ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ И ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАННОЙ ФОРМОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Першина, Екатерина Вячеславовна

• Першина, Екатерина Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Першина, Екатерина Вячеславовна

Введение

Глава I Современный взгляд на сочетанную форму гиперандрогении (Обзор литературы) 10 1.1. Синдром гиперандрогении: современная трактовка термина, медико-социальная значимость, принципы диагностики и перспективы лечения

1.2 Сочетанная форма гиперандрогении

1.3 Надпочечниковая форма гиперандрогении

1.4 Яичниковая форма гиперандрогении

1.5 Общие принципы лечения гиперандрогении

Глава II Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования

2.1 Общая клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

Глава III Результаты собственных исследований

3.1 Клиническая характеристика обследованных пациенток с сочетанной формой гиперандрогении

3.2 Оценка состояния репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении

3.3 Основные принципы и результаты терапии больных с сочетанной формой гиперандрогении

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ И ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАННОЙ ФОРМОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ»

Одной из актуальных проблем современной гинекологической эндокринологии является раннее выявление нарушений репродуктивной функции у женщин. Наиболее частой причиной патологии репродуктивной системы является синдром гиперандрогении, который выявляют у 10-20% женщин репродуктивного возраста. Частота ГА состояний в структуре всех гинекологических заболеваний состоявляет 1,3-4% [Azziz R., 2004; Carmina Е., 2006]. В литературе приведено множество определений понятия «гиперандрогения», но чаще всего этим термином обозначают симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленных патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенов [Двуреченская О.В., 2003]. Синдром гиперандрогении является одним из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции женщины — олигоменореи, ановуляции и, как следствие, бесплодия [Геворкян М.А., 2001]. Кроме того, гиперандрогения проявляется совокупностью признаков поражения кожи и ее придатков (гирсутизм, акне, алопеция, себорея), характеризующихся термином «андрогензависимая дермопатия» [Чернуха Г.Е., 2004; Доброхотова Ю.Э., 2009]. Известно, что андрогены в женском организме имеют два основных источника — яичники и надпочечники [Сидельникова В.М., 2002]. Выявление источника гиперандрогении представляет значительные трудности, диагностика конкретной клинической формы гиперандрогении сложна, что обусловлено многофункциональностью и способностью к саморегуляции эндокринной системы, полиморфизмом изучаемой патологии, преобладанием сочетанных форм. Между тем выделение формы гиперандрогении безусловно важно для назначения адекватной, патогенетически обусловленной терапии [Сметник В.П., 2005; Манухин И.Б., 2006]. Нередко только по клиническим или лабораторным признакам ставят диагноз СПКЯ, что не всегда обосновано. Так, в исследованиях многих авторов, установлено, что около 10% женщин с СПКЯ имеют и ВДКН. СПКЯ — понятие, объединяющее гетерогенную популяцию пациенток с повышенным уровнем ЛГ, высоким уровнем андрогенов, наличием ультразвуковых признаков ПКЯ, так и при отсутствии этих нарушений. Клинические проявления неклассической формы ВДКН и СПКЯ похожи, что нередко вызывает затруднения при постановке диагноза Гиперсекреция ЛГ и наличие поликистозных яичников на УЗИ рассматриваются как признаки СПКЯ. К сожалению, пациенты с неклассической формой ВДКН могут иметь один или оба этих признака [Moran С., 2003]. Согласно С.С. К. Йену диагностическим параметром СПКЯ является повышенное отношение ЛГ к ФСГ, что объясняется нарушениями образования нейротрансмиттеров в гипоталамической области с последующим уменьшением влияния эндогенного дофамина и (3-эндорфина на ингибирующую систему ГТ-РГ [Йен С.С. К., 1998]. Очевидно, что сложность и многофакторность патогенеза гиперандрогении объясняет трудности, возникающие при восстановлении менструальной и репродуктивной функции у данной категории больных. Следует признать, что на сегодняшний день предлагается множество схем и методик лечения бесплодия, хронической ановуляции и проявлений гиперандрогении, однако единых алгоритмов обследования и лечения данного контингента больных до настоящего времени не существует. Между тем, следует отметить, что постоянно растущий интерес к изучению данной патологии сдерживают определенные трудности, к числу которых относятся полиэтиологичность, гетерогенность, полиморфизм ГА, что приводит к существенным различиям диагностических подходов, трактовки результатов обследования, интерпретации клинических проявлений, особенностей течения заболевания и определения лечебной тактики.

Цель исследования — провести комплексную оценку состояния репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении и разработать принципы гормональной, патогенетически обоснованной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности функционального состояния репродуктивной системы у больных с гиперандрогенией сочетанного генеза;

2. Исследовать исходное состояние параметров гормонального и негормонального гомеостаза у пациентов с сочетанной гиперандрогенией;

3. Оценить метаболизм андрогенов и их влияние на репродуктивную систему в динамике менструального цикла;

4. Изучить состояние системы гемостаза у больных с СГА с целью профилактики тромботических осложнений при проведении- гормональной терапии;

5. На основании клинических и лабораторных данных разработать и обосновать критерии выбора гормональной, патогенетической терапии и оценить ее эффективность с учетом анализа гормонального статуса.

