Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат наук Молчанов, Андрей Андреевич

• Молчанов, Андрей Андреевич
• кандидат наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат наук Молчанов, Андрей Андреевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ И ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ХАРАКТЕРИСТИКА ЭТИЛОВОГО СПИРТА

Физико-химические и биологические свойства этанола 15 Содержание этанола в алкогольных напитках и в организме человека

Метаболизм этанола

Жировая дистрофия печени

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЭТИЛОВОГО СПИРТА

Фармакокинетика этанола

Фармакодинамика этанола

Применение в медицинской практике

Взаимодействие алкоголя с лекарственными препаратами 23 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОМ

ОТРАВЛЕНИИ ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ

Лечение острого отравления

Профилактика острого отравления

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ ОТРАВЛЕНИИ ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ

Лечение хронического отравления (алкоголизма):

Другие средства при алкоголизме 33 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

АЛКОГОЛЕМ *"

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Краткий обзор физиологии артериального давления

Работа сердца и объем кровоснабжения

Механизмы регуляции уровня давления

Изменение объема циркулирующей крови ^

Способы регистрации параметров гемодинамики

ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Регуляция мозгового кровотока

Факторы воздействия на мозговой кровоток

Механизмы регуляции адекватного кровоснабжения клеток головного мозга 43 ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА

ВОЗНИКНОВЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Нейрогенная концепция патогенеза гипертонии

Мембранная теория этиологии гипертонии 45 ОБЗОР И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ

ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА СПИРТА

ЭТИЛОВОГО

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте»

Алкогольная зависимость является одной из важнейших проблем современной медицины, учитывая распространенность, социальную значимость и затраты ресурсов здравоохранения [90, 91] на лечение этого заболевания [89]. Несмотря на продолжающийся поиск фармакологичес ких средств, и методов лечения алкогольной интоксикации и зависимости, результаты мало обнадеживают: уже в первые 3 месяца после лечения 5060% больных снова начинают употреблять алкоголь [91]. Хорошо известно, что в последние годы наблюдается значительное увеличение потребления алкоголя. По некоторым оценкам, социальная стоимость употребления алкоголя для общества оценивается в различных государствах на уровне 2 - 3% от валового национального продукта.

В постинтоксикационном состоянии, наблюдаемом после алкогольного эксцесса и называемым похмельем, развиваются субъективные и объективные тяжелые ощущения психологического и физического дискомфорта. Это головная боль, потливость, чувство жажды, гипертермия, неопределенные страхи, слабость, апатия, имеют место и серьезные объективные нарушения психологического, неврологического, соматического статуса. При алкогольной интоксикации также регистрируются патологические изменения в деятельности сердечно-сосудистой системы. Это колебания системного артериального давления, частоты сердечных сокращений, достоверные изменения сократимости миокарда и др.

