Изучение высвобождения лекарственных веществ в биорелевантных средах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Волкова, Екатерина Алексеевна

• Волкова, Екатерина Алексеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Волкова, Екатерина Алексеевна

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Воспроизведенные лекарственные средства и оценка их взаимозаменяемости

1.2 Испытание "Растворение". Применение в контроле качества и оценке взаимозаменяемости ЛС

1.3 Биорелевантные среды (БРС), их использование в испытании "Растворение"

1.4 Выбор объектов исследования

1.5. Влияние вспомогательных веществ

1.6. Методики теста «Растворение» для объектов исследования

Выводы к разделу обзор литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ

3.1. Изучение кинетики растворения препаратов нифедипина

3.2. Изучение кинетики растворения препаратов мелоксикама

3.3. Изучение кинетики растворения препаратов урсодезоксихолиевой кислоты

3.4. Оценка полноты высвобождения действующего вещества в фармакопейных и биорелевантных средах

3.5. Валидация методики количественного определения мелоксикама в биорелевантной среде

3.6. Валидация методики количественного определения нифедипина в биорелевантной среде

3.7. Валидация методики количественного определения урсодезоксихолиевой

кислоты в биорелевантной среде

ГЛАВА 4. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

БЛАГОДАРНОСТИ

Список сокращений

БКС - биофармацевтическая классификационная система

БРС - биорелевантные среды

ВЛС - воспроизведенные лекарственные средства

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГФ XII - Государственная Фармакопея Российской Федерации XII изд.

ДВ - действующее вещество

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЖНВЛП - Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

ЛВ - лекарственное вещество

ЛП - лекарственный препарат

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

МЗ - Министерство Здравоохранения

МНН - международное непатентованное название

МФ - Международная Фармакопея

НД - нормативная документация

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ОФС - общая фармакопейная статья

ПАВ - поверхностно-активное вещество

РФ - Российская Федерация

СТКР - сравнительный тест кинетики растворения СФМ - спектрофотометрия

ТДЛФ - твердая дозированная лекарственная форма УДХК - урсодезоксихолиевая кислота ФС - фармакопейная статья

АСАТ (model) - Advanced Compartmental Absorption and Transit (model) BP - British Pharmacopoeia (Британская Фармакопея) FaSSIF - fasted state simulated intestinal fluid

FDA - Food and Drug Administration (Управление по пищевым продуктам и

лекарственным средствам США)

FeSSIF - fed state simulated intestinal fluid

Ph. Eur- European Pharmacopoeia (Европейская Фармакопея)

JP - Japanese Pharmacopoeia (Японская Фармакопея)

PBS - Phosphate buffered saline (Натрий-фосфатный буфер)

SLS - Sodium lauryl sulfate (Лаурилсульфат натрия)

USP-NF - The United States Pharmacopeia and The National Formulary (Фармакопея США - Национальный Формуляр)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение высвобождения лекарственных веществ в биорелевантных средах»

Введение

Актуальность темы

В настоящее время в рамках реализации разработанной и утверждённой программы «Стратегия развития фармацевтической промышленности России на период до 2020 года» ожидается разработка и производство отечественных импортозамещающих инновационных лекарственных препаратов, для которых, в т.ч., необходимо совершенствование процедур, регламентирующих проведение клинических и доклинических испытаний [22].

Наиболее распространённым биофармацевтическим методом оценки качества лекарственного препарата является СТКР на основе теста «Растворение». Данный метод подходит для твердых дозированных лекарственных форм. Тест «Растворение» отражает профиль высвобождения для таблеток и капсул за определенный промежуток времени. Этот метод применяется при разработке новых лекарственных форм, например, пролонгированных, а также при подборе вспомогательных веществ в составе таблеток и др. [8].

Для проведения теста «Растворение» необходимо оборудование для механического перемешивания среды растворения и, собственно, сама среда. Выбор среды - достаточно важный аспект для грамотного проведения исследования кинетики растворения анализируемого лекарственного препарата. Он зависит от физико-химический свойств ДВ в ТДЛФ, особенностей высвобождения ДВ из ТДЛФ, специфики всасывания препарата в ЖКТ и др. Для наиболее корректного воспроизведения фармакокинетических процессов в рамках СТКР были предложены к рассмотрению так называемые «биорелевантные среды» (biorelevant media), позволяющие моделировать поведение: растворение и абсорбцию ЛС в ЖКТ [6].

