Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмахгенов "предрасположенности"(GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Сардарян, Иван Суренович

• Сардарян, Иван Суренович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сардарян, Иван Суренович

Список сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Положения, выносимые на защиту.

Научная новизна работы.

Практическая значимость работы.

Апробация и внедрение результатов.

Объем и структура диссертации.

Личный вклад автора.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Генетика бронхиальной астмы.

1.1.1. Функции и локализация ангиотензин-превращающего фермента.

1.1.2. Глутатион-S- трансферазы и их роль в формировании БА.

1.1.2.1. Глутатион-8-трансфераза класса М.

1.1.2.2. Глутатион-8-трансфераза класса Т(т).

1.1.2.3. Другие представители семейства глутатион- S — трансфераз.

1.1.3. Синтазы оксида азота и роль оксида азота в организме.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Методы исследования

2.2. Клинические и лабораторные методы исследования

2.3.Молекулярно-генетические методы исследования.

2.4. Математические методы исследования.

Результаты исследования.

ГЛАВА 3. Генетические особенности больных БА.

3.1. Анализ распределения генотипов глутатион-8-трансферазы Ml и глутатион-Б-трансферазы Т1 у больных БА и в популяции.

3.2. Анализ распределения генотипов по гену АСЕ у больных Б А и в популяции.

3.3. Анализ распределения del.F508 у больных БА и в популяции.

3.4. Анализ полиморфизмов гена эндотелиальной N0 — синтазы у больных БА и в популяции.

3.5. Результаты исследования генетических сочетаний у больных Б А.

Глава 4. Анализ генетических особенностей у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания.

4.1. Распределение генотипов по генам GSTT1 и GSTM1 в популяции и у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания.

4.2. Распределение генотипов по гену АСЕ в популяции и у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания.

4.3. Распределение частоты генотипов по гену eNOS в популяции и у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания.

Глава 5. Корреляция генотипа и фенотипа у больных БА.

5.1. Сопутствующая аллергопатология у больных Б А.

Глава 6. Генетические особенности БА при контролируемом и неконтролируемом течении заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмахгенов "предрасположенности"(GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS)»

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма - актуальная проблема педиатрии и клинической медицины в целом. За последние годы во всем мире, в том числе России, отмечается увеличение заболеваемости бронхиальной астмой. Заболевание, возникшее в детском возрасте, часто продолжается в зрелом возрасте, приводит к снижению качества жизни, может явиться причиной инвалидизации, а иногда и гибели пациентов. Эпидемиологические исследования последних лет подтверждают высокую распространенность бронхиальной астмы у детей и взрослых, которая варьирует в среднем от 5 до 10% (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2006, Федосеев Г.Б., 1996; Чучалин А.Г., 1999; Чучалин А.Г. и др., 2000; 2004).

Бронхиальная астма относится к числу типичных заболеваний мультифакториальной, полигенной природы (Пузырев В.П., 2003). В результате проведенных семейных, близнецовых и генетико-эпидемиологических исследований была выявлена важная роль наследственности в возникновении бронхиальной астмы, в том числе ее атопической формы (Балаболкин И.И., 2003; Богорад А.Е., 2002; Каганов С.Ю., 1999; Геппе Н.А и др., 2008; Greally М. et al, 1982; Jenkins М.А et al., 1994; Laitinen T et al., 1998; Sibbald В., et al., 1979; SibbaldB., 1991; SkadhaugeL. R, 1999).

Среди генетических факторов, влияющих на формирование и течение астмы, можно выделить «главные» гены и гены-«модификаторы», гены-«кандидаты», взаимодействие которых определяет фенотипические особенности БА (Ober С. et al., 1998; Ober С. et al., 2000; Steinke J.W., et al., 2003). В многочисленных исследованиях показано, что «главными» факторами в развитии БА являются атопия (синтез IgE) и гиперреактивность дыхательных путей. В популяционных исследованиях показано, что влияние генетических факторов на развитие БА составляет, по крайней мере, 35-70% в зависимости от популяции и дизайна исследования. Общее число генов, связанных с развитием астмы, точно не установлено, хотя в настоящее время считается, что их не меньше 30 (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2002). Помимо наследственных факторов, важное значение в развитии заболевания имеют неблагоприятные воздействия факторов окружающей среды. При воздействии ряда неблагоприятных факторов внешней среды происходит проникновение в дыхательные пути ксенобиотиков, что обусловливает изменения реактивности и нарастание сенсибилизации (Величковский Б.Т. 1991; 2000; Емельянов А.В., 1996; Каганов С.Ю., 1999). В условиях действия факторов, индуцирующих воспалительный процесс в дыхательных путях (аллергия, вирусные инфекции, поллютанты окружающей среды, воздействие компонентов табачного дыма, профессиональных токсинов и др.), может создаться порочный круг взаимного потенцирования воспаления и десенситизации Р-адренергической рецепции, ведущий к развитию и прогрессированию гиперреактивности дыхательных путей, а, следовательно, и утяжелению течения БА (Геппе Н.А и др., 2008). Поэтому изучение полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков - суперсемейства глутатион-8-трансфераз (GSTT1, GSTM1) является актуальным. В немногочисленных работах, посвященных изучению ассоциативной связи полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков, была показана их важная роль в формировании хронического бронхита, рака легких, тяжелого течения муковисцидоза и бронхиальной астмы (Худолей В.В., 1999; Иващенко Т.Э. и др., 2001; Желенина JI.A и др., 2003; Сиделева О.Г. и др., 2001; Сиделева О.Г. 2002; Райе Р.Х. и др., 2003; Brockmoller J. et.al., 1996; Carrol W.D., et al, 2005; Saadat M. et al., 2007). Гены, аллельные варианты которых предрасполагают к развитию определенных заболеваний, получили название генов «предрасположенности» (predisposition gene). Среди генов «предрасположенности» можно выделить несколько групп генов: гены метаболизма» или гены системы детоксикации, гены мембранных рецепторов, а также гены-«триггеры», исполняющие роль своеобразных «шунтов» в каскаде жизненно важных биохимических реакций. Среди генов-«триггеров» большое значение имеют гены эндотелиальной синтазы оксида азота - eNO синтазы и ангиотензин превращающего фермента — АСЕ (Невзорова В.А и др., 1997; Харитонов С.А. и др., 1997).

