Установление взаимозаменяемости воспроизведенных противоопухолевых лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Шамаль, Лилия Левоновна

• Шамаль, Лилия Левоновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шамаль, Лилия Левоновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Оценка взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств

1.1.1. Оценка качества, эффективности и безопасности

1.1.2. Взаимозаменяемость воспроизведенных ЛС. Виды эквивалентности воспроизведенных ЛС

1.2. Оценка эквивалентности in vitro, биофармацевтическая растворимость субстанций и тест сравнительной кинетики растворения лекарственных форм

1.2.1. Теоретические основы - биофармацевтическая

классификационная система (БКС)

1.3. Выбор объектов исследования и их клиническое значение

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ЭКПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАСТВОРИМОСТИ ДЕЙСТВУЮЩИХ

ВЕЩЕСТВ ТЕМОЗОЛОМИДА, ИМАТИНИБА И КАПЕЦИТАБИНА

2.1. Материалы и методы

2.1.1. Объекты исследования

2.1.2. Оборудование

2.1.3. Реактивы

2.1.4. Субстанции

2.1.5. Нормативная документация

2.1.6. Среды растворения

2.1.7. Растворы стандартов

2.1.8. Обработка результатов изучения биофармацевтической растворимости субстанций

2.2. Изучение растворимости субстанции темозоломида

2.3. Изучение растворимости субстанции иматиниба

2.4. Изучение растворимости субстанции капецитабина

Выводы по главе

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТЕМОЗОЛОМИДА, ИМАТИНИБА И КАПЕЦИТАБИНА ИЗ ТВЕРДЫХ ДОЗИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В УСЛОВИЯХ IN VITRO (ТЕСТ СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ)

3.1. Материалы и методы

3.1.1. Объекты исследования

3.1.2. Нормативная документация

3.1.3. Среды растворения

3.1.4. Растворы стандартов

3.1.5. Обработка результатов изучения теста сравнительной кинетики растворения

3.2. Изучение высвобождения темозоломида из капсул в условиях in vitro

3.3. Изучение высвобождения иматиниба из капсул в условиях in vitro

3.4. Изучение высвобождения капецитабина из таблеток в условиях in vitro.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. ТИПИЧНЫЕ УФ - СПЕКТРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

БКС - биофармацевтическая классификационная система

БЭ - биоэквивалентность

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГЭБ - гемато - энцефалический барьер

ЕС - Европейский Союз

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЖНВЛС - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства

ЛВ - лекарственное вещество

ЛП - лекарственный препарат

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

МЗ - Министерство Здравоохранения

МЗиСР - Министерство Здравоохранения и Социального Развития

МНН - международное непатентованное название

МУ - методические указания

МФIV - Международная Фармакопея IV издания

НД - нормативная документация

НЛР - нежелательные лекарственные реакции

ОФС - общая фармакопейная статья

ПАВ — поверхностно-активное вещество

РФ - Российская Федерация

PCO - раствор стандартного образца

ТСКР - тест сравнительной кинетики растворения

ФС - фармакопейная статья ФЗ - федеральный закон

AUC - area under curve (площадь под фармакокинетической кривой) BP - British Pharmacopoeia

Cmax - максимальная концентрация действующего вещества

ЕМЕА - European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Европейское

Агентство по Лекарственным Средствам) 5 Fabs~ степень абсорбции

FIP - International Pharmaceutical Federation (Международная Фармацевтическая

Федерация)

FDA - Food and Drug Administration (Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам США)

GCP - Good Clinical Practice (Надлежащая клиническая практика)

GMP - Good Laboratory Practice (Надлежащая лабораторная практика)

JP XIV - Japanese Pharmacopoeia, 14th ed. PhEur VI - European Pharmacopoeia, 6th ed. R - препарат сравнения

T - исследуемый препарат

TDM - терапевтический лекарственный мониторинг Тщах- время наступления максимальной концентрации USP XXX - The United States Pharmacopeia, 30th revision

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Установление взаимозаменяемости воспроизведенных противоопухолевых лекарственных средств»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Одной из актуальных задач Здравоохранения РФ является обеспечение качественного и доступного медицинского обслуживания граждан [26]. Для своевременного оказания необходимой медицинской помощи необходимо обеспечить условия высокого уровня производства и надлежащую оценку эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Для оценки эффективности противоопухолевых лекарственных препаратов фармакокине-тические исследования можно проводить только при участии и предварительном согласии пациентов, что может быть затруднено в связи с этическими проблемами [35]. В некоторых зарубежных странах ведущими регуля-торными органами по Здравоохранению (США, Европейской Ассоциации Здравоохранения и т.д.) широко используется упрощенная процедура оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов, основанная на изучении их биофармацевтических свойств [3,12,13,14,82,105]. Такие исследования позволяют в более короткие сроки оценить взаимозаменяемость воспроизведенных лекарственных препаратов в условиях in vitro. Согласно документу научного центра экспертизы средств медицинского применения (НЦЭСМП ФГБУ Методические указания, Москва 2013 г.), для оценки эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов с различными дозировками, а также для оценки различных лекарственных форм с одинаковыми дозировками одного и того же препарата, допустимы исследования их биофармацевтических свойств [31]. Изучение биофармацевтических свойств воспроизведенных лекарственных препаратов сводится к исследованиям:

• субстанции лекарственного средства, на основании его биофармацевтической растворимости, что позволяет оценить действующее вещество лекарственного средства;

• кинетики растворения лекарственного препарата, с помощью которой оценивается степень высвобождения действующего вещества из лекарственной формы.

Таким образом, оценив как действующее вещество лекарственного средства, так и лекарственный препарат можно сделать заключение о возможной взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств еще на стадии разработки твердых дозированных лекарственных форм, с целью выявления отличий препаратов еще на лабораторном (фармацевтическом) этапе и не переходить, в случае отрицательного результата, к дорогостоящим исследованиям биоэквивалентности. Все вышеизложенное позволяет заключить, что установление взаимозаменяемости воспроизведенных противоопухолевых лекарственных средств, в том числе в условиях in vitro является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования.