Биорелевантные среды - это среды растворения, максимально приближенные к внутренним жидкостям человеческого организма (кишечный, желудочный сок) по химическому составу и по физико-химическим свойствам (рН, осмолярность, буферная ёмкость, поверхностное натяжение).

Использование данных сред позволяет максимально приблизить результаты испытаний in vitro к показателям in vivo и расширить спектр исследований, включающих в себя растворение препаратов.

При проведении СТКР, в отличие от фармакопейных буферных растворов, с помощью биорелевантных сред возможно смоделировать влияние приёма пищи на скорость и полноту растворения препаратов. Более того, применение данных сред для препаратов, относящихся ко 2 и 4 классам биофармацевтической классификационной системы (БКС), наглядно продемонстрировало сходство профилей растворения in vitro и фармако-кинетических кривых in vivo, а также позволило предсказать поведение ли-пофильных, малорастворимых веществ и абсорбцию ЛВ, относящихся к 3 классу БКС [114, 115, 123].

Таким образом, исследования в СТКР являются одной их приоритетных задач, как контроля качества твердых дозированных лекарственных форм, так и оптимизации производственных процессов в фармацевтической промышленности. Разработка различных составов биорелевантных сред и изучение целесообразности их применения для различных классов препаратов БКС представляется актуальным вопросом, что и явилось определяющим в целях и задачах данного исследования.

Цель исследования Изучить особенности высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в биорелевантных средах для моделирования процессов растворения лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте.

Задачи исследования 1. Провести научно обоснованный выбор объектов исследования (малорастворимые лекарственные средства 2-го класса БКС);

2. Разработать методики количественного определения выбранных объектов исследования: нифедипина, мелоксикама, урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантных средах;

3. Провести валидацию разработанных методик количественного определения действующих веществ в биорелевантных средах для обоснования возможности их применения в СТКР;

4. Изучить высвобождение нифедипина, мелоксикама, урсодезоксихолиевой кислоты в фармакопейных средах растворения: 0,1 М HCl pH 1,2 и калий-фосфатный буфер pH 8,0 и в биорелевантных средах растворения: FaSSIF pH 6,5 (коммерческая биорелевантная среда), SLS 0,05% pH 6,5 (разработанная в ходе исследования среда), SLS 0,1% pH 6,5 (разработанная в ходе исследования среда) и в растворе blank FaSSIF pH 6,5 для решения вопроса о целесообразности их использования;

5. Предложить состав сред растворения на основе буферных растворов и ПАВ, обеспечивающий высвобождение ДВ из ТДЛФ, сопоставимый с высвобождением в биорелевантных средах.

Научная новизна

В работе впервые проведено изучение сравнительной кинетики растворения в биорелевантных средах оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств нифедипина, мелоксикама и урсодезоксихолиевой кислоты, зарегистрированных в Российской Федерации. Дана сравнительная оценка профилей растворения изучаемых препаратов нифедипина, мелоксикама, урсодезоксихолиевой кислоты для заключения об их эквивалентности.

Впервые предложен оптимальный состав среды растворения, соответствующей по профилю высвобождения и дискриминаторной способности профилям испытаний в биорелевантных средах.

Разработаны и валидированы методики количественного определения мелоксикама, нифедипина и урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантных средах с применением ВЭЖХ.

Практическая значимость

На основании результатов исследования выработан подход к проведению сравнительного теста кинетики растворения с использованием биорелевантных сред для препаратов 2-го класса БКС. Предложен оптимальный состав биорелевантных сред растворения, обеспечивающих профиль высвобождения, соответствующий коммерческим биорелевантным средам, но обладающих большей экономической доступностью и простотой в приготовлении и использовании при проведении исследований.

Разработанные методики количественного определения действующих веществ после проведения сравнительного теста кинетики растворения в биорелевантных средах внедрены в практическую деятельность лаборатории фармакокинетики и лекарственных форм федерального государственного учреждения науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (акт внедрения от 19 января 2015 года) и общества с ограниченной ответственностью "Центр Фармацевтической Аналитики" (акт внедрения от 30 декабря 2015 года) для обеспечения надлежащего проведения сравнительных тестов кинетики растворения в исследованиях биоэквивалентности твердых дозированных лекарственных форм, содержащих нифедипин, мелоксикам и урсодезоксихолиевую кислоту в качестве действующих веществ.

