Влияние аминокислот на органотипическую культуру семенников молодых и старых крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Закуцкий, Александр Николаевич

• Закуцкий, Александр Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Закуцкий, Александр Николаевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Биологические функции, метаболизм и транспорт аминокислот

1.2. Роль аминокислот в регуляции пролиферации и апоптоза клеток семенников.

1.2.1. Механизмы апоптоза.

1.2.2. Влияние аминокислот на пролиферацию и апоптоз.

1.3. Возрастные изменения семенников и метаболизма аминокис- 35 лот.

1.3.1. Теории старения.

1.3.2. Возрастные изменения семенников.

1.3.3. Возрастные изменения метаболизма аминокислот.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Органотипическое культивирование тканей.

2.2. Подготовительные операции для культивирования тканей.

2.2.1. Состав питательной среды.

2.2.2. Приготовление растворов тестируемых веществ.

2.2.3. Получение коллагена и коллагеновой подложки.

2.3 Процедура культивирования тканей.

2.4 Морфометрический метод исследования эксплантатов.

2.5. Иммуногистохимические методы исследования эксплантатов

2.5.1. Методика иммуногистохимического исследования.

2.5.2. Морфометрическая обработка экспериментальных данных.

2.6. Статистическая обработка экспериментальных данных.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Скрининг кодируемых аминокислот в органотипической культуре семенников крыс разного возраста.

3.2. Влияние аминокислот на экспрессию белка р

3.3. Определение ведущего пути апоптоза, задействованного в реализации эффекта исследованных L-амиокислот.

3.4. Изучение эффектов структурных аналогов L-изолейцина.7В

3.5 Изучение эффектов метаболитов L-аргинина.

3.6. Исследование путей реализации эффектов оксида азота.

3.7. Изучение эффектов смеси, состоящей из наиболее активных аминокислот и их метаболитов.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние аминокислот на органотипическую культуру семенников молодых и старых крыс»

Актуальность исследования. Прогрессирующее увеличение доли пожилых и старых людей в общей численности населения вместе с сокращением рождаемости последнее время становится всё более актуальной медицинской, социальной и экономической проблемой развитых страна [Ани-симов В.Н., 2003]. Старение населения в экономически развитых странах ассоциировано'с существенным увеличением частоты поздних браков. Одним из негативных медицинских последствий позднего брака является бесплодие. По данным ВОЗ 16% семейных пар в мире живут с диагнозом "бесплодие" [Овсянникова Т.В. и соавт., 1998]. При этом мужское бесплодие составляет 50% в структуре общего бесплодия. Кроме того, в последнее время опубликовано несколько крупных исследований, свидетельствующих о стойком прогрессирующем снижении' показателей сперматогенеза у здоровых мужчин [Быков В.JL, 1999]. При обследовании доноров спермы вОЗели-кобритании установлено, что основные показатели сперматогенеза (концентрация сперматозоидов и процент прогрессивно подвижных форм) уменьшаются со скоростью 2% в год [Ivrine S. et al., 1996]. Механизм описанных нарушений до конца не ясен. В последнее время всё большее количество исследований посвящается изучению изменений ткани семенников при старе-нии^ но-болыпинство'экспериментальных работ"направлено на определение функциональных изменений яичек как основного поставщика тестостерона. Сложность изучения возрастных изменений семенников состоит в том, что несмотря на выраженные дегенеративные изменения, семенники даже при старении остаются интенсивно пролиферирующим органом, продолжающим выполнять функции стероидогенеза и гаметогенеза [Eshre С., 2005]. Таким образом, актуальность разработки методов лечения мужского бесплодия при старении организма не вызывает сомнений.

Необходимо отметить, что мужское бесплодие секреторной этиологии представляет собой неоднородную полиэтиологическую группу заболеваний, объединяемых недостаточным синтезом белка. Несмотря на указанный-общий патофизиологический признак, до сих пор не проводилось систематизированного исследования по применению разных аминокислот в лечении мужского бесплодия. Из всех известных аминокислот в терапии мужского бесплодия^ использовался только L-аргинин. Мета-анализ клинических исследований показал, что терапия L-аргинином в дозе 4-8 г/сутки на!, протяжении от 1 до 6 месяцев приводит к существенному увеличению числа прогрессивно-подвижных форм: сперматозоидов у 2/3;- мужчин с бесплодием, секреторной этиологии [Боровец С.Ю. и соавт., 2005]. Первые исследования, посвященные изучению; роли • L-аргинина в терапии, мужского' бесплодия-относятся к 1944 году. Тогда из рациона питания трёх здоровых мужчин с нормальными показателями сперматогенеза полностью исключили: L-аргинин. Через; 9 дней у них отмечалось резкое; снижение подвижности сперматозоидов; Кроме того, были; получены данные об увеличении числа прогрессивно-подвижных форм; сперматозоидов у троих из пяти пациентов, страдавших астеноолигозооспермией, на фоне: приёма L-аргинина [Holt L.E. et al;, 1944]. Однако малое число наблюдений тогда не позволило!* сделать каких-либо достоверных выводов: При использовании больших доз* L-аргинина (10-20 г/сутки) было достигнуто 30% увеличение количества про-грессив1 ю-подвиж:ных форм .сперматозоидов [Giarols A. et al., 1959].В, 19.73 году проведено; крупномасштабное исследование,. в котором приняли /участие 178 мужчине различными формами секреторного бесплодия. После четырёхмесячного приёма L-аргинина в дозе 4 г в сутки отмечалось, значительное увеличение числа и г подвижности сперматозоидов у 111 пациентов (62,4 %), а у 28 из них появились дети [Shachaker А.А., 1973]. Исследование, проведённое в 1994 году в Италии, подтвердило эффективность L-аргинина в терапии мужского бесплодия. Тогда 40 мужчин с нарушением фертильно-сти получали перорально 80 мл 10% раствора L-аргинина гидрохлорида в сутки на протяжении 6 месяцев. Использование в терапии аргининовых; добавок значительно увеличило число прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов без каких-либо наблюдаемых побочных эффектов [Scibona М., 1994].

