21. No.4. P.1762-1771.

245. Schutt T., Helboe L., Pedersen L.O., Waldemar G., Berendt M., Pedersen J.T. Dogs with cognitive dysfunction as a spontaneous model for early Alzheimer's disease: a translational study of neuropathological and inflammatory markers // Journal of Alzheimer's Disease. 2016. Vol.52. No.2. P.433-449.

246. Sears S.M., Hewett S.J. Influence of glutamate and GABA transport on brain excitatory/ inhibitory balance // Exp Biol Med. 2021. Vol.246. No.9. P.1069-1083.

247. Segovia G., Porras A., Del Arco A., Mora F. Glutamatergic Neurotransmission in Aging: a Critical Perspective // Mech. Ageing Dev. 2001. Vol.122. No.1. P.1-29.

248. Sehar U., Rawat P., Reddy A.P., Kopel J., Reddy P.H. Amyloid Beta in Aging and Alzheimer's Disease // Int J Mol Sci. 2022. Vol.23. No.21. 12924.

249. Seib D.R., Martin-Villalba A. Neurogenesis in the normal ageing hippocampus: a mini review // Gerontology. 2015. Vol.61. No.4. P.327-35.

250. Seri B., García-Verdugo J.M., McEwen B.S., Alvarez-Buylla A. Astrocytes give rise to new neurons in the adult mammalian hippocampus // J Neurosci. 2001. Vol.21. No.18. P.7153-60.

251. Sierra A., Martín-Suárez S., Valcárcel-Martín R., Pascual-Brazo J., Aelvoet S.A., Abiega O., Deudero J.J., Brewster A.L., Bernales I., Anderson A.E., Baekelandt V., Maletic-Savatic M., Encinas J.M. Neuronal hyperactivity accelerates depletion of neural stem cells and impairs hippocampal neurogenesis // Cell Stem Cell. 2015. Vol.16. No.5. P.488-503.

252. Singh D. Astrocytic and Microglial Cells as the Modulators of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease // J. Neuroinflamm. 2022. Vol.19. No.1. 206.

253. Sharma H.S., Cervos-Navarro J., Dey P.K. Increased blood-brain barrier permeability following acute short-term swimming exercise in conscious normotensive young rats // Neurosci Res. 1991. Vol. 10. No.3. P.211-221.

254. Sherrington R., Rogaev E.I., Liang Y., Rogaeva E.A., Levesque G., Ikeda M., Chi H., Lin C., Li G., Holman K., Tsuda T., Mar L., Foncin J.F., Bruni A.C., Montesi M.P., Sorbi S., Rainero I., Pinessi L., Nee L., Chumakov I., PollenD., Brookes A., Sanseau P., Polinsky R.J., Wasco W., Da Silva H.A.R., Haines J.L., Pericak-Vance M.A., Tanzi R.E., Roses A.D., Fraser P.E., Rommens J.M., St George-Hyslop P.H. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease // Nature. 1995. Vol.375. No.6534. P.754-760.

255. Shinohara M., Fujioka S., Murray M.E., Wojtas A., Baker M., Rovelet-Lecrux A., Rademakers R., Das P., Parisi J.E., Graff-Radford N.R., Petersen R.C., Dickson D.W., Bu G. Regional distribution of synaptic markers and APP correlate with distinct clinicopathological features in sporadic and familial Alzheimer's disease // Brain. 2014. Vol.137. No.5. P.1533-1549.

256. Shohayeb B., Diab M., Ahmed M., Ng C.H.D. Factors that influence adult neurogenesis as potential therapy // Translational Neurodegeneration. 2018. Vol.7. No.4. P.1-19.

257. Snowden S.G., Ebshiana A.A., Hye A., Pletnikova O., O'Brien R., Yang A., Troncoso J., Legido-Quigley C., Thambisetty M. Neurotransmitter Imbalance in the Brain and Alzheimer's Disease Pathology // J Alzheimers Dis. 2019. Vol.72. No.1. P. 35-43.

258. Snyder J.S., Hong N.S., McDonald R.J., Wojtowicz J.M. A role for adult neurogenesis in spatial long-term memory // Neuroscience. 2005. Vol.130. No.4. P.843-52.

