Вклад структурных полиморфизмов генов глютатион-S-трансфераз, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов сывороточного белка гаптоглобина в формирование наследственной предрасположенности к хроническо тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Янчина, Елена Дмитриевна

• Янчина, Елена Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Янчина, Елена Дмитриевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

Клинико-эпидемиологическая характеристика хронической обструктивной болезни легких и хронического необструктивного бронхита.

Ремоделирование легочной паренхимы при хронической обструктивной болезни легких.

Семейство глютатион-8-трансфераз.

Семейство матриксных металлопротеиназ.

Система гаптоглобина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вклад структурных полиморфизмов генов глютатион-S-трансфераз, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов сывороточного белка гаптоглобина в формирование наследственной предрасположенности к хроническо»

Актуальность проблемы.

Молекулярная генетика мультифакториальных заболеваний (МФЗ)-одно из наиболее активно развивающихся направлений молекулярной медицины и медицинской науки, в целом. К числу МФЗ относится хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). По современным представлениям, формирование ХОБЛ определяется взаимодействием генетических факторов и повреждающих факторов окружающей среды (Чучалин А.Г., 1998; Мхеидзе М.О. и соавт., 1994; Ивчик Т.В. и соавт. 1998, 2003; Sandford A. and Silverman Е., 2002). Следовательно, в условиях благоприятного состояния окружающей среды риск развития. ХОБЛ, обусловленный наследственными факторами, может быть минимальным, но возрастает при суммации действия внешних и генетических факторов риска.

ХОБЛ сравнительно быстро приводит к инвалидизации лиц трудоспособного возраста, в отличие от необструктивной формы хронического бронхита (Кокосов А.Н., 2002, Лешукович Ю.В., 1996). Клинически, ХОБЛ - характеризуется хроническим диффузным воспалением . бронхов, прогрессирующими вентиляционными нарушениями обструктивного типа и возникновением неравномерной центриацинарной эмфиземы легких. Быстрый рост заболеваемости, смертности и отсутствие реальной возможности профилактики ХОБЛ (GOLD, 1998; Murray С. et al., 1996) объясняют возрастающий во всем мире интерес к изучению причин этой патологии.

Курение - традиционный фактор риска. ХОБЛ. У курильщиков табака максимальные показатели заболеваемости и смертности от ХОБЛ (Lundback В: et al., 2003; Oga Т. et al., 2003). Но даже у много и длительно курящих табак заболевание может отсутствовать, а клинически значимая эмфизема, формируется у двух из 10 курильщиков (Чучалин А.Г., 1998;

Buist S., 1996). С другой стороны, многократно подтвержден факт повышенного риска ХОБЛ среди родственников первой степени родства (Киселева Е.А., 2000; Silverman Е., et al., 2002), что еще раз свидетельствует о мультифакториальной природе ХОБЛ.

Нарушение равновесия между протеазами и антипротеазами -наиболее широко принятая, теория патогенеза ремоделирования легочной паренхимы при ХОБЛ. Компоненты табачного дыма оказывают большое влияние на нарушение данного равновесия. Оно связано с увеличением нагрузки на системы детоксикации, повышением содержания свободных радикалов в табачном дыме, а так же высвобождением внутриклеточных оксидантов и протеолитических ферментов. Кроме того, продукты, сигаретного дыма могут непосредственно повреждать компоненты соединительной ткани легких, такие как эластин и коллаген, или изменять их, делая более восприимчивыми к повреждающему действию1 протеиназ (Koyama Н. and Geddes D., 1998).

С этих позиций, перспективным представляется, изучение ассоциации ХОБЛ с полиморфизмом генов систем детоксикации, защиты от оксидативного стресса и ферментов с протеолитической активностью. По данным литературы продукты большинства из возможных генов-кандидатов. риска развития ХОБЛ относятся именно к этим ферментативным системам (Joos L. et al., 2002; Lomas D., Silverman E., 2001; Sandford A., Weir T. et al., 1997).

Глютатион-8-трансферазы (GSTs) отвечают за метаболизм ряда ксенобиотиков (в том числе, компонентов табачного дыма) и защиту клеток от действия свободных радикалов. Показано, что GSTs класса Ml (GSTM1) и класса Т1 (GSTT1) выступают в качестве модификаторов и факторов риска при самых различных заболеваниях ассоциированных с курением (Вавилин В.А. и соавт., 2002; Беспалова О: и соавт., 2001; Baranova Н. et al., 1997; Perera F., 1997; Seidegard J. et al., 1990). Можно предположить, что полиморфизм- GSTM1 и GSTT1 может влиять и на предрасположенность к ХОБЛ у курильщиков табака.