Одним из препятствий в разработке и внедрении новых препаратов для лечения мужского бесплодия секреторной этиологии является отсутствие адекватной экспериментальной модели. Большинство моделей не способны воспроизвести основные этапы патогенеза секреторного мужского бесплодия [Roulet V. et al., 2006; Lambrota R. et al., 2006], поэтому актуальным представляется использование метода органотипического культивирования ткани семенников. Данная модель имеет ряд преимуществ. Прежде всего, этот метод позволяет исследовать местное воздействием биологически активных веществ, то есть исключаются системные эффекты нервной и эндокринной систем. Во-вторых, в органотипической культуре сохраняются нормальные тканевые взаимодействия между отдельными клетками (в отличие от диссоциированной культуры клеток Лейдига или Сертоли). И'наконец, экономические затраты на органотипическое культивирование тканей значительном меньше, чем на длительные эксперименты с участием интакт-ных животных [Чалисова Н.И. и соавт., 2005]. В' 2006 году две группы французских лабораторий независимо друг от друга подробно охарактеризовали данный^ метод. Доказано, что .органотипическая-лсультура. сохраняет основные функции интактных семенников: стероидогенез (синтез тестостерона) и гаметогенез (образование сперматозоидов) на протяжении двух недель с момента начала культивирования [Roulet V. et al., 2006; Lambrota R. et al., 2006]. Необходимо отметить, что несмотря на многогранность изменений, наблюдаемых при развитии органотипической культуры семенников, можно выделить два фундаментальных процесса развития ткани, таких как пролиферация и апоптоз. Многочисленные эксперименты в органотипической культуре разных тканей и органов свидетельствует об эффективности описанного метода для* быстрой количественной оценки процессов пролиферации и апоптоза [Чалисова Н.И., 2002].

В последнее двадцатилетие опубликовано много работ о чувствительности человека и животных к сверхмалым концентрациям биологически активных веществ. Под термином "сверхмалая доза" подразумевают такую дозу вещества, которая создает концентрацию на несколько порядков- ниже равновесной константы взаимодействия вещества со своим эффектором [Шевченко И.Н., 2003; Чалисова Н.И. и соавт., 2002]. Сверхмалые дозы могут помочь решить важную для геронтологической* практики проблему уменьшения выраженности побочных эффектов, поэтому актуальным-является исследование эффектов аминокислот и их метаболитов1 в сверхмалых дозах.

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в изучении влияния 20 кодируемых-аминокислот и их метаболитов на? процессышроли-ферации и апоптоза в органотипической культуре семенников молодых и старых крыс. Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить влияние 20 кодируемых аминокислот в широком спектре концентраций диапазона сверхмалых доз на развитие органотипической- культуры семенников крыс разного возраста. . . .

2. Определить ведущий путь апоптоза, задействованный в реализации' эффекта аминокислот, доказавших свою активность в органотипической культуре семенников.

3. Исследовать структурные аналоги и метаболиты аминокислот, стимулирующих пролиферацию в органотипической культуре семенников. Изучить возможные пути увеличения эффективности аминокислот, активно регулирующих развитие органотипической культуры семенников.

4. Установить оптимальное долевое соотношение аминокислот, необходимое для максимальной стимуляции органотипической культуры семенников.

Научная новизна работы. Впервые проведено систематизированное исследование влияния 20 кодируемых аминокислот на развитие органоти-пической культуры ткани семенников крысы. При этом изучены эффекты аминокислот в широком диапазоне сверхмалых доз. Впервые показано уменьшение числа аминокислот, проявляющих активность в культуре ткани семенников старых крыс и уменьшение диапазона концентраций, при которых аминокислоты демонстрирует свою эффективность, по сравнению с молодыми крысами). С помощью селективных регуляторов ап о птоз а (2,4-динитрофенол и молочная1 кислота) определены ведущие пути апоптоза (ми-тохондриальный и рецепторно-опосредованный), задействованные в реализации эффекта аминокислот, рующих развитие органотипической культуры ткани семенников. Впервые проведено систематизированное исследование влияния основных метаболитов L-аргинина на развитие культуры тканиь семенников. При этом обоснована возможность использования метода органо-типического культивирования для-определения метаболической взаимосвязи между отдельными биологически активными веществами. Установлено, что для максимальной стимуляции клеточной пролиферации в органотипической культуре ткани семенников крыс концентрация L-аргинина должна быть в 10 раз больше концентрации L-орнитина и креатина, но в* 10* раз меныпе.концентрации Ьтизолейцина, L-лизина и Ьгцитруллина . .

Практическая значимость работы. Результаты исследования влияния 20 кодируемых аминокислот на развитие органотипической культуры ткани семенников молодых и старых крыс создают основу для их дальнейшего изучения в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения мужского бесплодия секреторной этиологии, в том числе ассоциированного со старением организма. Наиболее перспективными для дальнейших исследований являются три аминокислоты: L-изолейцин, L-лизин, L-аргинин. Изучены доступные пути для увеличения эффективности L-аргинина. Полученные данные об оптимальном долевом соотношении <аминокислот, необходимых для максимальной стимуляции органотипической культуры семенников крысы, могут быть использованы при создании многокомпонентных препаратов с аминокислотами. Кроме того, результаты исследования могут быть полезными в экспериментальной работе при использовании органотипической культуре ткани. Продемонстрировано, что исследование веществ в широком спектре концентраций позволяет определить особенности метаболической взаимосвязи между отдельными биологически активными веществами. Обоснована необходимость оценки возрастных, изменений не только с позиций уменьшения количества действующих биологически активных веществ, но и с точки зрения- уменьшения- диапазона их эффективных концентраций.

Положения, выносимые на защиту.

1. Кодируемые аминокислоты в широком диапазоне концентраций4 сверхмалых доз либо стимулируют (лейцин, изолейцин, аргинин, пролин, лизин) или ингибируют (гистидин) развитие органотипической культурьъ семенников крысы. Аминокислоты принимают участие в регуляции как митохондI риального, так и рецепторно-опосредованного пути апоптоза.