Научная новизна работы

Впервые на основании комплексной оценки нарушений функционального состояния репродуктивной системы, разработаны клинические и лабораторные критерии диагностики сочетанной формы гиперандрогении;

Впервые исследован весь спектр метаболизма половых стероидов (Тоб., Тсв., Ан., ДГТ) и проведена- оценка соотношений основных андрогенов с эстрогенами (Тоб./Е2, Е2/Тсв., ДГТ/Е2) в динамике менструального цикла, а также определена клиническая значимость данных показателей в реализации нарушений репродуктивной системы на фоне гиперандрогении сочетанного генеза;

На основании клинических и лабораторных данных усовершенствованы и обоснованы критерии выбора дифференцированной, патогенетически обоснованной" терапии, учитывающей форму (НЛФ, ановуляция) и тип (гиперэстрогенный и гипоэстрогенный) нарушения репродуктивной системы на фоне сочетанной гиперандрогении.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований позволяют дать ряд практических рекомендаций направленных на оптимизацию диагностических критериев СГА и уточнения роли гиперандрогенного состояния в развитии различных нарушений репродуктивной системы женщин. Определены основные принципы комплексной, патогенетически обоснованной терапии СГА в зависимости от выраженности клинических и лабораторных проявлений ГА, а также формы (НЛФ, ановуляция) и типа (гиперэстрогенный и гипоэстрогенный) нарушения репродуктивной системы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Гиперандрогения сочетанного генеза является клинически наиболее сложной формой ГА для диагностики и последующей гормональной терапии, так как у пациенток данной категории выявляются нарушения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов, что требует коррекции нарушенного стероидного равновесия как на уровне яичников, так и надпочечников.

2. Степень нарушения репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении зависит от преобладания надпочечникового или яичникового компонентов. У пациентов с преобладанием яичникового компонента выявляются выраженные нарушения менструальной (опсо- и аменорея) и репродуктивной (ановуляция) функции, при доминировании надпочечникового компонента определяются значительные нарушения продукции и метаболизма андрогенов, при этом репродуктивная дисфункция проявляется недостаточностью лютеиновой фазы.

3. Патогенетическая гормональная терапия с учетом противопоказаний обусловленных тромбофилией и другими экстрагенитальными заболеваниями у больных с СГА, является высокоэффективной, способствуя уменьшению клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, нормализации менструальной функции и стойкому восстановлению репродуктивной системы.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологического отделения городской клинической больницы № 67 северо-западного округа г. Москвы и Медицинского Женского Центра г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционном курсе и семинарских занятиях кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.

Апробация работы

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова. Основные положения диссертации обсуждались на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, протокол № 14 от 20 мая 2010 г. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 187 источников (71 отечественных и 116 зарубежных). Текст диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирован 31 таблицами, 34 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Першина, Екатерина Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. У женщин репродуктивного возраста, СГА является одной из ведущих патогенетических причин развития репродуктивной дисфункции. Состояние ановуляции, выявленное у 47,1% обследованных больных, обуславливает повышение уровня основных андрогенов, а недостаточность лютеиновой фазы (52,9%), является следствием негативного влияния гиперандрогении.

2. Последствия влияния сочетанной гиперандрогении на состояние репродуктивной системы оценивались после исключения тяжелых соматических и эндокринных (сахарный диабет, нарушение жирового обмена, гиперпролактинемия) заболеваний, а также опухолевых образований яичников и надпочечников, которые обнаружены у 5% обследуемых пациенток.

3. Для больных с ановуляцией при СГА характерны выраженные нарушения менструальной функции в виде опсоменореи в 60,6% и аменореи у 9,1% больных и нарушения состояния репродуктивной системы, которые проявлялись бесплодием в 72,7%, преимущественно первичным 63,6%, обусловленным нормоэстрогенной ановуляцией в 75,7% наблюдений.

4. У пациентов с НЛФ на фоне СГА выявлены незначительные нарушения менструальной функции с дисменореей в 29,7% наблюдений и выраженные нарушения репродуктивной системы, которые характеризовались бесплодием в 51,3% и невынашиванием беременности в сроке до 12 недель у каждой четвертой пациентки, протекающей по типу неразвивающейся беременности.

5. Положительный семейный и личный тромботический анамнез, а также осложненное течение беременности (гестозы, ПОНРП, СПИ, тромбозы, массивные акушерские кровотечения), служили основанием для проведения прицельного исследования показателей системы гемостаза. Выявленные у 7% больных антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия и генетическая тромбофилия, явились противопоказанием для назначения гормональной терапии.

6. У больных с НЛФ гиперандрогенное состояние оказывает угнетающее влияние на процессы роста фолликулов, что обуславливает низкие уровни эстрадиола, сдвиг овуляции и последующую функциональную недостаточность желтого тела. Нормализация показателей метаболизма андрогенов у 81,8% больных с ановуляторной формой нарушения репродуктивной системы происходила при условии появления овуляторных менструальных циклов.

7. Проведение индивидуальной, патогенетической терапии с учетом состояния репродуктивной функции и системы гемостаза больных с СГА, позволяет добиться восстановления овуляторных циклов в 82,8% и наступления беременности у 67,5% больных на фоне нормализации показателей метаболизма андрогенов практически до уровня здоровых женщин в популяции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При анализе нарушений репродуктивной системы больных с СГА необходимо учитывать в качестве диагностических критериев клинические данные в сочетании с результатами ультразвукового исследования и гормонального профиля в динамике менструального цикла, что позволяет выявить не только повышение показателей андрогенов, но и оценить состояние репродуктивной функции.

