Влияние прегабалина на сердечно-сосудистую систему тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Долгова, Наталья Юрьевна

• Долгова, Наталья Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Долгова, Наталья Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ

1.1. Боль. Этиология. Характеристика. Терминология.

1.2. Характеристика, эпидемиология и лечение нейропатической боли

1.3. Нейропатическая боль в практике неврологов

1.4. Клиническая характеристика и распространенность нейропатической боли

1.4.1. Боль в спине

1.4.2. Диабетическая полинейропатия

1.4.3. Фармакотерапия нейропатической боли

1.5. Противовоспалительные препараты

1.6. Краткая фармакологическая характеристика прегабалина

1.6.1. Фармакодинамика и фармакокинетика прегабалина

1.6.2. Побочное действие и противопоказания

1.6.3. Применение прегабалина при лечении нейропатической боли

1.7. Обзор нейрометаболических стимуляторов

1.7.1. Фармакодинамика нейрометаболических стимуляторов

1.7.2. Мишень нейрометаболической терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние прегабалина на сердечно-сосудистую систему»

Актуальность работы. В настоящее время изучение уже известных препаратов с целью расширения спектра их действия при различных патологических состояниях является актуальным.

В США и Европе зарегистрирован и применяется при нейропатической боли препарат - прегабалин (торговое название лирика). Прегабалин является производным гамма-аминомасляной кислоты (5-3-(аминометил)-5-метилгексаноёвая кислота).

Доказательная медицина давно пытается найти наиболее эффективное средство для купирования нейропатического болевого синдрома. Однако, многие группы препаратов не оправдали себя в большинстве исследований, которые проводились с целью терапии нейропатической боли, к ним относятся: бензодиазепины, миорелаксанты, противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам, фенитоин, вальпроевая кислота, ламотриджин, топирамат), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), НПВП и декстрометофан [15, 27].

Нейропатическая боль (НБ) представляет для лечащих врачей сложную задачу. Проблемы при ее лечении могут быть связаны с различными факторами. Признаки и симптомы этой боли не являются постоянными, их комбинации могут отличаться у разных больных[27]. Статистика свидетельствует, что многие из пациентов с нейропатической болью долго мучаются, около 80% пациентов испытывают боль более года до своего первого обращения к специалисту. В популяции нейропатическая боль встречается до 8% случаев, ее объединяют в целую группу хронических болевых синдромов, возникающих при поражении периферической, и центральной нервной системы. К этой группе относят болевой синдром при различных мононевропатиях и полиневропатиях. Среди них наиболее часто боли возникают при диабетической и алкогольной полиневропатиях (25-45%). Постгерпетическая невралгия (в пожилом возрасте это осложнение возникает в 70% случаев опоясывающего герпеса) также является вариантом НБ [98, 105, 156, 145].

К нейропатическим формам болевого синдрома относится комплексный регионарный болевой синдром (локальные боли с отеком, трофическими расстройствами и остеопорозом). Невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга — являются типичными примерами нейропатической боли [25, 27, 23].

По данным разных авторов нейропатическая боль встречается: при диабетической полиневропатии - до 45%, рассеянном склерозе — 28%, сирингомиелии - 75%, мозговом инсульте — 48%.

При инсульте активируется эйкозаноидный каскад биохимических реакций, способствующий развитию воспалительной реакции. Поэтому препарат, оптимально воздействующий на мозговой кровоток, с минимальной ней-робиологической токсичностью перспективен в терапии инсультов. В качестве такого препарата представилось интересным изучение прегабалина. В доступной литературе данных о влиянии прегабалина на показатели сердечной и церебральной гемодинамики не описано.

Это лекарство является продолжением разработок в направлении специфических препаратов, действующих независимо от этиологии на центральные и периферические механизмы нейропатической боли и обеспечивает высокую эффективность купирования нейропатического болевого синдрома. Прегабалин показал высокую эффективность в лечении боли и эпилептических припадков.

Прегабалин имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной системе, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях.

Прегабалин является производным ГАМК (производные ГАМК - ами-налон, пирацетам, фенотропил и др. применяются при инсульте мозга, инфаркте миокарда), поэтому в данном исследовании изучали эффекты прега-балина на основные показатели деятельности сердечно-сосудистой системы: показатели работы сердечной мышцы и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Цель работы. Изучение эффектов прегабалина на сердечнососудистую систему при экспериментальной норме и патологии. Задачи исследования:

1. Изучить влияние прегабалина на центральную гемодинамику нормо-тензивных животных в сравнении с препаратами сравнения аминало-ном и фенотропилом.

2. Изучить влияние прегабалина на выживаемость животных на модели хлоркальциевой аритмии.

3. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы в сравнении с препаратами аминало-ном и фенотропилом.

4. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментального ишемического инсульта в сравнении с препаратами аминалоном и фенотропилом.

5. Изучить острую токсичность и раздражающее действие прегабалина у экспериментальных животных.

Научная новизна полученных результатов:

Впервые показано, что прегабалин оказывает существенное влияние на уровень артериального давления (достоверно понижает на 15-20%) у наркотизированных и бодрствующих животных.

Впервые показано, что прегабалин у бодрствующих животных оказывает существенное влияние на показатели центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы. Установлено, что прегабалин достоверно понижает сократимость миокарда (контрактильный индекс), конечное диа-столическое давление, скорость нарастания и расслабления миокарда, а также существенно понижает индекс энергетических затрат.

Впервые показано, что прегабалин увеличивает выживаемость белых крыс на модели хлоркальциевой аритмии.

На модели ишемического инсульта, впервые установлено, что прегабалин способствует нормализации объемной скорости мозгового кровотока у наркотизированных белых крыс.

При определении острой токсичности и раздражающего действия впервые показано, что комплексное средство прегабалин по токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений и не обладает раздражающим действием у животных.

Практическая значимость результатов исследования. Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства прегабалина. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического изучения прегабалина, в частности на реологические показатели крови с целью расширения показаний к применению препарата прегабалин.

Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии рекомендуемого к применению при нейропатической боли препарата прегабалин на гемодинамику у бодрствующих и наркотизированных крыс в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Уровень внедрения. По результатам фармакологических исследований, полученных при выполнении научной работы, составлено и утверждено в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» информационное письмо «Влияние препарата прегабалин на показатели центральной и церебральной гемодинамики». Материалы информационного письма служат основой для планирования дальнейшего доклинического исследования комплексного средства на реологические показатели крови на кафедре физиологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» и включения в учебный материал на кафедре фармакологии.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава» в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.2002.02935.

Апробация полученных результатов. Основные результаты диссертационной работы доложены на 62-й регионарной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2007) и 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007).

