Ведение пациенток с бесплодием на фоне гиперандрогении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Зиневич, Яна Львовна

• Зиневич, Яна Львовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зиневич, Яна Львовна

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность проблемы.

ГЛАВА 1. ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ В СТРУКТУРЕ ЖЕНСКОГО БЕСПЛОДИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 .Этиология гиперандрогении.

1.2. Диагностика гиперандрогении.

1.3.Терапия гиперандрогении.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Критерии включения пациенток в исследование и краткая характеристика наблюдений.

2.2. Методы обследования.

2.3. Методы лечения.

2.4.Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ

3.1.Клиническая характеристика пациенток с надпочечниковой гА.

3.2. Клиническая характеристика пациенток со смешанной гА.

3.3. Клиническая характеристика пациенток с яичниковой гА.

ГЛАВА 4. ВОССТАНОВЛЕНИЯ ЕСТЕСТВЕННОЙ ФЕРТИЛЬНОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ

4.1. ВЕФ у пациенток с надпочечниковой гА.

4.2. ВЕФ у пациенток со смешанной гА.

4.3.ВЕФ у пациенток с яичниковой гА.

ГЛАВА 5. ЭКО И ПЭ У ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ

5.1. ЭКО и ПЭ у пациенток с надпочечниковой гА.

5.2. ЭКО и ПЭ у пациенток со смешанной.

5.3. ЭКО и ПЭ у пациенток с яичниковой гА.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ведение пациенток с бесплодием на фоне гиперандрогении»

В структуре эндокринных нарушений, вызывающих снижение репродуктивной функции женщины, в 35% случаев встречается гиперандрогения (гА) - патологическое состояние, обусловливаемое усилением эффектов андрогенов либо за счет активации их продукции, либо возникающее при нарушении их метаболизма, приводящего к возрастанию биологически активной свободной фракции этих гормонов (29,30,157).

Гиперандрогения является одной из наиболее частых причин олигоменореи, ановуляции и, как следствие, бесплодия (29,39,45,95).

Вопрос о возможных механизмах патогенеза и диагностики гиперандрогенных состояний, особенно в случаях смешанных форм гиперандрогении остается сложным и до конца не решенным. Общепринятым является разделение на гиперандрогению опухолевого и неопухолевого (функционального) генеза. По источнику повышенной продукции андрогенов гиперандрогения подразделяется по источнику на надпочечниковую, яичниковую и гиперандрогению смешанного генеза (29,33).

Клиническая значимость и широкая распространенность гиперандрогении вызывает большой интерес ученых к проблемам этиологии, патогенеза, диагностики и лечения бесплодия, вызванного этим патологическим состоянием. Сложность и многофакторность патогенеза гиперандрогении объясняет основные трудности, возникающие при лечении этого контингента больных. Вопросы терапии бесплодия на фоне гиперандрогении остаются одними из наиболее актуальных проблем современной медицины.

Прежде всего, при выявлении гиперандрогении всеми исследователями рекомендуется уточнение формы гА, так как в зависимости от этого назначается терапия, направленная на коррекцию выявленных нарушений.

При этом используются такие методы, как оперативные вмешательства на яичниках, применение индукторов овуляции, а при отсутствии эффекта от данного лечения - процедура ЭКО.

Однако среди ученых и практикующих врачей нет единого мнения об алгоритме восстановления репродуктивной функции у пациенток с функциональной гиперандрогенией, последовательности и длительности применения отдельных методов лечения.

Ряд авторов придерживаются целесообразности консервативного лечения на первом этапе: нормализации массы тела, применения оральных контрацептивов с целью получения в последующем ребаунд-эффекта, стимуляции овуляции кломифенцитратом либо препаратами гонадотропинов (2,15,28,40,50,79,101,106,124). Другие исследователи (7,14,31,32,64,75,80,90) предлагают начинать лечение бесплодия у данных больных с оперативных методов - лапароскопии и различных хирургических воздействий на ткань яичника при наличии морфологических признаков поликистозных яичников. Так как бесплодие, связанное с гиперандрогенией, нередко сочетается с трубно-перитонеальным фактором, то в процессе обследования подобных больных проведение лапароскопии и при необходимости - восстановление проходимости маточных труб является важным этапом лечения.

Для повышения эффективности терапии бесплодия важную роль играет коррекция эндокринных нарушений у пациенток с гиперандрогенией, что позволяет нормализовать менструальный цикл, восстановить овуляцию, способствует восстановлению естественной фертильности, а при проведении ЭКО - увеличению частоты наступления беременности и числа родов. Однако вопросы о сроках и видах предварительной коррекции гормональных нарушений решены не до конца (8Д0Д7Д9,23,24).

Предметом дискуссий также остается применение индукторов овуляции у пациенток с. гиперандрогенией различного генеза. По данным ряда авторов (18,32,36,42), стимуляция овуляции у этих пациенток сопровождается сравнительно небольшой эффективностью при высокой частоте таких осложнений, как многогоюдная беременность, прерывание беременности на ранних сроках.

