Роль полиморфных вариантов гено-кандидатов хронической обструктивной болезни легких в особенностях течения заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Веселовская, Мария Владимировна

• Веселовская, Мария Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Веселовская, Мария Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления о патогенезе ХОБЛ.

1.2 Система протеолиза и антипротеолиза в патогенезе ХОБЛ.

1.2.1 а 1-антитрипсин.

1.2.2 Матриксные металлопротеиназы.

1.2.3 Тканевой ингибитор металлопротеиназ-1.

1.3 Роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ.

1.4 Роль сурфактантного протеина С в патогенезе ХОБЛ.

1.5 Генетическая основа клинических форм ХОБЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфных вариантов гено-кандидатов хронической обструктивной болезни легких в особенностях течения заболевания»

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний, при котором заболеваемость и смертность продолжают расти. По данным исследований, проведенных Всемирной организацией здравоохранения, средняя распространенность ХОБЛ составила 9.34/1000 среди мужчин и 7.33/1000 среди женщин (Murray, 1996г). Однако по результатам последних исследований в Европейских странах распространенность ХОБЛ приближается к 80-100/1000 (Шмелев Е.И., 2003 г). В соответствии с прогнозом, к 2020 году заболеваемость ХОБЛ будет занимать 5-е место после ишемической болезни сердца, депрессий, дорожно-транспортного травматизма и цереброваскулярных заболевании (Murray, 1996г) и четвертое место в мире в структуре смертности. Эти неутешительные факты определяют пристальное внимание исследователей всего мира к проблеме профилактики ХОБЛ, установления значимости различных факторов в развитии и исходах этого заболевания.

Наряду с такими общепризнанными внешними факторами риска, как курение и профессиональные вредности, исследователями продолжается поиск новых факторов, способствующих возникновению и прогрессированию заболевания. Последние годы активно обсуждается проблема генетической предрасположенности к развитию ХОБЛ. Современные данные о патогенетических механизмах ХОБЛ дали основание для изучения в качестве внутренних факторов риска полиморфизмы генов, кодирующих компоненты системы протеолиза и антипротеолиза, клеточные медиаторы воспаления и апоптоза, ферменты биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантпой защиты, сурфактантные белки и др. Описано большое количество таких полиморфизмов (однонуклеотидных замен в структуре гена), которые могут 5 быть как нейтральными, так и функциональными, например, модифицирующими эффективность транскрипции и приводящими к изменению структуры и функции кодируемого геном продукта. На настоящий момент однозначное мнение о значении в генетической предрасположенности к ХОБЛ сложилось лишь относительно полиморфизма гена альфа 1-антитрипсина. Определение роли других генов находится в стадии разработки.

Основные работы по анализу генов-кандидатов ХОБЛ проведены зарубежом, подобные исследования в России получили развитие лишь в самое последнее время. В их числе особого внимания заслуживают работы В.П. Пузырева (2003 г.), Т.В. Ивчик и соавт. (2004 г.), Д.Г. Янабаевой и соавт. (2005 г.), Г.Н. Сеитовой и соавт. (2005 г.), А.Э. Поливановой и соавт. (2006 г.)

Предварительные результаты исследований позволяют предположить, что внедрение молекулярно-генетических исследований в клиническую практику даст возможность выявлять группы риска развития и неблагоприятного течения ХОБЛ. Это позволит оптимизировать профилактику, а в дальнейшем, возможно, и терапию этого заболевания.

Цель исследования

Изучить влияние полиморфных вариантов генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких на особенности течения заболевания.

Задачи исследования

1. Определить полиморфные варианты генов альфа-1 антитрипсина, матриксных металлопротеиназ -1, -9, -12, тканевого ингибитора металлопротеиназ -1, сурфактантного белка С, микросомальной эпоксидгидролазы у больных ХОБЛ;

2. Выявить связь полиморфных вариантов указанных геновкандидатов с тяжестью течения заболевания. 6

3. Изучить связь полиморфных вариантов генов-кандидатов с характером поражения легких у больных ХОБЛ;

4. Полученные данные использовать для прогнозирования тяжести течения ХОБЛ и патологических изменений в легких.

