Влияние аминокислот на морфо-функциональные характеристики тканей молодых и старых крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат биологических наук Концевая, Елизавета Александровна

• Концевая, Елизавета Александровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Концевая, Елизавета Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.!

1.1. Возрастные особенности метаболизма аминокислот в организме.

1.2. Теории старения клеток и тканей.

1.2.1. Изменения метаболизма аминокислот при старении.

1.2.2. Роль аминокислот в регуляции клеточного цикла и апоптоза.

1.3. Функциональная роль рецепторов нейротрофических факторов роста в процессах пролиферации и апоптоза.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Органотипическое культивирование тканей.

2.2. Морфологические и морфометрические методы исследования развития эксплантатов в органотипической культуре тканей.

2.4. Иммуноцитохимические методы исследования эксплантатов.

2.5. Метод оценки жизнеспособности клеток в культуре феохромоцитомы крысы РС12.

2.6. Статистическая обработка экспериментальных данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Влияние аминокислот на ткани эктодермального генеза у молодых и старых крыс.

3.2. Влияние аминокислот на ткани мезодермального генеза у молодых и старых крыс.

3.3. Влияние аминокислот на ткани энтодермального генеза у молодых и старых крыс.

3.4. Зависимость действия аминокислот от генеза и функции тканей.

3.5. Влияние сочетаний аминокислот на процессы клеточной пролиферации у молодых и старых крыс.

3.7. Действие аминокислот на выживаемость клеток РС12.

3.8. Влияние аминокислот на дифференцировку иммунных клеток в органотипической культуре селезенки.

3.9. Влияние антител к рецепторам фактора роста нервов на действие аминокислот в органотипической культуре ткани.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние аминокислот на морфо-функциональные характеристики тканей молодых и старых крыс»

Актуальность темы

Изучение механизмов, лежащих в основе регуляции важнейших гомеостатических функций организма, представляет собой одно из приоритетных направлений современной биологии и медицины. Проявление жизни - постоянный процесс обмена веществ и воспроизведения генетической информации с помощью различных регулирующих факторов. Исследование регуляторных механизмов многоклеточных систем дает возможность понять генез индивидуального развития организмов, механизмы дифференцировки и специализации клеток, принципы регуляции специализированных тканей и воспроизведения генетической информации. В процессе формирования многоклеточных систем регуляторные механизмы координировали соотношение клеток различных популяций, контролировали дифференцировку, пролиферацию [Ашмарин И.П., Обухова М.Ф., 1986; Хавинсон В.Х. и соавт., 1999, 2002, 2003]. Биорегуляторные пептиды, влияющие на процессы роста и развития, широко распространены в тканях многоклеточного организма. Таким образом, одним из наиболее приоритетных направлений в современной биологии и медицине является изучение механизмов регуляции многоклеточных систем. Уже сейчас результаты, полученные в этой области исследований, позволяют не только понять сложные процессы развития клеток, обмена и воспроизведения генетической информации, но и использовать эти принципы для создания новых подходов в профилактике и лечении заболеваний, к увеличению продолжительности жизни и замедлению процессов старения [Хавинсон В.Х. и соавт., 2002; Анисимов В.Н., 2003; Рыжак Г.А., Коновалов С.С., 2004].

В состав полипептидных регуляторов входят аминокислоты в различных сочетаниях. Поэтому можно полагать, что аминокислоты сами могут обладать некоторыми регуляторными свойствами в отношении основных физиологических процессов, происходящих в клетках. В настоящее время накапливаются данные о регулирующем влиянии не только пептидов, но и отдельных аминокислот на клетки нервной, иммунной и эндокринной систем [Barbul A. et al., 1981; Белокрылов Г.А. и др., 1995; Chen R. et al., 2003; Lansola M. et al., 2003], a также на экспрессию ряда генов [Kim К.Y. et al., 2002; Suschek C.V. et al., 2003]. Показано, что сами аминокислоты могут оказывать влияние на основные процессы в клетках -пролиферацию и апоптоз [Чалисова Н.И. и соавт., 2002, 2003, 2010]. Поэтому изучение на тканевом уровне регулирующего влияния всех 20-ти аминокислот, кодируемых генетическим кодом и составляющих основу биологических процессов, является актуальной задачей. Однако до сих пор проводилось не достаточно систематических скрининговых исследований влияния, каждой из 20 аминокислот на ткани, различные по генезу, функциям и возрасту.

Для изучения непосредственного влияния биологически активных веществ на клетки одной из наиболее адекватных моделей является метод органотипической культуры ткани [Levi-Montalchin R., 1968; Калюнов В.Н., 1986; Чалисова Н.И. и соавт., 1990, 2008]. В отсутствие нервных, гуморальных и других влияний, которые имеются в целостном организме, создаются условия для строгого дозирования испытуемых веществ по типу управляемого эксперимента.

В то же время способность влиять на скорость основных клеточных процессов - пролиферацию и апоптоз, - и, как следствие, вызывать изменение количества клеток по сравнению с контролем является одним из общих свойств регуляторных пептидов млекопитающих. Изменение количества клеток в культуре ткани может служить критерием первичной интегральной оценки биологической активности пептида и являться

Изучение в культуре ткани действия стандартных аминокислот на процессы пролиферации, апоптоза, выживаемости и дифференцировки в тканях в молодом возрасте и при старении, позволит более глубоко понять механизмы регулирования основных клеточных процессов в организме. При этом создается база для синтеза новых пептидных биорегуляторов с учетом их влияния на ткани организмов в различном возрасте.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы было изучение влияния 20 стандартных аминокислот в органотипических культурах на развитие процессов пролиферации, выживаемости и клеточной дифференцировки в эксплантатах тканей, различных по генезу и функциям, полученных от молодых и старых крыс.

