Клинический и молекулярно-генетический анализ генитального эндометриоза: эндометриом яичников и аденомиоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Голубева, Ольга Валерьевна

• Голубева, Ольга Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Голубева, Ольга Валерьевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эндометриоз общие положения

1.2. Современные представления о механизме развития, диагностике и клиническом течении аденомиоза

1.3. Современные представления о механизме развития, диагностике и клиническом течении эндометриом яичников

1.4. Биохимические маркеры эндометриоза

1.5. Генетические аспекты эндометриоза

1.5.1. Формирование представлений о генетической природе эндометриоза

1.5.2. Генетические факторы, влияющие на развитие эндометриоза

1.5.2.1. Роль генов системы детоксикации в этиологии эндометриоза 30 1.5.2.1.1. Полиморфизм некоторых генов биотрансформации ксенобиотиков и их ассоциация с эндометриозом

1.5.2.2. Роль полиморфизма проонкогена р53 и сур в развитии эндометриоза

1.5.2.2.1. Ген р53 и его полиморфизм

1.5.2.2.2. Ген CYP19 и его полиморфизм

Глава 2. Материалы и методы

2:1. Общая характеристика обследованного контингента больных и методы формирования клинических групп

2.2. Общие методы исследования

2.3. Специальные методы исследования

• i ' ' . •

2.3.1. Определение концентрации СА 125 в сыворотке крови

2.3 -2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.2.1. Реактивы, ферменты, биопрепараты, оборудование

2.3.2.2. Эксфакция геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови

2.3.2.3. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР)

2.3.2.4. Электрофорез в ПААГ и визуализация результатов

2.3.2.4.1. ПДРФ-анализ фрагмента гена Р

2.4. Математические методы анализа

Глава 3.

3.1. Результаты клинического обследования больных

3.2. Результаты молекулярно-генетического обследования больных

3.2.1. Сравнительный анализ частот нулевых генотипов по генам GSTM1, GSTT1 у больных аденомиозом и в контроле

3.2.2. Сравнительный анализ частот полиморфных вариантов гена

Р53 у больных аденомиозом и в контроле

3.2.3. Сравнительный анализ частот полиморфных вариантов гена Сур19 у больных аденомиозом и в контроле 73 3.2.4; Сравнительный анализ частот нулевых генотипов по генам GSTM1, GSTTI у больных эндометриомами яичников и в контроле

3.2.5. Сравнительный анализ частот полиморфных вариантов гена Р53 у больных эндометриомами яичников и в контроле

3.2.6. Сравнительный анализ частот полиморфных вариантов гена Сур 19 у больных с эндометриомами яичников и в контроле

3.2.7. Сравнительный анализ частот нулевых генотипов по генам GSTM1, GSTT1 у больных аденомиозом и с эндометриомами яичников

3.2.8. Сравнительный анализ частот полиморфных вариантов гена

Р53 в группах больных аденомиозом и эндометриомами яичников

3.2.9. Сравнительный анализ частот полиморфных вариантов гена

Сур 19 в группах больных аденомиозом и эндометриомами яичников

3.2.10. Комплексный анализ значимости изученных генов в развитие генитального эндометриоза

3.2.11. Анализ уровня СА 125 у пациентов с эндометриомами яичников при различных генотипах

Глава 4. Обсуждение результатов 106 Выводы 131 Практические рекомендации 133 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CYP1A1 - ген цитохрома Р45 О семейства 1, подсемейства А, полипептида 1 CYP2C19 - ген цитохрома Р450 семейства 2, подсемейства С, полипептида 19 CYP2C9 - ген цитохрома Р450 семейства 2, подсемейства С, полипептида 9 GSTM1 - ген глутатион S-трасферазы Ml GSTT1 - ген глутатион S-трасферазы Т

Arg72Pro - полиморфный вариант, приводящий к замене аргинина на пролин в 72 положении аминокислотной последовательности р53 белка GALT - галактоза-2-фосфат уридил трансфераза

СА-125 - вещество, синтезируемое производными целомического эпителия и являющееся маркером рака яичников

MTHFR -ген 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы

NAT2 - ген ариламин N-ацетилтрансферазы р53 - ген супрессор

SSPE - 0,2М фосфатный буфер, содержащий 2,98 М NaCl и 0,02М ЭДТА -TEMED - К',Ы',К,К-тетраметилэтилендиамин А - аденомиоз

ЭКЯ- эндометриома яичника К - контроль

НМЦ - нарушения менструального цикла П.о. (п.н.) - пар оснований (пар нуклеотидов). ПААГ- полиакриламидный гель

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТБЕ — буфер, состоящий из триса, борной кислоты и ЭДТА ТЕ - буфер, состоящий из триса и ЭДТА ЭДТА — этилендиаминтетраацета

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический и молекулярно-генетический анализ генитального эндометриоза: эндометриом яичников и аденомиоза»

Частота генитального эндометриоза по данным разных авторов варьирует от 7 до 65% (9), так, например распространенность генитального эндометриоза в странах Европы достигает 50-65% среди женщин детородного возраста (51, 48). В течение последнего десятилетия отмечено возрастание частоты заболевания генитальным эндометриозом, требующего хирургического лечения (от 12 до 27% оперированных гинекологических больных). Генитальный эндометриоз представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Заболевание, приводящее к нарушению репродуктивной функции и инвалидизации, наносит физический и моральный ущерб женщинам в возрасте 20 - 45 лет (45, 46, 50).