Среди разных авторов нет определенного мнения также относительно длительности периода использования и отслеживания эффектов любых методов, направленных на восстановление естественной фертильности. Некоторые исследователи рекомендуют экстракорпоральное оплодотворение сразу же после установления природы гиперавдрогеншг, по мнению же других авторов применение ЭКО целесообразно при неэффективности восстановления естественной фертильности. Исходное назначение ЭКО как безальтернативного метода для достижения беременности практикуется лишь при наличии у больных с гиперандрогенией еще и очевидных трубных факторов бесплодия, являющихся самостоятельным показанием к ЭКО. Во всех остальных случаях порядок и продолжительность использования методов преодоления бесплодия при гиперандрогении все еще остается предметом дискуссии. В приложении к применению экстракорпорального оплодотворения у больных с гиперандрогенией весьма дискутабельным остается также вопрос об оптимальных схемах стимуляции суперовуляции в зависимости от генеза гиперандрогении.

Ввиду отсутствия единого мнения о тактике ведения больных с бесплодием на фоне гиперандрогении различного генеза, применении методов ВЕФ и критериев назначения процедуры ЭКО и ПЭ, целью работы явилось:- оптимизация лечения бесплодия у пациенток с функциональной гиперандрогенией.

Для достижения поставленной цели предусматривалось решение следующих задач:

1. Изучить варианты функциональной гиперандрогении у пациенток с бесплодием.

2. Оценить эффективность восстановления естественной фертильности (коррекции гормональных нарушений, применения индукторов овуляции) в зависимости от вида функциональной гиперандрогении.

3. Определить оптимальную длительность терапии, направленной на коррекцию гормональных нарушений перед ЭКО.

4. Дать сравнительную оценку различных схем стимуляции суперовуляции в программе ЭКО в зависимости от формы функциональной гиперандрогении.

5. Выявить влияние вида функциональной гиперандрогении на течение беременности у пациенток с гиперандрогенией различного генеза и ее исход.

Научная новизна:

1) определена этапность обследования и лечения пациенток с бесплодием и гиперандрогенией;

2) показана значимость проведения лапароскопии перед выбором метода лечения бесплодия;

3) показана необходимость коррекции гормональных нарушений на первом этапе лечения: перед применением индукторов овуляции как при ВЕФ, так и в программе ЭКО;

4) впервые проведена сравнительная оценка эффективности восстановления естественной фертильности и ЭКО в зависимости от формы гиперандрогении.

Практическая значимость исследования: даны рекомендации для практических врачей по алгоритму обследования пациенток с бесплодием на фоне гА. Показана необходимость проведения лапароскопии с целью уточнения состояния маточных труб для выбора метода лечения бесплодия: восстановление естественной фертильности или ЭКО. Показана эффективность применения индукторов овуляции в рамках ВЕФ у пациенток с гА различного генеза. Даны рекомендации по выбору оптимальных схем стимуляции суперовуляции в программе ЭКО в зависимости от вида гА.

Положения, выносимые на защиту:

1. При лечении бесплодия на фоне г А на первом этапе необходима коррекция гормональных нарушений, на втором этапе - восстановление естественной фертильности или ЭКО.

2. Для выбора метода терапии бесплодия (ВЕФ или ЭКО) целесообразно уточнение состояния маточных труб с помощью лапароскопии.

3. Эффективность применения методов ВЕФ зависит от формы функциональной гА: наибольший процент наступления беременности и наименьшая частота прерывания беременности на ранних сроках отмечается у пациенток с надпочечниковой гА.

4. В случае отсутствия эффекта от использования методов ВЕФ в течение 1,5 - 2-х лет целесообразно применение ЭКО и ПЭ.

5. Сравнительная оценка различных протоколов стимуляции суперовуляции позволила определить наиболее эффективные схемы при гА различного генеза: у пациенток с надпочечниковой гА, а также со смешанной и яичниковой гА без признаков гипоталамо-гипофизарной дисфункции -стандартный длинный протокол (аГнРГ+чМГ); у больных со смешанной и яичниковой гА и гормональными признаками гипоталамо-гипофизарной дисфункции - марафонская схема стимуляции суперовуляции.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Зиневич, Яна Львовна

выводы.

1. Лечение бесплодия у пациенток с гиперандрогенией зависит от характера гА и должно проводиться в два этапа: на первом этапе проводится коррекция гормональных нарушений, на втором этапе применяются методы восстановления естественной фертильности или ЭКО и ПЭ.

2. Параллельно- с коррекцией гормональных нарушений необходимо проведение лапароскопии с целью исключения или устранения трубно-перитонеального бесплодия.

3. При сочетании надпочечниковой и смешанной гА с гиперпролактинемией на первом этапе необходимо назначение препаратов бромокриптина. При сохраняющемся повышении уровня ДГА-С после нормализации уровня пролактина следует приступать к терапии глюкокортикоидными препаратами.