Влияние ферментов семейства матриксных металлопротеиназ (ММР) на процессы деградации соединительно-тканного остова легких -изучено мало. Известно, что ММР — играют ключевую роль в процессах ремоделирования основного вещества соединительной ткани, дисбаланс между синтезом, активацией и ингибированием ММР сопровождается деструкцией легочной паренхимы (Campbell Е. et al., 1987). Интерес к матриксной металлопротеиназе 9 (ММР9), как к вероятному фактору риска, обусловлен ее широким спектром субстратов для протеолиза (желатин, эластин, коллагены 4, 5, 7, 10, 11, 13 типов и фибронектин) и конститутивным типом экспрессии (Romanic A. and Madri J., 1994; Reynolds J., 1996). Показано, что замена (-1562С/Т) в промоторной области гена ММР9 приводит к повышению его экспрессии (Zhang В. et al., 1999).

Полиморфизм системы гаптоглобина контролируется действием двух аутосомных ко доминантных аллелей Hp1 и Hp2. Многочисленные исследования показывают ассоциацию фенотипа Hp с разнообразной патологией (Хоменко А.Г., 1990; Кузьмина Л.П., 1999; Карлова Л.Н., 2000; Ивчик Т.В. и соавт., 2001; Maes М. et al., 1994; Delanghle J. et al., 1995). Основная функция Hp - связывание свободного гемоглобина (Hb). Комплекс Hp-Hb стимулирует биосинтез коллагена. Hp способен влиять на активность некоторых протеиназ и простагландин-синтетазного комплекса.

Все вышеизложенное послужило основанием для анализа распространения полиморфных вариантов генов GSTM1, ММР9 и фенотипов Hp у больных ХОБЛ, что могло бы помочь в формировании групп риска развития болезни.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Янчина, Елена Дмитриевна

выводы

1. При хронической обструктивной болезни легких частота нулевого генотипа глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) достоверно выше, чем у курильщиков контрольной группы. Частоты нулевого генотипа глютатион-8-трансферазы Т1 (GSTT1 0/0) и генотипа СТ гена матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) в обследованных группах достоверно не отличались.

2. Нулевой генотип глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) повышает относительный риск развития хронической обструктивной болезни легких у курильщиков табака в 2,5 раза (OR 2,5). Носительство аллеля Т гена матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9 -1562Т) в сочетании с нулевым генотипом глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) повышает относительный риск развития хронической обструктивной болезни легких в 8 раза (OR 7,7).

3. У больных хронической обструктивной болезнью легких с нулевым генотипом глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) по сравнению с носителями дикого генотипа (GSTM1+) выявлено достоверное снижение показателей ЖЕЛ и ОФВ1 в возрасте 56-65 лет.

4. Носительство фенотипа гаптоглобина 1-1 (Hp 1-1) повышает относительный риск развития хронической обструктивной болезни легких у курильщиков табака в 5 раза (OR 5,3). У больных хронической обструктивной болезнью легких достоверно выше частота сочетания аллеля Hp'гаптоглобина с нулевым генотипом глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) по сравнению с курильщиками контрольной группы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп риска развития хронической обструктивной болезни легких следует учитывать не только общепринятые факторы риска, но и наследственное предрасположение к хронической обструктивной болезни легких.

2. Больным хроническим бронхитом и курильщикам табака рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов глютатион-Б-трансферазы Ml, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов гаптоглобина с целью выявления наследственного предрасположения к хронической обструктивной болезни легких.

3. Определение выявленных неблагоприятных генетических маркеров, может применяться для обоснования проведения мероприятий первичной профилактики хронической обструктивной болезни легких (исключение экзогенных факторов риска, профессиональная ориентация) у лиц с высоким риском развития болезни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Янчина, Елена Дмитриевна, 2004 год

1. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Русский мед. журн. 2001. - № 9. - С.9-32.

2. Баранов В.М., Баранова В.Е., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". (Введение в предиктивную медицину). Спб: Интермедика, 2000. - 272с.

3. Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Иващенко Т.Э. и др. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков // Журнал акушерства и женских болезней. -2001.-№2.- С.22-24.

4. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб: Питер, 2001. - 656с.

5. Васильева Л.В., Никитин А.В. Роль генетических факторов в формировании различных вариантов течения бронхиальной астмы // Сб. резюме 10 национального конгресса по болезням органов дыхания. — СПб., 2000. С.28.

6. Гольденберг Ю.М. Перекисное окисление липидов и гемостаз на этапах формирования основных форм хронических неспецифическихзаболеваний легких и коррекция нарушений. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1993. - 39с.

7. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. СПб.: "Интермедика", 1999. - 212с.

8. Журавлев А.И. Развитие идей Б.Н.Тарусова о роли цепных процессов в биологии // Биоокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии: Сб. тр. / МОИП. М.: Наука, 1982. - Т.57. - С.3-36.