Положения, выдвигаемые на защиту:

- Результаты сравнительного изучения влияния прегабалина, амина-лона и фенотропила на кардиогемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

- Результаты влияния прегабалина на модели тахиаритмии сердца.

- Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

- Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику в условиях ишемического инсульта.

Публикации. По теме научного исследования опубликовано 8 научных работ, из них две публикации в журналах рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Работа выполнена на 123 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована таблицами, рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка литературы 165 источников, включающего 85 отечественных и 80 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Долгова, Наталья Юрьевна

выводы

1. Прегабалин в дозе 50 мг/кг уменьшает все показатели центральной гемодинамики, так достоверно уменьшается левожелудочковое давление, контрактильный индекс, конечно-диастолическое давление, скорость нарастания систолы и скорость расслабления миокарда, существенно понижается индекс энергетических затрат. Исследуемый препарат существенно уменьшал уровень артериального давления на 9-20% и частоту сердечных сокращений на 17-24%.

2. Прегабалин в дозе 50 мг/кг увеличивает продолжительность жизни животных при летальных желудочковых фибрилляций после введения хлорида кальция на 101% по сравнению с контрольными опытами. Препарат сравнения — антиаритмическое средство этацизин также увеличивает продолжительность жизни животных при летальных желудочковых фибрилляциях.

3. Прегабалин увеличивает уровень мозгового кровотока (достоверно на 45 минуте эксперимента) в условиях экспериментальной нормы и понижает уровень артериального давления у наркотизированных животных достоверно на 12%.

4. Прегабалин, при профилактическом введении (50мг/кг) оказывает положительное влияние на систему мозгового кровообращения: понижает уровень мозгового кровотока в первую фазу (роскошной перфузии) ишемического инсульта и повышает во вторую фазу (гипоперфузия).

5. Прегабалин не обладает раздражающим эффектом и по результатам исследования острой токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений (по классификации К.К.Сидорова).

РЕЗЮМЕ

Влияние прегабалина на сердечно-сосудистую систему (системную, кардиальную и церебральную гемодинамику) в условиях экспериментальных исследований на животных

Ключевые слова: прегабалин, нейропатическая боль, эксперимент, модель патологии (модель хлоркальцевой аритмии; ишемия головного мозга у белых кырс)

Объект исследования: прегабалин в капсулах, экспериментальные животные: белые крысы, белые мыши, морские свинки.

Предмет исследования: фармакологические свойства прегабалина, влияние прегабалина на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, показатели работы сердечной мышцы (индекс Верагута, конечно-диастолическое давление, скорость нарастания систолы и скорость расслабления миокарда сразу после систолы, индекс энергетических затрат и др.), объемную скорость мозгового кровотока в эксперименте при моделированной патологии: хлоркальциевая аритмия, ишемия головного мозга с разви-тиием постишемических цереброваскулярных феноменов.

Цель работы: Изучение фармакотерапевтических эффектов прегабалина на сердечно-сосудистую систему при экспериментальной норме и патологии

Задачи исследования:

1. Изучить влияние прегабалина на центральную гемодинамику нормо-тензивных животных в сравнении с препаратами сравнения аминало-ном и фенотропилом. 2. Изучить влияние прегабалина на выживаемость животных на модели хлоркальциевой аритмии.

3. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы в сравнении с препаратами аминало-ном и фенотропилом.

4. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментального ишемического инсульта в сравнении с препаратами аминалоном и фенотропилом.

5. Изучить острую токсичность и раздражающее действие прегабалина у экспериментальных животных.

Методы исследования: фармакологические, физиологические, патофизиологические, статистическая обработка полученного экспериментального материала.

Полученные результаты и их новизна: впервые определено влияние прегабалина на системную, кардиальную и церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы и патологии при сравнительном исследовании с официнальными лекарственными средствами аминалоном, фенотропилом и этацизином.

Установлена выраженная сердечно-сосудистая активность препарата прегабалин у экспериментальных животных.

Область применения: экспериментальная и клиническая фармакология, кардиология, терапия, неврология.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рынок лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения нарушений сердечно-сосудистой системы в настоящее время достаточен, но для производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) ограничен.

Учитывая то, что препараты на основе ГАМК малотоксичны и обладают эффективным действием на ГАМК-ергическую систему в центральной нервной системе, в том числе участвуют в центральной регуляции сердечнососудистой системы изучение сердечно-сосудистых свойств производных ГАМК в настоящее время является актуальным.

В настоящем экспериментальном исследовании изучены сердечнососудистые эффекты препарата прегабалин в сравнении с уже известными средствами - аминалоном и фенотропилом, которые обладают не только ноо-тропными эффектами, но и влияют на сердечно-сосудистую систему.

Прегабалин применяется для лечения нейропатической боли, в том числе и при инсультных состояниях.

Прегабалин близок по механизмам действия к хорошо известному в России препарату габапентин (нейронтин). Однако у него есть ряд определенных отличий и существенных преимуществ. [119, 117]. Прегабалин имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной системе, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях. [164, 134, 96, 97].

Прегабалин (торговое название лирика) влияет на центральные механизмы возникновения боли, независимо от ее этиологии и позволяет в короткие сроки уменьшить болевой синдром.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРЕГАБАЛИНА Фармакокинетическая характеристи- Клиническая значимость ка

Быстрое всасывание, Стах достигается Быстро всасывается в кровь через 1 час

Биодоступность не менее 90%; сте- Можно назначать до, во время или пень всасывания не зависит от прие- после еды ма пищи

Линейная фармакокинетика в зави- Предсказуемые концентрации прега-симости от назначаемых доз в диапа- балина зоне рекомендуемых

Низкая вариабельность индивидуаль- Отсутствие необходимости в монито-ных особенностей фармакокинетики рировании концентрации в плазме (менее 20%)

Эффект пропорционален дозе

Период полуэлиминации 6,3 ч Можно назначать 2 или 3 раза в день

Состояние стабильной концентрации Возможна быстрая коррекция дозы достигается через 24-48 ч

Не связывается с белками Отсутствие лекарственных взаимодействий; отсутствие влияния на ци-Не метаболизируется в печени тохром Р-450

Выводится в неизмененном виде с Необходимо корригировать дозу у мочой пациентов с нарушением функции почек