4. Результаты восстановления естественной фертильности при гиперандрогении зависят от ее формы. Наибольшая эффективность ВЕФ отмечается у пациенток с надпочечниковой гА (37,5%); в группах больных со смешанной и яичниковой гА результаты лечения ниже: 27,8% и 23,5% соответственно.

5. У пациенток с гиперандрогенией период использования методов, направленных на восстановление естественной фертильности рекомендуется ограничивать 1,5-2 годами. В последующем, при сохраняющемся бесплодии целесообразно применение ЭКО и ПЭ.

6. Наиболее оптимальной схемой стимуляции суперовуляции у пациенток с надпочечниковой гА, а также у больных со смешанной и яичниковой гиперандрогенией без признаков гипоталамо-гипофизарной дисфункции является стандартный длинный-протокол с использованием чМГ.

7. При наличии гормональных признаков гипоталамо-гипофизарной дисфункции у пациенток со смешанной и яичниковой гА гиперандрогенией более предпочтительным является пролонгированное (3-месячное) применение агонистов ГнРГ перед началом стимуляции суперовуляции гонадотропинами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Вне зависимости от формы гА терапия бесплодия проводится в два этапа: на первом-этапе проводится коррекция гормональных нарушений, на втором - восстановление естественной фертильности или ЭКО и ПЭ.

2. Для определения метода лечения бесплодия у пациенток с гА необходимо исключение или устранение трубно-перитонеального фактора бесплодия с помощью лапароскопии.

3. Больным с гА без нарушения проходимости маточных труб лечение бесплодия следует начинать с методов восстановления естественной фертильности, определяющихся формой гА. При невозможности устранения трубно-перитонеального бесплодия рекомендуется применение ЭКО и ПЭ.

4. У пациенток с надпочечниковой и смешанной гА необходимо определять концентрацию пролактина. При выявлении гиперпролактинемии, учитывая возможность стимуляции коры надпочечников, лечение должно начинаться с препаратов бромокриптина. При сохраняющемся высоком уровне ДГА-С после нормализации уровня пролактина следует приступать к терапии глюкокортикоидными препаратами.

5. Для стимуляции овуляции у больных с надпочечниковой гА более предпочтительно использование кломифенцитрата, чем чМГ. Применение КЦ в суточной дозе 100 мг сопровождается аналогичной эффективностью, и в то же время позволяет избежать многоплодных беременностей. У пациенток со смешанной и яичниковой гА более эффективно применение гонадотропинов.

5. В случае неэффективности восстановления естественной фертильности у пациенток с гА в течение 1,5-2 лет рекомендуется применение ЭКО и ПЭ.

6. У больных с гА перед применением вспомогательных репродуктивных . технологий необходима-. - -коррекция . гормональных нарушений, осуществляемая до (не менее чем за 1 месяц), во время лечения в цикле ЭКО и ПЭ, а также в гестационном периоде.

7. Выбор схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО при гиперандрогении определяется ее формой, а также наличием или отсутствием гормональных признаков гипоталамо-гипофизарной дисфункции. У пациенток с надпочечниковой гА, а также у больных с яичниковой и смешанной гА при нормальном уровне ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ оптимальной схемой стимуляции- суперовуляции является стандартный длинный протокол (аГнРГ+чМГ). При выявлении гипоталамо-гипофизарной дисфункции у больных с яичниковой и смешанной гА более предпочтительно пролонгированное (3-х месячное) применение агонистов ГнРГ перед началом стимуляции гонадотропинами-(супердлинньш протокол).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зиневич, Яна Львовна, 2003 год

1. Аветисова K.P., Глухова K.M. Клиника и диагностика гиперандрогении у подростков // Тезисы докладов L Всесоюзной, конференции по детской гинекологии. Ереван, 1982, с.56.

2. Айламазян Э.К., Гзгзян A.M., Ниаури Д.А. Клиническая эффективность ципротерона ацетата при лечении больных с синдромом поликистозных яичников. // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов, 2000, №1, с.76-79.

3. Алиева Э.А., Пшеничникова Т.Я., Гаспаров A.C. Результаты лапароскопии у пациенток с СПКЯ, перенесших хирургические методы лечения. // Акушерство итинекологии, 1990, №7,х;63-67.

4. Вихляева Е.М. Руководство по гинекологической эндокринологии. М., Мединформагенствог 1997, 360 с.

5. Гаспаров A.A., Кулаков В.И. Клинико-генетические параллели у больных с СПКЯ. // Проблемы репродукции, 1995, №3, с.30-32.

6. Гаспаров A.C., Кулаков В.И., Богданова Е.А. Особенности клинического течения, эффективность лечения болезни поликистозных- яичников в подростковом и зрелом репродуктивном возрастах. // Проблемы репродукции, 1995, т.1, №4, с. 19-21.

7. Гаспаров A.C. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у пациенток с ПКЯ. Дисс. на соискание ученой степени докт. мед. наук. М., 1996; 274.

8. Глазкова О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. М., 1999 г.

9. Гончаров Н.П. Андрогены // Проблемы эндокринологии, 1996, том 42, №4, с. 28-31.