В настоящее время эндометриоз рассматривают как системный патологический процесс («эндометриоидная болезнь»), в который вовлечены как смежные, так и отдаленные органы, а также целые системы организма (4, 15). Однако, недостаточное понимание основных механизов развития эндометриоза не позволяет добиться эффективности его лечения.

Интересно отметить, что эндометриоз яичников может возникнуть как вследствие ретроградной менструации, так и в результате распространения клеток эндометрия по лимфатическим путям. Предполагается, что изначально эндометриома формируется из эндометриоидных гетеротопий, расположенных на наружной поверхности яичника и с усилением воспалительной реакции в месте инверсии наступает окклюзия (34, 85). Более того, эндометриоидные клетки способны диссеминироваться в результате нарушения целостности стенок кист, при кистозных формах. Таким образом, отсутствие окружающей соединительной капсулы, способность к метастазированию сближают эндометриоз с опухолевым процессом (50). Возможность малигнизации овариального эндометриоза в настоящее время не вызывает сомнений, при этом частота малигнизации может достигать 23,9% (23).

I .'':'• ' 8

Аденомиоз JI.B. Адамян, Е.Н. Андреева считают особой формой генитального эндомтриоза, в развитии которой существенную роль играют перенесенные ранее заболевания матки и экстрагенитальная патология, высокая частота внутриматочных вмешательств и генетическая предрасположенность (3). Следует отметить, что эндометриоидная ткань, ! обладает способностью к инфильтрирующему росту в окружающие ткани и органы с деструкцией последних.

Несмотря на многочисленные исследования непосредственные причины развития эндометриоза к сожалению остаются невыясненными. Генитальный эндометриоз справедливо рассматривается* как типичный представитель мультифакториальных заболеваний. Генная сеть этого заболевания, сложна и весьма разнообразна (12). Она включает различные гены метаболизма (детоксикации) (NAT2, GSTM1, GSTT1, GSTP1), гены, ответственные за иммунный статус, эндокринные функции, гены 1 межклеточных взаимодействий, проонкогены (р53 и СУР 19) (5).

Патологические эффекты мутантных вариантов (аллелей) этих генов в \ значительной степени провоцируются действием неблагоприятных факторов! внешней среды. Не вызывает сомнения, что неблагоприятные факторы внешней среды в сочетании с «ослабленным» генотипом могут являться одной из причин повышенной чувствительности женщины к развитию эндометриоза. В частности продемонстрирована возможность экспериментальной индукции эндометриоза у обезьян при помощи малых доз промышленного и сельскохозяйственного яда диоксина (95), что указывает на, определенный вклад неблагоприятных экзогенных факторов в этиологию заболевания. Среди близких родственников одной, семьи генитальный эндометриоз встречается в среднем в 10 раз чаще, чем в популяции, что говорит о важности наследственного фактора в патогенезе заболевания. О генетической природе предрасположенности к эндометриозу > свидетельствуют также расовые и межнациональные различия в частоте эндометриоза в разных странах.

Результаты;проведенных исследований раскрывают некоторые аспекты» генетики: эндометриоза: и свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения полиморфизма; генов, вовлеченных в патогенез заболевания: Накопление знаний о генетических основах эндометриоза, изучение вкладов конкретных сочетаний аллелей в подверженность к болезни;. окажет неоценимую помощь в разработке новых методов лечения^ прогнозировании тяжести течения заболевания и развития эндометриоза у потомства.

В настоящей работе предполагалось изучить, ассоциацию генов GSTTJ, GSTM1, CYP19, р53 с развитем генитального эндометриоза; Выбор; данного спектра генов* был обусловлен их важной ролью в развитии многих опухолевых заболеваний.

Цель и задачи исследования. Целыо работы являлось- определить роль аллельных вариантов генов СТРУЯ GSTT1, GSTMl,.p53 в. патогенезе и клиническом течении аденомиоза и эндометриом яичников;

Достижение этой цел и предусматривало решение следующих задач:

1. Провести сравнительный анализ клинических проявлений аденомиоза и эндометриом яичников.

2. Проанализировать частоты аллельных вариантов генов CYP19, GSTT1, GSTM1, р53 у больных аденомиозом и в контрольной группе.