Научная новизна

Научная новизна работы состоит в том, что впервые с привлечением современных методов исследования изучена связь полиморфных вариантов генов альфа-1 антитрипсина, матриксных металлопротеиназ -1, -9, -12, тканевого ингибитора металлопротеиназ -1, сурфактантного белка С, микросомальной эпоксидной гидролазы с тяжестью течения ХОБЛ. Оценена связь полиморфных вариантов указанных генов с характером поражения легких при ХОБЛ. Проведенное изучение указанных генетических маркеров сужает круг поиска генов-кандидатов ХОБЛ и нацеливает на дальнейшее изучение полиморфных вариантов генов сурфактантного белка С и матриксной металлопротеиназы 9.

Практическая значимость

1. Выявлены генетические маркеры тяжелого течения ХОБЛ и патологических изменений в легких.

2. Предложено прогнозирование тяжести течения заболевания и характера патологических изменений в легких у больных ХОБЛ. Рассчитаны коэффициенты переменных (факторов риска) для уравнения логистической регрессии, дающих возможность прогнозировать на любой стадии ХОБЛ тяжесть течения с точностью 86.0% и возможность развития эмфиземы с точностью 84.2%

3. Установлена связь между тяжестью течения ХОБЛ и наличием внутридольковой и панлобулярной эмфиземы по данным КТВР. 7

Положения, выносимые на защиту

1. Установлены полиморфные варианты генов, оказывающие влияние на особенности течения ХОБЛ.

2. На тяжесть течения ХОБЛ и характер патологических изменений в легких оказывают влияние полиморфные варианты гена сурфактантного белка С и матриксной металлопротеиназы 9.

3. Определение полиморфных вариантов генов-кандидатов ХОБЛ, наряду с другими факторами риска, может быть использовано в прогнозировании течения заболевания.

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты настоящего исследования могут служить отправными данными для дальнейшего поиска генетических факторов риска ХОБЛ и будут использованы в научно-исследовательской работе пульмонологического отделения клиники Госпитальной терапии ММА. им. И.М. Сеченова.

Работа выполнена на базах Кафедры Госпитальной терапии лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории Молекулярной генетики человека НИИ Физико-химической медицины Министерства здравоохранения РФ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Веселовская, Мария Владимировна

выводы

1. Установлена достоверная связь между полиморфными вариантами А-186G гена сурфактантного белка С и С-15 62 гена матриксной металлопротеиназы 9 с тяжестью течения ХОБЛ (р = 0.031 и р = 0.014 соответственно). У больных с тяжелым течением ХОБЛ характерно выявление генотипа GG полиморфного варианта A-186G гена сурфактантного белка С и генотипа СТ полиморфного варианта С-1562Т гена матриксной металлопротеиназы 9.

2. Установлена достоверная связь между полиморфными вариантами А-138С и A-186G гена сурфактантного белка С с характером патологических изменений легких (р = 0.015 и р = 0.035 соответственно). У больных с наличием внутридольковой и панлобулярной эмфиземы характерно выявление генотипов СС полиморфного варианта А-138С и GG полиморфного варианта A-186G гена сурфактантного белка С.

3. Установлена прямая зависимость между наличием внутридольковой и панлобулярной эмфиземы (р < 0.5) и тяжелым течением ХОБЛ.

4. С целью прогнозирования течения ХОБЛ, наряду с учетом внешних факторов развития заболевания, могут быть использованы генетические маркеры - полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ 1,9, 12, сурфактантного белка С, микросомальной эпоксидгидролазы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Выявлены генетические маркеры тяжелого течения ХОБЛ и эмфизематозных изменений в легких.