Как и при всех воспалительных процессах, при аллергическом воспалении возникает оксидативный стресс. Одним из маркеров оксидативного стресса является оксид азота (N0) - важный биологический медиатор, который вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. Оксид азота участвует в реализации таких важных физиологических функций, как вазодилатация, нейротрансмиссия, снижение агрегации тромбоцитов, реакции иммунной системы, регуляция тонуса гладких мышц, состояние памяти и др. (Lowenstein CJ. et al., 1994; Moncada S., 1997; Nakaki Т., 1994; Snyder S.H., 1993). Известно, что NO усиливает воспалительные изменения в дыхательных путях при астме (Barnes P.J., 1995). В последние годы появляется все больше данных о способности N0 оказывать влияние на иммунную систему и воспалительный ответ. Оксид азота угнетает активность Th-1 клеток, способствуя развитию ТЬ2-ответа (Ashutosh К., 2000, Ferreira Н.Н, 1998). Изучение роли полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы в генезе БА, приведет к углублению знаний о патогенезе бронхиальной астмы.

В последние годы изучается роль полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента (АСЕ), участвующего в метаболизме брадикинина и других биологически активных субстанций, в формировании хронических неспецифических заболеваний легких. Несомненный интерес представляет факт появления повышенной мышечной активности у людей с полиморфизмом гена АСЕ VI, что может иметь значение в патогенезе течения БА (Williams A.G. et al., 2000).

Роль аллельного полиморфизма генов «предрасположенности» у детей, больных атопической БА в настоящее время не ясна, так как недостаточно изучена. Практически нет работ, посвященных исследованию ассоциативной связи нарушений в системе генов «предрасположенности» и течением БА у детей, не изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов GSTT1, GSTM1, АСЕ, eNOS.

Поэтому представляется актуальным изучение фенотипических особенностей атопической бронхиальной астмы у детей с вариантами полиморфизма генов «предрасположенности», что позволит прогнозировать течение заболевания и проводить целенаправленную терапию и профилактику болезни.

Цель исследования.

Изучить фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей, обусловленные влиянием полиморфизма генов «предрасположенности», кодирующих ферменты системы детоксикации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, гена ангиотензин превращающего фермента и гена эндотелиальной синтазы оксида азота для совершенствования диагностики и оптимизации терапии. Задачи исследования:

1.Изучить особенности аллельного полиморфизма генов GSTT1, GSTM1 и их ассоциативную связь при бронхиальной астме у детей.

2.Изучить особенности течения бронхиальной астмы при аллельном полиморфизме гена eNOS.

3.Оценить возможную ассоциативную связь аллельного полиморфизма генов АСЕ с тяжестью течения бронхиальной астмы.

4.Определить особенности формирования и течения бронхиальной астмы при различных генотипах и их ассоциациях.

5.Провести сравнительную оценку генотипов бронхиальной астмы в структуре «атопической» болезни и вне структуры «атопической» болезни. б.Изучить взаимосвязь вариантов полиморфизма генов «предрасположенности» с различной степенью контроля над бронхиальной астмой.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Распределение генов GSTT1 и GSTM1 у детей с бронхиальной астмой отличается от популяционных, причем ассоциация GSTT1-, GSTM1-является важной составной частью генетической структуры, предрасполагающей к развитию бронхиальной астмы.

2.В патогенезе тяжелого течения бронхиальной астмы неблагоприятную роль играет ассоциация полиморфизма по гену eNOS 5\5 и генотипа GSTT1-/GSTM1-.

3.Генотип GSTT1+/GSTM1+ в ассоциации с генотипом АСЕ I/I является протективным фактором в возникновении бронхиальной астмы.

4.Фенотипы бронхиальной астмы во многом определяются аллельным полиморфизмом генов - «предрасположенности» и их ассоциаций.

5.Контроль над бронхиальной астмой зависит от аллельного полиморфизма генов - «предрасположенности» и их ассоциаций.

Научная новизна.

Впервые проведена клинико-генетическая оценка риска возникновения, тяжести течения и прогноза бронхиальной астмы у детей в зависимости от полиморфизма генов - «предрасположенности» и их ассоциаций. Впервые установлено потенцирующее действие генотипа eNOS 5/5 для носителей нулевых аллелей по GSTT1 и GSTM1 в возникновении бронхиальной астмы. Впервые выявлена протективная роль генотипа GSTT1+/GSTM1+ в сочетании с генотипом I/I по гену АСЕ, препятствующая формированию бронхиальной астмы.

Впервые установлено значение полиморфизма генов, кодирующих ферменты детоксикации ксенобиотиков, в формировании сенсибилизации у детей, больных бронхиальной астмой.

Впервые выявлены варианты генетических ассоциаций у больных с различными фенотипами бронхиальной астмы: астмы в структуре и вне структуры «атопической» болезни».