3. Определить частоты аллельных вариантов генов CYP19, GSTF1, GSTM1, р53 у больных с эндомегриомами яичников и провести сравнительный анализ с аналогичными показателями в контрольной группе:

4. Проанализировать частоты; полиморфных вариантов генов CYPJ9, GSTT1, GSTM1, р53:'в .группах пациентов с аденомиозом и эндомегриомами яичников в зависимости от клинических проявлений заболеваний.

5. Провести сравнительный анализ частоты аллельных вариантов генов» CYP19, GSTT1, GSTM1, р53 в группах пациентов с аденомиозом и эндометриомами яичников:

6. Проанализировать, возможную ассоциацию генотипов; тенов С¥Р19, GSTT1, GSTM1, р53 с уровнем биохимического маркера эндометриом яичников С А-125

Научная новизна; работы; Изучены особенности аллельного полиморфизма генов» GYP 19 (ТТТА повторы, и ins/del 3 п.о.), GSTTl(de\), GSTMl(do\), р53 (arg72pro,. in/del 16 п.о.) в группах пациентов, с. аденомиозом и эндометриомами; яичников^ а также проанализирована? корреляция полиморфных вариантов изученных генов с тяжестью течения, заболевания.

Показано, что носительство аллеля с инсерцией в гене Р53 ассоциировано с развитием эндометриом яичников.

Показано; что носительство del(TCT) в гене CYP19 ассоциировано с развитием аденомиоза.

Показан аддитивный эффект сочетаний изученных функционально неполноценных генотипов по генам 2-й фазы системы, детоксикации при развитии и; прогрессировании аденомиоза. Сочетанный «функционально; ослабленный»- генотип. GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 ассоциирован с выраженными; клиническими проявлениями генитального эндометриоза: Выявлена-ассоциация между частотой нулевого генотипа по гену глютатион-S-трансферазы 'Пи глютатион-8-трансферазы Ml и бесплодием у больных с эндометриомами яичников и аденомиозом.

Проанализирована возможная ассоциация генотипов с уровнем СА 125. Выявлена тенденция увеличения среднего уровня* СА 125 у пациентов с «ослабленным» генотипом i GST Т1 и GST Ml, у больных с неблагоприятным генотипом Pro/Pro гена р53.

Практическая значимость. Анализ генетического полиморфизма генов GSTM1 (Dei), GSTT1 (Del); del(TCT) в гене GYP 19; ins/del полиморфизм гена /?53 можно- рекомендовать .в; качестве- прогностического теста для оценки- риска развития! эндометриоидных кист яичников, и аденомиоза и тяжести течения заболевания у женщин репродуктивного возраста.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Голубева, Ольга Валерьевна

выводы

1. Аденомиоз ассоциирован с наличием в генотипе делеций в генах CYP19, GSTM1, GSTT1. Гетерозиготное носительство аллели del(TCT) в гене CYP19 повышает риск развития аденомиоза в 2,5 раза, а сочетание нулевых вариантов по генам GSTM1, GSTT1 - в 3,5 раза.

2. Развитие эндометриом яичников ассоциировано с ins/del полиморфизмом гена р53. Гетерозиготное носительство инсерции в гене р53 увеличивает риск развития эндометриом яичников в 3 раза, тогда как гомозиготное - в 10 раз.

3. Сочетанный генотип GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 ассоциирован с развитием аденомиоза, риск которого у женщин с данным генотипом увеличен в 3,5 раза. Отмечено увеличение частоты «функционально ослабленного» генотипа GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 при нарушениях меструального цикла (нерегулярый менструальный цикл, гиперполименоррея, перименструальные кровянистые выделения) у женщин с аденомиозом и с эндометриомами яичников, что свидетельствует о его неблагоприятном влиянии на особенности течения генитального эндометриоза.

4. При эндометриомах яичников отмечена высокая частота первичного бесплодия (78,5±5,1%), тогда как вторичное бесплодие диагностировалось чаще при аденомиозе (70,4 ±6,2%). У пациентов с эндометриомами яичников и бесплодием частота делеции гена глютатион-8-трансферазы Ml в 4 раза превышает таковую у больных с аденомиозом, тогда как частота нулевого генотипа по гену глютатион-8-трансферазы Т1 почти в 3 раза ниже.

5. Для женщин с эндометриомами яичников характерны высокие показатели уровня онкомаркера СА-125 (130,31±87,98 ед\мл). У женщин с «функционально ослабленными» генотипами (GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0, Рго72Рго и ins/del) отмечен более высокий средний уровень СА 125.

6. Развитие генитального эндометриоза обусловлено совокупностью «неблагоприятных» полиморфных вариантов нескольких генов. При комплексном анализе «суммы баллов генотипов», оценивающих полиморфизм изученных генов в целом, показано, что накопление 4 и более «неблагоприятных баллов» увеличивает риск развития аденомиоза и эндометриом яичников в 7,5 раз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно использовать определение носительства аллеля с инсерцией в гене р53, носительство del(TCT) в гене CYP19, сочетание генотипов GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0, как маркеров риска равития аденомиоза и эндометриом яичников.