Для фармакотерапии алкогольной интоксикации и абстинентного синдрома применяют лекарственные препараты разных фармакологических групп: опиоидные средства, препараты бензодиазепинового ряда или барбитураты. Антидепрессант карбамазепин, [93, 93] и его сочетание с буспироном может быть эффективно при лечении алкогольной зависимости [101]. Эффективны при лечении алкогольной интоксикации и абстиненции: барбитал [95], тиаприд [97], клометиазол [98], оксазепам [99, 100]. Двойное слепое исследование, проведенное Malcolm и соавт., [99] и повторенное Stuppaeck и соавт., [100] продемонстрировало равную эффективность карбамазепина и оксазепама при снятии алкогольной абстиненции. Эти лекарственные средства психотропной направленности действия имеют отрицательные побочные эффекты, снижающие общую эффективность лечения и повышающие нейротоксичность этилового спирта и его метаболитов. В фармакотерапии алкогольной интоксикации и зависимости занимают важное место комплексные фармакологические средства, корректирующие метаболический обмен: субстраты лимоннокислого цикла, витамины и их предшественники, олигоэлементы, ингибиторы ферментов, предотвращающие экссудативные процессы в пораженных клетках при этаноловой альтерации. Учитывая полимодальный механизм отравления этанолом и его метаболитами, тропностью этилового спирта ко всем орга нам и тканям, и в первую очередь к нервной ткани, именно многокомпонентным лекарственным средствам с ингредиентами нейропротекторной направленности действия, принадлежит ведущая роль в лечении и профилактике алкогольной интоксикации острого и хронического типа. Таким по составу является аква-зельцер - биологически активное средство, представленное для исследования в Пятигорскую государственную фармацевтическую академию. Аква-зельцер - отечественная биологически активная добавка к пище (БАД). Представленное средство является аналогом импортного комплексного препарата алка-зельтцер по основному действующему соединению лимонной кислоте. Алка-зельтцер: импортный препарат, производитель Bayer AG (Германия). В настоящее время препарат запатентован и активно распространяется на фармацевтическом рынке как средство для купирования начальных проявлений абстинентного синдрома (похмелья). Этот препарат, в частности, снимает явления отека плазматических мембран сосудов, понижает внутричерепное давление, способствует ослаблению гипоксии, уменьшает головную боль. В настоящем исследовании был использован как препарат сравнения для аква-зельцер. Механизм действия: инактивирует циклооксигеназу, нарушает синтез простаг-ландинов, простациклинов и тромбоксана. Бикарбонат нейтрализует свободную соляную кислоту в желудке, снижая вероятность НПВС-гастропатии. Показания к назначению препарата: головная боль; желудочно-кишечный дискомфорт, сопровождающийся повышенной кислотностью желудочного сока и изжогой; общее недомогание, связанное с неправильным питанием, приемом больших доз алкоголя, чрезмерным курением, изменением погоды, при смене часовых поясов, стрессе, физической перегрузке. Противопоказания: гиперчувствительность, хроническая или рецидивирующая диспепсия, склонность к кровотечениям, нарушение функции почек, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, бронхиальная астма, беременность, детский возраст (до 3 лет). Побочные эффекты: тошнота, анорексия, боли в эпигастральной области, кровотечения в ЖКТ, тромбоцитопения, анемия, синдром Рейе, аллергические реакции (брон-хоспазм, сыпь). Взаимодействие с другими препаратами: алка-зельтцер снижает эффект противоподагрических средств (в т.ч. побочный), усиливает— антикоагулянтов и пероральньгх гипогликемических препаратов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, усиливает побочное действие метотрексата.

Одной из причин патологии мозговой ткани при алкогольной интоксикации являются нарушения системы кровообращения головного мозга и патологические изменения в работе сердечной мышцы во время и непосредственно после употребления этилового спирта, которые приводят к существенному понижению кровоснабжения мозга. Инсульты и инфаркты миокарда среди населения России встречаются в 3-4 раза чаще при употреблении большого количества этанола за короткий период времени в течение от 1 часа до 3 часов.

Один из наиболее рациональных путей создания новых лекарственных средств — это целенаправленный синтез и комбинация веществ, близких по своей структуре к естественным метаболитам организма. Многофакторная патофизиология острой и хронической алкогольной интоксикации требует фармакологические агенты, которые имеют различные механизмы действия. Такими по составу являются препарат алка-зельтцер (лимонная кислота 965мг; ацетилсалициловая кислота 324мг; натрия гидрокарбонат 1,625г) - производитель Bayer AG (Германия) и новое средство аква-зельцер (лимонная кислота 965мг; янтарная кислота 100 мг; аскорбиновая кислота 50мг; Россия), которые рекомендуются для устранения так называемого похмельного синдрома (через 12-24 часа после употребления алкоголя). В доступной литературе данных о влиянии аква-зельцер на показатели сердечно-сосудистой системы: системную, кардиальную и церебральную гемодинамику при экспериментальной норме и патологии (алкогольной интоксикации) не описано. Поэтому данное экспериментальное исследование имеет практическую значимость и несомненную актуальность.

Цель работы

Изучение влияния антиалкогольных средств аква-зельцер и алка-зельтцер, содержащих лимонную кислоту, на сердечно-сосудистую систему у животных в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Задачи исследования

1. Изучить влияние аква-зельцер и лекарственного препарата алка-зельтцер (препарата сравнения) на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных бодствующих крыс.

2. Разработать модель острой этаноловой патологии сердечно-сосудистой системы у экспериментальных животных.

3. Изучить влияние многокомпонентных средств алка-зельтцер и аква-зельцер на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных крыс при этаноловой интоксикации.

4. Изучить влияние алка-зельтцер и аква-зельцер на показатели церебральной гемодинамики у нормотензивных белых крыс в условиях экспериментальной нормы и патологии.

5. Изучить острую токсичность аква-зельцер на белых крысах и мышах.

Научная новизна полученных результатов

Впервые разработана модель алкогольной интоксикации у бодрст вующих животных с выраженными патологическими изменениями показателей системной, центральной и церебральной гемодинамики.