Для достижения цели исследования поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Исследовать влияние 20 стандартных аминокислот на развитие процессов пролиферации в эксплантатах тканей от молодых и старых крыс в органотипической культуре.

2. Изучить действие сочетаний различных аминокислот на клеточные процессы в культуре тканей.

3. Исследовать влияние 20 стандартных аминокислот на выживаемость в диссоциированной культре клеток РС12.

4. Изучить влияние аминокислот на дифференцировку иммунных клеток.

Научная новизна работы

Впервые проведено подробное изучение действия 20 стандартных аминокислот в органотипических культурах тканей, различных по генезу и функциям, взятых от молодых и старых животных. Впервые установлено, что в проявлении стимулирующего пролиферацию действия аминокислот важную роль играет не только генезис тканей (происхождение из какого-либо из зародышевых листков), но и функциональная характеристика ткани, а также ее регенерационные способности.

Показано, что спектр аминокислот, проявляющих активность в отношении клеточной пролиферации, уменьшается во всех тканях от старых животных.

Впервые выявлено, что сочетание двух стимулирующей и ингибирующей клеточную пролиферацию аминокислот может вызывать в различных тканях от молодых и старых крыс стимуляцию пролиферации, превосходящую активность изолированной аминокислоты. Однако активность коротких пептидов, синтезированных из данных аминокислот, всегда выше, чем активность смеси этих аминокислот, особенно на культурах тканей старых животных.

Впервые показано стимулирующее влияние аргинина, гистидина, аспарагина, глутамина и метионина на выживаемость клеток РС12. Установлено, что ингибирующее пролиферацию влияние группы гидрофобных аминокислот устраняется под действием антител к низкоаффинным рецепторам фактора роста нервов.

Специфичность действия на клеточные процессы изученных аминокислот и их сочетаний, особенно в органотипических культурах от старых животных, создает базу для целенаправленного синтеза новых пептидных биорегуляторов.

Практическая значимость работы

Впервые получены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что при старении уменьшается спектр аминокислот, активно действующих на пролиферативные процессы в тканях. С учетом того, что при старении кроме того нарушается всасывание ряда аминокислот в желудочно-кишечном тракте, подчеркивается необходимость целенаправленного синтеза коротких пептидов из наиболее активных для данной ткани аминокислот для последующей разработки лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения возрастной патологии.

Положения, выносимые на защиту

1. 20 стандартных Ь-аминокислот обладают способностью стимулировать или ингибировать пролиферативные процессы в тканях различных по генезу, регенерационным способностям и функциям.

2. Спектр аминокислот, проявляющих активность в отношении клеточной пролиферации, во всех тканях от старых животных уменьшается, по сравнению с тканями от молодых крыс.

3. Сочетание двух стимулирующей и ингибирующей клеточную пролиферацию аминокислот может вызывать в различных тканях молодых и старых животных стимуляцию пролиферации, превосходящую активность изолированной аминокислоты.

4. Ингибирующее пролиферацию влияние группы гидрофобных аминокислот устраняется под действием антител к низкоаффинным рецепторам фактора роста нервов.

5. Специфичность действия изученных аминокислот и их сочетаний на клеточные процессы в органотипических культурах от старых животных создает базу для целенаправленного синтеза новых пептидных биорегуляторов.

Связь с планом НИР

Диссертационная работа выполнена в рамках основного плана НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 24 печатные работы: 10 статей и 14 тезисов, среди них 10 статей в журналах, включенных в Перечень Высшей аттестационной комиссии Минобрнауки Российской Федерации и рекомендованных для опубликования материалов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, главы собственных исследований, главы обсуждения результатов, выводов и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 134 страницах, содержит 14 таблиц, иллюстрирован 35 рисунками. Список литературы содержит 187 источников, из них отечественных - 36, зарубежных -151.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Концевая, Елизавета Александровна

выводы

1. Двадцать стандартных Ь-аминокислот обладают способностью стимулировать или ингибировать пролиферативные процессы в тканях. В проявлении действия аминокислот играет роль генезис тканей, функциональный статус ткани, а также ее регенерационные способности.

2. Спектр аминокислот, проявляющих активность в отношении клеточной пролиферации, уменьшается во всех тканях от старых животных.

3. Сочетание двух стимулирующей и ингибирующей клеточную пролиферацию аминокислот может вызывать в различных тканях стимуляцию пролиферации, превосходящую активность изолированной аминокислоты.

4. Выживаемость клеток в культуре РС12 увеличивается под влиянием метионина, аспарагина, глутамина и аргинина.

5. Глутаминовая кислота и аргинин индуцирует дифференцировку зрелых В-лимфоцитов; гистидин и лейцин - цитотоксических Т-лимфоцитов; метионин - Т-лимфоцитов и В-клеток в культуре иммунной ткани.

6. Ингибирующее пролиферацию влияние группы гидрофобных аминокислот устраняется под действием антител к низкоаффинным рецепторам фактора роста нервов.

7. Специфичность действия на клеточные процессы изученных аминокислот и их сочетаний создает базу для целенаправленного синтеза новых пептидных биорегуляторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что уменьшается спектр аминокислот, активно действующих на пролиферативные процессы в тканях от старых животных, указывают на необходимость при старении восполнения факторов, регулирующих основные клеточные процессы.