2. Женщинам, страдающим бесплодием гомозиготных по «нулевому» аллелю гена GSTM1, показано лапароскопическое обследование с целью уточнения диагноза и степени тяжести генитального эндометриоза.

3. У больных с отягощенным семейным анамнезом по генитальному эндометриозу и жалобами на НМЦ (нерегулярый менструальный цикл, гиперполименоррея, перименструальные кровянистые выделения), целесообазно исследовать «функционально ослабленные» аллельные варианты генов GSTM1 и GSTT1, для прогнозирования риска развития аденомиоза и эндометриом яичников.

4. С целью уточнения специфичности повышенных значений СА-125, ассоциированных с эндометриомами яичников, целесообразно проводить исследование «функционально ослабленных» генотипов генов GST Т1 и GST Ml и неблагоприятного генотипа Pro/Pro и ins/ins гена Р53.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Голубева, Ольга Валерьевна, 0 год

1. Адамян Л.В. Генитальный эндометриоз: клиника, диагностика, лечение: Метод. Рекомендации / Адамян Л:В., Андреева Е.Н. М., -1997. — 31 с.

2. Адамян Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей / Адамян« Л.В:, Кулаков В.И. М.: Медицина, 1998.-320 с.

3. Адамян Л.В. Генитальный эндометриоз: дискуссионные вопросы и; альтернативные подходы к диагностике и лечению / Л.В. Адамян; Е.Л. Яроцкая // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. - № 2. - С. 103 -ill.

4. Адамян Л.В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза/ Л.В. Адамян // Акуш. и гин. 1992. - №3 - 7. - С. 54-59.

5. Айламазян Э:К. Российская гинекологическая школа в разработке проблемы эндометриоза / Э.К. Айламазян, Ю.В. Цвелев, В.Ф. Беженарь //Журнал акушерства и женских болезней. -2002. №2.-С.10-14.

6. Айламазян Э.К. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза / Э.К. Айламазян, С.А. Сельков, М.И. Ярмолинская // Новости фармакотерапии. 1997. ,- № 3 - 4. - С. 93 - 98.

7. Айламазян Э.К. Репродуктивное здоровье женщины как критерий биоэкологической диагностики и контроля окружающей среды / Айламазян Э.К. // Журнал акушерства и женских болезней. 1997. - № 1. - С. 6-10.

8. Айламазян Э^К. Влияние экологической обстановки на репродуктивное1.-.,■■■. . '■ '■" ■'■■ ■■■ - ■ "1.■ 135 •i ' ■' ' '1.' здоровье женщины. Новый взгляд на проблему / Айламазян Э. К., Беляева Т.

9. В., Виноградова Е. F. // Вестник Российск. ассоц. Акуш.-гин.-1996. № 2. - С.1;.' ■ ' 13-16. , ■.■.,'■'.■•■

10. Артамонов В.В. Неблагоприятная экология и молекулярные системыперспективной диагностики высокого риска: развития: онкозаболеваний (на• ' '1.примере рака молочной железы) / Артамонов,В.В:, ЛюбченкоЛ.Н., Немцова

11. Баранов B.C. Геном человека и гены "предрасположенности "(Введение: в предиктивнуку медицину) / Баранов B.C., Баранова Е.В.,1.; Иващенко ЖЭ;, Асеев М!В; СПб:: "Интермедика", 2000-272 с.

12. Баранов-; B.C. Генетические аспекты^ профилактики ш лечения?1.эндометриоза / Баранов B.C., Иващенко Т.Э^, Швед Н;Ю*у.КрамареваШШ; //к . '■'."•.1."Молекулярно-биологические технологии-в медицинской?практике'' Под:ред.

13. А.Б. Масленникова. Вып.5 .- Новосибирск: Альфа Виста, 2004. С. 136-156.1.• ■ ' ' ' . ' . ■

14. Баскаков В: И Эндометриоз на современном* этапе / Баскаков В!,Ш,//1.' '

15. Журнал акушерства и женских болезней.- 1998:- Выпуск 1. С; 70-76.

16. Баскаков В:П. Эндометриоидная болезнь / Баскаков В:П., Цвелев Ю.В.,. Кира Е.Ф. СПб.: ООО "Издательство Н-Л", 2002. 452 с.

17. Беспалова Ж.В. Ранняя диагностика наружного генитального1.■■ ■ " • ■ ■ ' ' .1.эндометриоза у женщин с бесплодием, / Ж.В; Беспалова, Н;И Волков,i . В.И. Кулаков // Журнал акушерства иженских болезней: 2004. - №:2: -С.1.11-15.1. ■ . '

18. Гинтер Е.К. Иопуляционнаяз генетика и медицина / Гинтер Е.К. // Вестник РАМН.-2001. № 10. - С. 25-31.