259. Snytnikova O., Telegina D., Savina E., Tsentalovich Y., Kolosova N. Quantitative metabolomic analysis of the rat hippocampus: effects of age and of the development of Alzheimer's disease-like pathology // Journal of Alzheimer's disease. 2023. Vol.23. No.21. P.1-18.

260. Sonnewald U., Westergaard N., Schousboe A. Glutamate transport and metabolism in astrocytes // Glia. 1997. Vol.21. No.1. P.56-63.

261. Sorrells S.F., Paredes M.F., Cebrian-Silla A., Sandoval K., Qi D., Kelley K.W., James D., Mayer S., Chang J., Auguste K.I., Chang E.F., Gutierrez A.J., Kriegstein A.R., Mathern G.W., Oldham M.C., Huang E.J., Garcia-Verdugo J.M., Yang Z., Alvarez-Buylla A. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults // Nature. 2018. Vol.555. No.7696. P.377-381.

262. Spalding K.L., Bergmann O., Alkass K., Bernard S., Salehpour M., Huttner H.B., Bostrom E., Westerlund I., Vial C., Buchholz B.A., Possnert G., Mash D.C., Druid H., Frisén J. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans // Cell. 2013. Vol.153. No.6. P.1219-1227.

263. Sperling R.A., Aisen P.S., Beckett L.A., Bennett D.A., Craft S., Fagan A.M., Iwatsubo T., Jr J.C.R., Kaye J., Montine T.J., Park D.C., Reiman E.M., Rowe C.C., Siemers E., Stern Y., Yaffe K., Carrillo M.C., Thies B., Morrison-Bogorad M., Wagster M.V., Phelps C.H. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2011. Vol.7. No.3. P.280-292.

264. Stepanichev M., Aniol V., Lazareva N., Gulyaeva N. Decreased Hippocampal Neurogenesis in Aged Male Wistar Rats Is Not Associated with Memory Acquisition in a Water Maze // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol.24. No.17. 13276.

265. Stevenson M.E., Nazario A,S., Czyz A.M., Owen H.A., Swain R.A. Motor learning rapidly increases synaptogenesis and astrocytic structural plasticity in the rat cerebellum // Neurobiol Learn Mem. 2021. Vol. 177. No. 107339.

266. Stefanova N.A., Fursova A., Kolosova N.G. Behavioral effects induced by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 in Wistar and senescence-accelerated OXYS rats // J Alzheimers Dis. 2010. Vol.21. No.2. P.479-491.

267. Stefanova N.A., Kolosova N.G. The Rat Brain Transcriptome: From Infancy to Aging and Sporadic Alzheimer's Disease-like Pathology // Int J Mol Sci. 2023. Vol.24. No.2. P.1-20.

268. Stefanova N.A., Kozhevnikova O.S., Vitovtov A.O., Maksimova K.Y., Logvinov S.V., Rudnitskaya E.A., Korbolina E.E., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Senescence-accelerated OXYS rats: A model of age-related cognitive decline with relevance to abnormalities in Alzheimer disease // Cell Cycle. 2014a. Vol.13. No.6. P.898-909.

269. Stefanova N.A., Maksimova K.Y., Kiseleva E., Rudnitskaya E.A., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Melatonin attenuates impairments of structural hippocampal neuroplasticity in OXYS rats during active progression of Alzheimer's disease-like pathology // Journal of Pineal Research. 2015. Vol.59. No.2. P. 163-177.

270. Stefanova N.A., Maksimova K.Y., Rudnitskaya E.A., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Association of the Alzheimer's disease-like pathology development in OXYS rats with neurovascular dysfunction // BMC Genomics. 2018. Vol.19. No.3. P.51-63.

271. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Korbolina E.E., Kiseleva E., Maksimova K.Y., Kolosova N.G. Amyloid accumulation is a late event in sporadic Alzheimer's disease-like pathology in nontransgenic rats // Oncotarget. 2015b. Vol.6. No.3. P.1396-1413.

272. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Maksimova K.Y., Rudnitskaya E.A., Kiseleva E., Telegina D.V., Kolosova N.G. An antioxidant specifically targeting mitochondria delays progression of Alzheimer's disease-like pathology // Aging. 2016. Vol.8. No.11. P. 1-21.

273. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Alzheimer's disease-like pathology in senescence-accelerated OXYS rats can be partially retarded with mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 // J Alzheimers Dis. 2014b. Vol.38. No.3. P.681-694.

274. Stewart C.R., Stuart L.M., Wilkinson K., van Gils J.M., Deng J., Halle A., Rayner K.J., Boyer L., Zhong R., Frazier W.A., Lacy-Hulbert A., Khoury J.E., Golenbock D.T., Moore K.J. CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer // Nat Immunol. 2010. Vol.11. No.2. P.155-61.

275. Sun G.J., Zhou Y., Stadel R.P., Moss J., Yong J.H., Ito S., Kawasaki N.K., Phan A.T., Oh J.H., Modak N., Reed R.R., Toni N., Song H., Ming G.L. Tangential migration of neuronal precursors of glutamatergic neurons in the adult mammalian brain // Proc Natl Acad Sci USA. 2015. Vol.112. No.30. P.9484-9.

276. Swain R.A., Harris A.B., Wiener E.C., Dutka M.V., Morris H.D., Theien B.E., Konda S., Engberg K., Lauterbur P.C., Greenough W.T. Prolonged exercise induces angiogenesis and increases cerebral blood volume in primary motor cortex of the rat // Neuroscience. 2003. Vol.117. No.4. P.1037-1046.

277. Swerdlow R.H. Brain aging, Alzheimer's disease, and mitochondria // Biochim. Biophys. Acta. 2011. Vol.1812. No.12. P.1630-1639.

278. Takeda T. Senescence-accelerated mouse (SAM) with special references to neurodegeneration models, SAMP8 and SAMP10 mice // Neurochem. Res. 2009. Vol.34. No.4. P. 639-659.

279. Thal D.R, Schultz C., Dehghani F., Yamaguchi H., Braak H., Braak E. Amyloid ß-protein (Aß)-containing astrocytes are located preferentially near N-terminal-truncated Aß deposits in the human entorhinal cortex // Acta Neuropathol. 2000. Vol.100. No.6. P.608-617.

280. Tobin M.K., Musaraca K., Disouky A., Shetti A., Bheri A., Honer W.G., Kim N., Dawe R.J., Bennett D.A., Arfanakis K., Lazarov. Human hippocampal neurogenesis persists in aged adults and Alzheimer's disease patients // Cell Stem Cell. 2019. Vol.24. No.6. P.974-982.

281. Toledano A, Alvarez M.I, López-Rodríguez A., Toledano-Díaz A., Fernández-Verdecia C. Does Alzheimer disease exist in all primates? Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications (II) // Neurologia (English Edition). 2014. Vol.29. No.1. P. 42-55.

282. Tonchev A.B., Yamashima T. "Transcribing" postischemic neurogenesis: a tale revealing hopes of adult brain repair // J Mol Med (Berl). 2007. Vol.85. P.539-542.

283. Toritsuka M., Yoshino H., Makinodan M., Ikawa D., Kimoto S., Yamamuro K., Okamura K., Akamatsu W., Okada Y., Matsumoto T., Hashimoto K., Ogawa Y., Saito Y., Watanabe K., Aoki C., Takada R., Fukami S.I., Hamano-Iwasa K., Okano H., Kishimoto T. Developmental dysregulation of excitatory-to-inhibitory GABA-polarity switch may underlie schizophrenia pathology: a monozygotic-twin discordant case analysis in human iPS cell-derived neurons // Neurochem. Int. 2021. Vol.150. No.105179. P.1-9.

284. Trivino-Paredes J., Patten A.R., Gil-Mohapel J., Christie B.R. The effects of hormones and physical exercise on hippocampal structural plasticity // Front Neuroendocrinol. 2016. Vol.41. P. 23-43.

285. Uddin M.S., Lim L.W. Glial Cells in Alzheimer's Disease: From Neuropathological Changes to Therapeutic Implications // Ageing Res. Rev. 2022. Vol.78. No. 101622.