Впервые установлено, что аква-зельцер, при этаноловой интоксикации достоверно повышает максимальное левожелудочковое на 4-8% и понижает конечное диастолическое давление на 12-16% у бодрствующих крыс, способствует нормализации контрактильности миокарда (увеличение на 21-30%), скорости нарастания и расслабления систолы и существенно понижает индекс энергетических затрат (на 7-14%). Препарат сравнения алка-зельтцер обладает такими же свойствами, однако, менее выраженными по сравнению с аква-зельцер.

На модели алкогольной интоксикации, впервые установлено, что аква-зельцер способствует нормализации объемной скорости мозгового кровотока (увеличение показателя на 8 - 35%) у наркотизированных белых крыс в отличие от препарата алка-зельтцер.

При определении острой токсичности и раздражающего действия впервые показано, что многокомпонентное лекарственное средство аква-зельцер по токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений и не обладает раздражающим действием у животных.

Практическая значимость результатов исследования Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства аква-зельцер при алкогольной интоксикации. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического изучения аква-зельцер, в частности на реологические показатели крови.

Проведенные исследования расширяют представления о фармакологических свойствах рекомендуемого к применению при похмельном синдроме лекарственного препарата алка-зельтцер на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс в условиях нормы и при алкогольной интоксикации.

Уровень внедрения По результатам фармакологических исследований, полученных при выполнении научной работы, составлено и утверждено в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» информационное письмо «Влияние лекарственного средства аква-зельцер на показатели центральной и церебральной гемодинамики в условиях алкогольной интоксикации». Материалы информационного письма служат основой для планирования дальнейшего доклинического исследования лекарственного средства на реологические показатели крови на кафедре физиологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава»

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава» в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.2002.02935.

Апробация полученных результатов Основные результаты диссертационной работы доложены на 62-й регионарной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2007) и 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007).

Положения, выдвигаемые на защиту

• Результаты сравнительного изучения влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на кардиогемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

• Результаты сравнительного изучения влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на кардиогемодинамику в условиях этаноловой интоксикации.

• Оценка влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

• Оценка влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на церебральную гемодинамику в условиях этаноловой интоксикации.

Публикации

По теме научного исследования опубликовано 9 научных работ, из них две статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Работа выполнена на 129 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 26 таблицами, 5 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка литературы, содержащего 118 источников, включающего 101 отечественных и 17 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Молчанов, Андрей Андреевич

выводы

1. Лекарственное средство аква-зельцер не оказывает существенного влияния на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных бодрствующих крыс. Лекарственный препарат сравнения алка-зельтцер достоверно не влияет на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных бодрствующих крыс.

2. Разработана модель этаноловой интоксикации сердечно-сосудистой системы у экспериментальных животных, при которой достоверно ухудшается работа сердечной мышцы и существенно понижается объемная скорость мозгового кровотока. ,

3. Лекарственные средства аква-зельцер и алка-зельтцер способствуют нормализации показателей кардиогемодинамики у нормотензивных бодрствующих крыс при этаноловой интоксикации, причем эффект аква-зельцер был более выражен (в среднем на 16-20%).

4. Аква-зельцер и алка-зельтцер способствуют существенному повышению скорости мозгового кровотока у наркотизированных нормотензивных белых крыс при этаноловой интоксикации в условиях экспериментальной патологии, достоверно не влияя на этот показатель в условиях экспериментальной нормы.

5. Проведенные исследования по изучению острой токсичности позволяют сделать вывод, что многокомпонентное лекарственное средство, содержащее лимонную кислоту - аква-зельцер по классификации К.К. Сидорова может быть отнесено к практически нетоксичным соединениям. Доза LD50 составила больше 25 мл/кг.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рынок лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения алкогольной интоксикации в настоящее время недостаточен, учитывая количество применяемого населением алкоголя. В настоящем исследовании изучены сердечно-сосудистые эффекты комплексных средств аква-зельцер и алка-зельтцер в условиях эксперимента. Алка-зельтцер известный препарат, производимый в Германия, который применяется при v абстинентном синдроме в медицинской практике. Аква-зельцер - комплексное средство, предлагаемое Российским производителем для лечения и профилактики алкогольной интоксикации. Оба комплексных соединения, содержат лимонную кислоту, что и определило их сравнительное изучение. Данных о влиянии алка-зельтцер на показатели системной и регионарной гемодинамики в доступной литературе нами не было найдено, поэтому мы провели данное исследования. Для изучения комплексных средств на показатели сердечно-сосудистой системы при патологии была разработана модель алкогольной интоксикации на экспериментальных животных.

Эксперимент, проведенный по разработанной модели, показал, что этаноловая интоксикация вызывает значительные изменения системной и в церебро- и кардиогемодинамике белых крыс.