19. Давыдов А.И. Современные аспекты патогенеза наружного генитального эндометриоза?/-Ач.№ Давыдов; А.Н: Стрижаков?/ Акушерство и гинекология.- 1997.- №2.-С. 44-48.

20. Железнов Б.И. Генйтальный эндометриоз / ЖелезновБ.И;, Стрижаков АШ: М!::Медицина; 1985: 146ic;

21. Иващенко Т.Э. Генетические факторы, предрасположенности к бронхиальной астме / Иващенко Т.Э;, Сиделева О.Г, Петрова; М:А., Гембицкая Т.Е. и др. // Генетика; 20011- Т. 37, №1 - С. 107-111.

22. Кондриков Н.И. Концепция метапластического происхождения эндометриоза: современные аспекты;/ Н.И- Кондриков // Акуш. и гин. -1999.-№ 4.-С. 10-13.

23. Кондриков Н.И: Эндометриоз: за и против имплантационной концепции /Н.И: Кондриков; ЛШ: Адамян // Акуш; шгин; 1999: - №21 - С. 9-112:

24. Корсак B.C. Гормональная и иммуноориентированная? терапия генитального эндометриоза. Пособие для врачей / B.C. Корсак, М.А. Тарасова; С.А. Сельков; СПб;: ИздательствоИ-Л^ 2002; 21ic.

25. Крамарева H.JI. Значение компонентов иммунной системы и генетических факторов в патогенезе и терапии наружного генитального эндометриоза: Автореф. дис. . .канд. мед. наук. СПб.- 2002.-24 с.

26. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / Кулинский В.И. // Соросовский Образовательный журнал.- 1999.- №1- С. 8-12.

27. Минина: JI.C. Эстроген- и прогестерон-рецепторные системы в эндометрии больных с «малыми» формами эндометриоза / Минина J1.C., Волков Н.И., Новиков Е.А., Алексеева M.JI. //Акуш. и гин.- 1989.-№2. С. 7173.

28. Павлов Р.В. Эпителиальные цистаденомы яичников: клиническая характеристика, морфологические критерии и иммунологические особенности: автореф. дис. .канд. мед; наук.- СПб., 2001.

29. Поморцев А.В. Гормональный профиль больных с наружным генитальным эндометриозом / А.В. Поморцев, Г.В. Гудков; A.M. Дегтярев // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С. 35-40.

30. Посисеева Л.В. Значение оксида азота в патогенезе бесплодия при наружном генитальном эндометриозе / Посисеева JI.B., Назарова А.О., Назаров С.Б. //Акуш. и гин. 1999.- №6. - С. 37-40:

31. Савицкий Г.А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие / Г.А. Савицкий, С. М. Горбушин. СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2002. 170 с.

32. Савицкий Г.А; Перитонельный эндометриоз и бесплодие: новые аспекты патогенеза / Г.А. Савицкий, СМ. Горбушин, В.Г. Скопичев // Вест. Росс. вест. акуш. гин. - 1997. - № 4. - С. 32-35.

33. Саприн А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / Саприн А.Н., Калинина Е.В. // Успехи биол. и химии.- 1999:- Т. 39.- С. 289-326.

34. Старцева Н.В. Эндометриоз как новая, болезнь цивилизации; (вопросы; патогенеза, диагностики и лечения) / Старцева П. В. //Пермь.- 1997.-179 с.

35. Старцева; Н.В. Иммунные механизмы, возникновения; и развития? генитального эндометриоза,/ Старцева* Н;В. //Акуш. и гин.- 1983.- №12. С. 44-46.

36. Фогель Ф. Генетика человека / Фогель Ф., Мотульски А. М.: "Мир", 1989.- т.1. -308с.

37. Худолей В.В; Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия / Худолей В.В; СПб.: НИИ Химии CI16ГУ, 1999. 419с.

38. Цвелев Ю.В. Перекисное окисление липидов в патогенезе эндометриоза яичников / Цвелев Ю.В., Пазычев А.А. // Вестник Росс. асс. акуш.-гинек.- 1998.-№2. С. 26-31.

39. Ярмолинская М.И. Роль антипролиферативных компонентов иммунной системы в патогенезе и выборе терапии наружного генитального эндометриоза: Автореф. дис. .канд. мед. наук СПб., 1997.

40. Ярмолинская М.И. Состояние антипролиферативных механизмов иммунной системы при наружном генитальном эндометриозе / М.И. Ярмолинская, С.А. Сельков, В.В. Григорьева//Вестник Российской ассоции акуш. гин. - 1997. - № 3. - С. 40-43.

41. Ambrosone. СВ. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms, and breast cancer risk / Ambrosone CB, Freudenheim JL, Graham; S, Marshall JR et al. // JAMA.- 1996.- Vol. 13.- №276(18).- P. 1494-1501.