10. Гормонотерапия бесплодного брака. // Практическое руководство по гинекологической эндокринологии под ред. Овсянниковой Т.В., М, 1997, 55 с.

11. П.Добрачева А.Д., Гончаров Н.П., Тодуа Т.Н., Нижарадзе И.Д. Состояние стероидогенеза в надпочечниках и гонадах у больных поликистозом яичников при ингибировании гонадотропной функции. Проблемы эндокринологии, 1999, т 45, №1, с.34-37.о

12. Донат И., Иркалова В. Особенности гонадотропной функции гипофиза и секреции половых стероидов яичников в период постменопаузы // Акушерство и гинекология, 1984, №2, с. 15-18.

13. Дуринян Э.Р., Байбарина Г.В. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении // Акушерство и гинекология, 2002, №4, с.58-62.

14. Ельцов-Стрелков В.И., Орлова В.Г., Грозовская A.B. Эффективность различных методов хирургического лечения больных с СПКЯ. // Акушерство и гинекология, 1984, №11, с.44-48.

15. Ефремова Л.Д. Применение препарата дифенин с целью восстановления репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ. // Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. М., 1993, 130 с.

16. Жуковский М.А. Детская эндокринология // М., Медицина, 1982, с.480.17.3дановский В.М. Современные подходы к лечению бесплодного брака.

17. Автореферат дисс. докт. мед. наук, М, 2000, 76 с.

18. Калинина Е.А. Программа оптимизации ЭКО и ПЭ в полость матки у пациенток с СПКЯ (клинические и эмбриологические аспекты). Дисс. на соискание ученой степени докт. мед. наук, М, 2000, 229 с.

19. Калинина Е.А., Старостина Т. А., Торганова И.Г. Проблемы поликистозных яичников при ЭКО. // ЭКО и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы). М, Мед. информагенство, 2000, с.497-515.

20. Калинина Е. Андр., Торганова И.Г., Лукин В.А. Поликистозные яичники и программа ЭКО // Акушерство и гинекология, 1998, №6, с. 14-19.

21. Козлова А.Ю. Особенности фолликулогенеза при различных схемах стимуляции суперовуляции с помощью обычного чМГ и рекомбинантного ФСГ у пациенток программы ЭКО и ПЭ. // Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук. М, 2000, 106 е.—

22. Комаров Е.К. Особенности функции коры надпочечников у больных с гиперандрогенией различного генеза. // Акушерство и гинекология, 1991, №12, с.41-44.

23. Комаров Е.К., Беспалова Т.П. Формы надпочечниковой гиперандрогении и значение корригирующей терапии в восстановлении нарушений репродуктивной функции у женщин. // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов, 1997, №3, с.106-109.

24. Кузьмичев Л.Н., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение: отбор, подготовка и тактика ведения больных // Издательство МИР, М, 2001, 165 с.

25. Кулаков В.И., Калинина Е.А. Синдром поликистозных яичников при ЭКО и ПЭ. Синдром гиперстимуляции яичников и другие осложнения программы ЭКО и ПЭ // Практическая гинекология. М, Мед. пресс.информ., с.452-458.

26. Леонов Б.В., Кулаков В.И., Финогенова Е.Я. Использование препарата рекомбинантного ФСГ при лечении бесплодия в программах ЭКО и ПЭ. // Акушерство и гинекология, 2001, №2, с.35-40.

27. Логутова Л.С., Чечнева М.А., Левашова И.И. Особенности течения индуцированной беременности и родоразрешения женщин с бесплодием в анамнезе // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов, 1998, №3, с.23-34.

28. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кухаркина О.Б. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников. //Акушерство и гинекология, 2002, №2, с. 18-21.

29. Манухин И.Б., Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция). // Проблемы репродукции, 1999, №6, с.13-18.

30. Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обусловленное нарушением процессов овуляции (клиника, диагностика, лечение). // Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук М, 1998, 253 с.

31. Овсянникова Т.В., Глазкова О.И. Особенности лечения бесплодия при гиперандрогении. // Гинекология, 2001, т.З, №2, с.54-57.

32. Пиганова Н.Л., Пшеничникова Т.Я., Белян Л.В. и соавт. Современные аспекты изучения репродуктивной функции женщины. // М., 1982, с. 76-82.

33. Пишулин A.A., Бутов A.B., Удовиченко O.B. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза. // Проблемы репродукции, 1999, №3, с. 6-15.

34. Пишулин A.A., Удовиченко О.В. Патогенез нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы при болезни Иценко-Кушинга. // Вопросы репродукции, 1995, №3, с.17-19.

35. Практическая гинекология. // Мед. пресс, информ., 2001, 715 с.

36. Прилепская В.Н. Вторичная аменорея. Клиника, диагностика, лечение. // Дисс. на соискание ученой степени докт. мед. наук, М., 1989.

37. Прилепская В.Н. Применение диане-35 в гинекологической практике. // Контрацепция и здоровье женщины 1998, №2.