2. У пациентов с СГА выявляются признаки как яичниковой гиперандрогении (увеличение объема яичников > 9см3, ЛГ/ФСГ>2, первичное бесплодие), так и надпочечниковой ГА (повышение ДГЭА-С, 17-ОНР и снижение кортизола). Для данной категории больных характерны изменения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов: повышение Тоб., Тсв., Ан., ДГТ и повышение соотношения Тоб./Е2, ДГТ/Е2.

3. Для больных с ановуляторной формой репродуктивной дисфункции на фоне СГА характерны: выраженные нарушения менструальной (опсоменорея, с эпизодами задержки менструации до 2 месяцев и аменорея) и репродуктивной (бесплодие) функции, увеличение объема яичников > 9 см3, коэффициента ЛГ/ФСГ > 2 и показателей основных андрогенов (Тоб., Тсв., Ан, ДГТ).

4. Для больных с НЛФ при СГА характерно укорочение менструального цикла до 23-26 дней и невынашивание беременности, обусловленное отсроченной овуляцией, снижением функциональной активности желтого тела и изменением гормональных параметров (снижением уровня эстрадиола на 5-7 день цикла и прогестерона на 21-23 день менструального цикла-31,79нмоль/л), а также выраженным состоянием гиперандрогении.

5. Выявление генетической тромбофилии, признаков внутрисосудистого свертывания крови (повышение агрегации тромбоцитов, Д-димера, РКМФ), а также проявлений системного воспалительного ответа (увеличение С-реактивного белка), являются противопоказанием к применению препаратов половых стероидов.

6. При лечении больных с СГА после исключения патологии системы гемостаза с целью стимуляции овуляции не рекомендуется применение КОК производных 19-норстероидов, усугубляющих гиперандрогенное состояние. Длительность терапии определяется индивидуально показателями изменений состояния репродуктивных органов (уменьшение объема яичников), а также уровнем ЛГ и Е2, с учетом основных фракций андрогенов: Тоб., Тсв., Ан., ДГТ.

7. Больным с СГА при выявлении НЛФ показано проведение терапии натуральными прогестагенами во вторую фазу менструального цикла по общепринятым схемам лечения НЛФ. Для коррекции гиперандрогенного состояния выбор препарата и длительность курса лечения решается индивидуально для каждой пациентки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Першина, Екатерина Вячеславовна, 2010 год

1. Алексеева М.Л., Алиева Э.А., Корсаков С.Г., Новиков Е.А., Фанченко Н.Д. Изучение импульсного характера секреции гонадотропинов при синдроме поликистозных яичников. //Акуш. и гин. — 1991. №9. — С.54 — 58.

2. Андреева E.H., Карпова Е.А., Пищулин A.A. Опыт применения нового орального контрацептива жанин в коррекции андрогензависимых дермопатий при СПКЯ. // Гинекология. — 2002. №4. - С. 24-30.

3. Аншина М.Б. Принципы гормональной диагностики в лечении бесплодия: показания, интерпретация результатов, ошибки.// Проблемы репродукции. 2004. - №10 - С. 6 - 12.

4. Арутюнян Э.М. Особенности репродуктивной функции при надпочечниковой гиперандрогении. // Естественные и технические науки. -2009. -№2-С. 153- 157.

5. Вихляева Е. М. Руководство по гинекологической эндокринологии — М.: МИА, 2002; С. - 360 - 395.

6. Двуреченская О.В. Использование КОК для коррекции гиперандрогении у женщин фертильного возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Краснодар 2003; 22.

7. Дзенис И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М 1995; 46.

8. Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Джобава Э.М., Рагимова З.Э. Андрогезависимая деромопатия, как проявление синдрома гиперандрогении: метод коррекции. // Гинекология. — 2006. 5 - 6 (8). - С. 11-13.

9. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Рагимова З.Э., Герасимович М.Ю., Синдром гиперандрогении в практике акушера-гинеколога, дерматолога и эндокринолога М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. - С. 23 - 39

10. Дуринян Э.Р. Стероидогенез в надпочечниках при синдроме поликистозных яичников // Проблемы репродукции. — 1997. №3. - С. 18-22.

11. Иен C.C.K., Джаффе Р.Б. Хроническая ановуляция обусловленная периферическими эндокринными нарушениями. // Репродуктивная эндокринология 1998. - Т.1. - С. 612-702

12. Гаспаров A.C. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с поликистозными яичниками: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М 1996; 23.

13. Глазкова О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1999; 24

14. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М-2001.-с. 19.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. С. 459.

16. Гус А.И., Серов В.Н., Назаренко ТА., Бутарева Л.Б., Джунаидова Л.А., Смирнова A.A. Современные принципы ультразвуковой, клинической и лабораторной диагностики синдрома поликистозных яичников (обзор литературы). // CONSILIUM-MEDICUM. Т4. - №2.- 2002.

17. Железнов Б.И. Спорные и неясные вопросы терминологии, морфологии, диагностики и лечения склерокистозных яичников. //Акуш. и гин. 1982. №2. -С. 10-16.