42. Arvanitis DA. CYP1A1, CYP 19, and GSTM1 polymorphisms increase the risk of endometriosis / Arvanitis DA, Koumantakis GE, Goumenou AG, Matalliotakis IM et al. // Fertil Steril.- 2003.- Vol. 79. P. 702-709.

43. Babu KA. N-acetyl transferase 2 polymorphism and advanced stages of endometriosis in South Indian women /Babu К A, Rao KL, Reddy NG, Kanakavalli MK et al-..// Reprod Biomed Online.- 2004.-Vol. 9,(5) P. 533-540.

44. Badawi AF. Role of human cytochrome P450 1Al , 1A2, IB 1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16alpha-hydroxylation of 17beta-estradiol / Badawi AF, Cavalieri EL, Rogan EG. // Metabolism.- 2001.- Vol. 50,(9) P. 1001-1003.

45. Ball SE. Differences in the cytochrome P-450 isoenzymes involved in the 2-hydroxylation of oestradiol and 17 alpha-ethinyloestradioL Relative activities of rat and human liver enzymes / Ball SE, Forrester LM, Wolf CR, Back DJ. // Biochem

46. J.- 1990.- Vol. 1. №267(1) - P. 221-226.

47. Baranov VS. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases / Baranov VS, Ivaschenko T, Bakay B, Aseev M et al. // Hum Genet. 1996.-Vol. 97,(4)-P. 516-520.

48. Baranova H. Glutathione S-transferase Ml gene polymorphism and susceptibility to endometriosis in a French population / Baranova HvBothorishvilli R, Canis M, Albuisson E et al. // Mol Hum Reprod. 1997. - Vol; 3,(9) - P. 775780.

49. Bartsch H; Genetic polymorphism of GYP genes, alone or in combination; as a risk modifier of tobacco-related cancers / Bartsch IT, Nair U, Risch A, Rojas M, Wikman H et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2000. Vol. 9,(1) -P. 3-28.

50. Baxter SW. GSTM1 nulf polymorphism and susceptibility to endometriosis and ovarian cancer. / Baxter SW, Thomas EJ, Campbell IG. // Carcinogenesis.-2001.-.Vol. 22,(1)-P. 63-65.

51. Bauer M. Molecular cloning and expression of novel alternatively spliced cytochrome P450 2E1 mRNAs in humans / Bauer M, Herbarth O, Aust G, Graebsch C. // Mol Cell Biochem.- 2005.- Vol. 280,(1-2) P. 201-207.

52. Berchuck A. Molecular basis of endometrial cancer / Berchuck A; Boyd-J. // Cancer.- 1995. Vol. 15 - P. 2034-2040.

53. Berstein LM. CYP19 gene polymorphism in endometrial cancer patients / Berstein LM, Imyanitov EN, Suspitsin EN, Grigoriev MY. et al. // J Cancer Res Clin Oncol.- 2001. Vol. 127,(2) - P. 135-138.

54. Board PG. Human muscle glutathione S-transferase (GST-4) shows close homology to human liver GST-1 / Board PG, Suzuki T, Shaw DG. // Biochim Biophys Acta.- 1988. Vol. 14 - P: 214-217.

55. Bois FY. Possible risk of endometriosis for Seveso, Italy, residents: an assessment of exposure to dioxin / Bois FY, Eskenazi B. // Environ Health; Perspect. 1994.- Vol. 102,(5) - P. 476-477.

56. Boyd JA. Role of tumor suppressor genes in a multistep model of carcinogenesis'/ Boyd JA, BarrettJG.// Basic Eife Sci.-1991- VoL57-PM83-196.

57. Bulun SE. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast' and uterine disease: from bench to treatment / Bulun SE, Lin Z, Imir G, Amin S, Demura M et aL.;//Pharmacol Rev.-2005> Vol: 57,(3) P^ 359-383.

58. Bulun SE. Expression of dioxin-related transactivating factors and target genes in human eutopic.endometrialiand endometriotic tissues / Bulun SE,.Zeitoun KM; Kilic G. И Am J Obstet Gynecol:- 2000.-Vol. 182,(4) P. 767-775.

59. Bulun SE. Aromatase as a. therapeutic target in endometriosis / Bulun- SE, Zeitoun KM, Takayama K, Simpson E et al. // Trends Endocrinol Metab.- 2000.-Vol. 11,(1)-P. 22-27.

60. Garriere V. Human cytochrome P450 2E1 (CYP2E1): from genotype to phenotype / Garriere V, Berthou F, Baird S, Belloc G et al. // Pharmacogenetics.-1996.-Vol. 6,(3)-P. 203-211.

61. Cerutti PA. Oxy-radicals and cancer /Cerutti PA. // Lancet.-1994.- Vol. 24; 344(8926) P: 862-863.

62. Cohen M. R. Laparoscopy in the, diagnosis and management of endometriosis / Cohen M. R. // J Reprod Med.- 1982.- Vol. 27,(5) P. 240-242.