38. Руководство ВОЗ по стандартизованному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. //Мед. пресс, 1997, 91 с.

39. Руководство по эндокринной гинекологии. // М, Мед. инф. агенство, 1997, с.360-394.

40. Серов В.Н., Кожин A.A., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. // Р-на Дону, Эверест, 1998, с.232-241.

41. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. //М, 2001, 169 с.

42. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. // Руководство для врачей, М, мед. информагенство, 1997, 592 с.

43. Фанченко Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы женщины. // Дисс. на соискание ученой степени докт. биол. наук, М., 1989.

44. Финогенова Е.Я. Принципы реализации метода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у бесплодных супружеских пар. // Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. М, 1998, 101 с.

45. Хейфец С.Н., Иванов Е.Г., Диагностика гиперандрогенных состояний у женщин.// Акушерство и гинекология, 1995, №1, стр. 12-14.

46. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия // Проблемы репродукции, 2000, №1, с.36-40.

47. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы). // Мед. информ. агенство, 2000, 781 с.

48. Эндокринное бесплодие у женщин (диагностика и лечение) //М.,2000, 80 с.

49. Яворовская К. А. Роль эндокринных отклонений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ. // Дисс. на соискание ученой степени докт. мед. наук, М, 1997.

50. Adashi E.Y. // Clin. Obstet. Gynec. 1991, Vol. 34, №4, p. 872-881.

51. Adashi E.Y., Resnick C.E., Hernandes E.R. et al. The intraovarian IGF-I system. // In "Polycystic Ovary Syndrom" ed. by Dunaif A. et al., 1992, Blackwell Scientific Publication, p.213-222.

52. Anderson F.D. Selectivity and minimal androgenicity of norgestimate in monophasic and triphasic oral contrsceptives. // Acta Obstet Gynecol Scand. 1992,71:15-21.

53. Andreyko J.L., Monroe S.E., Jaffe R.B. Treatment of hirsutism with a gonadotropin-releasing hormone agonist-(nafarelin). // J of Clin Endocrin Metab 1996, 63:854-859.

54. Ashkenazi J, Feldberg D, Dicker D. IVF-ET in women with refractory polycyctic ovary disease // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1989, v.30, N2, p. 157.

55. Barbieri R.L. // Clin. Obstet. Gynec.- 1990, Vol. 33, №3, p.640-654.

56. Bardin C.W., Mahoudean J.A. // J Endocrinol 1977; 75;83.

57. Barnes B.R. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism. // in Bailliere's: Clinical Obstetrics and Gynecology. 1997, June; vol.11, N2 ; Hyperandrogenic States and Hirsutism. Rosenfield R.L.

58. Barnes R.B. // Clin. Obstet. Gynec. 1991, Vol. 34, №4, p.827-834.

59. Barnes R.B., Rosenfield R.L. Ovarian hyperandrogenism as a result of congenital adrenal virilizing disoders. // J clin Endocrin Metab 1994; 79: 13281333.

60. Bergh C., Carlson B., Olsson J-H., et al. Regulation of androgen prodaction in cultured thecal cells by IGF-I and insulin. // Fertil Steril, 1993, Vol. 59, №2, p. 323-331.

61. Berson D. Hormones and acne in the female patient. // Cosmetic Derm. 1992, Aug.: 25-28.

62. Bongiovanni A.M. Acguiud adrenal hyperplasia with special reference to 30-hydroxysteroid dehydrogenase. //Fertil Steril, 1981; 35: 599.

63. Buyalos R.P., Lee C.T. POS: pathophysiology and outcome in vitro fertilization. //Fertil Steril, 1996, v.5, N1, p. 1-10.

64. Cara J. Nongonadotropic regulation of ovarian function: insulin. // In "Ovulation induction: Basic Science and Clinical Advances" ed.by Filicori M. And Flamigni C., 1994, Elsevier Science B.V., p. 65-72.

65. Carter J.N., Tyson J.E., Warne A.S. Adrenocortical function in hyperprolactinemic women // J Clin Endocrinol Metab 45: 973, 1977.

66. Casson P. et al. Ovarian hyperstimulation enhances adrenal DHEAS secretion. // Fertil Steril 1996, Vol. 65, №5, p. 950-954.

67. Chetkowski R.J., DeFazio J., Shamonki I., Judd H.L., Chang R.L. The incidence of late-onset congenital adrenal due to 21-hydroxilase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab ,1981, 58:394.

68. Cheung A., Chang J. Et al. PCOS. // Clin Obstet Gynec, 1990, Vol.33 №3 p. 655-667.

69. Chom G. The prepubertal and pubertal growth of the adrenal (adrenarhe). Beitr Patrol, 1973, 150:352

70. Chronic anovulation. //Technical Bulletin ACOG n 202. 1995; 2:1-7.

71. Chrousos G.P., Loriaux D.L., Mann D.L., Gutler G.B. Late-onset 21-hydroxylase deficiency mimicking idiopathic hirsutsm or polycystic ovarian disease. // Ann Intern Med, 1982, 96:143.