2. Эффективные в отношении клеточной пролиферации или апоптоза аминокислоты отличаются не только увеличением амплитуды активности; но и концентрационной- шириной- пика- активности: При* старении- наблюдается уменьшение количества'эффективных аминокислот и ширины пика* активности тех аминокислот, которые сохраняют своё влияние на развитие органотипической культуры семенников.

3. Метаболиты аргинина либо стимулируют (мочевина, орнитин, цитруллин, креатин), либо ингибируют (оксид азота) развитие органотпической культуры ткани семенников зрелых крыс. У старых животных орнитин и креатин теряют стимулирующее влияние на пролиферацию клеток семенников и происходит снижение чувствительности ткани семенников к повреждающему действию оксида азота.

4. Для максимальной стимуляции клеточной пролиферации в органотипиче-ской культуре ткани семенников крыс концентрация L-аргинина должна быть в 10 раз больше концентрации L-орнитина и креатина, но в 10' раз меньше концентрации L-изолейцина, L-лизина и L-цитруллина.

Связь с научно - исследовательской работой Института. Диссертационная работа является темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии. СЗО РАМН:

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включая 17 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения, выводов. Список литературы содержит 211 источников, из них отечественных — 41, зарубежных - 170.

Заключение диссертации по теме «Урология», Закуцкий, Александр Николаевич

1. Результаты исследования влияния 20 кодируемых аминокислот на развитие органотипической культуры ткани семенников молодых и старых крыс создают основу для их дальнейшего изучения в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения мужского бесплодия секреторной этиологии, в том числе ассоциированного со старением организма. Наиболее перспективными для дальнейших исследований являются три аминокислоты: L-изолейцин, L-лизин, L-аргинин. При старении организма L-изолейцин теряет эффективность.

2. Для увеличения положительного эффекта L-аргинина целесообразна его комбинация с глутатионом. Вместо L-аргинина может быть успешно использован многокомпонентный препарат "Гепасол".

3. Биологические эффекты сверхмалых доз аминокислот в органотипической культуре ткани целесообразно оценивать двумя показателями: интенсивность стимуляции и ширина пика активности. Для определения ширины пика активности целесообразно исследовать эффекты аминокислот в нескольких смежных концентрациях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Закуцкий, Александр Николаевич, 2008 год

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб., Наука, 2003. - С. 438.

2. Велик Я.В., Гриненко А.Г., Смерчинская JI.C. Определение протеолити-ческой активности тканей с использованием протамина в качестве субстрата // Укр. Биохим. Журнал. 1968. - Т. 40, № 4. - С. 532-536.

3. Берлинских Н.К., Залеток С.П. Полиамины и опухолевый рост. — Киев, "Наукова Думка", 1987. С.137.

4. Бине Л., Бурльер Ф. Основы геронтологии // Москва, Медгиз. 1960. — С. 458.

5. Биохтарова Н.И., Фомина Н.Н., Рыкова В.А., Корман Д.Б., Бурлаков Е.Б. Противоопухолевая эффективность ультранизких доз доксорубицина в экспериментальных условиях // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2003. - Т. 135. - № 1. -С. 48-49.

6. Болдырев А.А. Проблемы и перспективы изучения биологической роли карнозина // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 7. - С. 751-756.

7. Быков В.Л. Сперматогенез у мужчин в конце XX века // Морфология. -1999.-Т. 116,№6.-С. 78-86.

8. Воейков В.Л. Био-физико-химические аспекты старения и долголетия // Успехи геронтологии. 2002. - №9. - С. 54-66.

9. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М. Экспериментальный анализ транквилизирующего действия сверхмалых доз феназепама // Российский химический журнал. 1999. - Т. XLIII. - № 5. - С. 89-95.

10. Гервазиев Ю.В., Соколов Н.Н. Механизмы регуляции кальмодулином активности синтазы оксида азота // Вопр. Мед. Химии. — 1999. Т. 26, № 3. -С. 12-22.

11. Григорьев М.Ю., Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Апоптоз в норме и патологии // Мед. акад. журнал. 2003. - Т. 3, № 3. - С. 3-11.

12. Джарбусынов Б.У. Аминокислотный состав эякулята // Урол. Нефрол. — 1981.-Т. 4.-С. 44-47.

13. Жвирблис В.Е. Большие эффекты малых доз // Экология и жизнь. 1999. - № 2. - С. 1-4.

14. Закуцкий А.Н., Субботина Т.Ф. Транспорт L-аргинина // Учёные записки.-2005.-№ 4.

15. Западнюк В.И., Купраж Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. Киев: "Здоров'я". - 1982. - С. 200.

16. Калюнов В.Н. Биология фактора роста нервной ткани. Минск, Наука и техника.-1986.-С 208.

17. Кветной И.М.,ПоляковаО.В.,-Коновалов-С.С.-Короткие пептиды-как модуляторы нейроиммуноэндокринных взаимодействий в тимусе: исследование in vitro // Нейроиммунология. Т. 2, № 2. - 2004. - С. 86-91.

18. Кветной И.М., Пальцев М.А. Руководство по нейроиммуноэндокриноло-гии. Москва, Медицина. - 2006. - С. 384.

19. Комашня А.В. Модулирующее влияние аминокислот на пролиферацию клеток в органотипической культуре ткани молодых и старых крыс // Авто-реф. дис. канд. мед. наук: 14.00.53. СПб. - 2006. - С. 21.'

20. Комашня А.В., Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Модулирующее влияние аминокислот на-мозжечок у крыс разного возраста в органотипической культуре ткани // Усп. Геронтол. 2005. - Т. 16. - С. 65-69.

21. Кричевская А.А., Лукаш А.И., Карташева Л.Д. Ассоциация мочевины с белками^при её низких концентрациях // Биохимия. — 1973. Т. 38. — №4. — С. 700-706.