У прегабалина обнаружены иные фармакокинетические свойства, нежели у габапентина (глава 1, Таблица 3). В проведенных специальных исследованиях прегабалин показал эффективность идентичную габапентину, но при существенно более низких дозировках [164]. Вследствие этого вероятность побочных реакций у прегабалина значительно ниже, чем у габапентина. Одним из объяснений этого является тот факт, что прегабалин обладает более высокой биодоступностью (90% против 33-66% у габапентина) и более быстрой абсорбцией (пик концентрации наступает через 1 час). Кроме того, в отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную зависимость концентрации в плазме при увеличении дозы [164]. Это несвойственно габапентину, у которого пик концентрации наступает через 3-4 часа, и что более важно, зависимость концентрации при увеличении дозы препарата носит нелинейный характер. Прегабалин показал более высокую, чем габапентин эффективность в лечении боли и эпилептических припадков [96]. В работе Б. Wesche е1 а1. по изучению эффективности лечения от концентрации препарата в плазме, указывается, что прегабалин был в 2,5 раза более эффективен, чем габапентин [164].М. Уега-ЫопсЬ е1 а1 было проведено специальное сравнительное исследование прегабалина и габапентина при болевой диабетической полиневропатии и постгерпетической невралгии. Авторы изучали эффективность прегабалина в суточной дозе 375мг и габапентина в двух дозах 1200 мг/сут и 1800 мг/сут в группе 1000 пациентов. В результате было показано, что прегабалин был достоверно более эффективен, чем габапентин после 12-недельного курса лечения [97].

Фармакодинамика и фармакокинетика прегабалина

Действующим веществом прегабалина является - аналог гамма-аминомасляной кислоты ((5)-3-(аминометил)-5-метилгексаноёвая кислота).

Механизм действия: хотя точный механизм действия прегабалина еще неясен, установлено, что прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (а2-дельта-протеин) вольтаж-зависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе. Предполагается, что такое связывание может способствовать проявлению его анальгетического и противосудорожного эффектов. Эффективность прегабалина отмечена у больных с диабетической нейропатией и постгерпетической невралгией. Эффективность при других типах нейропатической боли не изучалась. Установлено, что при приеме прегаба-лина курсами до 13 недель по два раза в сутки и до 8 недель по три раза в сутки, в целом риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при приемах по два или по три раза в сутки одинаковы. При приеме курсом продолжительностью до 13 недель боль уменьшалась в течение первой недели, а эффект сохранялся до конца лечения. Отмечалось уменьшение индекса боли на 50% у 35% больных, получавших прегабалин, и 18% больных, принимавших плацебо. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, эффект такого снижения боли отмечался у 33% больных группы прегабалина и 18% больных группы плацебо, У больных, испытывавших сонливость, уровни ответа были 48% в группе прегабалина и 16% в группе плацебо.

Эпилепсия. При приеме препарата в течение 12 недель по два или три раза в сутки отмеченные риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при этих режимах дозирования одинаковы. Уменьшение частоты судорог начиналось в течение первой недели.

Прегабалин быстро всасывается натощак. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 1 час, как при однократном, так и повторном применении. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет >90% и не зависит от дозы. При повторном применении равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Всасывание прегабалина ухудшается под влиянием пищи. При этом Смах снижается примерно на 25-30%), а время достижения максимальной концентрации (йпах) увеличивается приблизительно до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина. Объем распределения прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0,56 л/кг. Препарат не связывается с белками плазмы. Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98%) радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля Ы-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0,9% от дозы. Не отмечено признаков рацемизации 8-энантиомера прегабалина в Я-энантиомер. Выведение: прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде. Средний Т]/2 составляет 6,3 часа. Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%). Фармакокинетику препарата при повторном применении можно предсказать на основании данных приема единичной дозы. Следовательно, необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина нет. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме. Нарушение функции почек Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Учитывая, что препарат в основном выводится почками, у больных с нарушенной функцией почек рекомендуется снизить дозу прегабалина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме снижаются примерно на 50%), после гемодиализа необходимо назначить дополнительную дозу препарата. Фармакокинетика прегабалина у больных с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации препарата в плазме. Пожилые пациенты (старше 65 лет) Клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение клиренса креатинина. Пожилым людям с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы.

Показания: нейропатическая боль у взрослых. Эпилепсия. В качестве вспомогательного средства у взрослых с парциальными судорогами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией. Режим дозирования. Внутрь независимо от приема пищи. Препарат применяют в дозе от 150 до 600 мг/сут в два или три приема.

Побочное действие и противопоказания

По имеющемуся опыту клинического применения прегабалина у более чем 9000 пациентов, наиболее распространенными нежелательными явлениями были головокружение и сонливость. Наблюдаемые явления были обычно легкими или умеренными. Частота отмены прегабалина и плацебо из-за нежелательных реакций составила 13 и 7% соответственно. Основными нежелательными эффектами, требовавшими прекращения лечения, были головокружение и сонливость, в зависимости от их субъективной переносимости. Перечисленные нежелательные явления могли быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующей терапией.

Противопоказания: Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. Детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (нет данных по применению). Адекватных данных о применении прегабалина у беременных женщин нет. При применении у животных препарат оказывал токсическое действие на репродуктивную функцию. В связи с этим прегабалин можно назначать при беременности только в том случае, если польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. При лечении прегабалином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Сведений о выведении прегабалина с грудным молоком у женщин нет, однако замечено, что у крыс он выводится с молоком. В связи с этим во время лечения пре-габалином не рекомендуется кормить грудью.

При передозировке препарата (до 15 г) каких-либо из не описанных выше нежелательных реакций зарегистрировано не было. При передозировке прегабалина проводят промывание желудка, поддерживающее лечение и при необходимости гемодиализ. Препарат не следует назначать больным с редкими наследственными заболеваниями, в том числе непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа и нарушением всасывания глюкозы/галактозы. У части больных сахарным диабетом в случае прибавки массы тела на фоне лечения прегабалином может потребоваться коррекция доз сахароснижающих средств. Лечение прегабалином сопровождалось головокружением и сонливостью, повышающих риск случайных травм (падений) у пожилых людей. До тех пор, пока больные не оценят возможные эффекты препарата, они должны соблюдать осторожность. Сведения о возможности отмены других противосудорожных средств при подавлении судорог прегабалином и целесообразности монотерапии этим препаратом недостаточны. Прегабалин выводится с мочой в основном в неизмененном виде, подвергается минимальному метаболизму (в виде метаболитов с мочой выводится менее 2% дозы), не ингибирует метаболизм других препаратов in vitro и не связывается с белками плазмы, поэтому он вряд ли способен вступать в фарма-кокинетическое взаимодействие. Не обнаружено признаков клинически значимого фармакокинетического взаимодействия прегабалина с фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, ло-разепамом, оксикодоном или этанолом. Установлено, что пероральные саха-роснижающие средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и то-пирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина. При приеме пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, одновременно с прегабалином равновесная фармакокинетика обоих препаратов не менялась. Повторное пероральное применение прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, по-видимому, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усилить эффекты этанола и лоразепама.