63. Donehower LA. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours / Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, McArthur MJ //Nature:- 1992- Vol. 356;(6366).-P: 215-221.

64. Evers JL. Markers for endometriosis / Evers JL, Dunselman GA, Van der Linden PJ. II Baillieres Clin;©bstet:Gynaecol;-1993;-Vol; 7,(4) P: 715-739;

65. Fathalla M.F. Malignant transformation^>in^ ovarian endometriosis./ Fathalla M.F. II Obstet Gynaecol Br Commonw. 1967.- Vol. 74j( 1). - P: 85-92.

66. Fraser IS. Serum CA-125 levels in- women with endometriosis / Fraser IS, McCarron G, Markham R. // Obstet Gynaecol.- 1989.- VOL. 29,(4). P.416-420.

67. Fryer AA. Polymorphism at the glutathione S-transferase. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma / Fryer A A, Bianco A, Hepple M- Jones PW et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2000. Vol. 161.- P. 1437-1442.

68. Fryer GIL The familial occurrence of endometriosis; report of five instances and review of the literature / Fryer GH. // Am J Obstet Gynecol.- 1957. Vol. 73,(2).- P. 418-21.

69. Gardner GII. The histogenesis of endometriosis; recent contributions / Gardner GI-I, Greene RR, Ranney W.ll Obstet Gynecol.- 1953:-Vol. 1,(6).-P. 615-37 .

70. Garte S. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations / Garte S;, Gaspari L., Alexandrie A: // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2001. -Vol. 10.- P. 1239-1248.

71. Gertig DM. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a prospective study I Gertig DM;.Stampfer Mf .Haimam G,.Hennekens GH //Gancer Epidemiol Biomarkers: Prev.- 1998.-Vol. Nov;7(l 1). -P. 1001-1005.

72. Hayashi S. High susceptibility to lung cancer analyzed.in terms of combined genotypes of P450IA1 and Mu-class glutathione S-transferase! genes / Hayashi S, Watanabe J, Kawajiri K. И Jpn JiCancer Res.- 1992. Vol; 83(8) - P. 866-870;

73. Healey CS. Polymorphisms in the human aromatase cytochrome P450 gene (CYP19) and breast cancer risk / Healey CS, Dunning AM, Durocher F, Teare D et al.//Carcinogenesis.-2000.-Vol. 21,(2) P. 189-193.

74. Heaps JM. Malignant neoplasms arising in endometriosis / Heaps JM, Nieberg RK, Berek JS. // Obstet Gynecol.- I990.-Vol. Jun;75(6).- P. 1023-1028.

75. Hollstein M. Database of p53 gene somatic mutations in human tumors and cell lines / Hollstein M, Rice K, Greenblatt MS, Soussi T, Fuchs R et al. //Nucleic Acids Res.- 1994.- Vol. 22,(17). P. 3551-3555.

76. Hur SE. Polymorphisms of the genes encoding the GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in Korean women: no association with endometriosis / Hur SE, Lee JY, Moon HS, Chung HW. // Mol Hum Reprod.- 2005.- Vol. 11,(1) P. 15-19.

77. Joos L. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease / Joos L., Pare P., Sanford A. // Swiss med. Wkly. -2002.- Vol. 132 P. 27-37.

78. Juo SH. CYP17, CYP1A1 and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women / Juo SH, Wang TN, Lee JN, Wu MT et al. // Hum Reprod.- 2006. Vol. 21,(6) - P. 1498-1502.

79. Kado N. Association of the CYP17 gene and CYP19 gene polymorphisms with risk of endometriosis in Japanese women / Kado N, Kitawaki J, Obayashi H, Ishihara H et al. // Hum Reprod.- 2002. Vol. 17,(4) - P. 897-902.

80. Kennedy S. The genetics of endometriosis / Kennedy S. // J Rcprod Med.-1998. Vol. 43,(3) - P. 263-268.

81. Kemp GJ. Transgenic approaches to the analysis of ras and p53 function in multistage carcinogenesis / Kemp С J, Burns PA, Brown K, Nagase H et al. // Cold Spring HarbSymp Quant Biol. 1994. - Vol. 59 - P. 427-434.

82. Knobil E. Control of the rhesus monkey menstrual cycle: permissive role of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone / Knobil E., Kemp CJ, Burns PA, Brown K. et al. // Science.-1980.- Vol. 21;207,(4437) P. 1371-1373.

83. Koninckx PD. New aspects of the pathophysiology of endometryosis and associated infertility / Koninckx PD, Ide P., Vandenbroucke W, Brosens LA. // J. Reprod. Med. 1989.- Vol. 24. - P. 257-260.