72. Cibula D., Hill M., Fanta M. et al. Does obesity diminish the positive effect of oral contraceptive treatment on hyperandrogenism in women with polycystic ovarian syndrome? // Hum Reprod 2001 May; 16(5):940-944.

73. Colacurci N., Zullo F., De Franciscis P. et al. In vitro fertilization following laparoscopic ovarian diathermy in patients with POS // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1997-v.76-p.555-558.

74. Cutler G.B., Lane L. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // N Engl J Med, 1990, p.323-1806.

75. DeVane G.W., Czekala N.M., Judd H.L, Yen S.S.C. Circulation gonadotropins, estrogens and androgens in polycystic ovarian disease. // J Obstet Gynecol, 1975, 121, p.496.

76. Dewailly D., Vantyghem-Haudiquet m-c., Sainsard C., et al., Clinical and biological phenotypes in late-onset 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrin Metab., 1986, vol.63, N1, p.418-423.

77. Dor J., Shulman A., Levran D. The treatment of patients with POS by in-vitro fertilization and embrio transfer: a comparison of results with those of patients with tubal infertility // Hum Reprod, 1990, v.5, N7, p.816-818.

78. Dor J., Shulman A., Pariente C. The effect of gonadotropin releasing hormone agonist on the ovarian response and in vitro fertilization results in POS: a prospective study // Fertil Steril, 1992, v.59, N2, p.336-371.

79. Ducherme J.R., Forest M.G., Deperetti. E., Sempe M. Plasma adrenal and gonadal sex steroids in human pubertal development. // J Clin Endocrinol Metab, 1976, 468-475.

80. Ehrmann D., Rosenfield R., Barnes R. Et al. Functional ovarian hyperandrogenism and androgen axcess. // New Engl J Med, 1992, Vol. 327, №3, p. 157-162.

81. Ericson G. Nongonadotropic regulation of ovarian function: growth hormone and IGFs. // In "Ovulation induction: Basic Science and Clinical Advances" ed.by Filicori M. And Flamigni C., 1994, Elsevier Science B.V., p.73-79.

82. Escobar-Morreale H., Serrano-GotarredonaJ., Garsia-Robles R., et al. Adrenal androgenizm in ovarian hirsutism. // Fertil Steril, 1997,Vol. 67, №4, p. 654-662.

83. Flamigni C., Filicori M. The Ovary: regulation, dysfunction and treatment. // Proceeding of the Symposium; 1996, 25-27 Jan, Florida. Elsevier. Buyalos R.P., Lee C.T. PCOS: patophisiology and outcome of IVF. // Fertil Steril 1996; 65:1:1165-1178.

84. Weissman A., Barash A., Shoham Z. Complications of ovulation induction in PCO. // The Ovary: regulation, dysfunction and treatment (editors Flamigni C., Filicori M.), 1996; 425-436.

85. Franks S. Polycystic Ovary Syndrome // New Engl. J. Ned., 1995, Vol. 333, №13, p. 118-122.

86. Fruzzetti F., De Lorenzo R., Ricci С. Et al., Adrenal androgen secretion in PCOS // Fertil Steril, 1995, Vol. 63, №4, p. 734-741.

87. Gersak K., Meden-Vrtovec H. The effects of gonadotropin releasing hormon agonist on follicular development in patients with POS in an in-vitro fertilization and embryo transfer program // Hum Reprod, 1999, v.9, N9, p.1596-1599.

88. Givens D. "Нарушение половой функции у женщин" // в кн. "Эндокринология" под ред. Н.Лавина (пер. с англ.), М., Практика, 1999, с.323-340.

89. Gonzales F., Chang L., Horab Т. Et al., Heterogeneous adrenal dysfunction in PCOS. // Fertil Steril, 1996, Vol.66, №3, p.354-361.

90. Gysler M. A decade's experience with an individualized clomiphen treatment. // Fertil Steril, 1997, V.37, p.161-166.

91. Hague W.M. Steroid responses to ACTH in PCOS. // Clin Endocrinol 1989; 30:355-365.

92. Homburg R., Levy Т., Bercovitz D. Gonadotropin releasing hormone agonist reduces the miscarriage rate for pregnancies achieved in women with POS // Fertil Steril, 1993, v.59, N3, p527-531.

93. Ibanez L., Potau N., Virdis R. Et al. Postpubertal outcome in girls diagnosed of premature pubarche during childhood. // J Clin Endocrinol Metab, 1998 Vol 76, p. 1599-1603.

94. Induction of ovulation with clomiphene citrate. // The American Fertility Society Guideline for practice. 1999, p.215-232.

95. Induction of ovulation with human menopausal gonadotropins. // The American Fertility Society Guideline for practice. 1999, p.233-267.

96. Insler V., Shoham Z., Barash A. et al. PCO in non-obese and obese patients. // Hum Reprod 1993, Vol.8, №3, p.379-384.