Впервые, на основе клинико-генетического анализа, предложена дифференциально-диагностическая таблица фенотипических вариантов бронхиальной астмы у детей, позволяющая индивидуализировать терапию и прогнозировать тяжесть течения заболевания.

Впервые установлены аллельные полиморфизмы генов «предрасположенности» при контролируемой и плохо контролируемой бронхиальной астме.

Новые данные, полученные в результате исследования, дополнят представления о роли генов- «модификаторов» в патогенезе бронхиальной астмы у детей.

Практическая значимость.

Разработана дифференциально-диагностическая таблица фенотипов бронхиальной астмы, позволяющая индивидуализировать терапию и профилактику заболевания с учетом выделенных фенотипических групп.

Показана целесообразность определения аллельных вариантов генов GSTT1, GSTM1, АСЕ, eNOS для выявления различных фенотипов бронхиальной астмы у детей, отличающихся по тяжести течения и ответу на противовоспалительную базисную терапию. Апробация и внедрение результатов.

Результаты научных исследований внедрены в работу пульмонологического отделения СПбГПМА, пульмонологического отделения

ДГБ Св. Ольги, аллергологического отделения ДГБ №1, амбулаторно-поликлинического отделения СПбГПМА, работу районных аллергологических кабинетов. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах аллергологии и клинической фармакологии ФПК и 1111, кафедре педиатрии с курсом перинатологии и эндокринологии ФПК и 1111 СПбГПМА. Материалы диссертации доложены на заседании 16-го Национального конгресса по болезням органов дыхания (Казань, Россия, 2007), на конгрессе «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), Европейском респираторном конгрессе (Берлин, 2008), различных Российских и региональных конференциях.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 200 литературных источников (отечественных и зарубежных). Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами, 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Сардарян, Иван Суренович

ВЫВОДЫ:

1. У детей с ассоциацией генотипов GSTT1AGSTM1- риск развития бронхиальной астмы повышается в 5 раз по сравнению с популяцией.

2. У детей с генотипом 5\5 по гену eNOS в сочетании с «нулевым» генотипом GSTT1AGSTM1- риск развития тяжелого течения бронхиальной астмы увеличивается в 4 раза.

3. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+\GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом 1\1 по гену АСЕ, риск развития бронхиальной астмы снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

4. Поливалентная и пищевая сенсибилизация чаще наблюдаются при «нулевых» генотипах GSTT1 и GSTM1 и их ассоциациях.

5. Для фенотипа бронхиальной астмы вне структуры «атопической» болезни характерно позднее начало заболевания, легкое течение и доминирование генотипов GSTT1-\GSTM1- с АСЕ IYL

6. Для фенотипа астмы в структуре «атопической» болезни характерно раннее начало, тяжелое течение, ассоциация GSTT1+\GSTM1+ с АСЕ DV. Риск развития тяжелого течения бронхиальной астмы в структуре «атопической» болезни в 4 раза выше, чем при бронхиальной астме вне структуры «атопической» болезни.

7. Контролируемое течение бронхиальной астмы наблюдается при генотипах: GSTT1+, GSTM1+ и их ассоциации, плохо контролируемое течение - при функционально неполноценных генотипах: GSTT1-, GSTM1- и их ассоциации с генотипом 5\- по гену eNOS.

Практические рекомендации.

1. Разработанная дифференциально-диагностическая таблица фенотипических вариантов бронхиальной астмы у детей позволит врачу-специалисту: пульмонологу, аллергологу, педиатру, врачу общей практики своевременно оценить адекватность возможного ответа на проводимую терапию и прогнозирование течения заболевания.

2. Внедрение в практику генетического тестирования для выявления дефектов в системе детоксикации ксенобиотиков позволит индивидуализировать профилактические мероприятия и лечение больных бронхиальной астмой.

3. Включение в комплекс базисной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме препаратов с антиоксидантной направленностью, может способствовать достижению контроля над бронхиальной астмой у больных, имеющих функционально неполноценные генотипы глютатион-8-трансфераз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сардарян, Иван Суренович, 2009 год

1. Архипов В.В. Применение АПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции. //Качественная Клиническая Практика 2003. №2. - С.101 - 107.

2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. /Балаболкин И.И. М.: Медицина, 2003. С. 5-7.

3. Баранов B.C. Геном человека и гены «предрасположенности»: (Введение в предиктивную медицину). /Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

4. Баранов B.C. Программа «Геном человека» и научная основа профилактической медицины //Вестн. РАМН. 2000. - №10. - С. 27-37.

5. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. «Гены предрасположенности» и генетический паспорт //Природа. 1999. - № 3. - С. 17-27.

6. Богорад А.Е. Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей //Пульмонология. 2002. - Т. 12. - №1. - С. 47-56.

7. Боровиков В.П. Программа Statistica. для студентов и инженеров. /Боровиков В.П. М.: КомпьютерПресс, 2001.- 304с.

8. Бочков Н.П. Медицинская генетика. /Бочков Н.П М.:Академия, 2003. - С. 37-41.

9. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: доклад Всемирной Организации Здравоохранения. М., 1996. - 166 с.

10. Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., Антонов Н.С. Окись азота и легкие //Пульмонология. 1998. - Т.8, №2. - С.3-10.

11. Г.Лолор-младший. Клиническая иммунология и аллергология./ Под редакцией Г.Лолора-младшего, Т.Фишера, Д.Адельмана. Практика, Москва., 2000.- 806 с.