Положения, выносимые на защиту

1. Унифицированные методики количественного определения ни-федипина, мелоксикама, урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантных средах методом ВЭЖХ с УФ-детектированием;

2. Методики изучения кинетики растворения препаратов нифеди-пина, мелоксикама, урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантных средах;

3. Альтернативный состав биорелевантной среды растворения, соответствующий по профилю высвобождения и дискриминаторной способности биорелевантной среде FaSSIF (SLS 0,05% рН 6,5);

4. Результаты изучения сравнительной кинетики растворения оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств нифедипина, мелок-сикама и урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантных средах.

Апробация работы Апробация диссертации проведена 10 февраля 2016 г. на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на итоговой научной студенческой конференции с международным участием "Татьянин день" (Москва, 2011), международной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Молодежь. Наука. Будущее: технологии и проекты" (Казань, 2011), научно-практической конференции "Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени - поиск инноваций" (Москва, 2011), Всероссийской научно-практической конференции "Аспирантские и докторантские чтения: Моделирование научного исследования - форсайт -технологии" (Москва, 2013).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01.2.006.06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева «Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.2.009.07145).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и их обсуждение», выводов и списка литературы из 123 источников (77 из которых зарубежные). Работа иллюстрирована 51 рисунком и 60 таблицами.

Результаты экспериментов обработаны статистически, обобщены в таблицах, проиллюстрированы рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. 1 Воспроизведенные лекарственные средства и оценка их взаимозаменяемости

Согласно ФЗ от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 06.12.2011) "Об обращении лекарственных средств" воспроизведенным лекарственным средством может называться лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства, в то время как оригинальный препарат - это новое, впервые синтезированное и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, действующие вещества которого защищены патентом на определенный срок, а на разработку, клинические испытания, производство и внедрение которого на рынок затрачены значительные интеллектуальные и материальные ресурсы [38].

Отечественный фармацевтический рынок на данном этапе развития заполнен огромным количеством воспроизведенных лекарственных средств по сравнению с оригинальными [47, 7, 36]. Поэтому обеспечение тщательного контроля качества ВЛС является важной задачей российского здравоохранения [12,16].

Для оценки воспроизведенного лекарственного препарата используют следующие виды эквивалентности оригинальному препарату: фармацевтическую, биологическую, терапевтическую, а также эквивалентность in vitro [12,16, 1].

Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковое количество одной и той же субстанции (субстанций) в одной и той же ЛФ, отвечают одинаковым или сопоставимым стандартам качества, и предназначены для одного пути введения [12,16].

Основой для взаимозаменяемости большинства ВЛС является их биологическая эквивалентность [16, 41]. Разные международные организации дают следующие определения биоэквивалентности.

На основании данных документов ВОЗ, лекарственные препараты считаются биоэквивалентными в случае, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, а их биодоступность с точки зрения максимальной концентрации в плазме крови (CMAX), времени достижения этой концентрации (TMAX) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) после применения в одинаковой молярной дозе при одинаковых условиях сходна до такой степени, в которой их эффекты являются по существу одинаковыми [120].

Согласно требованиям FDA, биоэквивалентными (фармакокинетически эквивалентными) лекарственными препаратами являются фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, для которых характерна сравнимая биодоступность при испытаниях в аналогичных экспериментальных условиях.

На основании документов EMEA, лекарственные препараты считаются биоэквивалентными в случае, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна настолько, что их эффективность и безопасность в целом одинаковы.

По данным документов ВОЗ, биоэквивалентность ВЛС необходимо определять по отношению к оригинальному лекарственному препарату. В 1999 г. комитетом экспертов ВОЗ был впервые опубликован перечень препаратов сравнения для определения биоэквивалентности ВЛС. Он состоит из двух частей: первая (список А) вкоючает в себя рекомендуемые препараты сравнения, вторая (список В) - ЛП, для которых информации недостаточно. Перечень периодически обновляется [73, 104]. Подобный перечень, который базируется на рекомендациях ВОЗ, узаконен в Украине в 2009 г. [25]. Если препарат не представлен на национальном рынке, то его берут из указанного

в перечне (первичный рынок), где, по мнению компании-производителя, он более всего отвечает требованиям, предъявляемым к качеству, безопасности, эффективности и маркировке [36]. В США выбор проводится на основе данных, представленных в документе FDA, имеющее официальное название «Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations», «Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности» [17, 28].