Применение прегабалина при лечении нейропатической боли

Доказательная медицина давно пытается найти наиболее эффективное средство для купирования нейропатического болевого синдрома. Однако, многие группы препаратов не оправдали себя в большинстве исследований, которые проводились с целью терапии нейропатической боли, к ним относятся: бензодиазепины, миорелаксанты, противоэпилептические средства (такие как карбамазепин, клоназепам, фенитоин, вальпроевая кислота, ла-мотриджин, топирамат), селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина (СИОЗС), НПВП и декстрометофан.

Эффективность прегабалина при лечении нейропатической боли подтвердили результаты расширенной программы клинических исследований, куда вошли 10 исследований по диабетической периферической нейропатии (Д11Н) и постгерпетической невралгии (ПГН) у взрослых [99, 98, 100, 101]. Основными особенностями препарата ЛИРИКА являются его профиль эффективности и безопасности, эффективность стартовой дозы, быстрое начало действия, четко установленная зависимость эффекта от принимаемой дозы, отсутствие фармакокинетических межлекарственных взаимодействий и его вновь выявленный механизм действия. Следует отметить, что прегабалин (лирика) обеспечивает быстрое (в течение 1-й недели) и стойкое облегчение боли, а также способствует значительному уменьшению нарушений сна [100].

Дойное слепое параллельно контролируемое исследование (6-недельное) было проведено с участием 246 пациентов, страдающих периферической диабетической невропатией. Снижение показателей по шкале боли на 50% и более произошло у 39% пациентов, получавших прегабалин по 600 мг/день по сравнению с 15% таковых, получавших плацебо [102].

Эффективность прегабалина сравнивалась с плацебо в рандомизированном двойном контролированном исследовании, включавшем 173 пациента с постгерпетической невралгией, испытывающими боль 3 месяца и более после перенесенной атаки herpes zoster. Первичные изменения показателей боли отмечались в среднем после 7 дней терапии. Изменения показателей боли отмечались, начиная с 1 дня терапии, и продолжались на протяжении исследования. Уменьшение боли на 50% и более по сравнению с исходным значением отмечалось у 50 % пациентов, леченных прегабалином, в сравнении с 20% таковых, получавших плацебо (Р=0,001) [104].

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании прегабалина при НБ вследствие спинальной травмы (137 больных) показана его достоверная эффективность в дозе от 150 до 600 мг/сут. Эффект наступал уже к концу первой недели, сохранялся на протяжении всего курса лечения и сопровождался снижением тревоги, улучшением сна качества жизни [105].

Приведенные выше данные свидетельствуют о высокой эффективности прегабалина в лечении нейропатического болевого синдрома, что позволяет рекомендовать прегабалин как препарат выбора для лечения НБ, что подтверждается серьезной доказательной базой. Диапазон суточных доз преаг-балина - 150-600 мг/сут в 2 приема. Препарат можно принимать до, во время или после еды. Существуют следующие дозировки: капсулы 75мг, 150мг и 300мг. При лечении периферической нейропатической боли стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3-7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. При необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами.

Фенотропил и аминалон используются в медицинской практике как ноотропные средства, один из компонентов ноотропного действия является благоприятное воздействие на системную и церебральную гемодинамику.

Так как прегабалин является производным ГАМК, а известные препараты на основе ГАМК (аминалон, пирацетам, фенотропил и др.) обладают довольно выраженным действием на кровоснабжение сердца и мозга, то изучение сердечно-сосудистых эффектов препарата прегабалин можно считать актуальным. В доступной литературе мы не встретили данных по экспериментальным и клиническим исследованиям препарата прегабалин в отношении действия и эффектов на показатели работы сердечно-сосудистой системы.

Данных о влиянии прегабалина на показатели системной и регионарной гемодинамики в доступной литературе нами не было найдено, поэтому мы провели данное исследования.

Изучение биологической активности прегабалина показало наличие у данного препарата следующей фармакологической активности: уменьшение энергетических затрат миокарда у бодрствующих животных с экспериментальным инсультом (снижение конечного диастолического давления). Установлено уменьшение мозгового кровотока, как у контрольных, так и у животных с экспериментальным инсультом на фоне применения прегабалина. Применение прегабалина приводит к оптимизации работы сердца в условиях экспериментальной патологии (снижение конечного диастолического давления). Прегабалин (торговое название лирика) оказывает достоверное увеличение выживаемости животных в сравнении с контрольными опытами: препарат увеличивал продолжительность жизни животных в среднем на 101% (в 1,4 раза) при моделируемой патологии - хлоркальциевой тахиаритмии у экспериментальных животных.

В условиях экспериментальной ишемии мозга исследуемые соединения при их профилактическом введении существенно изменяют динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов, уменьшают степень проявления реактивной гиперемии и тормозят развитие фазы невосстановления мозгового кровотока. Наиболее выраженный протекторный эффект оказывал препарат прегабалин.

Таким образом, полученные результаты показали возможность применения прегабалина в качестве дополнительного лечебного и профилактического средства для фармакотерапии патологии сердечной деятельности на фоне заболеваний, сопровождающихся нейропатической болью. В результате проведенных экспериментов впервые показано, что прегабалин оказывает существенное влияние на показатели кардиальной и церебральной гемодинамики, оказывая достоверно положительное влияние на мозговой кровоток при ишемическом повреждении системы мозгового кровообращения и ткани головного мозга.

Исследование острой токсичности и раздражающего действия показало, что препарат относится к соединениям класса практически нетоксичных веществ и не обладает раздражающим эффектом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Долгова, Наталья Юрьевна, 2009 год

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990.-383 с.

2. Акопян, В.П. Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения / В.П. Акопян, Л.С. Балян. Тбилиси: Мецниереба, 1988.-С.8.

3. Анисимова, Е.И. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ / Е.И. Анисимова, А.Б. Данилов // Журн. Неврологии и психиатрии.- 2003.- Т. 103, № 10.- С. 15-20.

4. Ахапкина, В.И. (Калоша В.И.) Влияние некоторых фармакологических веществ на мозговой кровток / В.И. Ахапкина (В.И. Калоша), A.B. Станишев-ская // Всесоюзный съезд фармакологов: тез. докл. — Ереван, 1982.- С. 71-72.

5. Ахапкина, В.И. (Калоша, В.И.) Фармакология витаминов группы В / В.И. Ахапкина (В.И. Калоша), Л.Г. Полевой // Биохимия, фармакология, медицинское применение производных витаминов и других предшественников коферментов: сб. ст. Иркутск, 1983.- С. 194.