Несмотря на огромный арсенал изученных подходов к испытанию воспроизведенных противоопухолевых препаратов и разнообразие предложенных методик, степень разработанности темы исследования остается актуальной. Поиск усовершенствованных технологий при разработке лекарств усиливают необходимость совершенствовать и разнообразить методы их оценки.

Цель исследования.

Установить взаимозаменяемость воспроизведенных противоопухолевых лекарственных средств на основании их биофармацевтических свойств.

Задачи исследования.

1. Осуществить выбор объектов исследования на основании распоряжения Правительства РФ №1141 от 06.07.2010 о стратегически значимых лекарственных препаратах, производство которых должно быть запущено на территории РФ к 2015 г.

2. Разработать и валидировать методики определения биофармацевтической растворимости изучаемых лекарственных средств.

3. Провести анализ биофармацевтической растворимости действующих веществ (ДВ) исследуемых препаратов.

4. Подобрать оптимальные условия и провести валидацию методик теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) выбранных объектов исследования.

5. Провести тест сравнительной кинетики растворения исследуемых лекарственных препаратов.

6. Классифицировать исследуемые ЛП согласно биофармацевтической классификационной системе (БКС) на основании литературных данных о проницаемости и с учетом полученных экспериментальных данных (растворимость, кинетика растворения).

7. Сделать заключение о возможности применения методов in vitro в оценке взаимозаменяемости изучаемых лекарственных средств.

Научная новизна.

Впервые были разработаны:

1. Методики растворимости действующих веществ исследуемых препаратов темозоломида, иматиниба, капецитабина. На основании данных о растворимости избранные ЛП были классифицированы по БКС.

2. Методики теста сравнительной кинетики растворения выбранных объектов исследования.

3. На основании изученных методик была установлена взаимозаменяемость воспроизведенных исследуемых препаратов.

Теоретическая значимость работы.

Представленные в диссертационной работе методики оценки взаимозаменяемости противоопухолевых препаратов в условиях in vitro могут быть применены на стадии разработки лекарственных препаратов.

Практическая значимость полученных результатов.

1. Разработанные методики определения растворимости действующих веществ воспроизеденных лекарственных препаратов были использованы на этапе исследования JIC в НИИ фармации.

2. Разработанные методики ТСКР были использованы производителями указанных ЛП на этапе разработки, выборе оптимального состава вспомогательных веществ, прогнозирования биоэквивалентности дженериков.

3. Разработанные методики определения растворимости действующих веществ и методики теста сравнительной кинетики растворения были успешно применены при исследовании отечественных капсул Темозоломида (140 мг, 180 мг), капсул Иматиниба 100 мг и таблеток Капецитабина 500 мг.

Методология и методы исследования включают в себя испытания действующих веществ (ДВ) и оценку лекарственных препаратов, основанных на биофармацевтической растворимости ДВ и степени высвобождения ДВ из ЛП в различных средах рН (1,2; 4,5; 6,8), что отражает рН желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В процессе исследования также использовали УФ-спектрофотометрию для оценки оптических плотностей ДВ испытуемых препаратов.

Публикации.

На основании данных диссертационного исследования опубликовано восемь печатных работ, две статьи из которых в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, одна - в иностранном журнале и фрагменты диссертационной рабо-

ты включены в монографию «Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов» (2014 г.).

Степень достоверности и апробация работы.

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции НИИ фармации и фармацевтического факультета Первого МГМУ им И.М.Сеченова (16.09.2014 г.). Основные результаты доложены и обсуждены на "Первой Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков "Инновационные технологии в медицине XXI века" (6-7 декабря 2012 г.); на научно-практической итоговой студенческой конференции с международным участием "Татьянин день" (Москва, 2012); Конкурсе научных инновационных работ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 2012), научном совете НИИ фармации (Москва, 2013).

Личный вклад автора.

Лично автором проведен научно-обоснованный поиск объектов исследования из перечня стратегически значимых ЛС, утвержденных распоряжением Правительства РФ №1141 от 06.07.2010. Автором проведен поиск новых эффективных методов оценки взаимозаменяемости воспроизведенных противоопухолевых лекарственных средств in vitro, на основании анализа отечественной и зарубежной нормативной документации. Автором разработаны и валидированы методики изучения биофармацевтической растворимости субстанций исследуемых препаратов и методики теста сравнительной кинетики растворения. Лично автором проведены экспериментальные исследования по установлению взаимозаменяемости противоопухолевых лекарственных средств (темозоломида, иматиниба и капецитабина), а также статистическая обработка и УФ-спектрофотометрия.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения соответствуют формуле специальности 14.04.02 -

«фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы НИИ фармации Первого МГМУ им. И.М.Сеченова "Развитие научных и научно-методических основ, базовых и инновационных подходов при разработке, внедрении и применении лекарственных средств". Номер государственной регистрации: 01201261653.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Результаты разработанных методик определения биофармацевтической растворимости темозоломида, иматиниба и капецитабина..

2. Классификация темозоломида, иматиниба и капецитабина по БКС на основании растворимости действующих веществ темозоломида, иматиниба и капецитабина.

3. Условия и подходы методики ТСКР для препаратов темозоломида, иматиниба и капецитабина.

Внедрение результатов в практику.

Методики определения растворимости субстанций и методики ТСКР определения темозоломида, иматиниба и капецитабина внедрены в работу отдела разработки лекарственных средств НИИ фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 113 стр машинописного текста и состоит из введения, глав: "Обзор литературы", "Экспериментальная часть", включаю-

щая обработку результатов исследования, выводов и списка литературы и 108 источников (61 из которых зарубежные). Работа иллюстрирована 25 рисунками и 42 таблицами. Результаты эксперимента обработаны статистически, обобщены в таблицах, проиллюстрированы рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Оценка взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.