2. Предложено прогнозирование тяжести течения заболевания и характера патологических изменений в легких у больных ХОБЛ. Рассчитаны коэффициенты переменных (факторов риска) для уравнения логистической регрессии, дающих возможность прогнозировать на любой стадии ХОБЛ тяжесть течения с точностью 86.0% и возможность развития эмфиземы с точностью 84.2%

3. Установлена связь между тяжестью течения ХОБЛ и наличием внутридольковой и панлобулярной эмфиземы

Заключение

Таким образом, в современной научной литературе идет активное обсуждение вопросов, касающихся роли внутренних, генетических факторов в генезе хронической обструктивной болезни легких. В литературе описано большое количество генов и их полиморфизмов, потенциально определяющих повышенный риск развития этого заболевания. Однако данные исследований часто оказываются разноречивыми. Однозначно определено значение в предрасположенности к ХОБЛ лишь мутаций в гене а-1 антитрипсина. Несоответствие в результатах обусловлено как различными протоколами исследований, длительностью наблюдения за больными, так и, возможно, этническими различиями обследуемых. Кроме того, в большинстве работ исследовались гены, кодирующие компоненты какого-либо одного звена патогенеза ХОБЛ. В свете современных представлений о ХОБЛ как о мультифакториальном заболевании целесообразно оценивать каждое из патогенетических составляющих.

Практически не изучена роль сурфактантных белков и полиморфизма их генов в развитии ХОБЛ.

В то время как исследований, оценивающих роль генетических факторов в предрасположенности к ХОБЛ проведено достаточно, работ, посвященных генетическим аспектам особенностей течения заболевания (скорости прогрессирования, формирования различных клинических типов ХОБЛ), выполнено мало.

Таким образом, изучение роли полиморфных вариантов генов, кодирующих различные патогенетические звенья ХОБЛ, в особенностях течения заболевания является актуальным.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2Л Общая характеристика больных

В исследование были включены 60 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких обоего пола (53 мужчины, 7 женщин), в возрасте от 40 до 85 лет. Средний возраст составил 63.95 ± 5.96 лет.

Диагноз ХОБЛ был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективного обследования и лабораторно-инструментальных данных в соответствии с рекомендациями GOLD 2003 года пересмотра [46]. Среди жалоб преобладали хронический кашель, выделение мокроты и нарастающая по своей интенсивности одышка. При этом у большинства больных отмечались ежегодные обострения заболевания, в среднем 2 раза в год. Данные обострения требовали, как правило, госпитализации или амбулаторного лечения антибактериальными препаратами. У всех больных учитывался анамнез курения с расчетом индекса курящего человека (ИК) «пачка/лет» по формуле: ИК (пачек/лет) = количество выкуриваемых сигарет в день х стаэ/с курения (годы)/20. ИК составил от 10 до 118 пачка/лет.

Из всех обследованных больных И человек имели профессиональную вредность: 8 человек - химического характера, 1 человек - пылевого, 2 человека - смешанного характера (химического и пылевого).

В исследование не включались больные, страдающие бронхиальной астмой, хроническими заболеваниями легких, дебютировавшими в детстве, интерстициальными заболеваниями легких.

По данным исследования функции внешнего дыхания (описание метода см. ниже), согласно классификации GOLD 2003 года, у каждого больного была определена стадия заболевания (таб. 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Веселовская, Мария Владимировна, 2007 год

1. Аверьянов А.В. Эмфизема легких: современный взгляд // Consilium medicum. 2006. - 8 (10). - P.

2. Белов А.А., Лакшина Н.А. Оценка функции внешнего дыхания. Методические подходы и диагностическое значение. М., 2002. - 67 с.

3. Демографический ежегодник России. М.: Госкомстат России, 2003. - 557 с.

4. Ивчик Т.В., Ходжаянц Н.Е., Янчина Е.Д. и др. Генетические факторы риска развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) // Сборник тезисов XIV Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2004. - С. 426.