С учетом того, что при старении кроме того нарушается всасывание ряда аминокислот в желудочно-кишечном тракте, выявляется необходимость целенаправленного синтеза коротких пептидов из наиболее активных для данной ткани аминокислот для последующей разработки лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения возрастной патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Концевая, Елизавета Александровна, 2012 год

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: «Наука», 2003. - 468 с.

2. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функцинально-непрерывная совокупность. // Биохимия. 1986. - т. 51, № 4. -С. 531-544.

3. Белокрылов Г. А., Деревнина О.Н., Попова О .Я. Различия в иммунном ответе, фагоцитозе и детоксицирующих свойствах под влиянием пептидных и аминокислотных препаратов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1995. - Т. 118, № 2 -С. 509-512.

4. Готовский Ю.В., Перов Ю.Ф. Особенности биологического действия физических факторов малых и сверхмалых интенсивностей и доз. М., 2000.- 180 с.

5. Западнюк В.И., Купраж Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. Киев: «Здоров'я», 1982. - 200 с.

6. Замятнин A.A. Аминокислотный состав эндогенных физиологически активных олигопептидов. Доклады Академии наук. 1987. - Т.292. -С. 1261-1264.

7. Калюнов В.Н. Фактор роста нервной ткани. Минск: «Наука и техника», 1986. - 205 с.

8. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокриннойрегуляции гомеостаза. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. -Т. 127, №4.-С. 364-370.

9. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтологии. 1998. - №. 2. -С. 37-42.

10. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. -СПб.: «Наука», 2002. 202 с.

11. Крутько В.Н., Подколзин A.A., Донцов В.И. Общие причины, механизмы и типы старения. // Успехи геронтологии. 1997. - № 1. -С. 34-40.

12. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.: Наука, 1998.-310с.

13. Лопатина Н.Г., Рыжова И.В., Зачепило Т.Г., Смирнов В. Б., Чеснокова Е.Г. L-глутамат в формировании долговременной памяти медоносной пчелы Apis mellifera // Ж. эвол. биох. и физиол. 2004. - Т.40. - № 6. -С. 539-545.

14. Мищенко В.П. Влияние возраста на транспорт аминокислот. // В кн. «Молекулярные и функциональные основы онтогенеза». М.: «Медицина», 1970. - С. 58- 71.

15. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб.: «Наука», 2000. - 158 с.

16. Нагорный A.B., Никитин В.Н., Буланкин H.H. Проблемы старения и долголетия. М.: «Медицина», 1963. - 325 с.

17. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. // Доклады АН СССР. 1971. - Т. 201. -С. 1496-1499.

18. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях. // Архив патологии. 1996. - Т. 53, № 6. - С. 3-7.

19. Рыжак Г.А., Коновалов С.С. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии. — СПб.: «прайм-ЕВРОЗНАК», 2004. 160 с.

20. Рыжова И.В., Лопатина Н.Г., Чеснокова Е.Г. Рецепторы возбуждающих аминокислот в ассоциативном обучении медоносной пчелы Apis mellifera L. // Тр. Русского энтомол. об-ва. 2003. - Т.74. -С. 17-32.

21. Фил ев Л.В., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Регуляция функциональной активности стволовых клеток предшественников грануломонопоэза полипептидными факторами тимуса и костного мозга // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1982. - № 4. - С. 94-95.

22. Фролькис В.В. Старение. Нейрогуморальные механизмы. Киев, «Наукова думка», 1981. - 220 с.

23. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций // Успехи современной биологии. 1985. - Т. 115, №3. - С. 353-367.

24. Хавинсон В.Х. Итоги изучения и применения пептидных биорегуляторов в геронтологии. // Тез. докл. Междунар. симпоз. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». СПб., 1996. - С. 84-85.

25. Хавинсон В.Х. Итоги изучения и применения пептидных биорегуляторов в геронтологии. // В книге: «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». СПб.: «Наука», 1996.-С. 84-85.

26. Хавинсон В.Х., Малинин В.В., Чалисова Н.И, Григорьев Е.И. Тканеспецифическое действие пептидов в культуре тканей крыс разного возраста. // Успехи геронтологии. 2002. - № 9. - С. 95-100.

27. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х. Исследование цитокинов в культуре нервной ткани. // Российский Физиологический журнал. 1999. - Т. 85, № 1. - С. 29-36.

28. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х., Пеннияйнен В.А., Григорьев Е.И. Влияние полипептидных фракций тимуса на развитие органотипической культуры тканей вилочковой железы и селезенки крысы. // Цитология. 1999. - Т. 41, № 10. - С. 889-894.

29. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Харитонова Н.В., Ноздрачев А.Д. Динамика стимулирующих и ингибирующих эффектов в органотипической культуре нервной и лимфоидной ткани. // Доклады Академии наук. 2001. - Т.380, № 3. - С. 418-421.

30. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Хаазе Г. Регулирующая роль некоторых аминокислот при развитии апоптоза в культуре нервной и лимфоидной ткани. // Российский Физиологический журнал им. Сеченова. 2002. - Т. 88, № 5. - С. 627-633.

31. Чалисова Н.И., Комашня A.B. Модулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидной ткани // Биоорган, хим. 2006. - Т. 32, N 3. - С. 293-299

32. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Ноздрачев А.Д. Регулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидных тканей с различной степенью зрелости // Доклады Академии наук. -2003.-Т. 389, N2.-С. 117-119.

33. Чалисова H.H., Пеннияйнен В.А., акад. Ноздрачв А.Д. Стимулирующее действие малых доз ингибирующих веществ в органотипической культуре нервной и лимфодной ткани.//Доклады академии наук. 2002. - Т. 383, № 2. - С. 1-4.