Термин "взаимозаменяемость" относится к дженерикам, т.е. к "воспроизведенным лекарственным препаратам" и имеет актуальность только после истечения срока патентной защиты соответственного оригинального продукта. К дженерикам предъявляются достаточно жесткие требования, а именно: необходимость полного соответствия по составу действующих веществ (вспомогательные вещества могут различаться), лекарственной форме, нормативной документации. Условия производства дженериков также нормируются в соответствии с требованиями GMP.

В новом Федеральном Законе "Об обращении лекарственных средств" № 61-ФЗ от 2010 г., смысл термина раскрывается более полно, согласно современным международным рекомендациям: "воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства" [35].

Воспроизведенные лекарственные средства имеют равнозначные широ-коупотребимые синонимы - "генерики", "дженерики", "генерические лекарственные средства", "многоисточниковые (мультиисточниковые) лекарственные средства", однако согласно Федеральну Закону № 61-ФЗ именно термин "воспроизведенные лекарственные средства" необходимо применять в первую очередь. В то же время, согласно Всемирной Организации Здравоохранения, основным понятием таких лекарственных средств является термин "многоисточниковые лекарственные средства" (multisource drugs) [35]. "Многоисточниковые" лекарственные средства включают в себя субстанции разных источников и фирм. На современном фармацевтическом рынке боль-

шинство ЛП являются воспроизведенными (генерическими), что отвечает требованиям при соблюдении условий: ЛФ такая же как препарат сравнения, качественный и количественный состав активных субстанций совпадает с оригинальным препаратом. Их биоэквивалентность подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности. Изучение данных розничного аудита фармрынка РФ показало, что количество таких ЛС (дженериков) составляет не менее 80%. Обеспечение эффективности и безопасности воспроизведенных препаратов и соответствие их высоким требованиям нормативной документации является важной задачей при разработке лекарственных средств [15,32,34].

1.1.1. Оценка качества, эффективности и безопасности.

Генерики, как и препараты сравнения (оригинальные препараты), должны отвечать общим требованиям, установленным в Общем (или едином) техническом документе [68,69,70,71]: эффективность, безопасность, качество[1].

Фармацевтической проблемой является качество, в то время как эффективность и безопасность можно отнести к вопросам медико-биологическим. Следует принять во внимание тот факт, что в дальнейшей судьбе обращения лекарственного препарата фармацевтическая характеристика играет основную роль, ввиду того, что проведение доклинических и клинических исследований практически не представляется возможным после их регистрации, так как такие исследования проводятся долго и трудоемко, что превышает затраты на их проведение по отношению к полученному результату. Поэтому без видимой необходимости клинические исследования не повторяются [1].

Оценка качества производится на основании фармакопейных методик, описанных в соответствующей нормативной документации (НД). Основные параметры, прежде всего, направлены на установление подлинности и количественного определения лекарственного препарата, а также его чистоты. Некоторые методики, описанные в НД, могут включать отдельные специфи-

ческие, характерные параметры для конкретной лекарственной формы, такие как средняя масса таблеток и однородность дозирования [68-69].

В России и для зарубежных, и для отечественных ЛП, в настоящее время, на каждый воспроизведенный препарат имеется отдельная нормативная документация [8,10]. В ряде случаев производитель может, при отсутствии единых (одинаковых или сопоставимых) требований, вводить в НД на производимый препарат нормы, отражающиеся на качестве препарата, даже основываясь на ОФС, зарубежные фармакопеи и НД других производителей. Именно поэтому необходимо вводить единые стандарты качества - фармакопейные статьи (ФС) на генерики, чтобы уровень качества данных препаратов не уступали таковым инновационных препаратов и соответствовал ФС [1,4,33].

Основным видом медико-биологического контроля дженериков является оценка их биоэквивалентности. Заключение о качестве исследуемых лекарственных препаратов такие исследования позволяют сделать в более сжатые сроки, чем при клинических исследованиях, по относительно меньшему объему первичной информации [15,85,87].

Известны альтернативные методы исследования дженериков, основанные на их биофармацевтических свойствах. В ряде европейских стран данный метод широко применяется для препаратов преимущественно 1-ого и 3-его класса БКС. Биофармацевтические свойства оцениваются параметрами:

1. Растворимости и проницаемости субстанции ЛС. На основании результатов растворимости препарат классифицируют по группам БКС.

2. ТСКР (тест сравнительной кинетики растворения) лекарственной формы, позволяет оценить качество самой лекарственной формы и прогнозировать его поведение в организме человека. Условия проведения ТСКР максимально приближены к условиям ЖКТ [31].

Преимущества данного подхода заключается в отсутствии необходимости вовлечения здоровых добровольцев или пациентов, что может серьезно отразиться на времени исследования и связано с этическими сложностями.

Учитывая опыт других высокоразвитых стран, оценивать лекарственные препараты на основании их биофармацевтических свойств можно на этапах разработки ЛП, при выборе наиболее оптимальной ЛФ и т.д. [5,6,7,11].

1.1.2. Взаимозаменяемость воспроизведенных ЛС. Виды эквивалентности воспроизведенных ЛС.

Как такового понятия "эквивалентность", несмотря на его частое употребление, в фармацевтической терминологии, не существует. Согласно Всемирной Организации Здравоохранения, наиболее корректным является употребление термина "взаимозаменяемость" для воспроизведенных лекарственных средств. Данный термин означает терапевтическую эквивалентность лекарственного препарата, которым можно заменить оригинальный препарат в клинической практике [13,29]. Кроме терапевтической эквивалентности выделяют еще фармацевтическую, биологическую и "эквивалентность in vitro " (in vitro equivalence), введенная в употребление в документе "WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (2006). Annex 7. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability".

Таблица 1

Классификация эквивалентности лекарственных средств по данным ВОЗ.

Фармацевтическая эквивалентность Терапевтическая эквивалентность Фармацевтическая альтернативность Биоэквивалентными

оценивается одинаковым составом и количеством действующих веществ, одной и той же ле- учитывает данные о фармацевтической эквивалентности, которые отражают их одина- означает содержание в обоих препаратах одинакового количества одной и той же активной субстанции являются лекарственные средства, которые фармацевтически эквивалентны. Биодоступность этих прспа-

карственной формой. Они должны отвечать требованиям заданных сходных или одних и тех же стандартов. Что означает полное соответствие состава и лекарственной формы сравниваемых препаратов[85].