22. Кричевская А.А., Лукаш А.И., Шугалей B.C., Бондаренко Т.И. Аминокислоты, их производные и регуляция метаболизма. — Издательство Ростовского университетета. 1983. — С. 112.

23. Лукаш А.И., Карташев.И.П., Антилипина Т.В. Участие ионов железа в антиоксидантном действии мочевины // Укр. Биохим. Журнал. 1980: — Т. 52,№4.-С. 462-465.

24. Овсянникова Т.В., Корнеева И.Е. Бесплодный брак // Акуш. Гин. 1998. -№. 1.-С. 32-36.

25. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинук-леотидов // ДАН СССР. 1971. - Т. 201. - С. 1496-1499:

26. Роберте П'.Р. Залога Г.П. Сердечно-сосудистые эффекты карнозина // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 7. - С. 856-861.

27. Рыженкова О.П. Что инициирует клеточную смерть: каспазы или митохондрии?.//Вопр. Мед. Химии. -2002.-Л\48,.№Л. С.-68=72.~ - -

28. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов окиси азота // Биохимия. — 1998. Т. 63, №7. -С. 939-997.

29. Чалисова Н.И., Князькин И.В., Кветной И.М. Нейроэндокринные механизмы действия пептидов и аминокислот в тканевых культурах // СПб.: Издательство ДЕАН. 2005. - С. 128.

30. Чалисова Н.И., Мелькишев В.Ф., Акоев Г.Н., Людыно М.И., Куренкова Т.Ю. Стимулирующее влияние пролактина на рост нейритов чувствительных нейронов в органотипической культуре // Цитология. 1991. — Т. 33, № 2.-С. 29-31.

31. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Модулирующая роль незаменимых и заменимых аминокислот в органотипической культуре тканей разного возраста // Российский физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2003. - Т. 89, № 5. — С. 591-597.

32. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Ноздрачёв А.Д. Взаимодействие цито-кинов и их компонетов в культуре нервной и лимфоидной ткани // ДАН. -2002.-Т. 384,№5.-С. 1-4.

33. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А.,-Ноздрачёв А.Д. Регулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидных тканей с различной степенью иммунологической зрелости // ДАН. 2003. - Т. 389, №5. -С. 418-421.

34. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Ноздрачёв А.Д. Стимулирующее действие малых доз ингибирующих веществ в органотипической культуреiнервной и лимфоидной ткани // ДАН. 2002. - Т. 383, № 2. - С. 1-4.

35. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Хазе Г. Регулирующая роль некоторых аминокислот при развитии апоптоза в культуре нервной и лимфоидной ткани // Российский физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2002. - Т. 88, № 5. - С. 627-633. - —

36. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Харитонова Н.В., Ноздрачёв А.Д. Динамика стимулирующих и ингибирующих эффектов в органотипической культуре нервной и лимфоидной ткани. // Доклады Академии наук. 2001. -Т. 380, №3.-С. 418- 421.

37. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х. Исследование цитокинов в культуре нервной ткани // Российский физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1999. - Т. 5, № 1. - С. 29-36.

38. Шевченко И.Н. Международный: симпозиум "Механизмы, действия сверхмалых доз" // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003 ■ — Т. 43. — № 3. —С. 261-384.

39. Adams M.L., Meyera E.R., Ciceroa T.J. Imidazoles suppress rat testosterone secretion and testicular interstitial fluid formation in vivo // Biol. Reprod. — 1998. -Vol. 59.-P. 248-254.

40. Ahlers.B A., Parnell'M.M., Chin-Dusting J.P., Kaye D.M. An age-related decline in endothelial function is not associated- with altera-tions in L-arginine transport in humans // J. Hypertens. 2004. - Vol. 22, № 2. - P. 321-327, .

41. Alexeyev M.F., Ledoux S.P., Wilson G.L. Mitochondrial DNA and:aging; //. Clin. Sci. 2004. - Vol. 107. - P. 355-364.

42. Allard E.K., Blanchard К.Т., Boekelheide К Exogenous stem cell factor (SCF) compensates for altered endogenous SCF expression in 2,5-hexanedione-induced testicular atrophy in rats//Biol. Reprod; 1996; - Vol. 55. -P. 185-193.

43. Allsop R.C., Vaziri H., Patterson C. Telomere length predicts peplicative capacity of human fibroblasts // Proc. Nat. Acad. Sci US A. 1992. - Vol. 89. - P. 10114-10118;

44. Anthony J.C., Yoshizawa F., Anthony T.G., et al. Leucine stimulates translation initiation in skeletal muscle of postabsorptive rats via a rapamycin-sensitive pathway//J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 2413-2419.

45. Anversa P., Leri A., Kajastra J. Cardiac Regeneration // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 47, № 9. - P. 1769-1776.

46. Anversa P., Leri A., Kajstura J., Nadal-Ginard B. Myocyte growth and cardiac repair // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. - Vol. 34. - P. 91-105.

47. Asseo P.P., Panidis D.K., Papadimas J.S., Ikkos D.G. Creatine kinase in seminal plasma of infertile men: activity and isoenzymes // Int. J. Androl. 1981. -Vol. 4, №4.-P. 431-439.

48. Baerwolff M., Bie P. Effects of subpicomolar changes in vasopressin on urinary concentration // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 255. - Pt. 2. -R940-945.

49. Ball R.O., Urschel K.L., Pencharz P.B. Nutritional consequences of interspecies differences in arginine and lysine metabolism // J. Nutr. — 2007. — Vol. 137, №6.-P. 1626S-1641S.

50. Barbul A., Lazarou S.A., Efron D.T., et al. Arginine enhances wound healing and lymphocyte immune responses in humans // Surgery. 1990. - Vol. 108. - P. 331-335.

51. Bedford M.T., Richard S. Arginine methylation an emerging regulator of protein function // Mol. Cell. 2005. - Vol. 18, № 3. - P. 263-272.