34. Шангин-Березовский Г.Н., Перчихин Ю.А., Колбасин A.A. Сб. трудов ин-та хим.физики АН СССР. М. 1980. - С. 283-286.

35. Ямскова В.П., Модянова Е.А., Резникова М.М., Маленкова А.Г. // Молекулярная биология. 1977. - Т. 11, № 5. - С. 1147-1154

36. Althini S., Usoskin D., Kylberg A., ten Dijke P., Ebendal T. Bone morphogenetic protein signalling in NGF-stimulated PC 12 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol. 307. - P. 632-639.

37. Althini S., Usoskin D., Kylberg A., Kaplan P.L., Ebendal T. Blocked MAP kinase activity selectively enhances neurotrophic growth responses // Mol. Cell Neurosci. 2004. - Vol. 35. - P. 345-354.

38. Andrulis I.L., Chen P. N. Isolation of human cDNAs for asparagines synthetase and expression in Jensen rat sarcoma cells // Mol. Cell. Biol. -1987. № 7. - P. 2435-2443.

39. Amat M., Felipe A., Casado J., Pastor-Anglada M. Ontogeny of L-alanine uptake in plasma membrane vesicles from rat liver. // Pediatr. Res. 1995. -Vol. 38, № l.-P. 81-85.

40. Arai T., Hiromatsu K., Nishimura H., Hamid G. Endogenous interleukin 10 prevents apoptosis in macrophages during Salmonella infection. // Biochem. Biophys. Res. Communs. 1995. - Vol. 213, № 2. - P. 600-607.

41. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis: mechanisms and roles in pathology. // Int. Revol. Exp. Pathol. 1991. - Vol. 32. - P. 223-254.

42. Atwood C.S., Ikeda M., Vonderhaar B.E. Involution of mouse mammary glands in whole organ culture: a model for studying programmed cell death. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 207. - P. 860-867.

43. Backstrom A., Soderstrom S., Ebendal T., 1997 Cloning of a new chicken trkC extracellular isoform and its mRNA expression in E9 sensory and autonomic ganglia // Int. J. Dev. Neurosci. 1997. - Vol. 307. - P. 275284.

44. Bhattacharyya S.N., Habermacher R., Martine U. Relief of microRNA-mediated translational repression in human cells subjected to stress // Cell. -2006.-Vol. 125.-P. 1111-1124.

45. Barbul A., Lazarou S.A., Efron D.T. Arginine enhances wound healing end lymphocge immune responses in humans. // Surgery. 1990. - Vol. 108, № 2.-P. 331-337.

46. Bernhardt T.G., de Boer P.A. The Escherichia coli amidase AmiC is a periplasmic septal ring component exported via the twin-arginine transport pathway. // Mol. Microbiol. 2003 - Vol. 48, № 5. - P. 1171-1182.

47. Bing W., Junbao D., Jianguang Q., Jian L., Chaoshu T. L -arginine impacts pulmonary vascular structure in rats with an aortocaval shunt. // J. Surg. Res. -2002.-Vol. 108, № l.-P. 20-31.

48. Bjorksten J. A common molecular basis for the aging syndrome. // J. Amer. Geriatr. Soc. 1958. - Vol. 6, № 10. - P. 740-748.

49. Booth P.J., Humpherson P.G., Watson T.J. et al. Amino acid depletion and appearance during porcine preimplantation embryo development in vitro // Reproduction. 2005. - Vol. 130, № 5. - P. 655-668.

50. Brasse-Lagnel C., Lavoinne A., Husson A. Control of mammalian gene expression by amino acids, especially glutamine // Febs J. 2009. - Vol. 276.-P. 1826-1844.

51. Branton B.L., Clarke O. Apoptosis in primary cultures of E14 rat ventral mesencephala: time course of dopaminergic cell death and imlications for neural transplantation. // Exp. Neurol. 1999 - Vol. 160, № 1. - P. 88-98.

52. Bruhat Y., Cherasse Y., Maurin A. et al. ATF2 is required for amino acid-regulated transcription by orchestrating specific histone acetylation // Nucleic Acids Res. 2007. - Vol. 35. - P. 1312-1321.

53. Chalisova N.I., Zakutzkii A. Effect of amino acids on cell proliferation and P53 expression in neonatal rats // Cell Biol. Int. 2008. - Vol. 32, № 2. - P. 1574-1577.

54. Chaveroux C., Jousse Y., Cherasse Y. et al. Identification of a novel amino acid response pathway triggering ATF2 phosphorylation in mammals // Mol. Cell. Biol. -2009. Vol. 29. - P. 6515-6526.

55. Cherasse Y., Chaveroux C., Jousse C. Role of the repressor JDP2 in the amino acid regulated transcription of CHOP // FEBS Lett. 2008. - Vol. 582.-P. 1537-1541.

56. Chotechuang N., Azzout-Marniche D., Bos C. et al. mTOR, AMPK, and GCN2 coordinate the adaptation of hepatic energy metabolic pathways in response to protein intake in the rat // Amer. J. Physiol. 2009. - Vol. 297. -P. 1313-1323.

57. Cid C., Alvarez-Cermeno J.C., Regidor I. Low concentrations of glutamate induce apoptosis in cultured neurons: implications for amyotrophic lateral sclerosis // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 206, № 1. - P. 91-95.

58. Conti A.M., Brimijoin S., Miller L.J. et al. Supression of neurite outgrowth by high-dose nerve growth factor is independent of functional p75 NTR receptors //Neurobiol.Dis. 2004. - Vol. 15, № 1. - P. 106-114.