6. Ахапкина, В.И.(Калоша В.И.) Фармакологическое обеспечение в авиакосмической медицине / В.И. Ахапкина (В.И. Калоша), Л.Г. Полевой // VII Всесо-юз. конф. по космич. биолог, и авиакосм, мед.: тез. докл. — Калуга, 1982.- С. 247.

7. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/М.Л. Беленький. Л.: Мед. лит., 1963.- 152 с.

8. Белова, А.Н. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабитологии / А.Н. Белова, О.Н. Щепетова М.: Антидор, 2001.-87с.

9. Богачева, Л.А. Болевой синдром, диагностика, лечение / Л.А. Богачева, Е.П. Снеткова// Невролог, журн. 1996. -№2. -С. 8-12.

10. Боль в спине. Популярное изложение методов лечения и профилактики болей в спине. Причины и механизмы развития. Консультации. -http://backpain.ps.ru

11. Боль. Информационный портал. Проблемы боли, статьи, консультации, новости. http://paininfo.ru/

12. Боровиков, В.П. 81аЙ8Йса: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

13. Верлан, Н.В. Клинико-фармакологический анализ состояния системы глутатиона при церебральной ишемии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Н. Верлан. М., 2008. - 48 с.

14. Внутренние болезни / под ред. Ф.И. Комарова, В.Г. Кукеса А.С.Сметнева. -М.:Медицина.- 1991. 687с.

15. Вознесенская, Т.Г. Болевые синдромы в неврологической практике / Т.Г.

16. Вознесенская; под ред. А.М. Вейню М.: Медпресс, 1999. - Гл. 6. - С. 17-80.

17. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Р.У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000.- С. 153-158.

18. Галенко-Ярошевский, П.А. Методы поиска и доклинического исследования специфической активности потенциальных сердечно-сосудистых средств / П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура. Краснодар: Просвещение-Юг, 2005. - 249 с.

19. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. М.: Медицина, 2000. - 384 с.

20. Ганнушкина, И.В. Исследование болевых синдромов в неврологической практике / И.В. Ганнушкина // Журн. невропатологии и психиатрии. 1996. -№21. - С. 14-18.

21. Ганнушкина, И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга / И.В. Ганнушкина. М., 1977. - С. 224.

22. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Иностр. лит., 1974.-С.103-105.

23. Головная боль напряжения. Современные представления о классификации, патогенезе, диагностике и лечении. http://www.infamed.com/headache/index.htm

24. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М., 2001. -С.328.

25. Дамулин, И.В. Сирдалуд в неврологической практике. Лечение нервных болезней / И.В. Дамулин. 2002. - № 1. -С. 6-12.

26. Данилов, А.Б. Габапентин (Нейронтин) в лечении нейропатической боли / А.Б. Данилов // Клинич. фармакология и терапия.- 2004.-№ 3,- С.14-19.

27. Данилов, А.Б. Когда от боли не помогают обезболивающие / А.Б. Данилов // Мед. вестн.- 2006.- Ш7.-С.З-5.

28. Данилов, А.Б. Нейропатическая боль / А.Б. Данилов. — М.: Нейромедиа, 2004.- С.44-52.

29. Данилов, А.Б. Фармакотерапия препаратом залдиар болевого синдрома при диабетической полиневропатии / А.Б. Данилов, Т.Р. Жаркова // Журн. неврологии и психиатрии.- 2007.- № 9.-С.24-29.

30. Данилова, JI.A. Анализы крови и мочи / JI.A. Данилова. СПб.: Деан, 1999. - 127 с.

31. Демченко, И.Т. Метаболические факторы регуляции / И.Т. Демченко //Физиология кровообращения. Регуляция кровообращения. Л.: Наука, 1986.-С. 167-193.

32. Жарков, П.Л. Поясничные боли / П.Л. Жарков, А.П. Жарков, С.М. Бубнов-ский. М.: Юниартприм, 2001.- 208 с.

33. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в 2001 — 2002 годах / О.М. Фоломеева, И.А. Тарасова, Т.В. Дубинина, Ш. Эрдес // Клинич. ревматология.-2004.-№ 2.-С. 15-17.

34. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии: учеб. пособие для студентов мед. ВУЗов: в 2 т. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. СПб.: ЭЛБИ, 2000.-Т.2.-С.379-380.

35. Зоря, Л.В. Влияние седуксена на течение экспериментальной гипокинезии / Л.В. Зоря // Космическая биология, и авиакосмич. медицина. 1977. -Т. 11, № 6. - С. 68-73.

36. Зырянов, С.К. Терапия боли: как снизить риск развития неблагоприятных побочных реакций / С. К. Зырянов, О. Н. Нельга, Ю. Б. Белоусов, // Consilium medicum.- 2007.-№2.-С.15-19.

37. Зырянов, С.К. Опыт применения Залдиара в терапии острой и хронической неонкологической боли / С.К. Зырянов, О.Н. Нельга, Ю.Б. Белоусов // Consilium Medicum.- 2006.-№ 8.-С. 69-74.

38. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы «ВЕАТ» / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко, В.А. Коршунов // Человек и лекарство: тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. (2-6 апр.1997 г.).- М., 1997.-С.263.

39. Ивашев, М.Н. Лекции по фармакотерапии: в 2 т. / М.Н.Ивашев. Пятигорск, 2008. - 296 с.

40. Клиническая биохимия: пер. с нем. / под ред. К. Дернера. М.: Мир, 2000. -480 с.

41. Клинические проявления болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии / А.Н. Баринов, И.А. Строков, H.H. Яхно и др. // Боль.- 2003.-№1,- С.21-26.

42. Коваленко, Е.А. Гипокинезия / Е.А. Коваленко, Р.Н. Туровский. М., 1980. - 320 с.

43. Кольман, Я. Наглядная биохимия: пер. с нем. / Я. Кольман, К.Г. Рем. М.: Мир, 2000. - 469 с.

44. Коршунов, В.А. Особенности сердечно-сосудистого действия антидепрессанта тетриндола: дис. . канд. фармацевт, наук / В.А. Коршунов. Пущи-но, 2000.- 138 с.

45. Кузьменко, В.В. Психологические методы количественной оценки боли /

46. B.В. Кузьменко, В.А. Фокин, Е.Л. Соков // Сов. медицина. 1986. - № 10.1. C. 44-48.

47. Лабораторные методы исследования в клинике: справ. / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 365 с.

48. Лея, Ю.Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи: справ, пособие / Ю.Я. Лея. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 192 с.

49. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / H.B. Макарова, В.Я. Трофимец. М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

50. Маркель, A.Jl. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте "открытое поле" / А.Л. Маркель // Журн. высш. нервн. деятельности.-1981.-Т.31, вып. 2. -С.433-443.