9. Иващенко Т.Е., Сиделева О.Г., Петрова М.А. и др. Генетические факторы предрасположения к бронхиальной астме // Генетика. 2001. -Т.37.-№ 1.-С. 107-111.

10. Ивчик Т.В., Кокосов А. Н., Разоренов Г.И. и др. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов // Терапевтический архив. — 2001. -№ 3. С.33-37.

11. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Янчина Е.Д. и др. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2003. -№ 3.-С.6-15.

12. Карлова JI.H. Оценка наследственных факторов при хроническом необструктивном бронхите и хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. - 20с.

13. Киселева Е.А. Анализ наследственных факторов в семьях больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб., 2000. 20с.

14. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких // Международный медицинский журнал. 2000. - Т.6. - № 4. - С.24-26.

15. Кокосов А.Н. Хронический (простой) необструктивный бронхит // Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. А.Н.Кокосова. СПб.: Издательство "Лань", 2002 - С.21-70.

16. Кокосов А.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких // Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. А.Н.Кокосова. СПб.: Издательство "Лань", 2002 - С.79-97.

17. Кузьмина Л.П. Полиморфизм белковых систем и индивидуальнаяпредрасположенность к бронхолегочным заболеваниямпрофессиональной этиологии (обзор литературы) // Медицина труда ипромышленная экология. 1999. - № 5. - С.27-33.

18. Лешукович Ю.М. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. СПб., 1996. - 38с.

19. Мхеидзе М.О., Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Фридлянд А.К. Генетические маркеры и хронические болезни органов дыхания // Пульмонология. 1994. - Т.4. - № 3. - С.42-46.

20. Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин С.Н., Спицин В.А., Гусева И.А., Бебякова Н.А., Лимборская С.А. Полиморфизм глутатион-S-транфераз Ml и Т1 в ряде популяций России // Генетика. 2002. - Т.38. -№2. -С.281-284.

21. Прокоп О., Гелер В. Группы крови человека: Пер. с нем. Москва.: Медицина, 1991. - 512с.

22. Сиделева О.Г. Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей северо-запада России: Автоеф. дис. . канд. биол. н. СПб., 2002. - 20с.

23. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г.Чучалина. М.: ЗАО БИНОМ; Спб.: Невский диалект, 1998. - С.92-111.

24. Тыщецкий В.И., Кардаш К. Социально-гигиеническое значение хронического бронхита // Клиника и лечение хронического бронхита / под. ред. А.Н.Кокосова. Л.: ВНИИП, 1980. - С.6-7.

25. Федосеева С.В., Юсупова М.М., Чуканова В.П., Поспелов Л.Е. Лечение инфильтративного туберкулеза легких в зависимости от генотипа больного // Проблемы туберкулеза. — 1993. № 12. — С.8-10.

26. Хоменко А.Г. Проблемы наследственности при болезнях легких. -М.: Медицина, 1990. 125с.

27. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия // Consilium medicum. 2001. - Т.З. - № 3. - С. 108114.

28. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г.Чучалина. -М.: ЗАО "Издательство БИНОМ"; СПб.: "Невский диалект", 1998. -С.11-26.

29. Яковлева Н.В. О роли респираторной вирусной инфекции в развитии хронического бронхита // Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. Кокосова А.Н. СПб.: Издательство "Лань", 2002 - С.98-107.

30. Abdel-Rahman S.Z., el-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies // Cancer Lett. 1996. - V.107. - P.229-233.

31. Allan J.M., Wild C.P., Rollinson S. et al. Polymorphism in glutathione S-transferase PI is associated with susceptibility to chemotherapy-induced leukaemia //Proc. Nat. Acad. Sci. 2001. - V.98. - P.l 1592-11597.

32. Auld D.S. Removal and replacement of metal ions in metallopeptidases // Methods Enzymol. 1995. - V.248. - P.228-242.

33. Baranov V.S., Ivaschenko Т., Bakay B. et al. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases // Hum. Genet. 1996. - V.97. - № 4. - P.516-520.

34. Baranova H., Perriot J., Albuisson E. et al. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis // Hum. Genet. 1997. - V.99. - № 6. - P.822-826.

35. Belaaouaj A., Shipley J.M., Kobayashi D.K. et al. Human macrophage metalloelastase. Genomic organization, chromosomal location, gene linkage, and tissue-specific expression // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - № 24. -P.14568-1475.

36. Birkedal-Hansen H., Moore W.G., Bodden M.K. et al. Matrix metalloproteinases: a review // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 1993. - V.4. - № 2. - P.197-250.

37. Birkedal-Hansen H. Proteolytic remodeling of extracellular matrix // Rewiew Curr. Opin. Cell. Biol. 1995. - № 7. P.728-735.