Терапевтически эквивалентными являются лекарственные препараты, которые фармацевтически эквивалентны и после применения в одинаковой молярной дозе их эффективность и безопасность могут быть названы одинаковыми при их введении пациентам в соответствии с рекомендациями по применению в инструкции [1].

Определение эквивалентности in vitro - это испытание, которое предназначено для оценки эквивалентности профилей растворения в трех средах растворения со значениями рН 1,2; 4,5 и 6,8 изучаемого лекарственного препарата и референсного препарата или лекарственного препарата одного производителя в разных дозировках [12,16].

В большинстве случаев для оценки биоэквивалентности проводят фар-макокинетические исследования и испытания in vitro [1].

1.2 Испытание "Растворение". Применение в контроле качества и оценке взаимозаменяемости ЛС

В последние годы активно обсуждается вопрос о возможности в некоторых случаях применять для установления биоэквивалентности воспроизведенных препаратов тест сравнительной кинетики растворения (СТКР), разработанного на базе хорошо известного из фармакопейного анализа теста «Растворение». СТКР характеризует скорость и степень высвобождения действующего вещества из пероральных лекарственных форм в модельных условиях [40].

Тест «Растворение» подробно описан в Приложении 4 «Растворение» ОФС «Таблетки» ГФ XI [9], ОФС 42-0003-04 «Растворение», кроме того, на официальном сайте МЗ РФ в ознакомительных целях открыт для общего доступа (http://rosminzdrav.ru/reception/proiects) проект фармакопейной статьи ОФС 42-0135-09 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». С 1 января 2016 приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29 октября 2015 г. № 771 предусмотрено введение в действие ОФС 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».

Тест «Растворение» используется для определения количества лекарственного вещества, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы [8,9,11].

На базе данного теста возможно проведение СТКР, не включённого в ГФ Х, XI и XII (1 том). Для теста «Растворение», проводящегося для таблеток; таблеток, покрытые оболочкой и капсул характерное время отбора проб - через 45 минут после начала испытания (если нет других указаний в ФС), для изучения сравнительной кинетики растворения отбор проб для тех же ТДЛФ обычно проводится в заданном временном интервале. В данном ис-

следовании отбор проб проводился через 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут после начала испытания, в соответствии с рекомендациями FDA [70].

Во избежание путаницы, под тестом «Растворение» в дальнейшем будем подразумевать фармакопейную методику, а процедуру, основанную на данном фармакопейном методе, обозначим как СТКР.

Данный нефармакопейный метод подходит для твердых дозированных лекарственных форм. СТКР отражает профиль высвобождения ЛВ для таблеток и капсул за определенный промежуток времени. Кривая, отражающая профиль растворения, строится на грДВке по нескольким точкам, где по оси Y - % высвобождения лекарственного вещества, а по оси Х - время.

Для проведения теста «Растворение» необходимо оборудование для механического перемешивания среды растворения и, собственно, сама среда. В качестве прибора для перемешивания в различных фармакопеях мира используются, в основном, «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка», а так же ряд другого оборудования: «Проточная ячейка», «Качающийся цилиндр» [52, 83, 87, 113].

По фармакопейным рекомендациям в качестве среды растворения могут применяться: вода очищенная, 0,1 М раствор кислоты хлороводородной, буферные растворы с рН 6,8-7,6 (допустимое отклонение значений рН ±0,05), (верхняя граница рН регламентирована только в ОФС 42-0003-04, BP 2007 и PhEur VI), а также другие растворы, указанные в ФС. ОФС предусматривает в качестве среды растворения воду очищенную, 0,1 М раствор кислоты хлороводородной, буферные растворы с различными значениями рН [11]. В МФ IV представлены буферные растворы с рН 1,3; 2,5; 3,5; 6,8; 7,2 и указаны их составы, а также описаны среды, имитирующие желудочный и кишечный сок [83]. ОФС "Растворение" рекомендует использовать среду, наиболее близкую к соответствующей физиологической жидкости: с определенными значениями рН и ионной силы [11].

Температура среды растворения во всех фармакопеях одинакова: 37 ± 0.5 °C, что соответствует температуре жидкости желудочно-кишечного тракта [9,52, 62, 83, 87, 113].

Объем среды растворения, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, составляет 900 мл, но должен быть не менее 500 мл [5]. Для ЛС, содержащих в составе легкорастворимые действующие вещества, ВОЗ рекомендует объем среды 500 мл, поскольку такой объем примерно соответствует объему содержимого верхней части желудочно-кишечного тракта в состоянии «натощак плюс стакан воды» [118,119].