97. Jaffe R.B. «Патологические изменения в продукции пролактина» // в кн. «Репродуктивная эндокринология» в 2-х томах под ред. C.C.K. Йена и Р.Б. Джаффе, М., Медицина, 1998, т.2, с.80-114.

98. James V.N.T. et al. The endocrine function of the ovary. // New York, Academic Pres, 1976, p.443-456.

99. Janaud A.,Rouffy J., Upmalis D. et al. A comparison study of lipid and androgen metabolism with triphasic oral contrsceptive formulations contaningnorgestimate or levonorgestrel. // Acta Obstet Gynecol Scand. 1992, 71:33-38.j

100. Johnson M.N., Everitt B.J. Essential Reproduction // 2 edition Oxford: Blackwell Scientific Publication. 1984, 352.

101. Kaufman M.,Pinsky L. R. // Nature, 1981; 297:735

102. Kirchner M.A. et al, in Lames V.H. et al. The Endocrine Function of the Ovary. // New York, Academic Press, 1976, p. 443-456.

103. Kucrynski W., Crech R., Redzko S. Prolonged desensitization pretreatment for in vitro fertilization in women with polycyctic ovary. // Gynekol, Pol., 2000, v.71., p.1059.

104. Kuttenn F., Mowszowiez I. // J Endocrinol 1977; 75;83.

105. Lachelin G.C.L., Barnett M., Hopper H., Brink G., Yen S.S.C. Adrenal function in normal women and women with the polycitic ovary syndrom, // J Clin Endocrinol Metab 1973, 581, 37

106. Lachelin G.C.L., Judd H.L., Swanson S.C., Yen S.S.C. Long-term effects of nightly dexamethasone administration in patients with polycystic ovarian disease. // J Clin Encrinol Metab 55:768, 1982.

107. Lanzone A., Selvaggi L., Belosi C. Role of GnRH analog pituitary desensitization in induction of ovulation in POS // Ovulation Induction, 2000, Bologna Italy, p.61-64.

108. Larsen T., Larsen J., Schioler V. et al. Comparison of urinary human follicle-stimulating hormone and human menopausal gonadotrophin for ovarian stimulation in POS //Fértil. Steril. 1990 - v. 53 - p. 426-431.

109. Levin J., Carmina E., Lobo R., Gonadotropins secretion in patients with PCOS and CAH. // Fértil Steril 1991, vol.56, N4,p.635-639.

110. Lobo R.A. A disorder without identity: PCOS. // Fértil Steril. 1995; 65(6):1158-9.

111. Lobo R.A., Goebelsmann U. Adult manifestation of congenital adrenal hyperplasia due to incomplete 21-hydroxylase deficiency mimicking polycystic ovarian disease. // Am J Obstet Gynecol, 1980, 138:720.

112. Lobo R.A., Kletzky O.A. Normalization of androgen and sex hormone-binding globulin levels after treatment of hyperprolactinemia // J Clin Endocrinol Metab 56: 562, 1983.

113. Longcope C. Androgen Metabolism, 11 In " Gynecology and Obstetrics"-ed • by J.J. Sciarra, NY, 1993, vol.5, chap2, Pl-13.

114. Lunenfeld B. The changing role of FSH and LH in ovulation induction // Fertility lecture, Serono, 1999.

115. McKenna., Cunningham S. Testing for adrenal abnormalities in PCOS. // In "The Ovaiy: regulation, dysfunction and treatment" ed. by Filicori M., Flamigni C., 1996, Elvsevier Science B.V., p.295-301.

116. Merke D.P., Culter G.B. New ideas for medical treatment of congenital adrenal hyperplasia. // Endocrinol Metab Clin North Am 2001 Mar; 30(1):121-135.

117. Morin-Papunen L.C., Koivunen R.M. Metformin therapy the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effect in women with POS // Fertil Steril, 1998, v.69, N4, p.691-704.

118. Nestler J., Clore J., Blackard W. Effect of insulin on steroidogenesis in vivo. // In "Polycystic Ovary Syndrom" ed. by Dunaif A. et al., 1992, Blackwell Scientific Publication, p.265-278.

119. Nestler J.E., Clore J.N., Strauss J.F.,Blackard W.C. // J. Clin. Endocr. -1987, Vol. 64, p. 180-184.

120. Out H.J., Mannaerts M.J., Driessens S.G. // Hum Reprod, 1996, vol.11, N2, p.162-171.

121. Parker L.N., Lifrak E.T. Odell W.D. A 60000 molecular human pituitary glycopeptide stimulates adrenal androgen secretion. // Endocrinology, 1993, 113:2092.

122. Poretsky L. On paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states. // Endocrin Rev 1991, Vol 12, №1, p.3-13.

123. Poretsky L., Kalin M. The gonadotropic function of insulin. // Endocrin Rev 1987, Vol. 8, №2, p.132-141.

124. Rabe Т., Kowald A. et al. Inhibition of skin 5-a-reductase by oral contraseptive progestins in vitro. // J Gynecol Endocrinol. 2000, 14:223-230.