12. Геппе Н.А. Профилактика табакокурения среди детей и подростков: руководство для врачей. /Геппе Н.А, Малахов А.Б., Шарапова О.В. М.: Гэотар-Медиа, 2008 144С.

13. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика. /Гланц С.А М.: Практика, 1999.-459с.

14. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы /Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160с.

15. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008.- 108с.

16. Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. /Горбунова В.Н., Баранов B.C. СПб.: "Специальная литература", 1997. 286с.

17. Громов И. А. Цитокиновые рецепторы лимфоцитов крови при бронхиальной астме у детей: материалы 10 Конгресса педиатров России // Педиатрическая фармакология. 2006 .- №2. - С.64-65.

18. Емельянов А.В. Роль факторов внешней среды в формировании бронхиальной астмы //Библиотека врача общей практики. Т. 2. Бронхиальная астма /Под ред. Г. Б. Федосеева. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1996. - С. 32-39.

19. Желенина Л.А., Иващенко Т.Э., Ефимова Н.С. и др.Полиморфизм генов семейства GST при бронхиальной астме у детей //Аллергология 2003. - №2. -С.13-16

20. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии //Клин. мед. 1997. - Т. 75, №4. - С. 18-21.

21. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г, Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме //Генетика. 2001. - Т. 37, №1 - С. 107-111.

22. Каганов СЮ. Бронхиальная астма у детей. /Каганов С.Ю. М.: Медицина. - 1999.-С. 10-12.

23. Келембет Н.А. Клинико-генетические особенности формирования бронхобструктивного синдрома при моногенных (муковисцидоз) и мультифактериальных (бронхиальная астма) заболевания легких.//Автореф. дисс.канд. мед. наук. 2005. - С.26.

24. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков //Соросовский образовательный журнал. 1999. - №1. - С.8-12.

25. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций //Тер. архив. 1997. - Т. 69, № 3. - С. 68-73.

26. Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородова Л.М., Серебров В.Ю. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме //Бюллетень сибирской медицины. 2002. - № 1. - С. 70-74.

27. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим //Медицинская генетика.- 2003.- Т. 2 № 12.-С. 498508.

28. Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф. //Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск, 2003. - 203 с.

29. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма детоксикации ксенобиотиков //Успехи биол.химии.-1991 .-Т. 32 №1. - С.146-172.

30. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов //Успехи биол. и химии. 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

31. Сиделева О.Г. Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-запада России. //Автореф. дис. канд. биол. наук.-СПб. 2002. - 19 с.

32. Сиделева О.Г., Иващенко Т.Э., Орлов А.В., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Останкова Ю.В., Баранов B.C. Гены GSTM1, GSTT1, CYP1A1, CFTR у больных бронхиальной астмой //Материалы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания. М., - 2001. - 20 с.

33. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов //Биохимия. 1998. - № 7. - С. 967-983.

34. Уголева Е.М. Возможности раннего прогнозирования риска развития бронхиальной астмы.//Автореф. дисс.канд. мед. наук. 2007. - С.28.

35. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. /Федосеев Г.Б. СПб.: Мед. информ. агентство, - 1995. - С. 191-333.

36. Федосеев Г.Б. Определение, классификация и этапы развития бронхиальной астмы //Библиотека врача общей практики. Т.2. -Бронхиальная астма. - СПб.: Медицинское информационное агентство. -1996.-С. 12-16.

37. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. //Нормед-Издат. СПб. - 1998. - 687с.

38. Харитонов С.А., Барнс П. Дж., Чучалин А.Г. Окись азота (N0) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии //Пульмонология. 1997. -Т. 7, - № 3. - С. 7-12.

39. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. //СПб.: НИИ Химии СПбГУ. 1999. - 419с.

40. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма ./Под ред. А.Г.Чучалина. М. 1997, - т 2 - с.160-181.

41. Чучалин А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы //Пульмонология. 1999. - Т.9, - №4. - С. 3-10.

42. Чучалин А.Г. Заболевания органов дыхания. /Чучалин А.Г., Белевский А.С. М.: Литтерра. - 2004. - 512 с.

43. Чучалин А.Г., Самсыгина Г.А., Свердлов Е.Д. Генетические аспекты бронхиальной астмы //Consilium medicum. 2000. - Экстра-вып. - С. 3-6.

44. Шапорова Н.Л. Механизмы формирования и методы коррекции кортикозависимости и стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой: Дис. . д-ра мед. наук: 14.00.43 /СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. -СПб., 1998 - 385 с.

45. Adnot S., Eddahibi S., Mauran P., Andrivet P., Carville C, Raffestin B. Nitric oxide, from vascular physiology to therapeutics // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1994. -№4.-P. 41-51.

46. Adnot S., Raffestin В., Eddahibi S. NO in the lung //Respir. Physiol. 1995. -V. 101.-P. 109-120.

47. Alving K., Weitzberg E., Lundberg J.M. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics //Eur. Respir. J. 1993. - V. 6. - P. 1368—1370.

48. Anderson G.G., Cookson W.O. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. - V. 5. - P. 264-273.

49. Arbustini E., Giasso M., Fasani R. et al. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronaryatherosclerosis and myocardial infarction. //Br. Heart. J.- 1995.- Dec; 74(6): 584591.

50. Asano K., Chee C.B., Gaston B. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression, regulation and activity in human lung epithelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 1994. - V. 91. - P. 10-29.

51. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review // Curr. Opin. Pulm. Med. -2000.- V. 6.-P. 21-25.