52. Belougne-Malfatti E., Aguejouf O., Doutremepuich F., Belon P., Doutre-mepuich C. Combination of two doses of acetyl salicylic acid: experimental study of arterial thrombosis // Thromb Res.=. 1998.-= Vol-90. № 5. P. 215-221.

53. Beltrami A.P., Urbanek K., Kajstura J., Yan S.-M., et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction // NEJM. 2001. — Vol. 344, №23.-P. 1750-1757.

54. Berchiche L., Legrand C., Capiaumont J. Effect of L-carnitine and acylcar-nitine derivatives on the proliferation and monoclonal antibody production of mouse hybridoma cells in culture // J. Biotechnol. 1994. - Vol. 34, № 2. - P. 175-183.

55. Berkowitz D.E., White R., Li D., Minhas K.M., et al. Arginase reciprocally regulates nitric oxide synthase activity and contributes to endothelial dysfunction in aging blood vessels // Circ. 2003. -Vol. 108. - P. 2000-2006.

56. Bode-Boger S.M., Scalera F., Martens-Lobenhoffer Asymmetric dimethy-larginine accelerates cell senescence // J. Vase. Med. 2005. - Vol. 10, Suppl. 1. -S65-71.

57. Bodnar A.G., Ouellette M., Frolkis M. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells // Science. 1998. - Vol. 279, № 5349. -P. 349-352.

58. Boger R.H. The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor // Cardiovascular Res. 2003. - Vol. 59. - P. 824-833.

59. Bornstein M. Methods of nervous tissue culture // Cell and tissue. 1973. -Vol. 234.-P. 86-92.

60. Bremer J., Davis EJ. The effect of acylcarnitines on the oxidation of branched chain alpha-keto acids in mitochondria // Biochim. Biophys; Acta. -1978. Vol. 528, № 3. - P. 269-275.

61. Brinster R.L. Male germline stem cells: from mice to men // Science. 2007. - Vol. 316, № 5823. - P. 404-405.

62. Bustamante J.C., Setchell B,P. The uptake of amino acids, in particular leucine, by isolated perfusedtestes of rats // J.,Androl. 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 452-463.

63. Cao D.H., Strolin B.M., Dostert P. Age-related changes in glutamine synthetase activity of rat brain, liver and heart // Gerontol. 1985. - Vol. 31, № 2. -P. 95-100.

64. Cao L., Leers-Sucheta S., Azhar S. Aging alters the functional expression of enzymatic and non-enzymatic anti-oxidant defense systems in testicular rat Ley-dig cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2004. - Vol. 88, № 1. - P. 61-67.

65. Castillo L., Beaumier L., Ajami A.M., Young V.R. Whole body nitric oxide synthesis in healthy men determined from 15N.arginine-to-[15N]citrulline labeling // Proc. Natl. Acad. Sci. 1996. - Vol. 93. - P. 11460-11465.

66. Cederbaum S.D, Yu H., Grody W.W., Kern R.M., Yoo P., Iyer R.K. Argi-nases I and II: do their functions overlap? // Mol. Gen. Metabolism. — 2004. — Vol. 81, Suppl. 1.-P. 38-44.

67. Сёгес V., Piquet-Pellorce C., Aly H.A. Multiple pathways for cationic amino acid transport in rat seminiferous tubule cells // Biol. Reprod. 2007. - Vol. 76, №2.-P. 241-249.

68. Cernadas M.R., de Miguel L.S., Garcia-Duran- M., Gonzalez-Fernandez F. Expression of constitutive and inducible nitric oxide synthases in the vascular wall of young and aging rats // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - P. 279-286.

69. Closs E.I., Simon A., Vekony N., Rotmann A. Plasma membrane transporters for arginine // J. Nutr. 2004. - Vol. 134. - P. 2652S-2759S.

70. Cohn A. Cardiovascular reseach // J. Gerontology. 1947. - Vol. 2. — P. 1-11.

71. Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine: the uber marker? // Circulations — 2004.-Vol. 109.-P. 1813-1818.

72. Coskran T.M., Morton D., Menniti F.S. et al. Immunohistochemical localization of phosphodiesterase 10A in multiple mammalian species // J. Histochem. Cytochem. -2006. Vol. 54, № 11. -P.„1205-1213

73. Cristofalo V.J., Allen R.G., Pignolo R.J., Martin B.G., Beck J.C. Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a re-evaluation // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998. - Vol. 95, № 18. - P. 1061410619.'

74. Crow M.T., Mani K., Nam Y.-J., Kitsis R.N. The mitochondrial death pathway and cardiac myocyte apoptosis // Circ. Res. 2004. - Vol. 95. - P. 957-967.

75. Czarnecki G.L., Hirakawa D.A., Baker D.H. Antagonism of arginine by excess dietary lysine in the growing dog // J. Nutr. 1985. - Vol. 115, № 6. - P. 743-752.

76. Davidoff MiS., Middendorff R., Mayer B% et al. Nitric oxide/cGMP pathway components in the Leydig cells of the human testis // Cell: Tissue;Res: 1997: —

77. Erkkila K., Aito H., Aalto K., et al. Lactate inhibits germ cell apoptosis in the human testis//Mol. Hum. Reprod: -2002. Vol. 8, № 2. -P. 109-117. '

78. Eshre C. Fertility and ageing // Hum. Reprod: 2005. - Vol: 11, № 3; - P. 261-276. .

79. Fakih H., MacLusky N., DeChemy A., Walliman T. et al. Enhancement of human sperm motility and-velocity in vitro: effects of calcium and creatine phosphate// Fertil. Steril. 1986. - Vol. 46, № 5. - P. 938-944.

80. Ferrari A.U., Radaelli A., Centola M. Invited review: aging and the cardiovascular system // J. Appl: Physiol; 2003; - Vol. 95. - P. 2591-2597.

81. Finch C.A. Lysine-arginine antagonism //Nutr. Rev.— 1965. Vol. 23. - P. 139-141. . ' '

82. Fleming E, Busse R. NO:the primary EDRF // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. -Vol. 31,№ l.-P. 5-14. • •

83. Forstermann U., Closs E.E, Pollock J.S. et al. Nitric oxide synthase isozymes, characterization; purification, molecular cloning and function // Hypertension. -1994. Vol: 23. - P. 1121-1131. ".