51. Маркель, А.Л. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста "открытое поле" / А.Л. Маркель, P.A. Хусаинов // Журн. высш. нервн. деятельности.-1976.-Т.31, вып. 6. -С.345-353.

52. Маркель, А.Л. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля / А.Л. Маркель, Ю.К. Галактионов, В.М. Ефимов // Журн. высш. нервн. деятельности.-1988.-Т.ЗЗ, вып.5.-С.855-863.

53. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. -изд. 14-е, перераб., испр., и доп. М.: ООО "Издательство Новая Волна"; 2000. - 452с.

54. Меркушенкова, О.В. Спектр психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, имеющих сходные ароматические и гетероциклические заместители: автореф. . канд. мед. наук / О.В. Меркушенкова. Волгоград, 2009.- 24с.

55. Минаева, Н.Г. Инициатива по болям в пояснице. Всемирная организация здравоохранения. Департамент по ведению незаразных болезней / Н.Г. Минаев; под ред. G. Е. Ehrlich, N. G. Khattaev, 1999, 150 с. // Неврол. журн. -2001.-Т. 6, № 3. С. 53-57.

56. Норма в медицинской практике: справ, пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 144 с.

57. Парфенов, В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта / В.А. Парфенов // Рус. мед. журн. -2005. Т. 13, № 25. -С.819-823.

58. Патофизиология боли. Механизмы острой и хронической боли с позиций современной нейрофизиологии. http://skyscraper.fortunecity.com/decimal/874/pain/index/htm

59. Перфилова, В.Н. Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК: автореф. дис. . д-ра биол. наук / В.Н. Перфилова. Волгоград, 2009.- 46 с.

60. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. — М.: Изд-во РАМН, 2000. 3 54 с.

61. Покровский, A.A. Исследование ферментных реакций в клинике с диагностическими целями / A.A. Покровский // Актуальные вопросы современной биохимии. Химия и механика действия ферментов.- М.: Медгиз, 1962. -Т.2. С.220-250.

62. Попелянский, Я.Ю. Болезни периферической нервной системы / Я.Ю. Попелянский. М.: Медицина, 1989. - 462 с.

63. Популярно о лечении боли. Локализация основных болевых синдромов и анальгетические средства, применяемые для их лечения. Информация о последних публикациях по проблеме боли. http://www.aha.ru/~nikvl

64. Применение трансдермальной терапевтической системы Версатис у пациентов с заболеваниями суставов и позвоночника / Е.И. Шмидт, И.В. Бело-зерова, М. Е. Дмитриева, М. А. Билинская // Справ, поликлинич.врача.-2007.- №3,- С.23-28.

65. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2003.-312 с.

66. Регистр Лекарственных Средств России. РЛС: энциклопедия лекарств. 9-е изд, перераб и доп. / гл. ред Ю.Ф.Крылов. - М.: РЛС-202. - С. 1036-1037.

67. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. М., 2000. - 398 с.

68. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. М., 1960. - 253 с.

69. Сергиенко, A.B. Воспаление, его фармакологическая коррекция / A.B. Сергиенко. Пятигорск, 2004- 188 с.

70. Сергиенко, A.B. Хондропротекторная фармакотерапия / A.B. Сергиенко,

71. A.З. Баисов, М.Н. Ивашев. Пятигорск, 2008. - 292с.

72. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов,

73. B.В. Гацура. М.,2000. - 352 с.

74. Сидоров, П.И. Введение в клиническую психологию / П.И. Сидоров, A.B. Парняков. М.: Академ, просп., 2000. - Т. 1.- С.14-19.

75. Собчик, Л.Н. Стандартизованный многофакторный метод исследования личности СМИЛ / Л.Н. Собчик. СПб.: Речь, 2000. - С.43-52.

76. Спасов, A.A. Модели и методы изучения экспериментальных и эмоциональных стрессов / A.A. Спасов. Волгоград, 1977. - 130 с.

77. Справочник биохимика: пер. с англ. / Р. Досон, Д. Элиот, У. Элиот, К. Джонс. М.:Мир, 2000. - 543 с.

78. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта / Р.Б. Стрелков // Фармакология и токсикология. -1986.- № 4.-С.100-104.

79. Стриков, И.А. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии / И.А. Стриков, А.Н. Баринов // Невролог, журн. 2001. - № 6. - С. 47-55.

80. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: пер. с англ / под ред. Ч. Ред, Кэрри х. Ли, К. Велтье.- 2-е рус. изд. М.: Практика, 2000.- 900 с.

81. Титов, С.А. Роль оринтеровочного и оборонительного компонентов в поведении белых крыс в условиях «открытого поля» / С.А. Титов, А.А. Каменский // Журн. высш. нервн. деятельности.-1980.-Т.З0, вып.4.-С.704-708.

82. Тревелл, Д.Г. Миофасциальные болевые синдромы / Д.Г. Тревелл, Д.Г. Симоне.- М.: Медицина.- 1989.-том 1,2.

83. Тюренков, И.Н. Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и ее аналогов / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова. Волгоград: Издательство ВолГМУ,2008. -С.203.

84. Ушкалова, Е. А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства — новый взгляд на эффективность и безопасность / Е.А. Ушкалова // Фарматека.- 2006.- Т. 7 (85). С. 31-36.

85. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. VI. М.: Эхо, 2004. - С.33-38.

86. Федотова, А.В. Баклофен при лечении болей в спине мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромов / А.В.Федотова, Т.Г. Вознесенская // Лечение нервных болезней.- 2004.- № 2 (14).- С.32-41.

87. Черненко, О.А. Соотношение клинических данных и результатов магнитно-резонансной томографии при болях в пояснице / О.А. Черненко, Т.А. Ахадов, Н.Н. Яхно // Невролог, журн. 1996.-№2.-С. 12-16.

88. Яхно, Н.Н. Инсульт как медико-социальная проблема / Н.Н. Яхно, B.C. Виленский //Рус. мед. журн. -2005. -Т. 13, № 12. -С.807-815.

89. Яхно, Н.Н. Болезни нервной системы: рук. для врачей / Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. М.: Медицина, 2003. - 490 с.

90. A method for repeated high-fidelity micromanometer measurement of intracardiac pressures / J.W. Fanton, L.E. Lott, K.A. Lott et al. // J. Invest. Surg. — 1996. № 3.- P.167-173.

91. Adams, E. H. A comparison of the abuselia-bility of tramadol, NSAIDs, and htdrocodone in patients with chronic pain / E.H. Adams // J. Pain. Symptom. Manag. 2006. - Vol. 31, № 5. - P. 465-476.

92. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations / R.H. Dworkin, M. Backonja, M.C. Rowbotham et al. // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60. - P. 1524-1534.

93. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood / M.B. Max, M. Culnane, S.C. Schafer et al. // Neurology. -1987. Vol. 37. - P. 589-596.

94. An animal model of cerebral infarction — homologous blood clot emboli in rast / M. Kido, A. Aoyama, S. Ichimori, N. Fukinada // Stroke. 1991. - Vol. 13, № 4. - P. 505-508.

95. Andersson, K.E. New pharmacologic targets for the treatment of the overactive bladder: an update / K.E. Andersson // Urology. 2004. - Vol. 63, № 3 suppl 1. -P. 32-41.

96. Argoff, C.E. New analgesics for neuropathic pain: the lidocaine patch / C.E. Argoff// Clin. J. Pain. 2000. - Vol. 16. - P. S62-S66.

97. Backonja, M. Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials / M. Backonja, R.L. Glanzman // Clin. Ther.-2003.-Vol. 25.-P. 81-104.

98. Backonja, M.M. Gabapentin monotherapy for the symptomatic treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with diabetes mellitus / M.M. Backonja, J. Serra // Epilepsia. 1999. - Vol. 40. - P. 57-59.

99. Backonja, M.M. Pharmacologic management part 1: better-studied neuropathic pain deseases / M.M. Backonja, J. Serra // Pain. Med. 2004. - № 5. - P. S28-47.

100. Baron, R. Is sciatica neuropathic? The mixed pain concept / R. Baron, A. Binder // Orthopade. 2004. - Vol. 6.

101. Ben-David, B. Gabapentin therapy for vulvodynia / B. Ben-David, M. Friedman // Anesth. Analg. 1999. - Vol. 89. - P. 1459 -1460.

102. Bennet, M. Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs / M. Bennett. -2001.

103. Bennet, M.I. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain / M.I. Bennet, K.H. Simpson // Palliat. Med. 2004. - Vol. 18. - P. 5-11.

104. Bennet, M.I. Pregabalin in the treatment of neuropathic pain / M.I. Bennet, K.H. Simpson // Palliat. Med. 2006. - Vol. 32. - P. 38-62.

105. Block, F. Gabapentin for therapy of neuropathic pain / F. Block // Schmerz. -2001.-Vol. 15.-P. 280-288.

106. Bolay, H. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes / H. Bolay, A. Moscowitz // Neurology. 2002. - Vol. 59, № 5. - P. S2-S7.

107. Bouhassiraa, D. Role for pregabalin in the treatment of neuralgia / D. Bouhas-siraa, N. Attala // Pain. 2005. - Vol. 114. - P. 29-36.

108. Central post-stroke pain syndrome: yet another use for gabapentin? / B. Chen, T. Stitik, P. Foye, S. Nadler, J. DeLisa // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2002. - Vol. 81.-P. 718-720.

109. Cheshire, W.P. Jr. Defining the role for gabapentin in the treatment of trigeminal neuralgia: a retrospective study / W.P. Jr. // Cheshire J.Pain. 2002. - Vol. 3. - P. 137-142.

110. Ciccone, D.S. A comparison of economic and social reward in patients with chronic nonmalig-nant back pain / D.S. Ciccone, N. Just, E.B. Bandilla // Psy-chosom. Med. 1999. - Vol. 61. - P. 552-563.

111. Curran, M.P. Gabapentin in postgerpetic neuralgia / M.P. Curran, A.J. Wagstaff // CNS Drugs. 2003. - Vol. 17. - P. 975-982.

112. Davis, J.L. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HC1 extended release capsules / J.L. Davis, R.L. Smith // Diabetes. Care. 1999. -Vol. 22.-P. 1909-1910.

113. Diabetic polyneuropathy // Diabetic Neuropathy / eds P. J. Dyck, P. K. Thomas. 2-nd Ed. -Philadelphia: W. B. Saunders, 1999. - P. 255-278.

114. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain / J. Raskin, T.R. Smith, K. Wong et al. //Pain. 2003. -Vol. 101, №5.-P. 75-96.

115. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy / D.J. Goldstein, Y. Lu, M.J. Detke et al. // Pain. 2005. - Vol. 116, № 1-2. - P. 109118.

116. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy / M.B. Max, S.A. Lynch, J. Muir et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326.-P. 1250-1256.

117. Finnerup, N.B. Anticonvulsants in central pain / N.B. Finnerup, H. Gottrup, T.S. Jensen // Expert. Opin. Pharmacother. 2002. - Vol. 3. - P. 1411-1420.

118. Frampton, J.E. Pregabalin: in the treatment of postherpetic neuralgia / J.E. Frampton, R.H. Foster // Drugs. 2005. - Vol. 65, № 1. - P. 111-118; discussion 119-20.

119. Gabapentin (GPB) versus Carbamazepine in conservative management of carpal tunnel syndrome / D. Facchetti, S. Chirioli, C. Bascelli, F. Sasanelli // Neurology. 1999. - Vol. 52. - P. A203.

120. Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: a placebo-controlled, randomized trial / N.C. Cutter, D.D. Scott, J.C. Johnson, G. Whiteneck // Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000. - Vol. 81. - P. 164-169.

121. Gabapentin's effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial / T. Guttuso, R. Kurlan, M. McDermott, K. Kieburtz // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 101. - P. 337-345.

122. Gatchel, R.J. Lower back pain: psychosocial issues. Their importance in predicting disability, response to treatment and search for compensation / R.J. Gatchel, M.A. Gardea//Neurol. Clin. 1999. - Vol. 17. - P. 149-166.

123. Guttuso, T. Jr. Hot flashes refractoiy to HRT and SSRI therapy but respons to gabapentin therapy / T. Jr. // Guttuso. J. Pain. Symptom. Manage. 2004. - Vol. 27. - P. 274-276.

124. Hansen, H.C. Use of gabapentin in the management of low back pain / H.C. Hansen // South. Med. J. 1997. - Vol. 90. - P. S11.

125. Hassan, N. Double-blind comperison of single dozes of DS103-282, baclofen and placebo for supression of spasticity / N. Hassan, D.L. McLellan // J. Neuro-log. Neurosurg. Psychiatiy. 1980.- Vol.43, № 12.- P. 1132-1136.

126. Ishihara, H. Lumbar intervertebral disc herniation in children less than 16 years of age / H. Ishihara, H. Matsui, N. Hirano // Spine. 1997. - Vol. 22. - P. 20442049.

127. Jackowski, A. Blood flow in brain and neuralgia / A. Jackowski // J. Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1990. - Vol. 10. - P. 835.

128. Jagustin, P. GABApentin new therapeutic possibilities / P. Jagustin, A. Romaniak// Neurol. Neurochir. pol. - 2002. - Vol. 36. - P. 971-980.