ковый как клинический эффект, так и профиль безопасности, учитывая, что прием лекарственного препарата соответствовал указаниям на этикетке. Данные клинических исследований являются основанием доказанной клинической эффективности и безопасности [85].

или нескольких субстанций и допускает различие в лекарственной форме (таблетки, капсулы) и/или химической форме (соли, эфиры) [85].

ратов, изученная на основании параметров (Сшах и Ттах) и ПОЛНОГО действия (площадь под кривой (АиС)), полученных после применения препаратов в одной и той же дозировке в одинаковых условиях, являются очень схожими. Таким образом, можно заключить что терапевтический эффект этих препаратов будет одинаковым [85].

Наиболее информативными методами контроля оценки эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов являются клинические исследования. Клинические исследования дают полную оценку качества лекарственных средств, основываясь на протоколах вСР [15]. Такие исследования проводятся по определенным правилам и в соответствии с некоторыми условиями. Они могут быть: независимыми, многоцентровыми, рандомизированными, контролируемыми, длительными (по средней продолжительности приема лекарственного препарата).

1.1.2.1. Сравнительные фармакодинамические исследования.

Клинические исследования за конкретными показателями (артериальное давление и т.д.) является фармакодинамическим исследованием. При условии, что данная оценка (оценка какого-либо параметра) при исследовании эффективности некоторых лекарственных препаратов является затруднительной проводят клинические исследования.

Для регистрации воспроизведенных лекарственных средств в Российской Федерации клинические и фармакодинамические исследования практически не применяют, за исключением случаев, когда иным способ оценить эквивалентность лекарственного средства нельзя подтвердить.

1.1.2.2.Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования биоэквивалентности).

Фармакокинетические исследования или исследования биоэквивалентности лекарственных средств за исключением препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции, онкопрепаратов и психотропных препаратов требуют вовлечения здоровых добровольцев [19,20]. В соответствии с законодательством РФ, в случае перечисленных выше исключенных препаратов, такие исследования возможны при участии пациентов соответствующих групп. В отношении здоровых добровольцев требуется соответствие определенным параметрам. В таких исследованиях могут принимать участия лица обоего пола. Возраст участников находится в промежутке от 18 до 45 лет. Критерии для добровольцев:

- по данным стандартных клинических, лабораторыных и инструментальных методов обследования верифицированный диагноз: "здоров";

- масса тела по весо-ростовому индексу Кетле ±15%;

- отрицательный тест на беременность для женщин. А также согласие на адекватные меры контрацепции, исключающие использование гормональных контрацептивов. Если они принимались ранее их необходимо исключить за 2 месяца до начала исследования.

Схема исследования открытая, рандомизированная и перекрестная сбалансированная - все добровольцы получают последовательно как исследуемый препарат (Т) так и препарат сравнения (Я), в любой последовательности (схема "Щ/ТЯ") [19,20].

Количество добровольцев для исследований должно соответствовать Методическим Указаниям "Оценка биоэквивалентности лекарственных средств", согласно которым число добровольцев составляет не менее 18 человек (ВОЗ рекомендует включать 12-24 добровольца). Такие требования объясняются необходимостью обеспечения статистически достоверных и значимых результатов исследования. Статистическа обработка данных должна соответствовать не менее 80%, различия показателей - в пределах 20% [19,20,85].

Длительность циркуляции лекарственного препарата в организме определяет интервал времени между приемом препаратов. Интервал времени определяется периодом полувыведения (Т1/2) и не может быть меньше (для исследований) 6 Т1/2[19].

Биодоступность лекарственного средства определяется на основании отбора проб биожидкостей (кровь, плазма, сыворотка, моча). Способ отбора проб определяется формой кривой "концентрация действующего вещества-время".

Согласно методическим указаниям о проведении качественных исследований биоэквивалентности время отбора проб составляет не менее 2 для первоначального возрастания концентрации и не менее 5 для фазы снижения. После чего с помощью валидированных аналитических методик определяют в пробах концентрацию либо лекарственных веществ, либо их метаболитов. Выводы о биодоступности лекарственного препарата делают на основании полученных фармакокинетических параметров, по данным "концентрация (С) - время (0 [3,19].

Сравнение требований МЗ России, ЕМА, ВОЗ, Канады, FDA, предъявляемых при проведении исследований биоэквивалентности [19,58,62,91,108/.

№ п/п Наименование сравниваемого параметра Регуляторный орган

РФ[19] ВОЗ[91] Канада [108] ЕМА [62] FDA [58]

1. Объекты исследований

1.1 ЛП системного действия для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения + + + + +

1.2 ЛП с немедленным и с модифицированным высвобождением + + + + +

1.3 Препарат сравнения - оригинальный зарегистрированный ЛП + + + + +

2. Субъекты исследования

2.1 Здоровые добровольцы + + + + +

2.2 Возраст 18-45 18-55 18-55 >18 >18

2.3 Масса тела в пределах +/-15% по вссо-ростовому индексу Кетле в пределах +/-15% от нормы в пределах +/-15% от нормы в пределах +/- 15% от нормы Между 18 и 30 -у кг/м В пределах +/-15% от нормы

2.4 Минимальное число субъектов 18 12 12 12 12

2.5 Динамическое наблюдение за состоянием здоровья добровольцев в течение всего исследования + + + + +

2.6 Отрицательный тест на беременность для женщин, адекватные методы контрацепции в течение исследования + + + + +

2.7 Исследование БЭ с участием пациентов при непростом профиле безопасности ЛП + (только в отношении психотропных, противоопухолевых ЛП и ЛП, применяющихся при ВИЧ - инфекции) + + + +

3. Требования к проведению исследования

3.1 Общая схема исследования та/ят ТИЛ1Т Т11Л1Т ТК/ЯТ тм т

3.2 Минимальный интервал между приемами исследуемых ЛП 6 Ту2 5Т,/2 ют1/2 5Т1/2 5ТШ