84. Kristensen VN. A rare CYP19 (aromatase) variant may increase the risk of breast cancer / Kristensen VN, Andersen TI, Lindblom A, Erikstein В et al. // Pharmacogenetics.- 1998. Vol. 8,(1) - P. 43-48.

85. Laisney V. Human genes for glutation-S-transferases / Laisney V, Gross M.S, Frezal J.//Hum. Genet. 1984. - Vol; 68. - P. 221-227.

86. Lewis DF. Cytochrome P450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries / Lewis DF, Dickins M, Eddershaw PJ, Tarbit MH et al. // Drug Metabol Drug Interact.-1999. Vol. 15,(1) - P. 1-49.

87. Lewis DF. Homology modelling of human cytochromes P450 involved inxenobiotic metabolism; and rationalization; of substrate selectivity / Lewis DF: // Exp Toxicol Pathol.- 1999. Vol. 51,(4-5) - P. 369-374.

88. MeyerTJAv Genetic polymorphisms of drug metabolism / Meyer UA, Zanger UM, Skoda RC, Grant D et al. //Prog Liver Dis. 1990.- Vol: 9 - P. 307-312.

89. Murphy A.A. Clinical aspects of endometriosis / Murphy A.A. // Ann N Y Acad Sci.- 2002. Vol. 955 -P. 1-10.

90. Nakago S. Association between endometriosis and N-acetyl transferase 2 polymorphisms in a UK population / Nakago S, Hadfield RM, Zondervan KT, Mardon H at. all. //MolHumReprod.-2001. Vol. 7,(11)-P. 1079-1083.

91. Noble LS. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells / Noble LS, Takayama K, Zeitoun KM, Putman JM et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1997. - Vol. 82,(2) - P. 600-606.

92. Pittaway DE. CA-125 in women with endometriosis / Pittaway DE. .// Obstet Gynecol Clin North Am. 1989.- Vol. 16,(1) - P. 237-252.

93. Peng DX. Association between glutathione S-transferase Ml gene deletion and genetic susceptibility to endometriosis / Peng DX, He YL, Qiu LW, Yang F et al. // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2003.- Vol. 23,(5) - P. 458-462.

94. Polymeropoulos MH. Tetranucleotide repeat polymorphism at the human aromatase cytochrome P-450 gene (CYP19) / Polymeropoulos MH, Xiao H, Rath DS, Merril CR. //Nucleic Acids Res.- 1991.- Vol. 19,(1)-P. 195.

95. Ranney B. Endometriosis. 3. Complete operations. Reasons, sequelae, treatment / Ranney B. // Am J Obstet Gynecol. 1971.-Vol. Apr 109,(8) - P. 11371144.

96. Ranney B. Endometriosis. IV. Hereditary tendency / Ranney B. // Obstet Gynecol.- 1971.- Vol. 37,(5) P. 734-737.

97. Sambrook J. Molecular Cloning. A laboratory manual.-2-ed./ Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. // Cold Spring Harbor Laboratory Press.- 1989. 1885 p.

98. Setiawan VW. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control, study in a Chinese population / Setiawan VW, Zhang ZF, Yu GP, Li YL et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2000.- Vol. 9,(1) P. 73-80.

99. Siegelmann-Danieli N. Constitutional genetic variation at the human aromatase gene (Cyp 19) and breast cancer risk / Siegelmann-Danieli N, Buetow KH. // Br J Cancer. 1999.- Vol. 79,(3-4) - P. 456-463.

100. Takahashi K. Serum С A-125 and 17 beta-estradiol in patients with external endometriosis on danazol / Takahashi K, Musa АЛ, Nagata H, Kitao M. // Gynecol Obstet Invest.- 1990.- Vol. 29,(4) P. 301-304.

101. Taioli E. Models of interaction between metabolic genes and environmental exposure in cancer susceptibility / Taioli E, Zocchetti C, Garte S. // Environ Health Perspect.- 1998.- Vol. 106,(2) P. 67-70.

102. Yang M. Effects of the ADH3, CYP2E1, and GSTP1 genetic polymorphisms on their expressions in Caucasian lung tissue / Yang M, Coles BF, Delongchamp R, Lang NPet al;. //Lung Cancer.- 2002.- Vol. 38,(1) P. 15-21.

103. Zondervan KT. The genetic basis of endometriosis / Zondervan KT, Cardon LR, Kennedy SH. // Curr Opin Obstet Gynecol.-2001.- Vol. 13,(3) P. 309-314.

104. Vatsis KP. Nomenclature for N acetyltransferases / Vatsis KP, Weber. WW, Bell DA, Dupret JM et al. // Pharmacogenetics;- 2000:- Vol: 10,(4) P. 291-292.

105. Ward BG. Expression of tumour markers CA125, С ASA and OS A in minimal/mild endometriosis / Ward ВG, McGuckin MA, Ramm L, Forbes KL. // Aust N Z J Obstet Gynaecol.- 1991 .-31,(3) P. 273-275.