18. Кириллова Е.А. Клинические и генетические аспекты нарушений репродуктивной системы женщины, //дис. .д-ра. мед. наук. М., 1989.- С.336

19. Колодько В.Г., Фанченко Н.Д. Лабораторная диагностика и мониторинг репродуктивной системы // Клиническая лабораторная диагностика. — 1997. №5. С. 29-30.

20. Краснопольская К.В., Калугина A.C. Диагностика и терапия гиперандрогенных состояний в программах ЭКО. // Проблемы репродукции. 2004. №5 - С. 25 - 29.

21. Кузнецова И.В., Коновалова В.Н. Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология. 2004. -№4.-С. 9-12.

22. Кузнецова И.В. Комплексная терапия андрогензависимых дермопатий у девушек подростков. // Русский медицинский журнал. — 2007. Т. 16, №3. — С. 15-18.

23. Кулаков В.И., Корнеева И.Е. Современные подходы к диагностике и лечению женского бесплодия. //Акушерство и гинекология. — 2002, №2 — С. 56 60.

24. Кулаков В.И. Гинекологическая эндокринология: новые аспекты старых проблем. //Акушерство и гинекология. — 2003. №2. — С.6—9.

25. Кулаков В.И., Назаренко Т.А., Кузмичев Л.Н. и др. Сравнительная оценка методов лечения бесплодия у женщин с СПКЯ // Журнал рос. акушера и гинеколога. 2004. №1. - С. 23 - 28

26. Левин Л.Э. Врожденная гипертрофия коры надпочечников. В кн.: Эндокринология. Под ред. Н Лавина. М.: Практика-1999; С. 222 242.

27. Майский В.В. Фармакология. Учебное пособие для ВУЗов. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - С. 400

28. Майоров М.В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд. // Провизор. 2002. - №16. - С. 39 - 41.

29. Манухин И.Б., Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция). //Проблемы репродукции. №6. — 1999.

30. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кухаркина О.Б. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология. 2002. - №2. - С. 18-21.

31. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. Москва. — 2006. — С.174-189.

32. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность.- Москва.- 2006.- С.228-254.

33. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: 1997; (3) 132 - 175.

34. Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д. Диагностика и лечение гиперинсулинемии у больных с синдромом поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология. — 2002. № 2.- С. 21-25.

35. Монахов С.А., Иванов O.JL, Самгин М.А. Антиандрогенная терапия акне у женщин. // Росс, журнал кожн. и венер. бол. 2005 - №3 - С. 66-70.

36. Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обусловленное нарушениями процесса овуляции: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. M 1998: 42.

37. Назаренко Т.А. синдром поликистозных яичников. М., 2005. С.100-138

38. Никитин C.B. К вопросу о современных прогестагенов и комбинированных оральных контрацептивах. // Гинекология, Т.5. №5 — 2003.

39. Овсянникова Т.В. Синдром поликистозных яичников, как причина нарушения репродуктивной функции. // РМЖ. 2000. - Т.8. - С. 775-778.

40. Овсянникова Т.В., Глазкова О.И. Особенности лечения бесплодия при гиперандрогении. //Гинекология. №2 - С.23 - 24. - 2001.

41. Овсянникова Т.В., Фанченко Н.Д., Сперанская Н.В., Глазкова О.И. Особенности функции коры надпочечников у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. // Проблемы репродукции. 2001 - №1. — С. 30-35.

42. Пищулин A.A., Крпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. // Р.М.Ж. 2001. - Т. 9 - №2. - С. 93 - 98.

43. Пищулин A.A. Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика, лечение: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М 2003; 32.

44. Пищулин A.A., Бутов A.B., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы). // Проблемы репродукции. №3. - С. 6-15. - 1999.

45. Подольский В.В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников. // Репродуктивное здоровье женщины. 2002. №3 - С. 3 - 7.

46. Попова С.С. Надпочечниковая форма синдрома поликистозных яичников: новый взгляд на старую проблему. // Международный медицинский журнал.- 2005. №2 - С. 81-83.

47. Попова С.С. Наследственная и врожденная патология в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников. // Ультразвуковая перинатальная диагностика. 2005. - №20. - С. 55 - 58.

48. Прилепская В.Н. Джес новый шаг в эволюции контрацепции. //Гинекология. - 2009. - Т.11 - №1. - С. 32 - 37.

49. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены. // Гинекология 2000 -Т.2.,№2 -С. 47-51.

50. Саидова P.A. Клинические аспекты применения комбинации ципротерона ацетат-этинилэстрадиол. //Российский Медицинский Журнал. — 2001,-№6.-С. 232.

51. Саидова P.A., Макацария А.Д. // Избранные лекции по гинекологии. -М., 2005 С.185 -208.

52. Саидова P.A., Арутюнян Э.М. Основные принципы дифференциальной диагностики надпочечниковой гиперандрогении. // Материалы VIII Всеросс. форума «Мать и дитя». Тезисы докладов. Москва — 2006 С. 500.

53. Саидова P.A., Арутюнян Э.М., Першина Е.В., Мамардашвили Р.Т., Исламова Ш.Н. Основные принципы лечения больных с различнымиформами гиперандрогении. // Журнал Акушерства и женских болезней. — Т. LVIII. №1 - 2009. - С. 84 - 91.

54. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. // Гинекологическая эндокринология. М., 2006.

55. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: 2002; 12 — 30.

56. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. //Неоперативная гинекология. Москва. -2005.-С. 224-262.

57. Соболева Е.Л., Осиновская Н.С., Баранов B.C. и др. Неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (этиология, патогенез, диагностика). // Журнал акушерства и женских болезней. Т. LV. №2. - 2006. -С. 53-57.

58. Соболева Е.Л., Потин В.В., Тарасова М.А. Гирсутизм: Пособие для врачей. Ст-Петербург: изд. Н-Л 2007. С. 6 - 11

59. Соболева Е.Л. Комбинированные оральные контрацептивы, содержищие дроспиренон или ципротерона ацетат, в терапии угревой сыпи. // Журнал-Акушерства и женских болезней. Т. 18 №2 - 2009. - С. 53 — 56.

60. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология: Руководство. Ст-Петербург: Питер 2002. С. 423 - 448

61. Телунц A.B. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков. //Гинекология. №1. - С. 14. - 2001.

62. Фанченко Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы женщины: Автореф. дис. докт. биол. наук. М., 1988. - С.29

63. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.И. Современные представления о гормональной регуляции фолликуло- и оогенеза. — М.: МИА, 1999. 781 с. -68-90.

64. Чеботниоква Т.В., Мельниченко Г.А., Семичева Т.В. Принципы восстановления фертильности у больных с синдромом поликистозных яичников. // Вестник репродуктивного здоровья. — 2008. № 1-2. - С. 1-8.

65. Чернуха Г.Е. Современные представления о синдроме поликистозных яичников. // CONSILIUM-MEDICUM. Т4. - №8.- 2002.

66. Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г., Сметник В.П. Метаболические эффекты стероидных антиандрогенов при лечении больных с синдромом поликистозных яичников. // Проблемы репродукции. — 2004. — Т.10, № 1. С. 19-24.

67. Чернуха Г.Е. Гиперандрогении и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста. Качество жизни. Медицина. 2004 №3(6) С.17-20.

68. Шарогородская А.В., Пищулин А.А., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников в возрастоном аспекте. // Проблемы репродукции. -2003. №1. -С.28.

69. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников. Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. // CONSILIUM-MEDICUM. №6. -С.23. - 2004.

70. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии. // Лечащий врач 2003. - №10. -С. 36-39.

71. Abbott D.H., Barnett D.K., Bruns С.М., Dumesic D.A. Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental etiology for polycystic ovary syndrome? //Hum. Reprod. 2005. -№11.- C.357- 374.

72. Adams J.M., Taylor A.E., Crowley W.F., Hall J.E. Polycystic ovarian morphology with regular ovulatory cycles: insights into the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome. //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - №89: 4343-50.

73. Amer SAKS, Li T.C., Bygrave C., Sprigg A., Saravelos H., Cooke I.D. An evaluation of the inter-observer and intra-observer variability of the ultrasound diagnosis of polycystic ovaries. //Hum Reprod. 2002. - №17. - C.1616-22.

74. Apridonidze Т., Essah P.A., Iuorno M.J., Nestler J.E. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. //J Clin Endocrinol Metab. 2005. - №90. - C. 1929-35.

75. Asuncion M., Calvo R.M., San Millan J.L., Sancho J., Avila S., Escobar-Morreale H.F. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. //J Clin Endocrinol Metab. 2000. - №85. - C.2434-8.

76. Azziz R., Carmina E., Sawaya M.E. Idiopathic hirsutism. //Endocrine Reviews. 2000. - №21. - C.347-362.

77. Azziz R., Ehrmann D.A., Legro R.S., Fereshetian A.G., O'Keefe M., Ghazzi M.N. Troglitazone decreases adrenal androgen levels in women with polycystic ovary syndrome. //Fertil Steril. 2003. - №79. - C.932-7.

78. Azziz R., Fox L.M., Zacur H.A., Parker C.R. , Boots L.R. Adrenocortical secretion of dehydroepiandrosterone in healthy women: highly variable response to adrenocorticotropin. //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - №86. - C.2513-7.

79. Azziz R., Woods K.S., Reyna R., Key T.J., Knochenhauer E.S., Yildiz B.O. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - №89. - C.2745-9.

80. Baien A.H., Conway G.S., Kaltsas G., Techatrasak K., Manning P.J.,West C., et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. //Hum Reprod. 1995. - №10. - C.2107-11.

81. Barbieri R.L., Makris A., Randall R.W., Daniels G., Kistner R.W., Ryan K.J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stromaobtained from women with hyperandrogenism. //J Clin Endocrinol Metab. 1991. - №62. - C.904-10.

82. Bogovich K. Induction of ovarian cysts in progesteron-synchronized immature rats: evidence that suppression of follicular aromatase activity is not a prerequisite for the induction of cystic follicules. //Endocrinology -1989. №12. -C. 1646-1653.

83. Bonney R.C., Watson H., Beesley J.S., et al. Endometrial phospholipase A2, polycystic ovaries and pelvic pain. //Brit J Obst Gyn 1992. -№6. - C. 486 - 491.