84. Franca L.R., Leal M.C., Sasso-Cerri E., et al. Cimetidine (Tagamet) is a reproductive toxicant in male rats affecting peritubular cells'// Biol. Reprod. 2000. - Vol. 63. - P. 1403-1412.

85. LJ^felUiA.,. Josephson:R.,. Danziger. R:,-Lakatta-E.,.Spurgeon-№ Morphological andvcontractile characteristics of rat cardiac myocytes from maturation to senescence // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1989. - Vol. 257. - H259-H265.

86. Fukagawa N.K. Aging: is oxidative stress a marker or is it causal? // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. - Vol. 222. - P. 293-298.

87. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of'endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. — 1980. Vol. 288. - P. 373-6.

88. Furuta К., Nakayama К., Sugimoto Y., et al. Activation of histidine decarboxylase through post-translational' cleavage by caspase-9 in a mouse mastocytoma P-815//J. Biol. Chem.-2007.-Vol. 282, № 18.-P. 13438-13446.

89. Gaston B.M., Carver J., Doctor A., Palmer L.A. S-Nitrosylation Signaling in Cell Biology // Mol. Intervent. 2003. - Vol. 3. - P. 253-263.

90. Gerdes A.M., Morales M.C., Handa V., Moore J.A., Alvarez M.R. Nuclear size and DNA content in rat cardiac myocytes during growth, maturation and aging // J. Mol. Cell. Cardiol. 1991. - Vol. 23, № 7. - P. 833-839.

91. Ghafourifara P., Cadenasb E. Mitochondrial'nitric oxide synthase // Trends Pharmacol. Sci.-2005.-Vol. 26, №4.-P. 190-195.

92. Ghafourifara P., Cadenasb E. Mitochondrial nitric oxide synthase // Trends Pharmacol. Sci. -2005. -Vol. 26, №4.-P. 190-195.

93. Giarols A., Ballerio C. Modern therapies of seminal deficiency: arginine // Ann. Obstet. Ginecol.- 1959.-Vol. 81. P. 211-225.

94. Goossens E., Tournaye H. Testicular stem cells // Semin. Reprod. Med. -2006. Vol. 24, № 5. - P. 370-378:

95. Gregory T.R., Hebert P.D. The modulation of DNA content: proximate causes and ultimate consequences // Gen. Res. 1999. - Vol. 9, № 4. - P. 317324.

96. И1. Griffin M., CasadioR., BergaminLC.M.-Transglutaminases-: Nature's biological glues // Biochem. J. 2002. - Vol. 368. - P. 377-396.

97. Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. Mechanisms of apoptosis in the heart // J. Clin: Immunol. 2003. - Vol. 23, № 6. - P. 447-459.

98. Handelsman D.J., Staraj S. Testicular size: the effects of aging, malnutrition, and illness // J. Androl. 1985. - Vol. 6. - P. 144-151.

99. Hare M., Stamler J.S. NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115. - P. 509-517.

100. Harman D. Free radical theory of aging: an update: increasing the functional life span // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1067. - P. 10-21.

101. Harper A. E. Thoughts of the role of branched-chain a-keto acid dehydrogenase complex in nitrogen metabolism // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989. - Vol. 573.-P. 267-273.

102. Hasegawa M., Zhang Y., Niibe H., et al. Resistance of differentiating spermatogonia to radiation-induced apoptosis and loss in p53-deficient mice // Radiat. Res. 1998. - Vol. 149. - P. 263-270.

103. Hayashi N., Yoshihara D., Kashiwabara N., et al. Effect of carnitine on decrease of branched chain amino acids and glutamine in serum of septic rats // Biol. Pharm. Bull. 1996.-Vol. 19, № 1. -P. 157-159.

104. Hayashi Т., Yoshida.S., Ohno R. et al. Asthenospermia in hay fever patients improved by stopping treatment with histamine HI receptor antagonists // Int. J.'Urol.-2006.-Vol. 13, №7.-P. 1028-1030.

105. Hayflick L. How and why we age // Exp. Gerontol. 1998. - Vol. 33. - P. 639-653.

106. Hermann M., Untergasser G., Rumpold H., Berger P. Aging of the male reproductive system // Exp. Gerontol. 2000. - Vol. 35, № 9-10. - P. 1267-1279.

107. Holt L.E., Albanesi A.A. Observation of amino acids deficiencies in men // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1944. - Vol. 58. - P. 143-156.

108. Howes R.M. The free radical fantasy: a panoply of paradoxes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. -.Vol. 1067.- P. 22т26.

109. Hutson S.M., Sweatt A.J., LaNoue K.F. Branched-chain amino acid metabolism: Implications for establishing safe intakes // J. Nutr. 2005. — Vol. 135. -P. 1557S-1564S.

110. Ivrine S., Cawood E., Richardson D., et al. Evidence of deteriorating semen quality in the United Kingdom : birth cohort study in Scotland over 11 years // Br. Med. J. 1996. - Vol. 312. - P. 467-470.'

111. J. Pathol. -2007. Vol. 211, № 2. - P. 206-218.

112. Janne J., Alhonen L., Pietila M., Keinanen T.A. Genetic approaches to the cellular functions of polyamines in mammals // Eur. J. Biochem. 2004. — Vol. 271.-P. 877-94.

113. Kakarla P., Vadluri G., Reddy K.S., Leeuwenburgh C. Vulnerability of the mid aged rat myocardium to the age-induced'oxidative stress: influence of exercise training on antioxidant defense system // Free Radic. Res. 2005. - Vol. 39, № 11.-P. 1211-1217.

114. Kanai A.J., Pearce L.L., Clemens P.R., Birder L.A., et al. Identification of a neuronal nitric oxide synthase in isolated cardiac mitochondria using electrochemical detection // PNAS. 2001. - Vol. 20, № 24. - P. 14126-14131.