129. Johnson, R.W. Management of herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia / RW. Johnson, T.L. Whitton // Expert. Opin. Pharmacother. 2004. - Vol. 5. - P. 551-559.

130. Junker, U. Efficacy and tolerability of gabapentin in the treatment of patients with neuropathic pain. Results of an observational study involving 5620 patients / U. Junker, U. Brunnmuller // MMW Fortschr Med. 2003. - Vol. 145. - P. 37.

131. Khan, O.A. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients / O.A. Khan // Neurology. 1998. - Vol. 51. - P. 611-614.

132. Kummel, B.M. Nonorganic signs of significance in low back pain / B.M. Kum-mel // Spine. 1996. - Vol. 21. - P. 1077-1081.

133. Levien, T.L. Summary of new drug applications and biologic license applications submitted to the Food and Drug Administration: Pregabalin-Pfizer / T.L. Levien // Advances in Pharmacy. 2004. - Vol. 2, № 2. - P. 185-186.

134. Lithner, F. Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy / F. Lithner // Diabetes. Care. 2000. - Vol. 23. - P. 1710-1711.

135. Lopez del Val, L.J. Gabapentin in the treatment of tremor / L.J. Lopez del Val, S. Santos // Rev. Neurol. 2003. - Vol. 36. - P. 322-326.

136. McGettigaan, P. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase / P. McGettigan, D. Henry // J AMA. 2006. -Vol. 296, № 13. - P. El -E12.

137. Mack, A. Examination of the evidence for off-label use of gabapentin / A. Mack // J. Manag. Care. Pharm. 2003. - Vol. 9. - P. 559-568.

138. Magnetic resonance imaging of the lumbar spine in people without back pain / M.C. Jensen, M.N. Brant-Zawadzki, N. Obuchowski et al. // N. Engl. J. Med. -1994.-Vol. 331.-P. 69-73.

139. Muscle Spasms and Pain / eds. M.Emre, H.Mathies. USA. PPG, 1988. - 144 p.

140. Negative affect, self-report of depressive symptoms, and clinical depression: relation to the experience of chronic pain / M.E. Geisser, R.S. Roth, M.E. Theisen et al. // Clin. j. Pain. 2000. - Vol. 16. - P. 67-75.

141. Nonorganic physical signs in low back pain / G. Waddell, J.A. McCulloch, E. Kummel et al. // Spine. 1980. - Vol. 5. - P. 117-125.

142. Outcome assessment after epidural corticosteroid injection for low back pain and sciatica / S.J. Bowman, L. Wedderburn, A. Whaley et al. // Spine. 1993. -Vol. 18.-P. 1345-1350.

143. Pirart, J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 2 / J. Pirart // Diabetes Care. 1978. - № 1. - P. 252-261.

144. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risks factors: the EURODIAB IDDM Complications Study / S. Tesfaye, L.K. Stevens, J.M. Stephenson et al. // Diabetologia. 1996. — Vol. 39.-P. 1377-1384.

145. Psychological aspects of chronic low back pain / J.M. Sikorski, H.G. Stampfer, R.M. Cole et al. // Aust. N. Z. J. Surg. 1996. - Vol. 66. - P. 294-297.

146. R3 nociceptive reflex in multiple sclerosis patients with paroxysmal symptoms treated with gabapentin / G. D" Aleo, C. Rifici, E. Sessa, P. Di Bella, P. Braman-ti // Funct. Neurol. 2000. - Vol. 15. - P. 205-209.

147. Relationship of pain-specific beliefs to chronic pain adjustment / M.P. Jensen, J.A. Turner, J.M. Romano et al. // Pain. 1994. - Vol. 57. - P. 301-309.

148. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and metaanalysis / B. Caldwell, S. Aldington, P. Shirtcliffe, R. Beasley // J. R. Soc. Med. -2006.-Vol. 99.-P. 132-140.

149. Rowe, L.J. Imaging of mechanical and degenerative syndromes of the lumbar spine / L.J. Rowe // Clinical Anatomy and Management of Low Back Pain / ed. L. G. F. Giles. Oxford: Butterworth- Heinemann, 1997. - P. 275-313.

150. Self reported health status and magnetic resonance imaging findings in patients with low back pain / W. Hollingworth, A.K. Dixon, C.J. Todd et al. // Eur. spine j.- 1998.-Vol. 7.-P. 369-375.

151. Serpell, M.G. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised,double-blind, placebo-controlled trial / M.G. Serpell // Pain. 2002. - Vol. 99. -P. 557-566.

152. Sima, A. Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes / A. Semin // Neurol. 1996. - Vol.16. - P. 129-137.

153. Smith, S. Pain syndromes and drugs / S. Smith // Neuroscience. 1997. - Vol. 77, №2. - P. 1123.

154. Sullivan, M.D. Psychiatric illness, depression, and psychogenic paim / M.D. Sullivan, D.C. Turk // Bonica's Management of Pain / ed. J. D. Loeser. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - P. 483-500.

155. Tepper, S.J. The pathophysiology of migraine / S.J. Tepper, A. Rapoport, F. Sheftell // Neurolog. 2001. - Vol. 7, № 5. - P. 279-286.

156. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms / S.H. Sindrup, L.F. Gram, K. Brosen et al. // Pain. 1990. - Vol. 42. - P. 135-144.

157. Torgerson, W.R. Comparative roentgenographic study of asymptomatic and symptomatic lumbar spine / W.R. Torgerson, W.E. Dorter // J. Bone. Jt. Surg. -1976. Vol. 58A. - P. 850-853.

158. Vinik, A.I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy / A.I. Vinik // Am. J. Med. 1999. - Vol. 107 (suppl 2). - P. 17-26.

159. Waddell, G. A new clinical model for the treatment of low-back pain / G. Waddell // Ibid. 1987. - Vol. 12. - P. 632-644.

160. Waddell, G. Illnes behavior / G. Waddell, C.J. Main // The Back Pain Revolution/ ed. G. Waddell. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1999. - P. 155-173.

161. Waddell, G. Psychologic distress / G. Waddell, C.J. Main // Ibid. 2003. - Vol. 17, №3,-P. 173-187.

162. Wallace, M. Treatment options for refractory pain: The role of intrathecal therapy / M. Wallace // Neurology. 2002. - Vol. 59, № 5, Suppl 2. - P. S18-S24.

163. Wesche, D.A. Pharmacokinetic comparison of pregabalin and gabapentin / D. Wesche, H. Bockbrader. http://www.ampainsoc.org/abstract/2005/data/684/index.html.

164. WHO International Classification of Impairments, Disabilites and Handicaps. -Geneva: World Health Organization, 1980.