84. Borgia F., Cannavo S., Guarneri F., Cannavo S.P., Vaccaro M., Guarneri B. Correlation between endocrinological parameters and acne severity in adult women. //Acta Derm Venereol. 2004. - №84. - C.201- 204.

85. Bulun S.E., Noble L.S., Takayama K., Michael M.D., Agarwal V., Fisher C., et al. Endocrine disorders associated with inappropriately high aromatase expression. //J Steroid Biochem Mol Biol. 1997. - № 61. - C. 133-9.

86. Carmina E., Lobo R.A. Polycystic ovaries in hirsute women with normal menses. //Am J Med. 2001. - №111. - C.602-6.

87. Carmina E., Orio F., Palomba S., Longo R.A., Lombardi G., Lobo R.A. Ovarian size and blood flow in women with polycystic ovary syndrome and their correlations with endocrine parameters. //Fertil Steril. 2005. - №84. - C.413-9.

88. Carmina E., Rosato F., Janni A., Rizzo M., Longo R.A. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. //J Clin Endocrinol Metab. -2006.-№91.-C.2-6.

89. Carmina E. Ovarian and adrenal hyperandrogenism. //Ann N Y Acad Sci. -2006. №1092. - C.130 - 137.

90. Carmina E. Prevalence of idiopathic hirsutism. //Eur J Endocrinol. — 1998. -№139.-0.421-423.

91. Cela E., Robertson C., Rush K., Kousta E., White D.M., Wilson H., et al. Prevalence of polycystic ovaries in women with androgenic alopecia. //Eur J Endocrinol. 2003. - №149. - C.439-442.

92. Chang WY., Knochenhauer E.S., Bartolucci A.A., Azziz R. Phenotypic spectrum of polycystic ovary syndrome: clinical and biochemical characterization of the three major clinical subgroups. //Fertil Steril. 2005. - №83. - C. 1717-23.

93. Chereau A. Memoires pour servir a l'etude des maladies des ovaries. Paris: Fortin, Masson & Cie. 1844.

94. Dackiw A.P., Lee J.E., Gagel R.F., Evans D.B. Adrenal cortical carcinoma. //World J Surg. 2001. - №25. - C.914-926.

95. De Ugarte C.M., Bartolucci A.A., Azziz R. Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. //Fertil Steril. 2005. - №83. - C.1454-60.

96. De Ugarte C.M., Woods K.S., Azziz R. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a populational definition of hirsutism. //J. Clin Endocrinol Metab. 2006. - №91. - C.1345-50.

97. Diamanti-Kandarakis E., Panidis D. Unravelling the phenotypic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS. //Clin Endocrinol. 2007. - №67. - C.735-42.

98. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. //Endocr Rev. 1997. - №18. - C.774-800.

99. Ehrmann D.A. Polycystic ovary syndrome. //N Engl J. Med. 2005. - №352. -C. 1223-36.

100. Elting M.W., Korsen T.J., Rekers-Mombarg L.T., Schoemaker J. Women with polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing. //Hum Reprod. 2000. - №15. - №24-8.

101. Erickson G.F., Hsueh A.G.W., Wuigley M.E. Functional studies of Aromatase activity in human granulosa cells. //Steroid 1978. - №32. -C.639-648.

102. Ewing J.A., Rouse B.A. Hirsutism, race and testosterone levels: comparison of east Asians and Euroamericans. //Human Biology. 1978. - №50. - C.209-215.

103. Falcone T., Finegood D.T., Fantus I.G., Morris D. Androgen response to endogenous insulin secretion during the frequently sampled intravenous glucose tolerance test in normal and hyperandrogenic women. //J Clin Endocrinol Metab. -1990. №71.-C. 1653-7.

104. Falsetti L., Gambera A., Andrico S., Sartori E. Acne and hirsutism in polycystic ovary syndrome: clinical, endocrine-metabolic and ultrasonographic differences. //Gynecol Endocrinol. 2002. - №16. - C.275-84.

105. Ferriman D., Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women. //J Clin Endocrinol Metab. 1961. - №21. - C. 1440-7.

106. Ferriman D., Purdie A.W. The aetiology of oligomenorrhoea and/or hirsuties: a study of 467 patients. //Postgrad Med J. 1983. - №59. - C. 17-20.

107. Filicori M. Abnormalities of gonadotropin secretion in PCOS. In: Azziz R, Nestler JE, Dewailly D, eds. Androgen excess disorders in women. //Philadelphia: Lippincott-Raven. 1997. - C.279-286.

108. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. //JAMA. 2002. - №287. - C.356-9.

109. Franks S., Glasier A. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol for acne and hirsutism: time to revise prescribing policy. //Hum Reprod. 2008. - № 23: 231-2.

110. Gilling-Smith C., Willis D.S., Beard R.W., Franks S. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. //J Clin Endocrinol Metab. 1994. - №79. - C.l 158-1165.

111. Glueck C.J., Papanna R., Wang P., Goldenberg N., Sieve-Smith L. Incidence and treatment of metabolic syndrome in newly referred women with confirmed polycystic ovarian syndrome. //Metab Clin Exp. 2003. - №52. - C.908-15.

112. Guo Q., Kumar T.R., Woodruff T., Hadsell L.A., DeMayo F.J., Matzuk M.M. Overexpression of mouse follistatin causes reproductive defects in transgenic mice. //Mol Endocrinol. 1998. - №12. - C.96-106.