38. Blackburn A.C., Coggan M., Tzeng H.-F. et al. GSTZld: a new allele ofglutathione transferase zeta and maleylacetoacetate isomerase //

39. Pharmacogenetics. 2001. - V.l 1. - P.671-678.

40. Board PG. Biochemical genetics of glutathione-S-transferase in man // Am. J. Hum. Genet. 1981. - V.33. - P.36-43.

41. Board P.G., Webb G.C. Isolation of a cDNA clone and localization of human glutathione S-transferase 2 genes to chromosome band 6pl2 // Proc. Nat. Acad. Sci. 1987. - V.84. - P.2377-2381.

42. Board P.G., Coggan M., Chelvanayagam G. et al. Identification, characterization, and crystal structure of the omega class glutathione transferases // J. Biol. Chem. 2000. - V.275. - P.24798-24806.

43. Bowman B.H., Kurosky A. Haptoglobin: the evolutionary product of gene duplication, unequal crossigover, and point mutation // Adv. Human Genet. -1982. V.12. - P.189-261.

44. Brenneisen P., Briviba K., Wlaschek M. et al. Hydrogen peroxide H202) increases the steady-state mRNA levels of MMP-1 in human dermal fibroblasts //Free Radic. Biol. Med. 1997. - V.22. - № 3. - P.515-524.

45. Buist S.A. Risk factors for COPD // Eur. Respir. Rev. 1996. - V.6. - № 39. - P.253-258.

46. Burnett D. Afford S.C., Campbell E.J. et al. Evidence for lipid-associated serine proteinases and metalloproteinases in human bronchoalveolar lavage fluid // Clin. Sci. 1988. - V.75. - P.601-607.

47. Campbell E.J., Senior R.M., Welgus H.G. Extra cellular matrix injury during lung inflammation // Chest. 1987. - V.92. - P.161-167.

48. Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. et al. Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview // J. Neuroimmunol. 1997. - V.72. - № 2. -P.l55-161.

49. Chen H., Sandler D.P., Taylor J.A., Shore D.L., Liu E., Bloomfield C. D., Bell D.A. Increased risk for myelodysplastic syndromes in individuals with glutathione transferase theta 1 (GSTT1) gene defect // Lancet. 1996. -V.347. - P.295-297.

50. Comstock K.E., Johnson K.J., Rifenbery D., Henner W.D. Isolation and analysis of the gene and cDNA for a human mu class glutathione S-transferase, GSTM4 // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - P.16958-16965.

51. Connel G.E., Dixon G.H., Smithies O. Subdivision of the three common haptoglobin types based on 'hidden' differences // Nauchni. Tr. Vissh. Med. Inst. Sofiia. 1962. -V. 193. - P.505-506.

52. D'Armenito J., Dadal S.S., Okada Y. et al. Collagenase expression in the lungs of transgenic mice causes pulmonary emphysema // Cell. 1992. -V.71. - P.955-961.

53. D'Errico A., Scaranni P., Colosimo E. et al. Changes in the alveolar connective tissue of the ageing lung. An immunohistochemical study // Virchows Arch. Abt. A. Patol. Anat. 1989. - V.415. - № 2. - P.137-144.

54. Delanghle J.R., Duprez D.A., De Buyzere M.L. et al. Refractory hypertension is associated with the haptoglobin 2-2 phenotype // J. Cardiovasc. Risk. 1995. - V.2. - P. 131-136.

55. Dubin A., Potema J., Travis J. Structural and functional characterisation of elastases from horse neutrophils // Biochem. J. 1994. - V.300. - P.410-406.

56. Ferry G., Lonchampt M., Pennel L., de Nanteuil G., Canet E., Tucker G.C. Activation of MMP-9 by neutrophil elastase in an in vivo model of acute lung injury//FEBS Lett. 1997. - V.402. - № 2. - P. 111-115.

57. Finlay G.A., O'Driscoll L.R., Russel K.J. et al. Matrix metalloproteinase expression and production by alveolar macrophages in emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - V.156. - P.240-247.

58. Finlay G.A., Russell K.J., McMahon K.J. et al. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients // Thorax. 1997. - V.52. - № 6. - P.502-506.

59. Ford J.G., Li Y., O'Sullivan M.M. et al. Glutation-S-transferase Ml polymorphism and lung cancer risk in African-Americans // Cancerogenesis. -2000.-V.21.-P.1971-1975.

60. Freije J.M., Diez-Itza I., Balbin M. et al. Molecular cloning and expression of collagenase-3, a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas // J. Biol. Chem. 1994. - V.269. - № 24. -P.16766-16773.

61. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M. et al. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V.161. - № 5. -P.1437-1442.

62. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A-K. et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. -2001. V.10. - № 12. - P.1239-1248.