5. Лещенко И.В. Овчаренко С.И., Современные проблемы диагностики ХОБЛ // Русский медицинский журнал. 2003. - № 4. - С. 160-164

6. Поливанова А.Э., Аверьянов А.В., Черняк А.В. и др. Матриксная металлопротеиназа-9 у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сборник тезисов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2006. - С. 231.

7. Пузырев В.П., Савюк В.Я. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности а 1-антитрипсина // Пульмонология. 2003. - 13 (1). - Р. 105-115.

8. Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений

9. Курс лекций. Новосибирск, 2003. - 208 с.102

10. Н.Юдин A.JL, Абович Ю.А. Эмфизема легких // Медицинская визуализация. -2001.-№2.-С. 30-33.

11. Янбаева Д.Г., Корытина Г.Ф. Загидуллин Ш.Ф. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и предрасположенность к хронической обструктивной болезни легких // Молекулярная медицина. 2005. - №2. - С. 58-63.

12. Atkinson J.J., Senior R.M. Matrix Metalloproteinase-9 in Lung Remodeling // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003.- 28. - P. 12-24.

13. Barnes P.J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. - 54. - P. 245-252.

14. Barnes P.J., Shapiro S.D., R.A. Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary103disease: molecular and cellular mechanisms. // Eur. Respir. J. 2003. - 22. - P. 672-688.

15. Bascom R. Differential susceptibility to tobacco smoke: possible mechanisms // Pharmacogenetics. 1991. - 1. - P. 102-106.

16. Beers M. F. Fisher A. B. Surfactant protein C: a review of its unique properties and metabolism // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1993. - 263. - P. L151-L160.

17. Betsuyaku Т., Nishimura M., Takeyabu K., et al. Neutrophil granule protein in bronchoalveolar lavage fluid from subjects with subclinical emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - 159. -P. 1985-1991.

18. Boschetto P., Miniati M., Miotto D. Predominant emphysema phenotype in chronic obstructive pulmonary disease patients // Eur. Respir. J. 2003. - 21. - P. 450-454.

19. Bullard J.E., Wert S.E., Whitsett J.A. et al. ABC A3 mutations associated with pediatric interstitial lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - 172. -P. 1026-1031.

20. Burney P. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and asthma // Antiholinergic therapy in obstructive airway disease / ed by Cross N.J. -London, 1993.-P. 18-32.

21. Burrows В., Fletcher C.M., Heard B.E. et. al. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago // Lancet. 1966. 1. - P. 830-835.

22. Burrows В., Bloom J.W., Traver G.A. et al. The course and prognosis of different forms of chronic airways obstruction in a sample from the general population //N. Engl. J. Med. 1987. - 317. - P. 1309-1314.

23. Charg A., Wang R. D., Xie C., et al. Macrophage Metalloproteinase Mediates

24. Acute Cigarette Smoke-induced Inflammation via Tumor Necrosis Factor-a

25. Release. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - 167. - P. 1083-1089.104

26. Cristal R.G. The al-antitrypsine gene and its deficiency states // Trends. Genet. 1989.-5.-P. 411-417.

27. De Lara L. V., Becerril C., Montan'o M., et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. - 279. - L950-L957

28. Di Stefano A., Caramori G., Ricciardolo F.L.M., et al. Cellular and molecular mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease: an overview // Clin. Exp. Allergy. 2004. - 34. - P. 1156-1167.

29. E1-Kassimi F.A., Warsy A.S., Uz-Zaman A.A. et al. a 1-antitrypsin serum levels in widespread bronchiectasis//Respir. Med. 1989.- 83.-P. 119-121.

30. Epplen J.Т., Kyas A., Maueler W, Genomic simple repetitive DNAs are targets for differential binding of nuclear proteins // FEBS Lett. 1996. - 389. - P. 92-95.

31. Eriksson S.A. 30-year perspective on al-antitrypsine deficiency // Chest. -1996. 110.-P. 237S-242S

32. Fan L.L. Langston C. Pediatric interstitial lung disease: children are not small adults // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - 165. - P. 1466-1467.