286. Ulaganathan S., Pitchaimani A. Spontaneous and familial models of Alzheimer's disease: Challenges and advances in preclinical research // Life sciences. 2023. Vol.328. No.121918.

287. Uno H., Walker L.C. The age of biosenescence and the incidence of cerebral P-amyloidosis in aged captive rhesus monkeys. Annals of the New York Academy of Sciences // 1993. Vol.35. No.1. P.232-235.

288. Van der Flier W.M., de Vugt M.E., Smets E.M.A., Blom M., Teunissen C.E. Towards a future where Alzheimer's disease pathology is stopped before the onset of dementia // Nature Aging. 2023. Vol.3. P. 494-505.

289. Van Duijn C.M., de Knijff P., Cruts M., Wehnert A., Havekes L.M., Hofman A., Van Broeckhoven C. Apolipoprotein E4 allele in a population-based study of early-onset Alzheimer's disease // Nature Genetics. 1994. Vol.7. No.1. P.74-78.

290. Van Praag H., Kempermann G., Gage F.H. Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus // Nat Neurosci. 1999. Vol.2. No.3. P.266.

291. Van Praag H., Schinder A.F., Christie B.R., Toni N., Palmer T.D., Gage F.H. Functional neurogenesis in the adult hippocampus // Nature. 2002. Vol.415. No.6875. P.1030-1034.

292. Verkhratsky A. Astroglia in Alzheimer's Disease // Adv Exp Med Biol. 2019. Vol.1175. P.273-324.

293. Verkhratsky A., Li B., Scuderi C., Parpura V. Principles of Astrogliopathology // Adv Neurobiol. 2021. Vol.26. P. 55-73.

294. Verkhratsky A., Parpura V. Astrogliopathology in neurological, neurodevelopmental and psychiatric disorders // Neurobiol Dis. 2016. Vol.85. P. 254-261.

295. Villarreal-Silva E.E., Gonzalez-Navarro A.R., Salazar-Ybarra R.A., Quiroga-García O., Cruz-Elizondo M.A.J., García-García A., Rodríguez-Rocha H., Morales-Gómez J.A., Quiroga-Garza A., Elizondo-Omaña R.E., Martínez-Ponce de León Á.R., Guzmán-López S. Aged rats learn Morris Water maze using non-spatial search strategies evidenced by a parameter-based algorithm // Transl Neurosci. 2022. Vol.13. No.1. P.134-144.

296. Vorhees C.V., Williams M.T. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory // Nat Protoc. 2006. Vol.1. No.2. P.848-858.

297. Voytko M.L. Impairments in acquisition and reversals of two-choice discriminations by aged rhesus monkeys // Neurobiology of Aging. 1999. Vol.20. No.6. P.617-627.

298. Walsh S., King E., Brayne C. France removes state funding for dementia drugs // BMJ. 2019. Vol.367. No.l6930. P.1-2.

299. Walton, H.S., P.R. Dodd. Glutamate-glutamine cycling in Alzheimer's disease // Neurochem Int. 2007. Vol.50. No.7-8. P.1052-66.

300. Wang S., Bolos M., Clark R., Cullen C.L., Southam K.A., Foa L., Dickson T.C., Young K.M. Amyloid P precursor protein regulates neuron survival and maturation in the adult mouse brain // Mol. Cell. Neurosci. 2016. Vol.77. P.21-33.

301. Wang W., Hou T.T., Jia L.F. Wu Q.Q., Quan M.N., Jia J.P. Toxic amyloid-beta oligomers induced self-replication in astrocytes triggering neuronal injury // EBioMedicine. 2019. Vol.42. P.174-187.

302. Wang Y., Wu Z., Bai Y.T., Wu G.Y., Chen G. Gad67 haploinsufficiency reduces amyloid pathology and rescues olfactory memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease // Molecular Neurodegeneration. 2017. Vol.12. No.73. P.1-15.