63. Gibbs D.F., Shanley T.P., Warner R.L et al. Role of matrix metalloproteinases in models of macrophage-dependent acute lung injury // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1999. - V.20. -P.1145-1154.

64. Gilliand F.D., Gauderman W.J., Vora H. et al. Effects of glutatione-S-transferase Ml, Tl, and PI on childhood lung function grows // Am. J. Reaspir. Crit. Care Med. -2002. -V. 166. № 5. - P.710-716.

65. GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease /Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Workshop, based on an april 1998 Meeting.

66. Gough A.C., Zhong S., Wolf C.R., Spurr N.K. Chromosome assignment of the human glutathione S-transferase mu-3 gene (GSTM3) to chromosome 1 by gene specific polymerase chain reaction // Cytogenet. Cell Genet. — 1994.-V.65.-P.111-114.

67. Hallier E., Jager R., Deutschmann S., Bolt H.M., Peter H. Glutathione conjugation and cytochrome P-450 metabolism of methyl chloride in vitro // Toxicol, in Vitro. 1990. - V.4. - P.513-517.

68. Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence? // The Lancet. 1994. - V.344. - P.721-724.

69. Hanasaki K., Powell L.D., Varki A. Binding of human sialoglycoproteins by the B/cell specific lectin CD22. Selective recognition of immunoglobulin M and haptoglobin // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P.7543-7550.

70. Hautamaki R., Kobayashi D., Senior R. et al. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice // Science. 1997. - V.277. - P.2002-2004.

71. He J.Q., Ruan J., Connet J.E. et al. Antioxidant gene polymorphisms and susceptibility to a rapid decline in lung function in smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - V.166. - № 3. -P.323-238.

72. Ivaschencko E., Sideleva G., Baranov S. Glutatione-S-trancferase mu and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J. Mol. Med. 2002. - V.80. - № 1. - P.39-43.

73. Janoff A., Carp H., Laurent P. et al. The role of oxidative processes in emphisema//Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - V. 127. -№ 2. - P.315-385.

74. Janoff A., Raju R., Dearing L.R. Levels of elastase activity in bronchoalveolar lavage fluids of healthy smokers and nonsmokers // Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - V.127. - P.540-544.

75. Janoff A. Elastase and emphysema: current assessment of the protease-antiprotease hypothesis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - V.132. - P.417-433.

76. Jansson S.-A., Ericsson A., Jonsson E. et al. Costs of chronic obstructive pulmonary disease in Sweden // Eur. Resp. J. 2002. - V.20. (suppl 38) / Abstr. of 12th ERS annual congress. - P830. - 125s.

77. Johansson N., Airola K., Grenman R. et al. Expression of collagenase-3 (matrix metalloproteinase-13) in squamous cell carcinomas of the head and neck // Am. J. Pathol. 1997. - V. 151. - № 2. - P.499-508.

78. Johansson N., Ahonen M., Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in tumor invasion // Cell. Mol. Life Sci. 2000. - V.57. - № 1. - P.5-15.

79. Joos L., Pare P.D., Sandford AJ. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Swiss. Med. Wkly. 2002. - V.132. - P.27-37.

80. Kjeldsen L., Johnsen A.H., Sengelov H. et al. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - № 14. - P.10425-10432.

81. Knauper V., Lopez-Otin C.,Smith В., Knight G., Murphy G. Biochemical characterization of human collagenase-3 // J. Biol. Chem. 1996. - V.271. -№3.- P. 1544-1550.

82. Konohana A., Konohana I., Schroeder W.T. et al. Placental glutathione-S-transferase-pi mRNA is abundantly expressed in human skin // J. Invest. Derm. 1990.-V.95.-P. 119-126.

83. Koyama H., Geddes D.M. Genes, oxidative stress, and the risk of chronic pulmonary disease // Thorax. 1998. - V.53. - P. 10-14.

84. Kunkel L.M., Smith K.D., Boyer S.H. et al. Analysis of human Y-chromosome-specific related DNA in chromosome variants // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1977. - V.74. - P. 1245-1249.

85. Lacraz S., Nicod L.P., Chicheportiche R. et al. IL-10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes // J. Clin. Invest. 1995. - V.96. - № 5. - P.2304-2310.

86. Lahiri D.K., Bye S., Nurnberger J.I. et al. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples then do nine other methods tested // J. Biohem. Biophys. Methods. 1992. - V.25. - P.193-205.

87. Lange V. Der Haptoglobin Polymorpfisms nicht nur eine genetische Markienrungshilfe (riview) // Anthropol. Anz. - 1992. - V.50. - P.281-302.

88. Langlois M.R., de Delanghe J.R., Buyzere M.L., Bernard D.R., Ouyang J. Effect of haptoglobin on the metabolism of vitamin С // С. Am. L. Clin. Nutr. 1997. - V.66. - P.606-610.