Комплексные средства аква-зельцер и алка-зельтцер достоверно восстанавливают показатели системной, кардиальной и церебральной гемодинамики при этаноловой интоксикации, что позволяет рассматривать изученные вещества, как потенциально важные средства для восстановления функций сердечно-сосудистой системы при отравлении этиловым спиртом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Молчанов, Андрей Андреевич, 2009 год

1. Алкоголизм: хитрости и тонкости / ред. А. В. Стрикалов. М. : Новый издат. дом, 2004. - 352 с.

2. Арльт, А.В. Влияние предуктала и триметазидина на мозговой кровоток/ Арльт А.В., М.Салман Али, Ивашев М.Н. //Фармация. -2007.- №2, С.32-34.

3. Артериальные гипертензии / С.Б. Шустов и др. СПб.: Спец. Лит., 1997.-320 с.

4. Бехтерева, Н.П. Здоровый и больной мозг человека / Н.П. Бехтерева Л.: Медицина, 1980. - 206 с.

5. Биохимия мозга: учеб. пособие / под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Сту-калова, Н.Д. Ещенко. СПб.: Изд-во Санкт-Петербург. Ун-та, 1999. -328 с.

6. Биохимия человека: в 2-х т. ; пер. с англ. / Марри и др.. М.: Мир, 2006. - Т.1 - 381 е., ил.; Т.2 - 414 с.

7. Боровиков, В.П. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

8. Буркхалтер, А. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи / А. Буркхалтер, Д.Дж. Джулиус, О.Л. Фрик // Базисная и клиническая фармакология: / пер. с англ. под ред. Б.Г. Катцунга. -М.; СПб.: Невский Диалект, 1998, -Т. 1. -С. 318-345.

9. Введение в биомеханику пассивного миокарда / В.Я. Изаков и др..- М.: Наука, 2000.-208с.

10. Влияние алкоголя на организм человека: методич. рекомендации / сост. Н.Ю. Валькова и др. Архангельск : ПГУ, 2004. - 19 с

11. Возможности влияния мембранопатологических процессов на атерогенез гипертонической болезни / Л.И. Гапон и др. // Кардиология 1993. - №9. - С. 44-46.

12. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. М.: Медицина, 2000. - 384 с.

13. Гемодинамические эффекты тетриндола в условиях блокады синтеза оксида азота у бодрствующих нормотензивных мышей и крыс / В.А. Коршунов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2000. - Т.130, №8. - С. 193-195.

14. Гипоксии. Адаптация, патогенез, клиника / под ред. Ю.Л. Шевченко СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2000. - 384 с.

15. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин М., 1997.400 с.

16. Горбунова, О. Б. Роль никотиновых холинорецепторов в формировании совместной зависимости от никотина и этанола / О. Б. Горбунова // Успехи соврем, биологии. 2004. - Т. 124, N 6. - С. 570580.

17. Горбунова, О. Б. Роль никотиновых холинорецепторов в формировании совместной зависимости от никотина и этанола. 3. Взаимодействие никотина и этанола на нейрональном уровне / О. Б. Горбунова// Успехи соврем, биологии. 2005.- Т. 125, N 2. - С. 189-198.

18. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн.-1981.-Т.67, №1.-С.178-183.

19. Ивашев, М.Н. Лекции по фармакологии./ М. Н. Ивашев- Пятигорск, 2007 300с.

20. Клиническая биохимия: / пер. с нем. под ред. К. Дернера:- М.: Мир, 2004. 480с.

21. Клиническая психология: пер. с англ. / ред.: Э. Ф. Вагнер, X. Б. Уолдрон. М.: Академия, 2006. - 415 с.

22. Кольман, Я. Наглядная биохимия: пер. с нем./ Кольман Я., Рем

23. К. -Г. М.: Мир, 2007. - 469 с.

24. Психиатрия. // М.В. Коркина и др. М.,- 2006. -576 с.

25. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть: Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий СПб.: Спец. Лит., 1997.-191с.

26. Лищук, В.А. Математическая теория кровообращения / В.А. Лищук М.: Медицина, 1991.-255с.

27. Лурия, А.Р. Лекции по общей психологии/ А.Р. Лурия М.,-2006. -320 с.

28. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. М.: Финансы и статистика, 2002. — 368 с.

29. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Маш-ковский.-15-e изд., перераб. и доп.-М.: Новая волна, 2007.-856с.

30. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости Фармакол. Ком. — 1998-№ 1.-С. 27-32

31. Минко, А. И. Наркология: новейший справочник / А. И. Мин-ко, И. В. Линский. 2-е изд., испр. и доп. - М. : Эксмо, 2005. - 736 с.

32. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев и др.. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. - Т.72, №5.- С. 253-256.

33. Морман, Д. Физиология сердечно-сосудистой системы: пер. с англ. / Морман Д., Хеллер Л.: Спб.: Питер, 2000.-250с.

34. Мурашев, А.Н., Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. / А.Н. Мурашев, О.С. Медведев, С.А. Давыдова Саратов: Изд-во Саратов, ун-та, 1992.-42с.

35. Наркомания как утрата смысла гуманистического существования : межвуз. студ. науч.-практ. конф. 7-8 дек. 2006 г. Мурманск : МГЛУ, 2007. - 134 с.

36. Нельсон, А.И. Электросудорожная терапия в психиатрии, наркологии и неврологии / А.И. Нельсон М; 2005.- 368 с.

37. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии / В.П. Бархатова и др.// Журн. неврологии и психиатрии. 2004. - №8. - С. 77-82.

38. Норма в медицинской практике. Справ, пособие. М.: МЕД-пресс, 2006. - 144 с.

39. Нормальная физиология / под ред. К.В. Судакова.-М.: МИА, 2005. -С.193-197.

40. Общая патология человека: руководство для врачей: в 2 т. / под. ред. А.И. Струкова и др. -2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2004. - Т. 1.- С.284-297.

41. Основы физиологии человека: учеб. / под ред. Н.А. Агаджаня-на. М.: Изд-во Рос. ун-та дружбы народов, 2005.-408с.

42. Пат. 2123845 Российская Федерация, МКИ А61КЗ1/22. Средство для ослабления проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома/ И.П. Анохина, JI.C. Джиндоян (РФ).-№ 98106731/14; за-явл. 16.04.1998, опубл. 27. 12. 1998.- 11с.

43. Психические болезни с курсом наркологии : учеб. для студентов. / ред. В. Д. Менделевич. 2-е изд., стереотип. - М. : Академия, 2005.-240 с.

44. Рахимов, А. 3. Вредные привычки: путь к деградации / А. Рахимов // Экономика и управление. 2005. - N 6. - С. 91-93.

45. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. -М.: МедиаСфера, 2003. 312 с.

46. Регистр Лекарственных Средств России. РЛС Энциклопедия лекарств 12-е изд. перераб. и доп./гл.ред. Ю.Ф. Крылов -М.: РЛС -2005.- 1504 с

47. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ под ред. В.П. Фисенко. -М., 2000.-398с.

48. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье — М.: Медицина, 1976.- 126 с.

49. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. / Сернов Л.Н., Гацура В.В., М.,2000. -351с.

50. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (Токсикология)/ Сидоров, К.К. М.: Медицина, 1970.- 171с.

51. Сирота, Н. А. Профилактика наркомании и алкоголизма : учеб. пособие для студентов вузов. / Н. А. Сирота, В. М. Ялтонский. 3-е изд., стереотип. - М. : Академия, 2008. - 175 с.

52. Стрикалов, А.В. Алкоголизм. / А.В. Стрикалов.- М.: Медицина, 2006 347с.

53. Структурно-функциональные изменения при ишемии головного мозга гипертензивных и нормотензивных крыс / Изотова Н.Н. и др. // Тез. докл. VI чтений, посвященных памяти академика Ю.А.Овчинникова (4;2002;Пущино): тез. докл. М.; Пущино, 2002.-С. 93.

54. Татура, Ю.В. Наркомания. / Ю.В. Татура. -М.: Медицина2006.- 352 с.

55. Тен, Е. Е. Основы медицинских знаний : учеб. для студентов / Е. Е. Тен. 3-е изд., стереотип. - М.: Академия, 2007. - 256 с.

56. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: пер. с англ./ под ред. Ч. Кэри, х. Ли, К. Велтье -2-е рус. изд. М.: Практика, 2005.- 900с.

57. Ткаченко, Б.И. О соотношении венозного возврата крови к сердцу и давления в правом предсердии. / Б.И. Ткаченко, В.И. Евла-хов, И.З. Поясов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№5.-С.501-503.

58. Трошин, В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения / Трошин В.Д., Густов А.В., Трошин О.В. Нижний Новгород.: Изд-воНГМА, 2000.-437 с.

59. Тюренков, И.Н. Лекарственные гипертензии и гипертонические кризы / И.Н. Тюренков // Клинич. медицина.- 2002.- № 9.- С. 1821.

60. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. V. М.: Эхо, 2004. - С.ЗЗ.

61. Фомин, Н.А. Физиология человека / Н.А. Фомин М.: Просвещение, Влада, 1995.- 416 с.