115. Kang H.K., Kim M.S., Kim N.D. Downregulation of telomerase in rat during the aging process // Mol. Cells. 1999. - Vol. 9, № 3. - P. 286-291.

116. Kaye D.M., Ahlers B.A., Autelitano D.J., Jaye P.F. In vivo and in vitro evidence for impaired arginine transport in human heart failure // Circ. — 2000. — Vol. 102.-P. 2707-2712.

117. Kilpelainenb P.T., Saarimiesb J., Kontusaari S. I. Abnormal ornithine decarboxylase activity in transgenic mice increases tumor formation and infertility // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2001. Vol. 33, № 5. - P. 507-520.

118. Kim Y., Vera M.E., Watkinsi S.C., Billiar T.R. Nitric oxide protects cul-fared,rat hepatocytes from tumor necrosis.factorralpha-induced.apoptosis.by inducing heat shock protein 70 expression // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 1402-1411.

119. Klob S., Bouloumie A., Mulsch A. Aging and chronic hypertension decrease expression of rat aortic soluble guanylyl cyclase // Hypertension. 2000. -Vol. 35.-P. 43-51.

120. Krampitz G., Doepfmer R. Determination of free aminoacids in human ejaculate by ion exchange chromatography // Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 684-686.

121. Kiihnert В., Nieschla E. Reproductive functions of the ageing male // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 10, № 4. - P. 327-339.

122. Kurz S., Harrison D.G. Insulin and the arginine paradox // J. Clin. Invest. -1997.-Vol. 99.-P. 369-370.

123. Lacroix M., Toillon R.-A., Leclercq G. p53 and breast cancer, an update // Endocrine-Related Cancer. 2006. - Vol. 13. - P. 293-325.

124. Lakatta E.G. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part 1П: cellular and molecular clues to heart and arterial aging circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 490-503.

125. Lambrota R., Liveraa G., Coffignya H: A* new method for toxicity assays on human and mouse fetal testis // Biochimie. 2006. - Vol. 88, № 11. - P. 1831-39.

126. Lee D.Y., Teyssier C., Strahl B.D., Stallcup M.R. Role of protein methyla-tion in regulation of transcription // Endocrine Rev. 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 147-170.

127. Lee H., Gong C.L., Wu S., Iyengar M.R. Accumulation of phosphocreatine and creatine in the cells and fluid of mouse seminal vesicles is regulated>by testosterone // Biol. Reprod. 1991. - Vol. 44. - № 540-545.

128. Lee H., Kim J.H., Chae Y.J., Ogawa H. et al. Creatine synthesis and transport systems in the male rat reproductive tract //. BioLReprod. —-1998J Vol.-58. -P. 1437-1444.

129. Levi-Montalchini R. Developmental neurobiology and natural history of nerve growth factor // Ann. Rev. Nerosci. 1982. - Vol. 5. - P. 341-362.

130. Li H., Meininger C.J., Hawker J.R., Haynes Т.Е., et al. Regulatory role of arginase I and II in nitric oxide, polyamine, and proline syntheses in endothelial cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 280. - E75-E82.

131. Li K., Li W., Huang Y.F., et al. Level of free L-carnitine in human seminal plasma and its correlation with semen quality // Zhonghua Nan Ke Xue. 2007. Vol. 13, №2.-P. 143-146.

132. Marshall H.E., Hess D.J., Stalmer J-S. S-nitrosylation: physiological regulation of NF-kB // PNAS. 2004. - Vol. 101, №24.- P. 8841-8846. . * ; •

133. Merchant K., Ghen H:, Gonzalez T.G!, et al. Deamination^f single-strented DNA cytosinerresidueis i in aerobic NQ at micromolar. total NO exposures // Res. Toxicol. 1996.-VoL 9,№ 5.-P. 891-896.

134. Michel Т., Feron O. Nitric: Oxide Synthases:; Which, Where, How, and Why?И Ж Glim Invest: 1997. - VoH 100, № 9. - P. 2146-2152.

135. Miersch S., Mutus B. Protein-S-nitrosation: biochemistry and!;characteriza-tionvofprotemtoiol^^ --2005. -Vol. 38, №9.-P. 777-791.

136. Mistry S.K., Greenfeld Z., Morris S.M., Baylis G. The "intestinal-renal" arginine biosynthetic axis in the aging rat // Mech. Ageing Dev. 2002. - Vol. 123.-P. 1159-1165.

137. Moore N:P;, Gray TJ.j Timbrell-LA. Creatine metabolism>in;the:seminiferous epithelium of rats. I. Creatine synthesis by isolated and cultured cells // Ji Re-prod. Fertil. 1998-Vol: 112, №2.-P. 325-30.

138. Morgan J.E., Morton H.J., Paieka A.E. The arginine requirement of tissue cultures // J. Biol. Chem. 1958. - Vol. 233, № 3. -P. 664-667.

139. Morris S.M. Arginine metabolism: enzymology, nutrition and clinical significance : Enzymes of arginine metabolism // J. Nutr. 2004. - Vol. 134. - P. 2743S-2747S.

140. Nadolska-Lutyk J., Grabon W., Porembska Z. Arginase in bull testis // Acta Biochim. Pol. 1990. -Vol. 37, № 3. - P. 377-834.

141. Nathan C., Xie Q. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls // Cell. -1994.-Vol. 79.-P. 915-918.

142. Oldereid N.B., Angelis P.D., Wiger R., Clausen O.P. Expression of Bcl-2 family proteins and spontaneous apoptosis in normal human testis // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7. - P. 403-408.

143. Palacin M., Estevez R., Bertran J., Zorzano A. Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters // Physiol. Rev. 1998. -Vol. 78.-P. 969-1054.

144. Pap E., Racz K., Kovacs J-К Histidine decarboxylase deficiency in gene knockout mice elevates male sex steroid production // J. Endocrinol. 2002. -Vol. 175.-P. 193-199.