3.3 Минимальное время наблюдения за концентрацией ЛП 4Т./2 ЗТ1/2 зт 1/2 ЗТ1/2 ЗТ,/2

3.4 Стандартное проведение исследования БЭ с однократным приемом ЛП + + + + +

3.5 Проведение исследования ЛП с многократным + + + + +

приемом ЛП в случае необходимости

3.6 Пределы оцениваемого доверительного интервала для АиС биоэквива-лентныхЛП 80-125% 80- 125% 80- 125% 80125% 80125%

3.7 Исключение резко выделяющихся значений при оценке БЭ + + + + +

3.8 Виды биологического материала, используемого для определения концентрации ЛП Плазма, сыворотка, цельная кровь Плазма, сыворотка, цельная кровь, моча Плазма, сыворотка, цельная кровь, моча Плазма, сыворотка, цельная кровь, моча Плаз ма, сыворотка, цельная кровь , моча

4. Использование процедуры "Био-вейвер" + — + +

5. Проведение исследования по 2-м типам: натощак и после приема пищи - (только натощак) + + + +

+ - исследования проводятся; - - исследования не проводятся.

1.2. Оценка эквивалентности in vitro, бнофармацевтическая растворимость субстанций и тест сравнительной кинетики растворения лекарственных форм.

Оценка эквивалентности in vitro основывается на биофармацевтических свойствах сравниваемых препаратов. Проводится это исследование в 3-х средах со значениями рН 1,2, 4,5 и 6,8 для определения профилей растворения в каждой среде для обоих препаратов (референтного и тестируемого) или для разных дозировок препаратов одного производителя [23,28,60,63,64,80,85,91,92,100]. Существует разница между проведением теста "Растворения", определяющим качество препаратов твердых дозированных лекарственных форм и оценкой эквивалентности in vitro. Принципиальным различием названных испытаний являются условия их проведения. Тест "Растворение" проводят в соответствии с условиями, приведенными в нормативной документации. Оценка эквивалентности in vitro поводится в условиях, не совпадающих с условиями для теста "Растворение", в частности, среды растворения и скорость вращения мешалок разные. Следует отметить, что значения рН 1,2; 4,5 и 6,8 отражают физиологический диапазон разных отделов рН ЖКТ [30,43,48,50,55,72,98]. Законодательство РФ не регламентирует проведение испытаний in vitro, такие испытания в России применяют только для оценки эквивалентности разных дозировок одного и того же воспроизведенного лекарственного средства [21]. Для получения оценки эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов и оригинальных препаратов, при их государственной регистрации, согласно законодательству РФ, необходимо проведение исследований биоэквивалентности или клинических исследований. Проведение оценки in vitro за рубежом регламентируется законодательно и применяется при регистрации и внедрении генерических лекарственных средств [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шамаль, Лилия Левоновна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА.

1. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП.-2007 .-№ 1, —С. 6-11.

2. Биофармацевтическая классификация жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств / Г.В. Раменская, A.IO. Савченко, И.Е. Шохин и др. // Фармация. - 2011. - №5. - С. 3 - 11.

3. Биофармацевтическая модель оценки взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС по их растворимости, метаболизму и элиминации (BDDCS) / Г.В. Раменская, И.Е. Шохин, АЛО. Савченко и др. // Биомедицина. - 2011. -№ 2. - С. 50-57.

4. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств, подготовленное Федеральным Союзом Фармпроизводителей Германии (ВАН). Пер. Аладышевой Ж.И. и Спицкого О.Р. / Под ред. Береговых В.В. -М.: Литерра. - 2008.-С. 70

5. Верткин А.Л., Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность - что стоит за терминами. // Неотложная терапия. - 2004. № 1-2. - С. 16-17.

6. Волкова Е.А., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Савченко А.Ю. Биорелевантные среды растворения - современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания ЛС.// Биомедицина. -Москва, 2011. - № 3 - С. 133-140.

7. Головенко Н.Я., Борисюк И.Ю. Биофармацевтическая классификационная система - экспериментальная модель прогнозирования биодоступности лекарственных средств.// Биомедицинская химия. - 2008. - том 54. - № 4 -С.342 - 407

8. Государственная Фармакопея. XII издание. Общая фармакопейная статья "Растворимость". / М.: Издательство "Научный центр экспертизы средств медицинского применения". - Часть I. - 2010. - 697 с.

9. Государственный реестр лекарственных средств, "Ремедиум",- М., 2008

- т. 1,2.

10. Государственный стандарт качества лекарственного средства. ОФС 420003-04 "Растворение". - М., 2004 г.

11. Давыдова К.С., Кулинич Ю.И., Шохин И.Е. Тест "Растворение" в контроле качества лекарственных средств // Ремедиум. - 2010. - № 5. - С. 42.

12. Давыдова К.С. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств // Фармация. 2011. №3. С.51-54.

13. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств // Ремедиум.

- Москва, 2010. - №7. - С. 36-38.

14. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кузина В.Н. Виды эквивалентности генерических лекарственных средств: современный взгляд // Рецепт.-Минск, Белоруссия, 2010. — №3. — С. 61-65.

15. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Оценки взаимозаменяемости лекарственных средств при их государственной регистрации //Вестник фармации. - Киев, 2010.-т. 62.-№2.-С. 61-63.

16. Дубовик Н.С., Книттер Х.-Ю., Малашенко Е.А., Ярушок Т.А., Шамаль JI.J1. Инструментальные методы испытания твердых лекарственных форм по показателям "Растворение", "Распадаемость", "Механические свойства"// Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов / Под ред. Быковского С.Н., проф., д.х.н. Василенко И.А., к.м.н. Харченко М.И., к.фарм.н. Белова А.Б., к.фарм.н. Шохина И.Е., к.п.н. Дориной Е.А. - М. Изд-во Перо, 2014.