33. Finlay G.A., O'Driscoll L.R., Russell K.J. et al. Matrix metalloproteinase expression and production by alveolar macrophages in emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - 156. - P. 240-247.

34. Finlay G.A., Russel K.J., McMahon K.J. et al. Elevated levels of matrix105metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients // Thorax. 1997. - 52. - P. 502-506.

35. Fletcher C.M., Jones N.L., Burrows B. et al. American emphysema and British bronchitis. A standardized comparative study // Am. Rev. Respir. Dis.- 1964. -90.-P. 1-13.

36. Fletcher C., Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction // Br. Med. J. 1977.- 1.- P. 1645-1648.

37. Gadek J., Fells G.A., Crystal R.G. Cigarette smoking induces functional antiprotease deficiency in the lower respiratory tract of humans // Science. 1979. -206. - P. 1315-1316.

38. Givelber R.J., Couropmitree N.N., Gottlieb D.J. et al. Segregation analysis of pulmonary function among families in the Framingham Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - 157. - P. 1445-1451.

39. Glasser S.W., Detmer E.A., Ikegami M.C. et al. Pneumonitis and emphysema in sp-C gene targeted mice // J. Biol. Chem. 2003. - 278. - P. 14291-14298.

40. Global strategy for the diagnosis, menagement, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. National Institute of Health; National Heat, Lung and Blood Institute, updated 2003.

41. Gomez D.E., Alonso D.F., Yoshiji H. et al. Eur. J. Cell Biol. 1997. - 74. - P. 111-122.

42. Guo X., Lin H-M., Lin Z. et al. Surfactant protein gene A, B, and D marker alleles in chronic obstructive pulmonary disease of a Mexican population // Eur. Respir. J. 2001. - 18. - P. 482-490.

43. Halliwell B. Antioxidants in human health and disease // Ann. Rev. Nutr. -1996.- 16.-P. 33-50.

44. Hamvas A., Nogee L.M., White F.V. et al. Progressive lung disease andsurfactant dysfunction with a deletion in surfactant protein С gene // Am. J. Respir.

45. Cell Mol. Biol. 2004. - 30. - P. 771-776.106

46. Hasset С., Aicher L., Sidhu J.S. et al. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of aminoacid varians // Hum. Mol. Genet. 1994. - 3 (3). - P. 421-428.

47. Hassett C., Robinson K.B., Beck N.B. et al. The human microsomal epoxide hydrolase gene (EPHX1): complete nucleotide sequence and structural characterization // Genomics. 1994. - 23. - P. 433-442.

48. Hautamaki R.D., Kobayashi D.K., Senior R.M. et al. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice // Science. -1997.-277.-P. 2002-2004.

49. He J.Q. Ruan J. Connet J.E. et. al. Antioxidant gene polymorphisms and susceptibility to a rapid decline in lung function in smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - 166. - P. 323-328.

50. Heck L.W., Darby W.L., Hunter F.A. et al. Isolation, characterization, amino-terminal amino acid sequence analysis of human neutrophil elastase from normal donors // Anal. Biochem. 1985. - 149. - P. 153-162.

51. Hermans C., Bernard A. Lung epithelium-specific proteins characteristics and potential applications as markers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. — 159. — P. 646-678.

52. Hersh C.P., DeMeo D.L., Lazarus R. et. al. Genetic association analysis of functional impairment in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - 173. - P. 977-984.

53. Higashimoto Y., Yamagata Y., Iwata T. et al. Increased serum concentrations of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in COPD patients // Eur. Respir. J. -2005.-25.-P. 885-890.

54. Hirano K., Sakamoto Т., Uchida Y. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 gene polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2001. 18. - P. 748-752.

55. Hogg J.C., Senior R.M. Chronic obstructive pulmonary disease: Pathology and107biochemistry of emphysema // Thorax. 2002. - 57. - P. 830-834.