59. Culmsee C., Gerling N., Lehmann M. Nerve growth factor signaling in cultured hippocampal neurons is mediated through TrkA and requires thecommon neurotrophin receptor p75 // Neurosci. — 2002. Vol. 115, № 4. -P. 1089-1094.

60. Cunningham M.E., Stephens R.M., Kaplan D.R., Greene L.A. Autophosphorylation of activation loop tyrosines regulates signaling by the TRK nerve growth factor receptor // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 372.-P. 10957-10967.

61. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1991. - Vol. 621. - P. 1-28.

62. Delcroix J-D., Valletta J.S., Wu C., Hunt S.J., Kowal A.S., Mobley W.C. NGF signaling in sensory neurons: evidence that early endosomes carry NGF retrograde signals// Neuron. 2003. - Vol. 39. - P. 69-84.

63. Dragovich T., Rudin C.M., Thompson C.B. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death. // Oncogene. 1998. - Vol. 17, № 25.-P. 3207-3213.

64. Deval C., Chaveroux C., Maurin A.C. et al. Amino acid limitation regulates the expression of genes involved in several specific biological processes through GCN2-dependent and GCN2-independent pathways // Febs J. -2009. Vol. 276. - P. 707-718.

65. Dever T.E., Feng L., Wek R.C. et al. Phosphorylation of initiation factor 2 alpha by protein kinase GCN2 mediates gene-specific translational control of GCN4 in yeast // Cell. 1992. - Vol. 68. - P. 585-596.

66. Duplus M., Glorian C., Forest C. Fatty acid regulation of gene transcription // J. biol. Chem. 2000. -Vol. 275 - P. 30749-30752.

67. Dutta A., Ruppert J.M., Aster J.C., Winchester E. Inhibition of DNA replication factor RPA by p53. // Nature. -1993. Vol. 365. - P. 79-82.

68. Fratelli M., Gagliardini V., Galli G., Gnocchi P., Ghiara P., Ghezzi P. Autocrine interleukin-1 beta regulates both proliferation and apoptosis in EL4-6.1 thymoma cells. //Blood. 1995. - Vol. 85. - P. 3532- 3537.

69. Frommel C. The apolar surface area of amino acids and its empirical correlation with hydrophobic free energy. // J. Theor. Biol. 1984. - Vol. Ill - P. 247-260.

70. Fernandez J., Yaman I., Sarnow P. et al. Regulation of internal ribosomal entry site-mediated translation by phosphorylation of the translation initiation factor eIF2alpha // J. biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 1919819205.

71. Fu Y.M., Yu Z.X., Li Y.Q., Ge X., Sanchez P.J., Fu X., Meadows G.G. Specific amino acid dependency regulates invasiveness and viability of androgen-independent prostate cancer cells. // Nutr. Cancer. 2003. - Vol. 45, № l.-P. 60-73.

72. Galuske R.A., Kim D.S., Castren E., Thoenen H., Singer W. Brain-derived neurotrophic factor reversed experience-dependent synaptic modifications in kitten visual cortex //Eur. J. Neurosci. 1996. - Vol. 7. - P. 1554-1559.

73. Gerarde H.W., Jones M., Winnick T. Protein synthesis and amino acid turnover in tissue culture // J. biol. Chem. 1966. - Vol. l.-P. 51-68.

74. Gietzen D.W., Ross C.M., Hao S. et al. Phosphorylation of eIF2alpha is involved in the signaling of indispensable amino acid deficiency in theanterior piriform cortex of the brain in rats // J. Nutr. 2004. - Vol. 134. -P. 717-723.

75. Gong S.S., Guerrini L., Basilico C. Regulation of asparagine synthetase gene expression by amino acid starvation // Mol. Cell. Biol. 1991. - Vol. 11.-P. 6059-6066.

76. Grimaldi P.A. Fatty acid regulation of gene expression // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. 2001. - Vol. 4. - P. 433-437.

77. Grimble R.F., Whitehead R.G. Fasting serum-aminoacid patterns in kwashiorkor and after administration of different levels of protein // Lancet. -1970.-Vol. l.-P. 123-127.

78. Guerrini L., Gong S.S., Mangasarian K., Basilico C. Cis- and trans-acting elements involved in amino acid regulation of asparagine synthetase gene expression //Mol. Cell. Biol. 1993.-Vol. 13.-P. 3202-3212.

79. Guo F.D.R., Cavener A. The GCN2 eIF2alpha kinase regulates fatty-acid homeostasis in the liver during deprivation of an essential amino acid // Cell. Metab. 2007. - Vol. 5. - P. 103-114.

80. Goldstein L.D., Reynolds C.P., Perez-Polo J.R. Isolation of human nerve growth factor from placental tissue // Neurochem Res. 1978. - Vol. 2. - P. 175-183.

81. Goel M.M., Goel R., Mehrotra A., Nath P., Agarwal P.K., Singh K., Mehrotra R. Immunohistochemical localization and correlation of p53 and PCNA expression in breast carcinoma // Indian J. ExP. Biol. 2000. - Vol. 38, №3.-P. 225-230.

82. Gonzalez E., Vinardell M.P. Ontogenetic development of proline intestinal transport in the domestic fowl. // Br. Poult. Sci. 1996. - Vol. 37, № 2. - P. 383-394.

83. Gu S., Villegas C.J., Jiang J.X. Differential regulation of amino acid transporter SNAT3 by insulin in hepatocytes. // J. Biol. Chem. 2005. -Vol. 280, № 28. - P. 26055-26062.

84. Harding H.P., Zhang Y., Zeng H. et al. An integrated stress response regulates amino acid metabolism and resistance to oxidative stress // Mol. Cell.-2003.-Vol. 11.-P. 619-633.