303. Wenk G.L., Parsons C.G., Danysz W. Potential role of N-methyl-D-aspartate receptors as executors of neurodegeneration resulting from diverse insults: focus on memantine // Behav Pharmacol. 2006. Vol.17. No.5-6. P.411-424.

304. Winocur G., Wojtowicz J.M., Sekeres M., Snyder J.S., Wang S. Inhibition of neurogenesis interferes with hippocampus-dependent memory function // Hippocampus. 2006. Vol.16. No.3. P.296-304.

305. Wheeler D.W., White C.M., Rees C.L., Komendantov A.O., Hamilton D.J., Ascoli G.A. Hippocampome.org: a knowledge base of neuron types in the rodent hippocampus // Elife. 2015. Vol.4. e09960. P. 1-18.

306. Winner B., Winkler J. Adult Neurogenesis in Neurodegenerative Diseases // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015. Vol.7. No.4. P.1-14.

307. Woitke F., Ceanga M., Rudolph M., Niv F., Witte O.W., Redecker C., Kunze A., Keiner S. Adult hippocampal neurogenesis poststroke: More new granule cells but aberrant morphology and impaired spatial memory // PLoS One. 2017. Vol.12. No.9. e0183463.

308. Won S.J., Kim D.Y., Gwag B.J. Cellular and molecular pathways of ischemic neuronal death // J Biochem Mol Biol. 2002. Vol.35. No. 1. P. 67-86.

309. Wood J.C., Jackson J.S., Jakubs K., Chapman K.Z., Ekdahl C.T., Kokaia Z., Kokaia M., Lindvall O. Functional integration of new hippocampal neurons following insults to the adult brain is determined by characteristics of pathological environment // Exp. Neurol. 2011. Vol.229. No.2. P.484-493.

310. Wyss-Coray T., Loike J.D, Brionne T.C., Lu E., Anankov R., Yan F., Silverstein S.C., Husemann J. Adult mouse astrocytes degrade amyloid-ß in vitro and in situ // Nat. Med. 2003. Vol.9. No.4. P. 453-457.

311. Xu Y., Yan J., Zhou P., Li J., Gao H., Xia Y., Wang Q. Neurotransmitter receptors and cognitive dysfunction in Alzheimer's disease and Parkinson's disease // Prog Neurobiol. 2012. Vol.97. No.1. P. 1-13.

312. Xu Y., Zhao M., Han Y., Zhang, H. GABAergic Inhibitory Interneuron Deficits in Alzheimer's Disease: Implications for Treatment // Front Neurosci. 2020. eCollection 2020. Vol.14. No.660.

313. Yancey S.L., Overton J.M. Cardiovascular responses to voluntary and treadmill exercise in rats // J Appl Physiol. 1993. Vol.75. No.3. P. 1334-1340.

314. Yau S., Li A., So K.F. Involvement of Adult Hippocampal Neurogenesis in Learning and Forgetting // Neural Plasticity. 2015. Vol.2015. 717958 P.1-13.

315. Yeung J.H.Y., Palpagama T.H., Wood O.W.G., Turner C., Waldvogel H.J., Faull R.L.M, Kwakowsky A. EAAT2 Expression in the Hippocampus, Subiculum, Entorhinal Cortex and Superior Temporal Gyrus in Alzheimer's Disease // Front. Cell. Neurosci. 2021. Vol.15. 702824 P.1-12.

316. Yokoyama M., Kobayashi H., Tatsumi L., Tomita T. Mouse Models of Alzheimer's Disease // Front. Mol. Neurosci. 2022. Vol.15. 912995.

317. Zavvari F., Karimzadeh F. A Review on the Behavioral Tests for Learning and Memory Assessments in Rat // The Neuroscience Journal of Shefaye Khatam. 2017. Vol.5. No.4. P.110-124.

318. Zhang H., Wei1 W., Zhao M., Ma L., Jiang X., Pei H., Cao Y., Hao L. Interaction between Aß and Tau in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease // Int J Biol Sci. 2021. Vol.17. No.9. P.2181-2192.

319. Zhang S., Cai F., Wu Y. Bozorgmehr T., Wang Z., Zhang S., Huang D., Guo J., Shen L., Rankin C., Tang B., Song W. A presenilin-1 mutation causes Alzheimer disease without afecting Notch signaling // Mol Psychiatry. 2020. Vol.25. No.3. P.603-613.