56. Hoidal J.R. Genetics of COPD: present and future // Eur. Respir. J. 2001. -18. -P. 741-743.

57. Holla L. I., Vascu A., Stejskalova A. et al. Functional polymorphism in the gelatinase В gene and asthma // Alergy. 2000. - 55. - P. 900-901

58. Ito I., Nagai S., Handa T. et al. Matrix metalloproteinase-9 promoter polymorphism associated with upper lung dominant emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2005. 172.-P. 1378-1382.

59. Joos L., Jian-Qing He, Shepherdson M.B. et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum. Mol. Genetics. 2002. - 11(5). - P. 569-576.

60. Joos L., Pare P., Sandford A. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Swiss Med. Wkly. 2002. - 132. - P. 27-37.

61. Jormsjo S., Ye S., Mortiz J. et al. Allel-speciflc regulation of matrix metalloproteinase-12 gene activity is associated with coronary luminal dimension in diabetic patients with manifest coronary arteiy disease // Circ. Res. 2000. -86.-P. 998-1003.

62. Kanamori Y., Matsushima M., Minaguchi T. et al. Correlation between expression of the matrix metalloprpteinase-1 gene in ovarian cancers and an insertion/deletion polymorphism in its promoter region // Cancer. Res. 1999. -59.-P. 4225-4227.

63. Kauffmann F., Kleisbauer J-P., Cambon-de-Mouzon A., et al. Genetic markers108in chronic airflow limitation: a genetic epidemiologic study // Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - 127. - P. 263-269.

64. Khoury M.J., Beaty Т.Н., Newill C.A. et al. Genetic-environmental interactions in chronic airways obstruction // Int. J. Epidemiol. 1986. - 15. - P. 65-72.

65. Klayton R., Fallat R., Cohen A.B. Determinants of chronic obstructive pulmonary disease in patients with intermediate levels of alfal-antitrypsin // Am. Rev. Respir. Dis. 1975. - 112. - P. 71-75.

66. Koyama H., Geddes D.M. Genes, oxidative stress, and the risk of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1998. - 53. - P. S10-S14.

67. Kueppers F., Miller R.D., Gordon H. et al. Familial prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a matched pair study // Am. J. Med. 1977. - 63. -P. 336-342.

68. Laurell C.B., Ericsson S. The electrophoretic al- globulin pattern of serum in a 1-antitrypsin deficiency // Scan. J. Clin. Lab. Invest. 1963. - 15. - P. 132-140.

69. Lee W.J., Brennan P., Boffetta P. et al. Microsomal epoxide hydrolase polymorphisms and lang cancer risk: a quantitative review // Biomarkers. 2002. -7.-P. 157-167.

70. Lieberman J., Winter В., Sastre A. a-1 Antitrypsine P-types in 965 COPD patients // Chest. 1986. - 89. - P. 370-373.

71. Lomas D.A., Silverman E.K. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res. 2001. - 2. - P. 20-26.

72. Lose F., Thompson P.J., Duffy D. et al. A novel tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1 (TIMP-1) polymorphism associated with asthma in Australianwomen // Thorax. 2005. - 60(8). - P. 617-618.109

73. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD // Chest. 2000. - 117(5), Suppl.l. - P. 303S-317S

74. MacNee W. Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proceeding of the American Thoracic Society. 2005. - 2. - P. 258-266

75. Mannino D.M. Chronic obstructive pulmonary disease: definition and epidemiology // Respir. Care. 2003. - 48. - P. 1185-1191.

76. McCloskey S.C., Patel B.D., Hinchliffe S.J. et al. Siblings of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease have a significant risk of airflow obstruction // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - 164. - P. 1419-1424.

77. Memorandum from a WHO meeting. Bull. WHO. 1997. - 75(5). - P. 397415. .

78. Minematsu N., Nakamura H., Tateno H. Genetic polymorphism in matrix metalloproteinase-9 and pulmonary emphysema // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - 289. - P. 116-119.