17. Кулинич Ю.И. "Оценка эквивалентности in vitro воспроизведенных нестероидных противовоспалительных средств дис...канд. фарм. наук. М., 2012

18. Малашенко Е.А. " Изучение сравнительной кинетики растворения по процедуре "биовейвер" воспроизведенных лекарственных средств I класса

биофармацевтической классификационной системы" дис...канд. фарм. наук. М., 2012

19. Методические Указания "Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств", приложение 4. - М., 2008 г.

20. Методические Указания Минздравсоцразвития России "Оценка биоэквивалентности лекарственных средств", приложение 4. -М., 2008 г.

21. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по оценке эквивалентности in vitro генерических лекарственных средств согласно процедуре "биовейвер". Утверждены Федеральной Службой по Надзору в Сфере Здравоохранения и Социального Развития / И.Е. Шохин, Г.В. Рамснская, Г.Ф. Василенко и др. // Ремедиум. - 2010. - С. 16.

22. Оценка биофармацевтической растворимости (в условиях, моделирующих физиологические) лекарственных средств из перечня ЖНВЛП (обзор) / Т.А. ilpymoK, Г.В. Раменская, И.Е. Шохин и др. // Биофармацевтический журнал. - 2012. - том 4. - №2. - С. 25 - 31.

23. Оценки взаимозаменяемости генерических лекарственных средств при их государственной регистрации / К.С. Давыдова, И.Е. Шохин, Г.В. Раменская и др. // BicmiK Фармаци. - 2010. - № 2. - С. 61 - 63.

24. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Утвержден распоряжением Правительства РФ от 7 декабря 2011 г. №2199-р. - М., 2011.

25. Приказ МЗ Украины № 190 "Порядок проведения дополнительных испытаний лекарственных средств при осуществлении экспертизы регистрационных материалов". МЗ Украины. 2007.

26. Приказ "Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 г". Министерство промышленности и торговли Российской Федерации. - М., 2009 г.

http://ww\v.minpronitorg.gov.ru/ministrv/strategic/sectoral/7/utverzhdennava strat egiya farma2020 231009.pdf (проверено 09.08.2014).

27. Процедура "биовейвер": современные подходы и общие рекомендации для оценки эквивалентности in vitro лекарственных средств немедленного высвобождения. / Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Кулинич Ю.И., Давыдова КС. // "Рецепт, 2010. - № 5 (73) - С.

28. Раменская Г.В., Шохин И.Е. Исследования биоэквивалентности, тест сравнительной кинетики растворения и процедура "биовейвер" в разработке лекарственных препаратов: практические аспекты и опыт ее применения / Доклад на научно-практической конференции с международным участием "Медфармкачество-2012". - М., 2012 г.

29. Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Давыдова К.С., Шохин И.Е., Кукес В.Г. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств.// Медицинский альманах. - Нижний Новгород, 2011. - № 3. - т. 15. - С. 40^2

30. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Волкова Е.А. Испытание "Растворение" в средах, моделирующих физиологические условия, как способ оценки поведения лекарственных средств in vivo. // Биомедицинская химия. - М., 2011. - т. 57. -№5.-С. 482-489.

31. Руководство по эксперп пе лекарственных средств/ Том I. - М.: Гриф и К, Москва, 2013.

32. Раменская Г.В., Шохин И.Е. Современные подходы к оценке генерических лекарственных средств при их регистрации (обзор).// Химико-фармацевтическин журнал. - 2009. - том 43. - № 9. - С. 52 - 56.

33. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств (методические рекомендации) / Под ред. Юргеля Н.В., Младенцева A.JI. Разработано АРФП. - 2007.

34. Талибов О.Н., Джеперики и эквивалентность лекарственных препаратов./Доктор. Ру. Журнал современной медицины. - 2004. - № 9

35. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств".

36. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России - Москва, 2014 илл.-235С http://www.oncology.ru/service/statistics/

37. Шамаль JI.JI., Шохин И.Е., Ярушок Т.А., Савченко А.Ю. Тест сравнительной кинетики растворения стратегически значимого противоопухолевого лекарственного средства - темозоломида // Разработка и регистрация лекарственных средств. -М., Политиздат, 2013. -№ 1(3). - С. 54-59.

38. Шамаль JI.JL, Ярушок Т.А., Шохин И.Е., Раменская Г.В. Изучение равновесной биофармацевтической растворимости субстанций лекарственных средств, применяемых при лечении онкологических заболеваний //Ремедиум - Москва, 2014. - №11 . с. 73.

39. Шамаль JI.J1. Методика определения темозоломида по процедуре "био-вейвер"//"Инновационные технологии в медицине XII века" 6-7 декабря 2012 г.-С. 219.

40. Шамаль JI.JI. Определение иматиниба в плазме крови пациентов мето-. дом ВЭЖХ с диодно-матричным детектором//"Инновационные технологии в медицине XII века" 6-7 декабря 2012 г. - С. 206.

41. Шамаль JI.JI., Раменская Г.В. Сравнительный тест кинетики растворения противоопухолевых лекарственных средств: темозоломида, иматиниба и капецитабина in vitro II Вестник ЮКГФА, 2014 - том II - №3 (68).

42. Шохин И.Е., Кулинич Ю.И., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Важнейшие биофармацевтические свойства лекарственных веществ на стадии их абсорбции в ЖКТ (обзор) //

43. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Малашенко Е.А. Оценка возможности замены исследований биоэквивалентности in vivo на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro (процедура "биовейвер") при определении взаимозаменяемости лекарственных средств (дженериков). (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - том 45.- № 2 - С.

44. Шохин И.Е., Савченко АЛО., Медведев Ю.В., Шамаль JI.JI. Разработка и валидация методики определения противоопухолевого препарата - капеци-табина и его метаболита - 5-фторурацила в плазме крови // Разработка и регистрация лекарственных средств. - М., Политиздат, 2012. - № 1(1). - С. 4652.

45. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Медведев Ю.В., Ярушок Т.А., Шамаль JI.JI. Определение иматиниба в плазме крови пациентов методом ВЭЖХ с диодно-матричным детектором // Сорбционные и хроматографические процессы. - Воронеж, 2013. - № 13(2). - С. 220-228.