52. Autrup H. Genetic polymorfisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 2000. - V. 464.-P. 65-76.

53. Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function // Am. J. Kidney Dis. 1994. - V. 24. - P. 112-129.

54. Baranov V., Ivaschenko Т., Bakay M. Proportion of the GSTM1 0\0 genotype in some Slavic populations and its correlation with CF and other multifactorial disease// Hum.Genet.-1996.-Vol.97.-P.517-520.

55. Baranova H., Perriot J., Albuisson E. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis // Hum. Genet. -1997.-V. 99.-P. 822-826.

56. Barnes K.C. Atopy and asthma genes — where do we stand? // Allergy. -2000.-V. 55.-P. 803-817.

57. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update // Pharmacol, reviews. 1998. - V.50, №4. - P. 515-596

58. Barnes P.J., Liew F.Y. Nitric oxide and asthmatic inflammation // Immunol. Today. 1995. - V. 16. - P. 128-130.

59. Beltran В., Orsi A., Clementi E., Moncada S. Oxidative stress and S-nitrosylation of proteins in cells //Br. J. Pharmacol.-2000.-V. 129 (5).-P. 953-960.

60. Belvisi M.G., Ward J.K., Mitchell J.A., Barnes P.J. Nitric oxide as a neurotransmitter in human airways // Arch. Int. Pharmacodyn. 1995. - V. 329, №1.-P. 97-110.

61. Bjorksten B. The environment and sensitisation to allergens in early childhood // Pediatr. Allergy. Immunol. 1997. - V. 8. - P. 32-39.

62. Blackburn A.C., Coggan M., Tzeng H.-F. et al. GSTZld: a new allele of glutathione transferase zeta and maleylacetoacetate isomerase // Pharmacogenetics. 2001. - V.ll. - P.671-678.

63. Bloodsworth A., O'Donnell V.B., Freeman B.A Nitric oxide regulation of free radical- and enzyme-mediated lipid and lipoprotein oxidation. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000.V. 20. P. 1707-1715.

64. Board P.G., Coggan M., Chelvanayagam G. et al. Identification, characterization, and crystal structure of the omega class glutathione transferases // J. Biol. Chem. 2000. - V.275. - P.24798-24806.

65. Board P.G., Suzuki Т., Shaw D.C. Human muscle glutathione S-transferase shows close homology to human liver GST-1 // Biochim. Biophys. Acta. 1988. -V. 953.-P. 214-217.

66. Bray G.W. The hereditary factor in asthma and other allergies // Brit. med. J. -1930.-V. 10.-P.384-387.

67. Brussee JE, Smit HA, Kerkhof M, Koopman LP, Wijga AH, Postma DS, Gerritsen J, Grobbee DE, Brunekreef B, de Jongste JC. // Exhaled nitric oxide in 4-year-old children: relationship with asthma and atopy. Eur Respir J. 2005 Mar; 25(3):455-61.

68. Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells. // FEBS Lett. 1990. - V. 275. - P. 87-90.

69. Butler R. The DD-ACE genotype and cardiovascular disease.// Pharmacogenomics.-2000.-Vol. 1 ,N2.-P. 153-167.

70. Caramori G., Papi A. Oxidants and asthma // Thorax. 2004. - V. 59. - P. 170173.

71. Carroll W.,D., Lennely W., Jones P.W., Strange R.C., Child F., Whyte M.K.,Primhak R.A., Fryer A.A. Effects of GSTT1,GSTM1 and GSTP1 on lung faction in asthmatic families//Clin.Exp.-2005.-sep.35(9):l 155-1161.

72. Celentano A., Vancini F.P., Palmiery V., et.al. Influence of cardiovascular risk factors on relation between angiotensin converting enzyme-gene polymorphism and blood pressure in arterial hypertension.// J.Hypertens.-1998.-Vol.l6, N7.-P.985-991.

73. Chang R.H., Feng M.H., Liu W.H. Nitric oxide increased interleukin-4 expression in T lymphocytes // Immunology. 1997. - V. 90, № 3. - P. 364-369.

74. Chen H., Sandler D.P., Taylor J.A., Shore D.L., Liu E., Bloomfield C. D., Bell D.A. Increased risk for myelodysplastic syndromes in individuals with glutathione transferase theta 1 (GSTT1) gene defect // Lancet. 1996. - V.347. - P.295-297.

75. Dahl M., Tybjerg-Hansen A, Lange P., Nordestgaard B.G. DeltaF508 heterozygosity in cestic fibrosis and suscebility to asthma// Lancet.-1998.-V 351.-P. 1911-1913.

76. Dahl M., Nordestgaard B.G.,'Tybjerg-Hansen A. Fifteen-year follow-up pulmonary function in individuals heterozygous for the cystic fibrosis phenilalanin-508 deletion//J.Allogy Clin.Immunology.-2001.-V 107/-P.818-823.

77. De Sanctis G.T., Mehta S., Kobzik L., Yandava C, Jiao A.P., Drazen J.M. Contribution of type I NOS to expired gas NO and bronchial responsiveness in mice // Am. J. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.). 1997. - V. 17. - P. L883-L888.

78. Di Pasquale P.,Cannizzaro S., Scalzo S., et al. Cardiovascular effect of I\D ACE gene polymorphism in healthy subjects. // Cardiol. -2005.- Vol.60,N4.-P.427-435.

79. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J., Momose N., Gibbons G.H., Dzau V.J. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease. // Circulation. 1996, DEC, 1; 94 (11): 2756-67.

80. Dizier M.H., Besse-Schmittler С, Guilloud-Bataille M. Genome screen for asthma and related phenotypes in the French EGEA study // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-V. 162.-P. 1812-1818.