62. Шабанов, Петр Дмитриевич. Основы наркологии: монография / П.Д. Шабанов. СПб.: Лань, 2005. - 556с.

63. Шереги, Франц. Социология девиации: прикладные исследования / Ф. Шереги. М. : Центр социального прогнозирования, 2004. -342 с.

64. Широков, Е.А. Коррекция нарушений центральной гемодинамики важнейший компонент экстренной терапии ишемического инсульта. / Е.А. Широков, А.В. Поткин, Б.С. Виленский // Невроло-гич. вестн. -1993.-Т.25, №2.-С.45-47.

65. Шнейдер, Л. Б. Девиантное поведение детей и подростков / Л. Б. Шнейдер. М.: Академ. Проект; Трикста, 2005. - 334 с.

66. Шулутко, Б.И. Артериальная гипертензия / Шулутко Б.И., Пе-ров Ю.Л.- СПб.: Медицина, 2003. 304 с.

67. Шулутко, Б.И. Изменения ренин-ангиотензин-альдостероновойчсистемы и иммунологических показателей при эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии / Шулутко Б.И., Балясникова Т.Н. // Клинич. медицина. 1993. -Т.71, N 6. - С. 24-27.

68. Шустов, Д. И. Аутоагрессия, суицид и алкоголизм. / Д. И. Шустов. М. : Когито-Центр, 2004. - 214 с.

69. Энн, С.Д. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии: пер. с англ./ С.Д. Энн, Дж.Т. Койл М., -2007.- 800 с.

70. Яковлев, Г.М. Типы кровообращения здорового человека: ней-рогуморальная регуляция минутного объема кровообращения в условиях покоя / Г.М. Яковлев, В.А. Карлов // Физиология человека1992.-Т.16, №6.-С.86-108

71. A method for repeated high-fidelity micromanometer measurement of intracardiac pressures / Fanton J.W. et al. // J. Invest. Surg. 1996. -N.3.- P.167-173.

72. Novel procedure for daily measurements of hemodynamical, hematological, and biochemical parameters in conscious unrestrained rat / Blouin A. et al. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods.- 2000,- N.3.-P.489-505.

73. Blood sample analysis and monitoring of hemodynamic parameters and renal function in the conscious rat / Hohenfellner M. et al.// J. Invest. Surg. 1992.-N.4.-P.383-387.

74. Collins, R. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and coronary heart disease / Collins R., MacMahon S. // Br. Med. Bull.-1994.-N.50.-P.277-298. J

75. Durrington, P. Preventiv cardiology / P. Durrington — London,1993.-72 p.

76. Folkow, B. How hypertension develops: the latest theory / B. Fol-kow // Am. in Mid-life Male. 1990. - Vol. 11. - P. 3 - 4.

77. Grossman, W. Cardiac catheterization, angiograpy and intervention / Grossman W. // Brain. Baltimore/- 1996.- Vol. 12.- P.333-339.

78. Kannel, W. Sudden coronary death; the Framingam study / W. Kannel, H. Thomas // Ann. N-J. Acad. Sci. 1982. - Vol. 29. - P. 154163.

79. An animal model of cerebral infarction homologous blood clot emboli in rast/ Kido M. et al. // Stroke. -1991. - Vol. 13, No 4. - P.505-508.

80. Murdaugh, C. Coronary heart disease in women / C. Murdaugh, R. CTRourke // Curr. Probl. Cardiol. 1988. - Vol. 13. - P.79-156.

81. Ng, L. Leucocyte sodium transport in acromegaly / L. Ng, D.J. Evans // Clin. Endocrinol. 1987. - Vol. 26, №4. - P. 471-480.

82. On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogeneity with discordant rennin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstriction-volume relationship / J.E. Sealey et al.// J. Hy-pert. 1988. - Vol. 6, №6. - P.763-777.

83. Regier, D.A. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: Results from the epidemiologic catchment area (ECA) study./ Regier, D.A. et al.// JAMA.- 1990.-Vol.264.-P. 2511 2518.

84. The deFacto US mental and addictive disorders service system: Epidemiologic catchment area prospective 1-year prevalence rates of disorders and services/ Regier D.A. et al.//Arch Gen. Psychiatry -1993.-Vol.50 -P.85-94.

85. Use of services by persons with mental and addictive disorders: Findings from the National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area Program/ Narrow W.E.// Arch Gen. Psychiatry — 1993.-Vol.50. P.95-107.