85. Harman D. Free-radical theory of aging. Increasing the functional life span. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 717. - P. 1-15.

86. Hatzoglou M. Nutritional control of mRNA stability is mediated by a conserved AU-rich element that binds the cytoplasmic shuttling protein HuR // J. biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 41539-41546.

87. Hatzoglou M., Fernandez J., Yaman I. Regulation of cationic amino acid transport: the story of the CAT-1 transporter. // Annu. Rev. Nutr. 2004. -Vol. 24.-P. 377-399.

88. Hayflick L. How and why we age. // Exp. Gerontol. 1998. - Vol. 33. - P. 639- 653.

89. Hinnebusch A.G. Translational control of GCN4: an in vivo barometer of initiation factor activity // Trends Biochem. Sci. 1994. - Vol. 19. - P. 409414.

90. Hutson R.G., Kilberg M.S. Cloning of rat asparagine synthetase and specificity of the amino acid-dependent control of its mRNA content // Biochem. J. 1994. - Vol. 304. - P. 745-750.

91. Hyman C., Hofer M, Barde Y.A., Juhasz M., Yancopoulos G.D., Squinto SP, Lindsay RM. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra // Nature. 1991. - Vol. 350. - P. 230-232.

92. Janas T., Yarns M. A membrane transporter for tryptophan composed ofRNA.//RNA.- 2004. -Vol. 10, № 10.-P. 1541-1549.

93. Jousse C., Averous A., Bruhat M. et al. Amino acids as regulators of gene expression: molecular mechanisms // Biochem. biophys. Res. Commun. 2004. - Vol. 313. - P. 447-452.

94. Jousse C., Bruhat M., Ferrara A. et al. Physiological concentration of amino acids regulates insulin-like-growth-factor-binding protein 1 expression // Biochem. J. 1998. - Vol. 334. - P. 147-153.

95. Jacobson M.D. Reactive oxygen species and programmed cell death. // Trends Biochem Sci. 1996. - Vol. 21, № 3. - P.83-86.

96. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., Yonehara M., Mizushima S., Sameshima M., Hase A., Seto Y., Nagata S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. // Cell. -1991.-Vol. 66, №2.-P. 233-243.

97. Kadari A., Windisch J.M., Ebendal T., Schneider R., Humpel C. Cell death of adult pyramidal CA1 neurons after intraventricular injection of a novel peptide derived from trkA // J. Neurosci. Res. 1997. - Vol. 50. - P. 402-412.

98. Kawano M.M., Mihara K., Huang N., Tsujimoto T., Kuramoto A. Differentiation of early plasma cells on bone marrow stromal cells requires interleukin-6 for escaping from apoptosis. // Blood. 1995. - Vol. 85, № 2. p. 487- 494.

99. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Brit. J. Cancer. 1972. - Vol. 26, № 4. - P. 239-257.

100. Kerr F.W.L. Structural and functional evidence of plasticity in central nervous system // Exptl Neurol. 1975. - V. 48, № 3(2). - P. 16-31.

101. Kilberg M.S., Handlogten M.E., Christensen H.N. Characteristics of an amino acid transport system in rat liver for glutamine, asparagine, histidine, and closely related analogs. // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255, №9.-P. 4011-4019.

102. Kim K.Y., Moon J.I., Lee E.J., Lee Y.J., Kim I.B., Park C.K., Oh S.J., Chun M.H. The effect of L-arginine, a nitric oxide synthase substrate, on retinal cell proliferation in the postnatal rat. // Dev. Neurosci. 2002. - Vol. 24, №4. -P. 313-321.

103. Kimball S.R., Jefferson L.S. Amino acids as regulators of gene expression // Nutr. Metab. (Lond). 2004. - Vol. 1. - P. 3.

104. Kimura M., Ogihara M. Effects of branched-chain amino acids on DNA synthesis and proliferation in primary cultures of adult rat hepatocytes // Europ. J. Pharmacol. 2005. - Vol. 510. - № 3. - P. 167-180.

105. Kirkwood T.B.L. The evolution of aging and longevity. // Phil. Trans. Roy. Soc. London. 1997. - Vol. B352. - P. 1765-1772.

106. Kirkwood T.B.L. Evolution of aging. // Mech. Agening DeVol. -2002.-Vol. 123.- P.737-745.

107. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. // Nature Med. 1997. - Vol. 3, № 6. - P. 614-620.

108. Rruttgen M., Heymach H. The role of the nerve growth factor carboxyl terminus in receptor binding and conformational stability // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 292-298.

109. Lansola M., Bosca L., Felipo V., Hortelano S. Ammonia prevents glutamate-induced but not low K(+)-induced apoptosis in cerebellar neurons in culture. //Neuroscience. 2003. - Vol. 117, № 4. - P. 899- 907.

110. Leonardi M.G., Comolli R. Alanine transport in rat liver plasma membrane vesicles during the acute-phase response in young and old rats. // Mech. Ageing Devol. 1995. - Vol. 77, № 3. - P. 159-168.

111. Leoni S., Spagnuolo S., Massimi M., Terenzi F., Conti Devirgiliis L. Amino acid uptake regulation by cell growth in cultured hepatocytes isolated from fetal and adult rats. // Biosci. ReP. 1992. -Vol. 12, № 2. - P. 135141.

112. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor: thirty-five years later // Biosci. Rep. 1987. - Vol. 9. - P. 681-699.

113. Levi-Montalchini R, Angeletty P. Nerve growth factor // Physiol. Rev. 1982. - Vol. 48. - P. 534-569.

114. Lewin G.R., Winter J., McMahon S.B. Regulation of Afferent Connectivity in the Adult Spinal Cord by Nerve Growth Factor // Eur. J. Neurosci. 1992. - Vol. 272. - P. 700-707.