145. Park K.G., Heys S.D., Blessing K., Kelly P. Stimulation of human breast cancers by dietary L-arginine // Clin Sci (bond). 1992. - Vol. 82, № 4. - P. 4137.

146. Patnaik S.K., Patnaik R.Tissue-specific.differential-modulation of arginase and ornithine aminotransferase by hydrocortisone during various developmental stages of the rat // Biochem Int. 1989. - Vol. 18, № 4. - P. 709-719.

147. Pentikainen V., Erkkila K.3 Dunkel L. Fas regulates germ cell apoptosis in the human testis in vitro // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - ЕЗ10-E316.

148. Platell C., Kong S.-E., McCauley R., Hall J.C. Branched-chain amino acids // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 15, № 7. - P. 706-712.

149. Ray R.M., Viar M.J., Yuan Q., Johnson L.R. Polyamine depletion delays apoptosis of rat intestinal epithelial cells7/ Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000. — Vol. 278. - P. C480-C489.

150. Rose W.C., Eades C.H., Coon M.J. The amino acid requirements of man. XII. The leucine and isoleucine requirements // J. Biol. Chem. 1955. - Vol. 216, .№1. -P. 225-234. : :. . ;.- .

151. Rose W.C., Haines W.C., Haines W.J;, et al. The amino acid requirements of man. V. The role of lysine, arginine, and tryptophan // J. Biol. Chem. 1954. -Vol: 206, № l.-P. 421-430.

152. Roy В., Guittet O;, Beuneu C., Lepoivre M.Depletion of deoxyribonucleo-side triphosphate pools in tumor cells by NO // Free Radic Biol. Med. 2004. -Vol. 36, № 4.-P. 507-514. ' :

153. Safina F., Tanaka S., Inagaki M; Expression of L-histidine decarboxylase s mouse male germ cells // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 16. - P; 1421114215.

154. Salonia A., Rigatti P., Montorsi F. Sildenafil in erectile dysfunction-: a critical review // Curr. Med. Res. Opin. 2003. - Vol. 19, № 3. - P. 241-262.

155. Saudubray J.M., Rabier D. Biomarkers identified in inborn errors for lysine, arginine, and ornithine // J Nutr. 2007. - Vol. 137, № 6. - P. 1669S-1672S.

156. Schaad N.C., Zhang X.Q., Campana A., Schroderte-Slatkine S. Human seminal plasma inhibits brain ni-tric oxide synthase activity // Hum. Reprod. -1996.-Vol. 11.-P. 561-565.

157. Scholzen Т., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J. Cell. Physiol. 2000. - Vol. 182. - P. 311-322.

158. Scibona M. Arginine and male infertility // Minerva Urol. Nefron. 1994. -Vol. 46.-P. 251-253.

159. Scipioni A., Stefanini S., Santone R., Giorgi M. Immunohistochemical localisation of PDE5- in Leydig and myoid cells of prepuberal and adult rat testis // Histochem. Cell. Biol. 2005. - Vol. 124, № 5. - P. 401-407.

160. Seiler N. Ornithine aminotransferase, a potential target for the treatment of hyperammonemias // Curr. Drug. Targets. -2000. Vol. 1, № 2.- P.119=153.

161. Setchell B.P., Hinks N.T., Voglmayr J.K., Scott T.W. Amino acids in ram testicular fluid and semen and their metabolism by spermatozoa // Biochem J. -1967. Vol. 105,№3.-P. 1061-1065.

162. Shachaker A.A. Treatment of oligospermia with the amino acids arginine // J. Urology. -1973. Vol. 110, № 3. - P. 311-313.

163. Shi H.P., Fishel R.S., Efron D.T., Williams J.Z., et al. Effect of supplemental ornithine on wound healing // J. Surg. Res. 2000. - Vol. 106. - P. 299-302.

164. Sigman M., Glass S., Campagnone J., Pryor J.L. Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial //Fertil. Steril.-2006.-Vol. 85, №5.-P. 1409-1414.

165. Solomonson L.P., Flam B.R, Pendleton L.C., Goodwin B.L., Eichler D.C. The caveolar nitric oxide synthase/arginine regeneration system for NO production in endothelial-cells // J. Exp. Biol. 2003. - Vol. 206. - P. 2083-2087.

166. Stalmer J.C. S-Nitrosothiols in the blood : roles, amounts, and methods of analysis // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 414-416.

167. Stephan J.P., Guillemois C., Jegou В., Bauche F. Nitric oxide production by Sertoli cells in response to cytokines and. lipolisaccharide // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 312. - P. 218-224.

168. Su I., Tarakhovsky A. Lysine methylation and 'signaling memory' // Curr. Opin.Immunol. 2006. - Vol. 18; №2.-P. 152-157. •

169. Sydowa K., Munzel T. ADMA and oxidative stress // Atherosclerosis Suppl. -2003. Vol. 4. - P. 41-51.

170. Tang S.C., Arumugam T.V., Cutler R.G. Neuroprotective actions of a his-tidine analogue in models of ischemic stroke // J. Neurochem. 2007. - Vol. 101, № 3. - P. 729-736.

171. Tatsumi N., Fujisawa M., Kanzaki M., et al. Nitric oxide production by cultured rat Leydig ce}.s//Endocrinol. -1997. Vol.J38, № 3P.994-998.

172. Troen B.R. The biology of aging // Mt. Sinai J. Med. -'2003. Vol. 70, № l.-P. 3-22.

173. Wallimann Т., Moser-Hi, Zurbriggen B:, Wegmann G., et al. Creatine kinase isoenzymes in spermato-zoa // J. Muscle Res. Cell; Motil. 1986. — Vol 7, № 1. -P. 25-34.

174. Windmueller H.G., Spaeth A.E. Source and fate of circulating citrulline // Am: J; Physiol; 1981.- Vol. 241. - P. 473-480. ■

175. Yainamoto M., Hibi H., Miyake K. New treatment of idiopathic severe oli-gozoospermia with mast cell blocker: results, of a single-blind study // Fertil. Steril: 1995. - Vol. 64, № 6. - P. 1221-1223.