89. Lee A.Y., Akers K.T., Collier M. et al. Intracellular activation of gelatinase A (72-kDa type IV collagenase) by normal fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V.94. - № 9. - P.4424-4429.

90. Lemjabbar H., Gosset P., Lambin C. et al. Contribution of 92-kDa gelatinase/ type IV collagenase in bronchial inflamation during status asthmaticus // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - V.159. - P.1298-1307.

91. Leppert D., Waubant E., Galardy R., Bunnett N.W., Hauser S.L. T cell gelatinases mediate basement membrane transmigration in vitro // J. Immunol. 1995. -V. 154. - № 9. - P.4379-4389.

92. Lomas D.A., Silverman E.K. The genetics of COPD // Respir. Res. -2001.-V.2.-№ 1. P.20-26.

93. Louagie H.K., Brouver J.T., Desombere I. et al. Haptoglobin polymorphism and immuneresponse after hepatitis В vaccination // Vaccine. 1993.-V.ll. - P.1188-1190.

94. Lundback В., Lindberg A., Lindstrom M. et al. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung Disease in Nothern Sweden Studies // Respir. Med. - 2003. - V.97. - № 2. - P. 115-122.

95. Lunec J. Free radicals: their involvement in disease processes // Annals Clin. Biochem. 1999. - V.27. - P. 173-182.

96. Maes M., Delanghle J., Scharpe S. et al. Haptoglobin phenotypes and gene frequencies in unipolar major depression // Am. J. Psychiatry. 1994. — V.151. - P.112-126.

97. Mantovani L.G., Mannino S., Donner C.F. et al. The cost of COPD: results from the SIRIBO study // Eur. Resp. J. 2002. - V.20. (suppl 38) / Abstr. of 12th ERS annual congress. - P. 125.

98. Minematsu N., Nakamura H., Tateno H. et al. Genetic polymorphism in matrix metaIIoproteinase-9 and pulmonary emphysema // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - V.289. - № 1. - P. 116-119.

99. Miravitlles M., Murio C., Guerrero Т., Gisbert R. Costs of chronic bronchitis and COPD. A 1-year follow-up stidy a review // Chest. - 2003. -V.123. - P.784-791.

100. Mitchell P.G., Magna H.A., Reeves L.M. Cloning, expression, and type IIcollagenolytic activity • of matrix metalloproteinase-13 from humanosteoarthritic cartilage //J. Clin. Invest. 1996.- V.97. - P.761-768.

101. Murray C.J.L., Lopez A.D., eds The Global Burden of Disease; a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1996.

102. Nagase H., Itoh Y., Binner S. Interaction of alpha 2-macroglobulin with matrix metalloproteinases and its use for identification of their active forms // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - V.732. - P.294-302.

103. Nyman M. Serum hatoglobin; methodological and clinical studies // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1959. -V. 11. (Supp 39). - P. 1-169.

104. O'Connor C.M., FitzGerald M.X. Matrix metalloproteases and lung disease // Thorax. 1994. - V.49. - № 6. - P.602-609.

105. Oga Т., Noshimura K., Tsukino M. et al. Analysis of the factors associated with mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Role of exercise capacity and health status a review // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - V.167. - P.544-549.

106. Ohno I.H., Ohtani Y., Nitta J. et al. Eosinophils as a source of matrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. - V.16. -P.212-219.

107. Ollerenshaw S.L., Woolcock A.J. Characteristics inflammation in biopsies from large airways of subjects with asthma and subjects with chronic airflow limitation // Ibid. 1992. - V.145. - P.922-927.

108. Palmgren M.S., deShazo R.D., Carter R.M. Mechanisms of neutrophil damage to human alveolar extracellular matrix: The role of serine and metalloproteinases // J. Allergy. Clin. Immunol.- 1992. V.4. - P.905-915.

109. Pardo A., Ridge K., Uhal В., Sznajder J.I., Selman M. Lung alveolar epithelial cells synthesize interstitial collagenase and gelatinases A and В in vitro // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1997. - V.29. - № 6. - P.901-910.

110. Pearce N. What does the odds ratio estimate in case control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. - V.22. - № 6. - P. 1189-1192.

111. Pemble S., Schroeder K.R., Spencer S.R. et al. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism // Biochem. J. 1994. - V.300. - P.271-276.

112. Pemble S.E., Wardle A.F., Taylor J.B. Glutathione S-transferase class K: characterization by the cloning of rat mitochondrial GST and identification of a human homologue // Biochem. J. 1996. - V.319. - P.749-754.