115. Lindholm D., Carroll P., Tzimagiogis G., Thoenen H. Autocrine-paracrine regulation of hippocampal neuron survival by IGF-1 and the neurotrophins BDNF, NT-3 and NT-4 // Eur. J. Neurosci. 1996. - Vol. 7. -P. 1452-1460.

116. Lee P.D., Conover C.A., Powell D.R. Regulation and function of insulin-like growth factor-binding protein-1 // Proc. Soc. exp. biol. Med. -1993.-Vol. 204.-P. 4-29.

117. Lu P.D., Harding H.P., Ron D. Translation reinitiation at alternative open reading frames regulates gene expression in an integrated stress response // J. Cell. Biol. 2004. - Vol. 167. - P. 27-33.

118. Long S.J. Biotherapy: enlisting the immune system in cancer treatment // AACN Clin. Issues. 1996. - V. 7, N 3. - P. 370-377.

119. Lonn P., Zaia K., Israelsson C., Althini S., Usoskin D., Kylberg A., Ebendal T. BMP enhances transcriptional responses to NGF during PC 12 cell differentiation.Neurochem Res. 2005. - Vol. 30. - P. 753-765.

120. MacManus J.P., Whitfield J.F. Stimulation of DNA synthesis and mitotic activity of thymic lymphocytes by cyclic adenosine 3,5-monophosphate //Exp. Cell Res. 1969. - Vol. 58, N 2. - P. 188-191.

121. Mendes Ribeiro A.C., Brunini T.M. L-Arginine transport in disease.// Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. 2004. -Vol. 2, № 2. - P. 123-131.

122. Miller J.F. The role of the thumus in immunity thirty years of progress // The Immunologist. - 1993. - Vol.1, №1. - P. 9-15.

123. Mellor A.L., Munn D.H. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism // Nat. Rev. Immunol. 2004. - Vol. 4. - P. 762774.

124. Miller S., Urey H., Organic compound synthesis on the primitive earth // Science (New York, N.Y.). 1959. - Vol. 130-P. 245-251.

125. Nelson W.G., Kastan M.B. DNA strand breaks: the DNA template alterations that trigger p53-dependent DNA damage response pathways. // Mol. Cell. Biol. 1994. - Vol.14. - P. 1815-1823.

126. Oehler R., Roth E. Regulative capacity of glutamine. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2003. -Vol. 6, № 3. - P. 277-282.

127. O'Keeffe G.W., Gutierrez H., Pandolfi P.P., Riccardi C., Davies A.M. NGF-promoted axon growth and target innervation requires GITRL-GITR signaling. //Nat, Neurosci. 2008. - Vol. 2. - P. 78-85.

128. Orts Llorca F. Nerve growth factor and the history of its discovery // Ann. R. Acad. Nac. Med .(Madr). 1988. - Vol. 105. - P. 483-488.

129. Pacitti A.J., Inoue Y., Plumley D.A., Copeland E.M., Souba W.W. Growth hormone regulates amino acid transport in human and rat liver. // Ann. Surg.-1992.-Vol. 216, №3.- P. 353-361.

130. Pan M., Choudry H.A., Epler M.J., Meng Q., Karinch A., Lin C., Souba W. Arginine transport in catabolic disease states. // Nutr. 2004. -Vol. 134, № 10. - P. 2826-2829.

131. Palii S.S., Kays C.E., Deval C. et al. Specificity of amino acid regulated gene expression: analysis of genes subjected to either complete or single amino acid deprivation // Amino Acids. 2009. - Vol. 37. - P. 7988.

132. Peng T., Golub T.R., Sabatini D.M. The immunosuppressant rapamycin mimics a starvation-like signal distinct from amino acid and glucose deprivation // Mol. Cell. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 5575-5584.

133. Philip R., Campbell E., Wheatley D. N. Arginine deprivation, growth inhibition and tumour cell death: 2. Enzymatic degradation of arginine in normal and malignant cell cultures // Brit. J. Cancer. 2003. - Vol. 88, № 4. -P. 613-623.

134. Proud C.G. Amino acids and mTOR signalling in anabolic function // Biochem. Soc. Trans. 2007. - Vol. 35. - P. 1187-1190.

135. Persengiev S., Kilpatrick D. Nerve growth factor induced differentiation of neuronal cells requires gene methylation.Neuroreport. -1996.-Vol. 47.-P. 227-231.

136. Philip R., Campbell E., Wheatley D.N. Arginine deprivation, growth inhibition and tumour cell death: 2. Enzymatic degradation of arginine in normal and malignant cell cultures // Br. J. Cancer. 1995. -Vol. 88, №4.-P. 613-623.

137. Reiling J.H., Sabatini D.M. Stress and mTORture signaling // Oncogene. 2006. - Vol. 25. - P. 6373-6383.

138. Redzic Z.B., Segal M.B. The structure of the choroid plexus and the physiology of the choroid plexus epithelium. // Adv. Drug Deliv. Rev. -2004. Vol. 56, № 12. - P. 1695-1716.

139. Rodriguez-Tebar A., Dechant G., Barde Y.A. Neurotrophins: structural relatedness and receptor interactions.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1991. - Vol. 47. - P. Mar 29; 331(1261): 255-8.

140. Samah B., Porcheray F., Gras G. Neurotrophins modulate monocyte chemotaxis without affecting macrophage function // Clin. Exp. Immunol. -2008. Vol. 151. - P. 476-486.