79. Mitchell R.S., Stanford R.E., Johnson J.M. et al. The morphologic features of the bronchi, bronchioles, and alveoli in chronic airway obstruction: a clinicopathologic study // Am. Rev. Respir. Dis. 1976. - 114. - P. 137-145.

80. Molfmo N.A. Genetics of COPD // Chest. 2004. - 125. - P. 1929-1940.

81. Murray C.J.L., Lopez A.D. Evidence-based health policy lesson from the global burden of disease study // Science. - 1996. - 274. - P. 740-743.

82. Murray C.L.R., Lopez A.D. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from disease, injures and risk factors in 1990 and project to 2020. Cambridge, Harvard University Press, 1996.

83. Nagase H., Woessner J. F. Matrix Metalloproteinases // J. Biol. Chem. 1999. -274(31).-P. 21491-21494

84. Pendas A.M., Santamaria I., Alvarez M.V. et al. Fine physical mapping of the human matrix metalloproteinase • genes clustered on chromosome llq22.3 // Genomics. 1996. - 37. - P. 266-268.

85. Perlmutter D. H. The cellular response to aggregated proteins associated with human disease // J. Clin. Invest. 2002. - 110. - P. 1219-1220.

86. Peters D.G., Kassam A., St.Jean P. L. Et al. Functional polymorphysm in the matrix metalloproteinase-9 promoter as a potential rise factor for intracranial aneurysm. Stroke 1999; 30: 2612-2616

87. Phillips III., Loyd J.E. du Bois R.M. et. al. Genetic mutations in surfactant protein С are a rare cause of sporadic cases of IPF // Thorax. 2004. - 59. - P. 977-980

88. Pons A.R., Sauleda J., Noguera A. et al. Decreased macrophage release of TGF-Я and TIMP-1 in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. -2005.-26.-P. 60-66.

89. Pulmonary Surfactant / Floras J., Phelps D.S. // Anaesthesia: Biologie Foundations / Biebuyck J., Lynch C., Maze M., Saidman L.J.et al. New York.: Lippincott-Raven, 1997.-P. 1257-1279.

90. Reid K.B.M., Clark H., Palaniyar N. Surfactant and lung inflammation // Thorax. 2005. - 60. - P. 620-622.

91. Repine J. E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - 156. - P. 341-357.

92. Risch N., Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases//Science. 1996.-273.-P. 1516-1517.

93. Ruiz V., Ma R. Berumen O. J. Unbalanced collagenases/TIMP-1 expressionand epithelial apoptosis in experimental lung fibrosis // Am. J. Physiol. Lung Cell

94. Mol. Physiol. 2003. - 285. - P. L1026-L1036.1.l

95. Rutter J.L., Mitcell T.I., Buttice G. et al. A single nucleotide polymorphism in the metalloproteinase-1 promotor creates an ETS binding site and augments transcription // Cancer Res. 1998. - 58. - P. 5321-5325.

96. Seersholm N., Kok-Jensen A., Dirsen A., Decline in FEV1 among patients with severe hereditary al-antitrypsine deficiency type PiZ // Am. J. Respir. Crit Care Med. 1995.- 152.-P. 1922-1925.

97. Shapiro S. D. Elastolytic metalloproteinases produced by human mononuclear phagocytes: potential roles in destructive lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - 150. - P. S160-S164.

98. Shapiro S.D., Senior R.M. Matrix metalloproteinases: matrix degradation and more // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - 20. - P. 1100-1102. 113.Shapiro S.D. Proteolysis in the lung // Eur Respir. J. - 2003. - 22. - P. 30S-32S

99. Shapiro S.D., Ingenito E. P. The Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Advances in the Past 100 Years // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2005. - 32. - P. 367-372.

100. Shimajiri S., Arima N., Tanimoto A. et al. Shortened microsatellite d(CA)21 sequence down-regulates promoter activity of matrix metalloproteinase 9 gene // FEBS Lett. 1999. - 455. - P. 70-74.