113. Perera F. Environment and cancer. Who is susceptible? // Science. -1997. V.278. - № 5340. - P.1068-1073.

114. Pollanen P.J., Karhunen P.J., Mikkelsson J. et al. Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene: an autopsy study // Arheroscler. Thromb. Vase. Biol. -2001. -V.21. № 9. - P.1446-1450.

115. Rahman I., MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutatione in lung inflamation // Eur. Respir. J. 2000. - V.16. - P.534-544.

116. Ramamurthy N.S., Vernillo A.T., Greenwald R.A. et al. Reactive oxygen species activate and tetracyclines inhibit rat osteoblast collagenase // J. Bone Miner. Res. 1993.- V.8. - № 10.-P.1247-1253.

117. Reynolds J.J. Collagenases and tissue inhibitors of metalloelastases: a functional balance in tissue degradation // Oral Dis. 1996. - V.2. - P.70-76.

118. Romanic A.M., Madri J.A. The induction of 72-kDA gelatinase in T cells upon adhesion to endothelial cells is VCAM-1 dependent // J. Cell Biol. 1994. - V.125. - P.l 165-1178.

119. Sanak M., Dziedzina S., Szczeklik A. Interaction of GSTM1 null variant and cytochrome P-450 type 1A1 Ile462Val polymorphism and susceptibilityto COPD // Eur. Respir. J. 2002. - V.20 (Suppl. 38) / Abstracts 12th ERS Annual Congress. - P.667. - 94s.

120. Sandford A.J., Weir T.D. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonari disease //Eur. Respir. J. 1997. - V.10. - P.1380-1391.

121. Sandford A.J., Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. 2002. - V.57. - № 8. - P.736-741.

122. Sato H., Takino Т., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., Seiki M. A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells//Nature. 1994. - V.370. - № 6484. - P.61-65.

123. Segura-Valdez L., Pardo A., Gaxiola M. et al. Upregulation of gelatinases A and B, collagenases 1 and 2, and increased parenchymal cell death in COPD // Chest. 2000. - V.l 17. - № 3. - P.684-694.

124. Seidegard, Pero R.W., Pearson W.R. Hereditary differences in the expression of the human glutation transferases active on trans-stiben oxide are due to a gene deletion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V.85. -P.7293-7297.

125. Seidegard J., Pero R.W., Markowitz M.M. et all. Isoenzyme(s) of glutation transferase (class mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study // Carcinogenesis. 1990. - V.l 1. - P.33-36.

126. Senior R.M., Griffin G.L., Fliszar C.J. et al. Human 92- and 72-kilodalton type IV collagenases are elastases // J. Biol. Chem. 1991. -V.266. - № 12. - P.7870-7875.

127. Sepper R., Konttinen Y.T., Sorsa Т., Koski H. Gelatinolytic and type IV collagenolytic activity in bronchiectasis // Chest. 1994. - V.106. - P.1129-1133.

128. Shapiro S.D., Campbell E.J., Senior R.M., Welgus H.G Proteases secreted by human mononuclear phagocites // J. Reumatol. 1991. - Suppl 27. - P.95-98.

129. Shapiro S.D., Campbell E.J., Welgus H.G., Senior R.M. Elastin degradation by mononuclear phagocytes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991. -V.624. - P.69-80.

130. Shapiro S.D. Matrix metalloproteinase degradation of extracellular matrix: biological consequences // Curr. Opin. Cell Biol. 1998. - V.10. - № 5. — P.602-608.

131. Shapiro S.D., Senior R.M. Matrix metalloproteinases: matrix degradation and more // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - V.20. - P. 1100-1102.

132. Shimajiri S., Arima N., Tanimoto A. et al. Shortened microsatellite d(CA)21 sequence down-regulates promoter activity of matrix metalloproteinase 9 gene // FEBS Lett. 1999. - V.455. - № 1-2. - P.70-74.

133. Sibile Y., Reynolds H.Y. Macrophages and polymorphonuclear neutrophils in lung defence and injury // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. -V.141. - P.471-501.

134. Silverman E.K., Palmer L.J., Mosley J.D. et all. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Hum. Genet. 2002. — V.70. - № 5 — P. 1229-1239.

135. Smithies O., Connell G.E., Dixon G.H. Chromosomal rearrangements and the evolution of haptoglobin genes // Nature. 1962. —V.20. - № 196. -P.232-236.

136. Sorsa Т., Ding Y., Salo T. et al. Effects of tetracyclines on neutrophil, gingival, and salivary collagenases // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - V.732. - P.112-131.

137. Sorsa Т., Ramamutrthy N.S., Vernillo A.T. et al. Activation of type IV procollagenases by human tumour associated trypsin-2 // J. Biol. Chem. — 1997. V.272. - P.21067-21074.