141. Schwartzman R.A., Cidlowski J.A. Glucocorticoid-induced apoptosis of lymphoid cells. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. - Vol. 105, № 4. -P. 347-354.

142. Seeburg P.H. Excitatory aminoacids: from genes to therapy. Berlin etc: Springer. -1998. - 210 p.

143. Soh H., Wasa M., Wang H.S., Fukuzawa M. Glutamine regulates amino acid transport and glutathione levels in a human neuroblastoma cell line. // Pediatr. Surg. Int. 2005. -Vol. 21, № 1. - P. 29-33.

144. Sundrud M.S., Koralov S.B., Feuerer M. et al. Halofuginone inhibits TH17 cell differentiation by activating the amino acid starvation response // Science. 2009. - Vol. 324. - P. 1334-1338.

145. Suschek C.V., Schnirr O., Hemmrich K. et al. Critical role of L-arginine in endothelial cell survival during oxidative stress // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 20. - P. 2607-2014.

146. Towle H.C. Metabolic regulation of gene transcription in mammals // J. biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 23235-23238.

147. Thoenen H. Neurotrophins and activity-dependent plasticity .Prog Brain Res. 2000. - Vol. 47. - P. 128:183-91.

148. Tollefson L., Bullock K. Dual-label retrograd transport: CNS Innervation of the mouse thymus distinct from other mediastinum viscera // J. Neurosci. Res. 1989. -№ 3. - P. 334-352.

149. Trotta P.P. The clinical potential of recombinant human interleukin 4 and alfa-2b interferon. // Am. J. Reprod. Immunol. 1991. - Vol. 25, №3. -P. 124-128.

150. Tutton P.J., Barcla D.H. Biogenic amines as regulators of the proliferative activity of normal and neoplastic intestinal epithelial cells // Aticancer Res.-1987.-Vol. 7, № l.-P. 1-12.

151. Trulsson L., Sandstrom P., Sundqvist T. et al. The Influence of a load of L-arginine on serum amino acids and pancreatic apoptosis/proliferation and ATP levels in the rat // Pancreas. 2004. - Vol. 29, № 4. - P. 113-120.

152. Vattem K.M., Wek R.C. Reinitiation involving upstream ORFs regulates ATF4 mRNA translation in mammalian cells // Proc. nat. Acad. Sci. USA.-2004.-Vol. 101.-P. 11269-11274.

153. Watatani Y., Ichikawa K., Nakanishi N. et al. Stress-induced translation of ATF5 mRNA is regulated by the 5'-untranslated region // J. biol. Chem. 2008. - Vol. 283. - P. 2543-2553.

154. Vinardell M.P. Age influences on amino acid intestinal transport. // Biochem. Physiol. Comp. Physiol. 1992. - Vol. 103, № 1. - P. 169-171.

155. Willis-Carr J.I., Ochs H.D., Wedgood RJ. Induction of T-lymphocyte differentiation by thumus ephithelial cell monolauers // Clin. Immun. Immunopath. 1978. - Vol. 10, N 2. - P. 315-324.

156. Winchoach R., Hait W., Weiss B. Cyclic AMP phosphodiesterase activity of murine T- and B- lymphocytes // Cell. Immun. 1978. - Vol. 41, N2.-P. 421-426.

157. Wu X., Fan Z., Masui H. et al. Role for Bcl-XL in the regulation of apoptosis by EGF and TGF-1 in c-myc overexpressing mammary epithelial cells //J Clin Invest 1995. -Vol. 95.-P. 1897-1905.

158. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. // Nature. 1980. -Vol. 284.-P. 555-556.

159. Wu X., Fan Z., Masui H. et al. Role for Bcl-XL in the regulation of apoptosis by EGF and TGF-1 in c-myc overexpressing mammary epithelial cells. //J. Clin. Invest. 1995.-Vol. 95. - P. 1897-1905.

160. Xia S., Chiang A.S. NMDA Receptors in Drosophila // In: Van Dongen A.M, Editor, Biology of the NMDA Receptor. CRC Press. 2009. -P. 109-131.

161. Xie W., Wong Y.C., Tsao S.W. Correlation of increased apoptosis and proliferation with development of prostatic intraepithelial neoplasia in ventral prostate of the Noble rat. // Prostate. 2000. — Vol. 44. - P. 31-39.

162. Zaccaro M.C., Ivanisevic L., Perez P., Meakin S.O., Saragovi H.U. p75 Co-receptors regulate ligand-dependent and ligand-independent Trk receptor activation, in part by altering Trk docking subdomains // J Biol Chem. -2001. Vol. 276. - P. 31023-31029.

163. Zafra F., Gimenez C. Characteristics and adaptive regulation of glycine transport in cultured glial cells. // Biochem. J. 1989. - Vol. 258. -P. 403-408.

164. Zou H., Henzel W.J., Liu X., Lutschg A., Wang X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3. // Cell. 1997. - Vol. 90, № 3 - P. 405413.

165. Yarski M.A., Bax B.D., Hogue-Angeletti R.A., Bradshaw R.A. Nerve growth factor alpha subunit: effect of site-directed mutations on catalytic activity and 7S NGF complex formation // Biochim. Biophys. Acta. 2000. -Vol. 1477.-P. 253-266.

166. Yano H., Chao M.V. Neurotrophin receptor structure and interactions // Pharm Acta Helv. 2000. - Vol. 74. - P. 2532-60.

167. Yaman J., Fernandez H., Liu C. et al. The zipper model of translational control: a small upstream ORF is the switch that controls structural remodeling of an mRNA leader // Cell. 2003. - Vol. 113. - P. 519-531.