101. Shin M.S., Ho K.J. Bronchiectasis in patients with a 1-antitrypsin deficiency: a rare occurrence? // Chest. 1993. - 104. - P. 1384-1386.

102. Silva G.E., Sherrill D.L., Guerra S. et al. A longitudinal study of alpha 1-antitrypsin phenotypes and decline in FEV1 in a community population // Chest. -2003,- 123.-P. 1435-1440.

103. Smith C.A.D., Harrison D.J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet 1997. -350.-P. 630-633.

104. Stoller J.K. Clinical Features and natural history of severe a 1-antitrypsin deficiency//Chest 1997.-111.-P. 123S-128S

105. Suki В., Lutchen K. R., Ingenito E. P. On the progressive nature ofemphysema roles of proteases, inflammation, and mechanical forces // Am. J.113

106. Respir. Crit. Care Med. 2003. - 168. - P. 516-521.

107. Tager I., Tishler P.V., Rosner B. et al. Studies of the familial aggregation of chronic bronchitis and obstructive airways disease // Int. J. Epidemiol. 1978. - 7. - P. 55-62.

108. Tarjan E., Magyar P., Vaczi Z., et al. Longitudinal lung function study in heterozygous PiMZ phenotype subjects // Eur. Respir. J. 1994. - 7. - P. 21992204

109. Tobin M.J. Critical Care Medicine in AJRCCM 2003 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - 169. - P. 239-253.

110. Triebel S., Blaser J., Gote Т., et al. Evidence for the tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) in human polymorphonuclear leukocytes // Eur. J. Biochem.- 1995. 231. - P. 714-719.

111. Turino G.M., Barker A.F., Brantly M.L. et al. Clinical features of individuals with Pi SZ phenotype of al-antitrypsine deficiency // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996.- 154.-P. 1718-1725.

112. Vignola A.M., Blencowe B.J. Exonic splicing enhancers: mechanism of action, diversity and role in human genetic diseases // Trends. Biochem. Sci. -2000.-25.-P. 106-110.

113. Weaver Т. E., Conkright J. J. Function of surfactant proteins В and С // Annu.

114. Rev. Physiol. 2001. - 63. - P. 555-578.114

115. Webster P.M., Lorimer E.G., Man S.F.P. et al. // Am.Rev. Respir. Dis. 1979. - 119. - P. 223-228

116. Whitsett J. A., Weaver Т. E. Mechanisms of disease: hydrophobic surfactant proteins in lung function and disease // N. Engl. J. Med. 2002. - 347. - P. 2141— 2148.

117. Whitsett J.A., Bachurski C.J., Barnes K.C. et al. Functional Genomics of Lung Disease // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. - 31. - P. S1-S81.

118. Wilk J.В., DeStefano A.L., Arnett D.K., et al. A genome-wide scan of pulmonary function measures in the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - 167. - P. 15821533.

119. Yamada N., Yamada M. Okinaga S. et. al. Microsattelite polymorphism in the heme oxigenase-1 gene promoter is assotiated with suspectibility to emphysema // Am. J. Hum. Genet. 2000. - 66. - P. 187-195.

120. Zaoui P., Barro C., Morel F. Differential expression and secretion of gelatinases and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 during neutrophil adhesion //Biochim. Biophys. Acta. 1996. - 1290. - P. 101-112.

121. Zhang В., Ye S., Herrmann S.M. et al. Functional polymorphism in theregulatory region of gelatinase В gene in relation to severity of coronaryatherosclerosis // Circulation. 1999. - 99. -P. 1788-1794.115

122. Zhang R., He Q., Yang R. et al. Study of matrix metalloproteinase 1,9, 12 polymorphysms and suspectibilty to chronic obstructive pulmonary disease in Han nationality of North China // Matherial of European Respirotary Society Annual Congress 2005.