46. Шохин И.Е. «Изучение сравнительной кинетики растворения генериче-ских лекарственных средств» дис...канд. фарм. наук. М., 2009.

47. Ярушок Т.А. "Изучение биофармацевтической растворимости лекарственных средств из перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)" дис...канд. фарм. наук. М., 2012.

48. British pharmacopoeia, 2013.

49. Cassidy J, Twelves С, Cameron D, Steward W, OByrne K, Jodrell D, Banken L, Goggin T, Jones D, Roos B, Bush E, Weidekamm E, Reigner B. Bioequivalence of two tablet formulations of capecitabine and exploration of age, gender, body surface area, and creatinine clearance as factors influencing systemic exposure in cancer patients. // Cancer Chemother Pharmacol. - 1999; - № 44 - P. 60.

50. Chan О. H., Schmid H. L. Evaluation of a targeted prodrug strategy of enhance oral absorption of poorly water-soluble compounds // Pharmaceutical Research. - 1998. -Vol. 15.-P. 1012-1018.

51. Chaigneau L, Royer B, Montange D, Nguyen T, Maurina T, Villanueva C, Demarchi M, Borg C, Fagnoni-Legat C, Kantelip JP, Pivot X. Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics: a bioequivalence study.// Ann Oncol. - 2008 - №19 - P. 111.

52. Chowdhury S.K, Laudicina D., Blumenkrantz N., Wirth M., Alton KB. An LC/MS/MS method for the quantitation of МПС (5-(3-N-methyltriazen-l-yl)-imidazole-4-

carboxamide), a bioconversion product of temozolomide, in rat and dog plasma.// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 19. - 1999. - P. 659-668.

53. Dahan A., Miller J.M., Amidon G.L. Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World's Top Oral Drugs // The AAPS Journal. - 2009. - Vol. 11. - № 4. - P. 740 - 746.

54. Diez BD, Statkevich P, Zhu Y, Abutarif MA, Xuan F, Kantesaria B, Cutler D, Cantillon M, Schwarz M, Pallotta MG, Ottaviano FH. Evaluation of the exposure equivalence of oral versus intravenous temozolomide. //Cancer Chemother Pharmacol. - 2010 - № 65-P. 34.

55. European pharmacopoeia, 2011.

56. Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations; Guidance for Industry; U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), U.S. Government Printing office: Washington, DC, September 1997.

57. Garcia M, dopes A, Bruna J, Martinez M, Fort E, Gil M. Critical appraisal of temozolomide formulations in the treatment of primary brain tumors: patient considerations. //Cancer Manag Res. - 2009 - № 1 - P. 50.

58. Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Post-approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In vivo Bioequivalence Documentation / Food and Drug administration. - 2000.

59. Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S., Department of Health and Human Services / Food and Drug Administration (HHS-FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER).-2000.

60. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP). -2010.

61. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products / WHO Technical Report Series. - 2002. - № 902.

62. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP), 2010.

63. Guideline on similar biological medicinal products. EMA. Commitee for medicinal products for human use (CHMP). - 2005.

64. Heikkila T. Miniaturization of Drug Solubility and Dissolution Testings. Academic dissertation. Helsinki. - 2010.

65. Hong Ki Kim, Chin-chung Lin, Donald Parker, John Veals, Josephine Lim, Paul Likhari, Paul Statkevich, Aliceann Marco, Amin A. Nomeir. Highperformance liquid chromatographic determination and stability of 5-(3-methyltriazen-l-yl)-imidazo-4-carboximide, the biologically active product of the antitumor agent tcmozolomide, in human plasma.// Journal of Chromatography B, 703.-1997.-P. 225-233.

66. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2A "Text on Validation of Analytical Procedures". - ICH, Geneva, 1995.

67. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2B "Validation of Analytical Procedures: Methodology". - ICH, Geneva, 1997.

68. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Organisation of The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. M4. Geneva: ICH, 2004.

69. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E (Rl). Geneva: ICH, 2002.

70. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q (Rl). Geneva: ICH, 2002.

71. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S (R2). Geneva: ICH, 2002.

72. Japanese Pharmacopoeia 15th edition. 2006.

73. Jayaseelan S., Bajivali Sk., Ramesh U., Sekar V., Perumal P. Bioanalytical Method Development and Validation of Capecitabine by RP-HPLC Method.// International Journal of ChemTech Research. - 2010. - Vol.2, № 4 - P. 2086-2090.

74. Jinno J., Oh D.-M., Crison J.R., Amidon G.L. Dissolution of ionizable water-insoluble drugs: the combined effect of pH and surfactant // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2001. - Vol. 89. - № 2. - P. 268-274.

75. Ka Liong Tan, Ravindran Ankathil, Siew Hua Gan. Method development and validation for the simultaneous determination of imatinib mesylate and N-desmethyl imatinib using rapid resolution high performance liquid chromatography coupled with UV-detection. // Journal of Chromatography B, 879. - 2011. - P. 3583-3591

76. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (проверено • 05.05.2014).

77. Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E. Handbook on pharmaceutical excipients. 6th edition. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, USA, 2009.

78. Lindenberg M., Kopp S., Dressman J.. Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system / European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2004. № 58. P. 265-278.

79. Loebenberg R., Amidon G.L.. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2000.-№50.-P. 3-12.

80. Marques M. Dissolution Media Simulating Fasted and Fed States // Dissolution Technologies. - 2004. - Vol. 11. - № 2. - P. 16.

81. Mathevv A. E., Mejillano M. R. Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activity // Journal of Medicinal Chemistry. - 1992.-Vol. 35.-P. 145-151.

82. Michele G. Issa, Humberto G. Ferraz. Intrinsic Dissolution as a Tool for Evaluating Drug Solubility in Accordance with the Biopharmaceutics Classification System // Dissolution Technologies. - 2011. - №3. - P. 6 - 15.

83. Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharma-ceutical classification / N.A. Kasim, M. Whitehouse, C. Ramachandran [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2004. - Vol. 1. - № 1. - P. 85-96.