86. Under standing and preventing relapse / Brownell K. et al.// Am. Psychol -1986.- Vol.41.-P.765-782.

87. Litten, R.Z. Pharmacotherapies for alcoholism: Promising agents and clinical issues/ Litten, R.Z. , Allen J.P.// Alcohol Clin Exp Res -1991.- Vol.15. -P.620-623.

88. Liskow, B.I. Pharmacological treatment of alcohol intoxication, withdrawal and dependence: A criticai review/ Liskow B.I., Goodwin D.W.// J. Stud. Alcohol 1987.-Vol.48.-P.356-370.

89. Butler, D. Alcohoi withdrawal and carbamazepine/ Butler D., Mes-sihaF.S.//J. Stud. Alcohol 1986.-Vol.46-P.l 13-129.

90. Treatment of alcohol withdrawal symptoms in hospitalized patients/ FlygenringJ. et al.//Acta Psych. Scand.-1984.-Vol.69.-P.398-408.

91. Agricola, R. Treatment of acute alcohol withdrawal syndrome with carbamazepine: A double-blind comparison with tiapride/ Agricola R., Mazzarino M., Urani R.//J. Int. Med. Res. -1982.- Vol.10. -P. 160-165.

92. Ritola, E. A double-blind comparison of carbamazepine and clome-thiazole in the treatment of alcohol withdrawal syndrome/ Ritola E, Mali-nen L// Acta Psvchiatr. Scand .-1981.- Vol.64. -P.254-259.

93. Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treatment of alcohol withdrawal/ Malcolm R . et al.//Am. J. Psychiatry.- 1989. Vol.46. -P.617-621.

94. Carbamazepine versus oxazepam in the treatment of alcohol withdrawal: A double-blind study/ Stuppaeck C.H. et al.// Alcohol.- 1992.]-Vol.27. -P.153-158.

95. Combined earbamazepine-buspirone treatment of alcohol dependence/ de Oliveria I.R. et al.// J. Clin. Psychiatry.- 1993. Vol.54. -P.488-489.

96. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Man ual of Mental Disorders ed 3-rev — Washington: D.C. American Psychiatric Association, 1987.- Vol.35. -P.135-145.

97. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar)/ Sullivan J.T. et al.// Br. J. Addict.- 1989. Vol.84. -P.1353-1357.

98. Sobell, L.C. Can we do without alcohol abusers' self reports?/ So-bell L.C., Sobell M.B.// Behav Ther 1986. - №9. - P. 141-146

99. The fifth edition of the addiction severity index/ McLellan A.T. et al.// J. Subst Abuse Treat.- 1992. Vol.9. -P. 199-213.

100. Manual for The State-Trait Anxiety Inventory STAI (Form Y)/ Spielberger C.D. et al. //Palo Alto,CA, Consulting Psychologists Press.-1983. -№8 -P.267-279.

101. Cooney, N.L. A comparison of methods for assessing sociopathy in male and female alcoholics/ Cooney NL, Kadden RM, Litt MD// J. Stud. Alcohol.-1990.- Vol.51.-P.42-48.

102. Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID)/ Spitzer R.L. et al.// Washington: Amer. Psychiatric Association, 1990.- Vol.22.-P.43-49.

103. Davidson, R. The homogeneity of the alcohol dependence syndrome: A factorial analysis of the SADD questionnaire/ Davidson R., Bunting В., Raistrick D. // Br. J. Addict.-1989.- Vol.44. -P.91-99.

104. Guadagnoli, E. Measuring cancer patients' affect: Revision and psychometric properties of the profile of mood states (POMS)/ Guadagnoli E., Мог V.// J. Consult Clin Psychol.- 1989. -№8 -P.89 98.

105. The Statistical Analysis of Failure-Time Data/ Kalbfleish J.D., Prentice R.L. New York: John Wiley & Sons. Inc, 1980 - Vol.55.-P.55-77.

106. Gallant, D.M. One more look at carbamazepine in the treatment on alcohol withdrawal/ Gallant D.M.// Alcohol Clin Eip Res. -1999.-№2. -P.299 306.

107. Adamec, R.E. Does kindling model anything clinically relevant?/ Adamec R.E. // Biol Psychiatry. -1990.-№9. -P.19-32.

108. Adinoff, B. Alcohol withdrawal and limbic kindling/ Adinoff, В., Ballenger J.C. //Am. J. Addict. -1995.-№11. -P.56-69.

109. The kindling model of alcohol dependence: Similar persistent reduction in seizure threshold to pentylenetetrazol in animals receiving chronic ethanol or chronic pentylenetetrazol/ Kokka N. et al.// Alcohol Clin Exp Res.-1993. -№4. -P.13 24.