81. Dhamandra Kumar. From evidence-based medicine to genomic medicine.//Genomic Med.-2007.-V/l,N3-4.-P.95-104.

82. Doursol K., Loukou I., Doudounakis S., Tzetis M., Priftis K., Kanavakis E. Asthma and Pulmonary Function Abnormalities in Heterozygotes for Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Gene Mutations WInt J Clin Exp Med.- 2008.-V.l.-P. 345-349.

83. Edwards A.D. The pharmacology of inhaled nitric oxide // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 1995. - V. 72, № 2. - P. F127- F130.

84. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension. -1994.-V. 23. -P.l 121-1131.

85. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M., Jones P.W., Strange R.C., Spiteri M.A. Polymorphism at the glutathione S-transferase. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161. -P. 1437-1442.

86. Gao P.S., Huang S.K. Genetic aspects of asthma // Panminerva Med. 2004. -V. 46, №2.-P. 121-134.

87. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. -V. 10.-P. 1239- 1248.

88. Gaston В., Kobzik L., Stamler J.S. Distribution of nitric oxide synthase in the lung // Nitric oxide and the lung / W. Zapol, K. Bloch, editors. New York: Marcel Dekker, 1997.-P. 75-86.

89. Geller D.A., Billiar T.R. Molecular biology of nitric oxide synthases // Cancer Metastasis Rev. 1998. - V. 17. - P. 7.

90. Gilliland F.D., Li Y.F., Dubeau L. et al. Effects of glutathione S-transferase Ml, maternal smoking during pregnancy, and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - V. 166. -P. 457-463.

91. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention ./ National heart, lung and bood institute. Publication number 95-3659, 1995.- 176 p.

92. Goodrich GG, Goodman PH, Budhecha SK, Pritsos CA.Functional polymorphism of detoxification gene NQOl predicts intensity of empirical treatment of childhood asthma. //Mutat Res. 2009 Mar 31;674(l-2):55-61. Epub 2008,- Nov 5.

93. Greally M., Jagoe W.S., Greally J. The genetics of asthma // Ir. Med. J. -1982.-V. 75.-P. 403-405.

94. Gustafsson L.E. Exhaled nitric oxide as a marker in asthma // Eur. Respir. J. -1998.-V. 26.-P. 49S-52S.

95. Hall A.V., Antoniou H., Wang Y., Cheung A.H., Arbus A.M., Olson S.L. Structural organization of the human neuronal nitric oxide synthase gene (NOS 1) // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 33082-33090.

96. Hallier E., Jager R., Deutschmann S., Bolt H.M., Peter H. Glutathione conjugation and cytochrome P-450 metabolism of methyl chloride in vitro // Toxicol, in Vitro. 1990. - V.4. - P.513-517.

97. Hanene C, Jihene L, Jamel A, Kamel H, Agnes H. Association of GST genes polymorphisms with asthma in Tunisian children.// Mediators Inflamm. 2007;2007:19564. Epub 2007 Mar 19.

98. Havelka J., Vetter H., Studer A. et al. Acute and chronic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril in severe hypertension.// Am J Cardiol 1982; 49:1467-1474.

99. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1995. - V. 30.-P. 445-600.

100. Hibbs J.D., Westenfelder C, Taintor R. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy // J. Clin. Invest. 1992. - V. 89. - P. 867-877.

101. Holgate S.T., Church M.K., Howarth P.H., Morton E.N., Frew A.J., Djukanovic R. Genetic and environmental influences on airway inflammation in asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - V. 107. - P. 29-33.

102. Holla L.T., Jurajda M.,Pohunek P.,Znojil V. Haplotype analisis of endotelial nitric oxide synthase gene in asthma. \\Hum.Immunol.-2008 :-V69.-P.306-313.

103. Holla L.I., Stejskalova A., Vasku A. Polymorphisms of the GSTM1 and GSTT1 genes in patients with allergic diseases in the Czech population. // Allergy. 2006 Feb; 61(2):265-7.

104. Holloway J.W., Koppelman G.H., Identifing novel genes contributing to asthma pathogenesis.//Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.-2007.-Vol.7,N1 .-P.69-74.

105. Hooper T.L., Stephenson L.W., Skeletal muscle for cardiac assistance. // Curr Opin Cardiolol., 1991. Apr; 6 (2): 263-8. Review.

106. Hunley Т.Е., Iwasaki S., Homma Т., Коп V. Nitric oxide and endothelin in pathophysiological settings // Pediatr. Nephrol. 1995. - V. 9, № 2. - P. 235-244.

107. Hunt J.F.,Fang F., Valik R.,etal.,Endogenous airway acidification. Implications for asthma pathophysiology//.Am.J Respir Crit Care Med.-2000.-161: p.694-699.

108. Jenkins M.A., Hopper J.L., Bowes G., Carlin J.B., Flander L.B., Giles G.G. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life // BMJ. 1994. - V. 309. -P. 90-93.

109. Juronen E., Tasa G., Uuskula M., Pooga M., Mikelsaar A.V. Purification, characterization and tissue distribution of human class theta glutathione S-transferase Tl-1 //Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. - V. 39. - P. 21-29.

110. Kabesch M., Hoefler C., Carr D., et.al. GST deficiency and passive smoking increase childhood asthma.//Thorax.-2004.- Vol.59.-P.569-573.

111. Ketley J.N., Habig W.H., Jakoby W.B. Binding of nonsubstrate ligands to theglutation-S-transferases //J. Biol. Chem. 1975. - V. 250, № 22. - P. 8670-8673.