113. Guzick D.S., Wing R., Smith D., Berga S.L., Winters S.J. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. //Fértil Steril. 1994. - №61. - C.598-604.

114. Hahn S., Tan S., Elsenbruch S., Quadbeck B., Herrmann B.L., Mann K., et al. Clinical and biochemical characterization of women with polycystic ovary syndrome in North Rhine-Westphalia. //Horm Metab Res. 2005. №37: 438- 444.

115. Harper J.C. An update on the pathogenesis and management of acne vulgaris. //Journal of the American Academy of Dermatology. 2004. - №51. - C. 36 - 38.

116. Hassan M.A., Killick S.R. Ultrasound diagnosis of polycystic ovaries in women who have no symptoms of polycystic ovary syndrome is not associated with subfecundity or subfertility. //Fértil Steril. 2003. - №80. - C.966-75.

117. Hatch R., Rosenfield R.L., Kim M.H., Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. //Am J Obstet Gynecol. 1981. - №140. - C.815-30.

118. Hoffman D.I., Klove K., Lobo R.A. The prevalence and significance of elevated dehydroepiandrosterone sulfate levels in anovulatory women. //Fertil Steril. 1984. - №42. - C.76-81.

119. Homburg R. What is polycystic ovarian syndrome? A proposal for a consensus on the definition and diagnosis of polycystic ovarian syndrome. //Hum Reprod. 2002. - №17. - C.2495-9.

120. Jing Z., Liang-Zhi X., Tai-Xiang W., Ying T., Yu-Jian J. The effects of Diane-35 and metformin in treatment of polycystic ovary syndrome: an updated systematic review. //Gynecol Endocrinol. 2008. - №24. - C.590-600.

121. Joseph-Horne R., Mason H., Batty S., White D., Hillier S., Urquhart M., et al. Luteal phase progesterone excretion in ovulatory women with polycystic ovaries. //Hum Reprod. 2002. - №17. - C.1459-63.

122. Kahsar-Miller M.D., Nixon C., Boots L.R., Go R.C., Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS. //Fertil Steril. 2001. - №75. - C.53-58.

123. Kelestimur F. Non-classic congenital adrenal hyperplasia. //Pediatr Endocrinol Rev. -2006. №3. - C.451-454.

124. Korth-Schutz S., Levine L.S., New M.I. Dehydroepiandrosterone sulfate (DS) levels, a rapid test for abnormal adrenal androgen secretion. //J Clin Endocrinol Metab. 1976. - №42. - C. 1005-13.

125. Kumar A., Woods K.S., Bartolucci A.A., Azziz R. Prevalence of adrenal androgen excess in patients with the polycystic ovary syndrome (PCOS). //Clin Endocrinol (Oxf). 2005. - №62. - C.644-9.

126. Legro R.S., Myers E.R., Barnhart H.X., Carson S.A., Diamond M.P., Carr B.R, et al. The Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome study: baseline characteristics of the randomized cohort including racial effects. //Fertil Steril. -2006.-№86.-C.914-33.

127. Lemay A., Poulin Y. Oral contraceptives as antiandrogenic treatment of acne. // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2002. - 5(2): 1-13.

128. Levin J.H., Carmina E., Lobo R.A. Is the inappropriate gonadotropin secretion of patients with polycystic ovary syndrome similar to that of patients with adult-onset congenital adrenal hyperplasia? //Fertil. Steril. 1991. - №56. - C.635- 640.

129. Lobo R.A., Paul W.L. Dehydroepiandrosterone sulfate as an indicator of adrenal androgen function. //Obstet Gynecol. 1981. - №57. - C. 69-73.

130. London D. The consequences of hyperandrogenism in young women. //JR Soc Med. 1987. - №80. - C.741- 745.

131. Lutfallah C., Wang W., Mason J.I., Chang Y.T., Haider A., Rich B., et al. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. //J Clin Endocrinol Metab. 2002. -№87.-C.2611-22.

132. Marshburn P.B. & Carr B.R. Hirsutism and virilization. A systematic approach to benign and potentially serious causes. //Postgraduate Medicine. -1995. №97. - C.105-106.

133. Mastorakos G., Koliopoulos C., Creatsas G. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives. //Fertil Steril. 2002. - №77. - C.919-27.

134. Michelmore K.F., Balen A.H., Dunger D.B., Vessey M.P. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women. //Clin Endocrinol (Oxf). 1999. - №51. - C.779-86.

135. Mitkov M., Pekhlivanov B., Terzieva D. Combined use of metformin and Diane 35 in PCOS. //Akush Ginekol (Sofiia). 2004. №43 - 34 - 37.

136. Moran C., Azziz R. 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia: the great pretender. //Semin Reprod Med. 2003. - №21. - C.295-300.

137. Moran C., Reyna R., Azziz R. Adrenocortical hyperresponsiveness to corticotropin in polycystic ovary syndrome patients with adrenal androgen excess. //Fertil Steril. 2004. -№81,- C. 126-31.

138. New M.I. Extensive clinical experience: nonclassic 21-hydroclase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab. 2006. - № 91. - C.4205-14.