110. Post, R.M. Mechanisms of action of anticonvulsants in affective disorders: Comparisons with lithium/ Post RM, Weiss SRB, Chuang D// J. Clin. Psychopharmacol.-1992. -№8. -P.20-29.

111. Ballenger, J.C. Kindling as a model for alcohol withdrawal syndromes/ Ballenger J.C., Post R.M.// Br. J. Psychiatr.- 1978. Vol.8.-№2. -P.70-83.

112. Amygdaloid kindling and kindled seizures in rats receiving chronii ethanol administration/ Mello LEAM et al.// Epilepsy Res.-1990. -Vol.10.-P.90-98.

113. Silver, J.M. Antiepileptogenic effects of conventional anticonvulsants in the kindling model of epilepsy/ Silver J.M., Shin C., McNamara J.O.//Ann. Neu rol.- 1991.-№12.-P.l 1 19.

114. Should protracted withdrawal from drugs be included in DSM-IV? /Satel S.L. et al.//Am. J. Psychiatr.-1993. -№3. -P.34-44.

115. Tolerance and physical dependence: Do they play a role in alcohol and drug self-administration? /Cappell H., et al.// Researct Advances in Alcohol and Drug Problems. New York, Plenum Press. 1981.- Vol.6.-P. 159- 165.

116. Meyer, R.E.: Prospects for a rational pharmacotherapy of alcoholism/ Meyer R.E.// Clin Psychiatry. -1989.-№5. -P.46-54.

117. Pokorny, A.D. Sleep disturbances, alcohol, and alcoholism: Are view, in Williams RL, Karacan I: Sleep Disorders: Diagnosis an Treatment. / Pokorny, A.D. // New York, John Wiley & Sons, 1978. -P 233.

118. Marlatt, GA. / Relapse/ Marlatt GA, Gordon JR New York: The Guilford Press, 1985.-Vol.23.-P. 101-111.

119. Greeley, J. Depressed affect as a predictor of increased desire for alcohol in current drinkers of alcohol/ Greeley J., Swift W., Health N.// Br. J. Addi. 1992.-№8. -P24-33.

120. Naltrexon in the treatment of alcohol dependence/ Volpicelli J.R. et al.// Arch Gen Psychiatry.- 1992. -№3. -P.92 106.

121. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence/ O'Malley S.S. et al.// Arch. Gen. Psychiatry.- 1992. -№ 10.-P.35-45.

122. The anatomy of a follow-up/ Twitchell G. et al. //Br. J. Addict. -1992.-№4. -P.26-37.

123. Lasagna, L. Commentary on "Improvement of Phase III psychotropic drug triansl by intensive Phase II work." /Lasagna L.// Neuropsy-chopharmacol. -1991.-№1 -P. 24-31.

124. Assessment of Medication Compliance in Alcoholics through UV light Detection of Riboflavin Tracer/ Del Boca FK et al.// Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996.-№3. -P.54-67.

125. Goldstein, D. В. Pharmacology of alcohol / D.B. Goldstein.- New York: Oxford University Press, 1983. -P.357.

126. The diagnosis and treatment of alcoholism / J.H. Mendelson et al..-3-rd ed.- New York: McGraw-Hill, 2006.-P.368.

127. Gdovinova, Z. Cerebral blood flow velocity and erythrocyte defor-mability in heavy alcohol drinkers at the acute stage and two weeks after withdrawal/ Gdovinova Z.// Drug Alcohol Dependency 2006.-№ 81(3).-P. 207-213.

128. Regional cerebral blood flow and neuropsychological functioning in early and late onset alcoholism/ Demir B. et al. // Psychiatry Res.-2002.- №115(3).-P. 115-125.

129. Hypoperfusion of inferior frontal brain regions in abstinent alcoholics: a pilot SPECT study/ Gansler D.A. et al. // J. of studies on alcohol.-2000.- №61(1).-P. 32-37.

130. Suzuki, Y. Regional cerebral blood flow measured by the resting«and vascular reserve (RVR) method in chronic alcoholics/ Suzuki Y., Oi-shi M.//Alcoholism, clinical and experimental research .- 2002.-№26(8 Suppl).- P. 95-99.

131. Taber, K.H. Cortical inhibition in alcohol dependence / Taber K.H., Hurley R.A.//The J. of neuropsychiatry and clinical neurosciences.-2000.- №12(2).-P.173-176.

132. Schulteis, G. Brain reward deficits accompany withdrawal (hangover) from acute ethanol in rats/ Schulteis G., Liu J. // Alcohol. 2006.-№39(1).-P. 21-28.