84. Mugunthu R. Dhananjeyan, Jidong Liu, Crystal Bykowski, Jill A. Trendel, Jeffrey G. Sarver, Howard Ando, Paul W. Erhardt. Rapid and simultaneous determination of capecitabine and its metabolites in mouse plasma, mouse serum, and in rabbit bile by high-performance liquid chromatography.// Journal of Chromatography A, 1138 - 2007. - P. 101-108.

85. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability / WHO Technical Report Series. 2006. № 937.

86. Nikolova Z, Peng B, Hubert M, Sieberling M, Keller U, Ho YY, Schran H, Capdeville R. Bioequivalence, safety, and tolerability of imatinib tablets compared with capsules. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2004 - № 53 - P. 5-8.

87. Note for Guidance on Development Pharmaceutics; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Human Medicines Evaluation Unit, Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP/QWP/155/96; London, U.K., January 1998.

88. Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation); European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Human Medicines Evaluation Unit, Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP/EWP/280/96; London, U.K., July 1999.

89. Noycs A. A., Whitney W. R. The rate of solution of solid substances in their own solutions // Journal of the American Chemical Society. - 1897. - Vol. 19. — P. 930-934.

90. Olivia Roth, Odile Spreux-Varoquaux, Stephane Bouchet, Philippe Rousselot, Sylvie Castaigne, Sophie Rigaudeau, Victoria Raggueneau, Patrice Therond, Philippe Devillier. Imatinib assay by HPLC with protodiode-array UV detection in plasma from patients with chronic myeloid leukemia: Comparison with LS-MS/MS. // Clinica Chimica Acta 411 - 2010. - P.140-146

91. Pharmaceutical preparations - standards. Technology, Pharmaceutical -standards. Drug industry - legislation. Quality control. World Health Organization. Series. WHO Technical Report Series, No 970, 46th Report. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. World Health Organization (WHO), 2012.

92. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms. Technical Report Series, No 937, 40th Report, Annex 8 of WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. World Health Organization (WHO), 2006.

93. Ruelle P., Rey-Mermet C., Buchmann M. A new predictive equation for the solubility of drugs based on the thermodynamics of mobile disorder // Pharmaceutical Research. - 1991. - Vol. 8. - P. 840 - 850.

94. Simulating Fasted Human Intestinal Fluids: Understanding the Roles of Lecithin and Bile Acids / E. Soderlind, E. Karlsson, A. Carlsson etc. // Molecular Pharmaceutics.-2010.-Vol. 7.-№5.-P. 1498- 1507.

95. Sylvie M., Guichard, Iain Mayer, Duncan I. Jodrell. Simultaneous determination of capecitabine and its metabolites by HPLS and mass spectrometry for preclinical and clinical studies.// Journal of chromatography B, 826. - 2005. - P. 232237.

96. Solubilization and dissolution of insoluble weak acid, ketoprofen: Effects of pH combined with surfactant / J.J. Sheng, N.A. Kasim, R. Chandrasekharan etc. // European Journal of Pharmaceutical sciences. - 2006. - №29. - P. 306 - 314.

97. Teon M., Narayanan P., Moo Ks., Radhakrisman S., Pillappan R., Bukhari Ni and Segarra I. HPLC determination of Imatinib in plasma and tissues after multiple oral dose administration to mice. // Pak. J. Pharm. Sci., Vol.23, № 1, - January 2010.-P. 35-41.

98. The United States Pharmacopoeia. 30th revision. 2007.

99. The "high solubility" definition of the current FDA guidance on biopharma-ceutical classification system may be too strict for acidic drugs / M. Yazdanian, K. Briggs, C. Jankovsky etc. // Pharmaceutical Research. - 2004. - Vol. 21. - P. 293299.

100. Tubic-Grozdanis M., Bolger M.B., Langguth P. Application of Gastrointestinal Simulation for Extensions for Biowaivers of Highly Permeable Compounds // The AAPS Journal. - 2008. - Vol. 10, - №1.

101. Wassmann B, Pfeifer H, Scheming U, Klein SA, Gokbuget N, Binckebanck A, Martin H, Gschaidmeier H, Hoelzer D, Ottmann OG. Therapy with imatinib mesylate (Glivec) preceding allogeneic stem cell transplantation (SCT) in relapsed or refractory Philadelphiapositive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). // Leukemia. - 2002 - № 12 - P. 65.

102. Widmer N., Beguin A., Rochat B., Buclin T., Kovacsovics T., Duchosal M.A., Leyvraz S., Rosselet A., Biollaz J., Decosterd L.A. Determination of imatinib (Gleevec®) in human plasma by solid-phase extraction-liquid chromatog-raphy-ultraviolet absorbance detection.// Journal of Chromatography B., 803 -2004. - P. 285-292.

103. Wu C.-Y., Benet L. Predicting Drug Disposition via Application of BCS: Transport / Absorption / Elimination Interplay and Development of a Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System // Pharmaceutical Research.-2005.-Vol. 22.-№ l.-P. 11-23.

104. Yalkowsky S.H., Benerjee S. Eds. Aqueous solubility. Methods of estimation for organic compounds. Marcel Dekker Inc.: New York, 1992.

105. Yu L.X., Amidon G.L. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions // Pharmaceutical Research. - 2002. Vol. 19. -№7.-P. 921 -925.

106. USP 33 - NF 28. Monograph 1092 "The Dissolution Procedure: Development and Validation".

107. Zufia L., Aldaz A., Giraldez J. Simple determination of capecitabine and its metabolites by liquid chromatography with ultraviolet detection in a single injection.// Journal of chromatography B, 809 - 2004 - P. 51-58.

108. Kukes V.G., Ramenskaya G.V., Vasilenko G.F., Davydova K.S., Krasnykh L.M., Savchenko A.Yu., Shohin I.E. Methodological recommendations for drug manufacturers on in vitro equivalence test for generic drug products according to biowaiver procedure (draft). 2010. Published online on http://www.fip.org/bcs (проверено 15.08.2013).