112. Kerem B.S.,Romnes J.M.,Buchanan J.A.Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis//Science.-1989.-V.245.-P.1073-1080.

113. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled nitric oxide: a marker of airway inflammation? // Curr. Opin. Anaestesiol. 1996. - V.9. - P. 542-548.

114. Kharitonov S.A., Fan Chung K., Evans D.J., O'Connor B.J., Barnes P.J. Increased exhaled nitric oxide in asthma is mainly derived from the lower respiratory tract//Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996. - V. 153. - P. 1773-1780.

115. Kharitonov S.A., Wells A.U., O'Connor В J., Cole P. J., Hansell D.M., Logan-Sinclair R.B., Barnes P.J. Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis //Ibid. 1995.-V. 151, №6.-P. 1889-1893.

116. Kharitonov S.A., Yates D.H., Barnes P.J. Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients // Ibid. 1996. - V. 153, № 1. - P. 454-457.

117. Kobzik L., Reid M.B., Bredt D.S., Stamler J.S. Nitric oxide in skeletal muscle //Nature. 1994. - V. 372. - P. 546-549.

118. Konohana A., Konohana I., Schroeder W.T. et al. Placental glutathione-S-transferase-pi mRNA is abundantly expressed in human skin // J. Invest. Derm. -1990.-V.95.-P.119-126.

119. Laisney V., Gross M.S., Frezal J. Human genes for glutation-S-transferases // Hum. Genet. 1984. - V. 68. - P.221-227.

120. Lee Y.C., Cheon K.T., Lee H.B., Kim W., Rhee Y.K., Kim D.S. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme in patients with asthma // Allergy. 2000. - V. 55. - P. 959-963.

121. Lindpaitner K., Pfeffer M.A., Kreutz R. et al. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk ofischemic heart disease. //N. Eng. J. Med. 1995 Mar 16; 332 (11): 706-11.

122. Lis G., Kostyk E., Sanak M., Pietrzyk J.J. Molecular studies in a population of children with bronchial asthma // Pneumonol. Alergol. Pol. 2001. - V. 69. - P. 265-272.

123. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger // Ann. Intern. Med. 1994. - V. 120. - P. 227-237.

124. Lunde H., Hedner Т., Samuelsson О. et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme.// Br. Med. J.- 1994; 308:18. 189

125. Martinez F.D.Viruses and atopic sensitisation in the first years of life.// AmJ.Respir Crii Care Med. 2000. -162.-S.95-99.

126. Martinez F.D Gene-environment interactions in asthma: with apologies to William of Ockhman// Proc. Am.Thorac.Soc.-2007.- Vol.4, N1.-P.26-31.

127. McCunney R.J.Asthma, genes and air pollution.// J Occup Environ Med.2005 Dec:47(12): 1285-91.

128. Meyer D.J., Coles В., Pemble S.E., Gilmore K.S., Fraser G.M., Ketterer B. Theta. A new class of glutathione transferases purified from rat and man // Biochem. J.- 1991.-V. 274.-P. 409-414. i

129. Michoud M.C., Robert R., Hassan M., Moynihan В., Haston C., Govindaraju V., Ferraro P., Hanrahan J.W., Martin J.G. Role of the cestic fibrosis transmembrane channel in human airway smooth muscle.// P. 217-222.

130. Molina-Molina M., Xaubet A., Li X. et.al. Angiotensinogene gene G-6-A polymorphism influences ideopathic pulmonary fibrosis disease progression.// Eur.Respir.J.- 2008.-Vol.32.-P. 1004-1008.

131. Moncada S. Nitric oxide in the vasculature: physiology and pathophysiology // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997. - V. 811. - P.60-67.

132. Moncada S., Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine nitric oxide pathway // New Engl. J. Med. - 1993. - V. 329. - P. 2002-2012.

133. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - V. 43. - P. 109142.

134. Morris B.J. Hypothesis: an ACE genotype, present in one in three Caucasians, is associated with increased mortality rate.//Clin. Exp.Pharmacol/Physiol.-1996.-Vol.23,Nl.-P.l-10.

135. Murad F. Discovery of some of the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling // J. Biosci. Rep. 1999. - V. 19, №3. - P. 133-154.

136. Nakaki T. Physiological and clinical significance of NO (nitric oxide) a review // Keio J. Med. - 1994. - V. 43. - P. 15-26.188.

137. Niven R. The endotoxin paradigm:A note of cautioin //Clin.eh.Allergy-2003-Vol.33.-N3.-P.273-276.190.

138. Nijkamp F.P., Folkerts G. Nitric oxide and bronchial hyperresponsiveness.// Arch Int Pharmacodyn Ther. 1995 Jan-Feb;329(l):81-96.

139. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor // Nature. -1987. V. 327.-P. 524-526.

140. Pearce N.What does the odds ratio estimate in a case-control study? . //Int J Epidemiol. 1993 Dec;22(6): 1189-92.

141. Pemble S., Schroeder K.R., Spencer S.R. et al. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism // Biochem. J. 1994. - V.300. - P.271-276.

142. Pemble S.E., Wardle A.F., Taylor J.B. Glutathione S-transferase class K: characterization by the cloning of rat mitochondrial GST and identification of a human homologue // Biochem. J. 1996. - V.319. - P.749-754.

143. Pepper C.B., Shah A.M. Nitric oxide: from laboratory to bedside // Spectrum Int 1996. -V. 36.-P. 20-23.

144. Prasad A., Husian S., Schenke W., et al. Contribution of bradykinin receptor dysfunction to abnormal coronary vasomotion in humans.// J. Am. Coll. Cordiol. 2000 Nov 1; 36 (5): 1467-73.