125. Rebar R.W. Практическая оценка состояния репродуктивной системы // в кн. "Репродуктивная эндокринология" в 2-х томах под ред. С.С.К Йена и Р.Б.Джаффе, М., медицина, 1998, т.2, с.286-363.

126. Redmond G.P., Olson W.H., Lippman J.S. et al. Effectiveness of norgestimate and ethinyl estradiol in treating moerate acne vulgaris.// J Acad Dermatol. 1997, 37:746-754.

127. Regan L., Owen E., Jakobs H. //Lancet, 1990, vol.336, p.l 141-1144.

128. Rittmaster R. Hyperandrogenism what is normal? // New Engl J Med, 1992, Vol 327, №7, P 194-196.

129. Rosenfield R.L., Barnes R.B., Cara J.F. et al. Dysregulation of cytochrome P450cl7a as a cause of PCOS. // Fertil Steril 1990; 53:785-791.

130. Rosenfield R.L. Hyperandrogenic states and hirsutism. // Clinical Obstetrics and gynecology. International Practice and research. 389 p.

131. Rosenwaks Z., Lee P.A., Lones G.S., Migeon C.J., Wentz A. An attenuated form of congenital virilizing adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 1979,49:335.

132. Sagle M.A., Hamilton-Fairley D., Kiddy D.S. et al. A comparative, ramdomized study of low-dose human menopausal gonadotrophin of FSG in women with POS // Fertil. Steril. 1991 - v.55, p.56-60.

133. Scherzer W., Adashi E. Physiology and test of adrenal cortical function. // In "Gynecology and Obstetrics" ed by J.J. Sciarra, NY, 1994, Vol.5, chap 36, P 1-15.

134. Schiebinger, R.J., Albertson B.D. The developmental changes in plasma and adrenal androgens during infuncy and adrenarhe are associated with changingactivities of adrenal microsomal 17-hydroxylase and 17, 20-desmolase. // J Clin Invest, 1981,67:1177.

135. Schram P., Zerah M., Mani P. et al. // Fertil Steril, 1992, vol. 58, №1, p. 129139.

136. Shoham Z., Jakobs H, Insler V. //Ibid, 1993, vol.59, N6, p.l 153-1161.

137. Spark R. Нарушение секреции пролактина // в кн. «Эндокринология» под ред. Н.Лавина (пер. с англ.), М., Практика, 1999, с.160-168.

138. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility // 5th ed., Williams and Wilkins, 1994.

139. Stein I.F. Duration of infertility following ovarian wedge resection. // West J. Surg 72:237, 1964.

140. Stein I.F., Leventhal M.L., Amenorrhea associeted with bilateral polycystic ovaries. // Am J. Obstet Gynecol 1935, N29, p. 181.

141. Stadtmauer L.A., Torna S.K., Riehl R.M. Metformin treatment of patients with POS undergoing in vitro fertilization improves outcomes in associated with modulation of the insulin-like growth factors // Fertil Steril, 2001, v.75, N3, p.505-509.

142. Tanbo Т., Dale P., Abyholm T. et al. Follicle-stimulating hormone as a prognostic indicate in clomiphen citrate (human menopausal gonadotrophin stimulation-cycles for in vitro fertilization)-// Hum-. Reprod. 1-989 - v.4, p.647-697.

143. Teissier M.P., Chable H., Paulhac S. Recombinant human menopausal gonadotrophin induction: effects in mature follicle endocrinology // Hum. Reprod. -1999 v. 14 - N9 - p.2236-2241.

144. Thibaut C., Levasseur M. // Hum Reprod, 1998, vol.3, N4, p.513-523.

145. Tozer A.J., Al Shawaf T., Zosmer A. et al. Does laparoscopic ovarian diathermy affect the outcome of IVF-embrio transfer in women with POS? A retrospective comparative study // Hum. Reprod. «2001 v.16, N1, p.20-91.

146. Vermeulen A., Ando S. Prolactin and adrenal androgen secretion // Clin Endocrinol (Oxf) 8: 295, 1978.

147. Vinko R., Apter D. Endocrine characteristics of adolescet menstrual cycles // J Steroid Biochem, 1984:20; 231-236.

148. Yen S.S.C. Polycystic ovary syndrome // Clin Endocrinol 1980, Vol. 12, p. 177-197.

149. Yen S.S.C., Chaney C., Judd H.L. Functional aberrations of the hypothalamic-pituitary system in policystic ovary syndrome. // In "The Endocrine Functionof the Human Ovary", James V.H., Serio M. Academic Press, New York, 1976, pp.373-385.

150. Yen S.S.C., Jaffe R.B. Reproductive ei locrinology, // M., Медицина, 1998.

151. Yen S.S.C. Пролактин и pcnpo^ кшвная функция человека // в кн. "Репродуктивная эндокринолси ия в 2-х томах под ред. С.С.К Йена и Р.Б.Джаффе, М., медицина, 1998, т.1, с.318-354.