138. Sottrup-Jensen L., Birkedal-Hansen H. Human fibroblast collagenase-alpha-macroglobulin interactions // J. Biol. Chem. — 1989. — V.264. № 1,-P.393-401.

139. Strange R.C., Faulder C.G., Davis B.A. et al. The human glutathione S-transferases: studies on the tissue distribution and genetic variation of the GST1, GST2 and GST3 isozymes // Ann. Hum. Genet. 1984. - V.48. -P. 11-20.

140. Suzuki Т., Johnston P.N., Board P.G. Structure and organization of the human alpha class glutathione S-transferase genes and related pseudogenes // Genomics. 1993. - V.18. - P.680-686.

141. Takahashi Y., Campbell E.A., Hirata Y. et al. A basis for differentiating among the multiple human mu-glutathione S-transferases and molecular cloning of brain GSTM5 // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - P.8893-8898.

142. Tan K.L., Webb G.C., Baker R.T., Board P.G. Molecular cloning of a cDNA and chromosomal localization of a human theta-class glutathione S-transferase gene (GSTT2) to chromosome 22 // Genomics. — 1995. V.25. -P.381-387.

143. Tanaka S, Hamanishi C, Kikuchi H, Fukuda K. Factors related to degradation of articular cartilage in osteoarthritis: a review // Semin. Arthritis Rheum. 1998. - V.27. - № 6. - P.392-399.

144. Vorachek W.R., Pearson W.R., Rule G.S. Cloning, expression, and characterization of a class-mu glutathione transferase from human muscle, the product of the GST4 locus // Proc. Nat. Acad. Sci. 1991. - V.88. - P. 4443.4447.

145. Wallon U.M., Overall C.M. The hemopexin-like domain (C domain) of human gelatinase A (matrix metalloproteinase-2) requires Ca2+ for fibronectin and heparin binding // J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - № 11. -P.7473-7481.

146. Wang W., Ballatory N. Endogenous glutatione cojugates: occurence andbiological functions // Farmacol. Review. 1998. - V.50. - №3. - P.335-355.

147. Warner L., Gessl A., Baumgartner-Parzer S. et al. Haptoglobin phenotyping by newly developed monoclonal antibodies // J. Immunol. — 1996.-V.156. -P.1989-1996.

148. Wassel J. Haptoglobin: function and polymorphism // Clin. Lab. — 2000. V.46. - P.547-552.

149. Webb G., Vaska V., Coggan,M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) // Genomics. 1996. - V.33. - P.121-123.

150. Weiss S.J. Tissue destruction by neutphils // N. Engl. J. Med. 1989. -V.320. - P.365-367.

151. Westerlund U., Ingman Т., Lukinmaa P.L. et al. Human neutrophil gelatinase and associated lipocalin in adult and localized juvenile periodontitis // J. Dent. Res. 1996. - V.75. - № 8. - P. 1553-1563.

152. Wiebel F.A., Dommermuth A., Thier R. The hereditary transmission of the glutathione transferase hGSTTl-1 conjugator phenotype in a large family //Pharmacogenetics. 1999. - V.9. - P.251-256.

153. Wilson C.L., Ouellette A.J., Satchell D.P. et al. Regulation of intestinal alpha-defensin activation by the metalloproteinase matrilysin in innate host defense // Science. 1999. - V.286. - P.l 13-117.

154. Wilson M.H., Grant P.J., Hardie L.J., Wild C.P. Glutatione S-transferase Ml null genotype is associated with a decreased risk of myocardial infarction // The FASEB J. 2000. - V.14. - P.791-796.

155. Winkler M.K., Fowlkes J.L. Metalloproteinase and growth factor interactions. // Am. J. Phisiol. Lung Cell Mol. 2002. - V.283. - P.L1-L11.

156. Woessner J.J. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // FASEB J. 1991. - V.5. - P.2145-2154.

157. Woessner J.J. The family of matrix metalloproteinases // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994.- V.732. - P. 11-21.

158. Woessner J.J. Matrilysin // Methods. Enzymol. 1995. - V.248. - P.485-495.

159. Xu S., Wang Y., Roe В., Pearson W.R. Characterization of the human class mu glutathione S-transferase gene cluster and the GSTMl deletion // J. Biol. Chem. 1998. - V.273. - P.3517-3527.

160. Zhang В., Ye S., Herrmann S.-M. et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase В gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. 1999. - V.99. - P. 1788-1794.

161. Zhong S., Wyllie A. H., Barnes D., Wolf C. R., Spurr N. K. Relationship between the GSTMl genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer // Carcinogenesis. 1993. — V.14. - P. 1821-1824.

162. Zhu Y., Spitz M.R., Lei L., Mills G.B., Wu X. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter enhances lung cancer susceptibility // Cancer Res. 2001. - V.61. - № 21. - P.7825-7829.