320. Ziv-Polat O., Shahar A., Levy I., Skaat H., Neuman S., Fregnan F., Geuna S., Grothe., Haastert-Talini K., Margel S. The Role of Neurotrophic Factors Conjugated to Iron Oxide Nanoparticles in Peripheral Nerve Regeneration: In Vitro Studies. // Biomed Res Int. 2014. Vol.2014. 267808 P.1-10.

Приложение 1. Изменения с возрастом экспрессии генов, связанных с сигнальными путями глутамата/ГАМК в гиппокампе крыс OXYS и Вистар.

Название гена Символ гена С 20 дн. до 5 мес. 5-18 мес.

OXYS Вистар OXYS Вистар

4-aminobutyrate aminotransferase Abat

adenylate cyclase 1 Adcy1 t

adenylate cyclase 2 Adcy2 t

adenylate cyclase 4 Adcy4 t

adenylate cyclase 5 Adcy5

adenylate cyclase 6 Adcy6

adenylate cyclase 9 Adcy9 t t

calcium voltage-gated channel subunit alphal B Cacna1b

calcium voltage-gated channel subunit alphal C Cacna1c

calcineurin-like EF-hand protein 1 Chp1

discs large MAGUK scaffold protein 4 Dlg4

DLG associated protein 1 Dlgap1 t t

GABA type A receptor associated protein like 1 Gabarapl1 t

GABA type A receptor associated protein like 2 Gabarapl2 t t

gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 1 Gabbr1 t

gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2 Gabbr2

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit alpha1 Gabra1

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit alpha2 Gabra2

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit alpha3 Gabra3

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit alpha5 Gabra5

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit beta1 Gabrb1 t t

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit beta2 Gabrb2

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit beta3 Gabrb3

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit delta Gabrd t t t

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit gamma2 Gabrg2 t

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit gamma3 Gabrg3

gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit theta Gabrq

glutamate decarboxylase 2 Gad2

glutaminase Gls

glutaminase 2 Gls2 t

G protein subunit alpha i1 Gnai1

G protein subunit alpha i3 Gnai3

G protein subunit alpha o1 Gnao1

G protein subunit alpha q Gnaq

GNAS complex locus Gnas t t

G protein subunit beta 1 Gnb1

G protein subunit beta 2 Gnb2 t

G protein subunit beta 4 Gnb4

G protein subunit beta 5 Gnb5 t

G protein subunit gamma 12 Gng12

G protein subunit gamma 2 Gng2

G protein subunit gamma 3 Gng3 t

G protein subunit gamma 4 Gng4

G protein subunit gamma 5 Gng5 t t

G protein subunit gamma 8 Gng8 t

glutamate ionotropic receptor AMPA type subunit 1 Gria1 t

glutamate ionotropic receptor AMPA type subunit 3 Gria3

glutamate ionotropic receptor kainate type subunit 2 Grik2

glutamate ionotropic receptor kainate type subunit 3 Grik3

glutamate ionotropic receptor kainate type subunit 4 Grik4 t

glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A Grin2a t t

glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B Grin2b t t

glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2D Grin2d

glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 3A Grin3a

glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 3B Grin3b t

glutamate metabotropic receptor 1 Grm1 t t

glutamate metabotropic receptor 2 Grm2 ^

glutamate metabotropic receptor 3 Grm3 t t

glutamate metabotropic receptor 4 Grm4 ^

glutamate metabotropic receptor 5 Grm5

glutamate metabotropic receptor 7 Grm7

huntingtin associated protein 1 Hap1 t t

homer scaffold protein 1 Homer1

homer scaffold protein 2 Homer2

homer scaffold protein 3 Homer3 t t

inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Itpr1 t t

inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 2 Itpr2 ^ ^

potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 3 Kcnj3

potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 6 Kcnj6

mitogen-activated protein kinase 1 Mapk1 t t

N-ethylmaleimide sensitive factor, vesicle fusing ATPase Nsf t