145. Prasad A, Narayanan S, Waclawiw MA, Epstein N, Quyyumi AA. The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene determines coronary vascular tone and nitric oxide activity.// J Am Coll Cardiol. 2000 Nov l;36(5):1579-86.

146. Rahman I., MacNee W. Lung glutation and oxidative stress: implications in cigarette smoke-induced airway disease // Am. J. Physiol. 1999. - V. 277. - P. L1067-L1088.

147. Radomski M.W.,Palmer R.M.,Moncada S., An L-arginin-nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation// Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1990.-V.87.-P.5193-5197.

148. Rigat В., Hubert C., Alnenc-Gelas F., Cambien F., et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I — converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels.// J. Clin. Invest. 1990, OCT; 86 (4): 1343-6.

149. Roisman G.L. et al. Decreased expression of angiotensin-converting enzyme in the airway epithelium of asthmatic subjects is associated with eosinophil inflammation.// J Allergy Clin Immunol 1999;104:402-10.

150. Saadat M., Ansari-Lari M. Genetic polymorphism of GSTT1, GSTM1 and asthma, a meta-analysis of the literature.//Pac J Biol.Sci.,2007 Dec 1;10(23):4183-4189.

151. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R., et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy.// N. Engl. J. Med. 1994 Jun 9; 330(23): 1634-8. ;

152. Sibbald B. Genetics of asthma and atopy: an overview // Clin. Exp. Allergy. -1991.-V.21.-P. 178-181

153. Sibbald В., Turner-Warwick M. Factors influencing the prevalence of asthma among first degree relatives of extrinsic and intrinsic asthmatics // Thorax. 1979. - V. 34.-P. 332-337.

154. Sikoff P.E., Sylvester J.T., Zamel.N. et.al. Airway nitric oxid diffusion in asthma:Role in pulmonary function and bronchial responsiveniess.//Am.J Respir Crit Care Med 2000; 161:1218-1228.

155. Skadhauge L.R., Christensen К., Kyvik K.O., Sigsgaard T. Genetic and environmental influence on asthma: a population-based study of 11,688 Danish twin pairs // Eur. Respir. J. 1999. - V. 13. - P. 8-14.

156. Skidgel R.A., Eldos E.G., Cleavage of peptids by ACEI. //Agents Actions Suppl. 1987; 22: 289-96

157. Sun Y; Ratajska A, Zhou G, Weber K.T., Angiotensin converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat receiving angiotensin I/I at aldosterone. // J. Lab Clin. Med. 1993, OCT; 122 (4).-395-403.

158. Suzuki Т., Johnston P.N., Board P.G. Structure and organization of the human alpha class glutathione S-transferase genes and related pseudogenes // Genomics. 1993. - V.18. - P.680-686.

159. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. Evidence, from combined segregation and linkage anylysis, that a variant of the angiotensin I covering enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. // AM Y them Genet. 1992 Jul; 51 (1): 197-205.

160. Tripathi P., Singh B.P, Arora N. Mutated glutathione-S-transferase reduced airway inflammation by limiting oxidative stress and Th2 response.// Free Radic Biol Med. 2008 Nov 15; 45(10):1413-9.

161. Tsujino I., Nishimura M., Kamachi A., Makita H., Munakata M,. Miyamoto K., Kawakami Y. Exhaled nitric oxide—is it really a good marker of airway inflammation in bronchial asthma? // Respiration. 2000;67(6):645-51.

162. Valdez L.B., Alvarez S., Arnaiz S.L., Schopfer F., Carreras M.C., Poderoso J.J., BoverisA. Reactions of peroxynitrite in the mitochondrial matrix. // Free Rad. Biol. Med. 2000. V. 29. P. 349-356.)

163. Wang Х.1., Wang J. Endotelial nitric oxide syntahase gene sequence variations and vascular disease // Mol.Genet.Metab.-200.-V.70.-P.241-251.

164. Wilke A., Funck R., Rupp H., Brilla C.G. Effect of the renin-angiotensin-aldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure.// Basic Res. Cardiology.-1996.- Vol.91, Suppl. 2, P. 79-84.

165. Williams A.G., Rayson M.P., Jubb M., et.al. The ACE gene and muscle performance // Nature.-2000.-Vol.10.-403.-P.614

166. Woods D.R., Brail D., Montgomery H.E. Endurance and the ACE I/D polymorphism. // Sci Prog. 2000:83 (Pt 4):317-36.

167. Woods D.R., Humphries S.E., Montgomery H.E. The ACE I/D polymorphism and human physical performance. // Trends Endocrinol Metab. 2000 Dec:ll(10):416-20.

168. Yang I.A., Fong K.M., Zimmerman P.V., Holgate S.T., Holloway J.W. Genetic susceptibility to the respiratory effects of air pollution. // Thorax. 2008 Jun; 63(6):555-63

169. Yates D.H., Kharitonov S.A., Robbins R.A., Thomas P.S., Barnes P:J. Effect of a nitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled nitric oxide. //Am J Respir Crit Care Med. 1995 Sep:152(3):892-6.

170. Yidiz P., Oflaz H., Cine N.,Genchalas H., Erginel-Unaltuna N., Yidiz A., Yilmaz V. Endotelial dysfuncthion in patients with asthma:the role of polymorphisms of ACE and endothelial NOS genes.//J.Asthma, 2004 Apr;41(2): 159-66.