139. Pang S., Shook M.K. Current status of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. //Current Opinion in Pediatrics. 1997. - №9. - C.419-423.

140. Pehlivanov B., Mitkov M. Efficacy of an oral contraceptive containing drospirenone in the treatment of women with polycystic ovary syndrome. //Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007. - №12. - C.30 - 35.

141. Pochi P.E., Shalita A.R., Strauss J.S., et al. Report of the consensus conference on acne classification, Washington, D.C., March 24 and 25, 1990. //Journal of the American Academy of Dermatology. 1991. - №24. - C.495-500.

142. Pochi P.E., Strauss J.S. Sebaceous gland response in man to the administration of testosterone, delta-4-androstenedione, and dehydroiso-androsterone. //The J. of Investigative Dermatology. 1969. - №52. - C. 32-36.

143. Rebora A. Pathogenesis of androgenetic alopecia. //Journal of the American Academy of Dermatology. 2004. - №50. - C. 777-779.

144. Rittmaster R.S. Hirsutism. //Lancet. 1997. - №349. - C. 191-195.

145. Rokitanski C. A manual of pathological anatomy. //Philadelphia, PA: Blanchard & Lea. 1855.

146. Sam S., Legro R.S., Essah P.A., Apridonidze T., Dunaif A. Evidence for metabolic and reproductive phenotypes in mothers of women with polycystic ovary syndrome. //Proc Natl Acad Sei USA. 2006. - №103. - C.7030-5.

147. Shaw J.C. Acne: effect of hormones on pathogenesis and management. //American Journal of Clinical Dermatology. 2002. - №3. - C.571-578.

148. Speiser P.W., Serrat J., New M.I., Gertner J.M. Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. //J Clin Endocrinol Metab. 1992. - №75. - C.1421-4.

149. Speiser P.W., White P.C. Congenital adrenal hyperplasia. //N Engl J Med. -2003.-№349.-C.776-88.

150. Stein I., Leventhal M. Amenorrhea associated with bilaterl polycystic ovaries. //Am J Obstet Gynecol. 1935. - №29. - C. 181-5.

151. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). //Hum Reprod. 2004. - №19. - C.41-7.

152. Thomas D.R. Psychosocial effects of acne. //Journal of Cutaneous Medicine and Surgery. 2004. - №8. - C.3-5.

153. Tsilchorozidou T., Honour JW, Conway GS. Altered Cortisol metabolism in polycystic ovary syndrome: insulin enhances 5alpha-reduction but not the elevated adrenal steroid production rates. //J Clin Endocrinol Metab. 2003. - №88. - C. 5907-5913.

154. Tusie-Luna M.T., Speiser P.W., Dumic M., New M.I., White P.C. A mutation (Pro-30 to Leu) in CYP21 represents a potential nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency allele. //Mol Endocrinol. 1991. - №5. - C.685-692

155. Walker B.R., Rodin A., Clayton R.N. Endogenous inhibitors of llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 do not explain abnormal Cortisol metabolism in polycystic ovary syndrome. //Clin Endocrinol. 2000. №52. - C.77-80.

156. White P.C., Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. //Endocrine Rev. 2000. - №21. - C. 245 - 291.

157. Wiegratz I., Kutschera E., Lee J.H., Moore C., Mellinger U., Winkler U.H., Kuhl H. Effect of four different oral contraceptives on various sex hormones and serum-binding globulins. //Contraception. 2003. - №67. - C. 25-32.

158. Wiegratz I., Mittmann K., Dietrich H., Zimmermann T., Kuhl H. Fertility after discontinuation of treatment with an oral contraceptive containing 30 microg of ethinyl estradiol and 2 mg of dienogest. //Fertil Steril. 2006. №85. - C. 1812-9.

159. Wild R.A., Vesely S., Beebe L., Whitsett T., Owen W. Ferriman Gallwey self-scoring I: performance assessment in women with polycystic ovary syndrome. //J Clin Endocrinol Metab. 2005. - № 90. - C.4112 - 4114.

160. Williamson K., Gunn A.J., Johnson N., Milsom S.R. The impact of ethnicity on the presentation of polycystic ovarian syndrome. //Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2001. - №41. - C.202-6.

161. Wilson R.C., Nimkarn S., Dumic M., Obeid J., Azar M., Najmabadi H., et al. Ethnic-specific distribution of mutations in 716 patients with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. //Mol Genet Metab. 2007. -№90. - C.414-21.

162. Witkowski J.A. & Parish L.C. The assessment of acne: an evaluation of grading and lesion counting in the measurement of acne. //Clinical Dermatology. -2004. №22. - C.394-397.

163. Wu J., Zhu Y., Jiang Y., Cao Y. Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on clinical, endocrine and metabolic factors in women with polycystic ovary syndrome. //Gynecol Endocrinol. 2008. - №24. - C.392-8.

164. Yildiz B.O., Azziz R. The adrenal and polycystic ovary syndrome. //Rev Endocr Metab Disord. 2007. - №8. - C.331-42.

165. Yildiz B.O., Knochenhauer E.S., Azziz R. Impact of obesity on the risk for polycystic ovary syndrome. //J Clin Endocrinol Metab. 2008. - №93. - C. 162-8.

166. Yildiz B.O. Diagnosis of hyperandrogenism: clinical criteria. //Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006.- №20. - C. 167-76.