Согласно Руководству ВОЗ по регистрационным требованиям [118] для определения взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств СТКР может быть принят только в случае установления корреляции между показателями растворения in vitro и абсорбции in vivo. Выполнение требований СТКР может служить в некоторых случаях подтверждением эквивалентности ЛП.

При установлении эквивалентности воспроизведенные лекарственные средства можно сравнивать со стандартом (оригинальный препарат или ЛП, признанный, как препарат сравнения) не только по растворению за определенный промежуток времени (по одной точке), но и по профилю растворения, получаемому по 3-6 точкам, с использованием расчетных коэффициентов различия и подобия, рекомендуемых FDA [70].

Следующим шагом в расширении понимания важности теста «Растворения» стала предложенная доктором G. Amidon в 1995 г. теория, получившая название Биофармацевтическая классификационная система (БКС). Первое упоминание о БКС можно найти в «Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Post-approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In vivo Bioequivalence Documentation» (FDA, 1995) [60]. БКС - научная система, которая разделяет все действующие вещества на классы в соответствии с их растворимостью в водной среде и степени проницаемости, то есть в БКС действующие веще-

ства распределены на вещества с высокой и низкой растворимостью (биофармацевтической), и высокой и низкой степенью проницаемости [122].

Вещества с высокой растворимостью (биофармацевтической) - это вещества, самая высокая рекомендованная ВОЗ к применению, доза которых, растворяется в 250 мл или менее водной среды в диапазоне рН 1,2-6,8. Все другие вещества считаются имеющими низкую растворимость.

Вещества с высокой степенью проницаемости - это вещества, которые имеют степень абсорбции более 85% при изучении путем определения мас-собаланса или в сравнении с внутривенной дозой референтного препарата. Все другие вещества считают такими, которые имеют низкую степень проницаемости.

Таким образом, действующие вещества в БКС распределяются на четыре класса [122]:

1. Вещества с высокой растворимостью и высокой степенью проницаемости.

2. Вещества с низкой растворимостью и высокой степенью проницаемости.

3. Вещества с высокой растворимостью и низкой степенью проницаемости.

4. Вещества с низкой растворимостью и низкой степенью проницаемости.

Важность разработанной системы заключается в том, что в ее основе лежат характеристики действующих веществ, которые имеют решающее влияние на биодоступность лекарственного средства. При комбинировании вышеуказанных свойств действующих вещесвт с растворением лекарственного средства, система учитывает три главных фактора, определяющие скорость и степень абсорбции действующего вещества препарата: растворение препарата, растворимость (биофармацевтическую) и степень кишечной проницаемости препарата.

В разработанном под влиянием БКС руководстве FDA, относительно процедуры внесения изменений в уже зарегистрированный (выведенный на рынок) препарат главным аргументом является сходство характеристик растворения препарата перед и после внесения изменений. Для этого проводится исследование профиля растворения препарата, причем не только качественное (грДВческое), но и количественное сравнение характеристик растворения с использованием модельно-независимых и модельно-зависимых методов [70]. Вплоть до середины 80-х гг. прошлого столетия ученые активно занимались моделированием фармакокинетических процессов. Но впоследствии было показано [27], что для расчета фармакокинетических параметров можно обойтись и без использования математического моделирования и взять за основу модельно-независимый метод. Так, в данном исследовании использовалось модельно-независимое описание кривых растворения путём расчёта параметра f2 (фактор сходимости).

Фактор сходимости (f2) представляет собой логарифмическое преобразование значения суммы квадратов ошибок, рассчитанных по разности между значениями растворения испытуемого (Ti, в %) и стандартного продукта (Ri, в %) во всех точках времени и рассчитывается по формуле (1) [72]:

f2 = 50 х log

1 "

1 + 1 £ |r i - tt

n 7=i

х ioo L (1)

Значение /2, находящееся в пределах от 50 до 100, гарантирует сходство или эквивалентность двух профилей [27].

0.5

2

1.3 Биорелевантные среды (БРС), их использование в испытании "Растворение"

Для ряда ЛС СТКР в классических фармакопейных буферных растворах не отражает их растворение в условиях in vivo с достаточной степенью достоверности. Для решения поставленной задачи были разработаны так называемые «биорелевантные среды» (biorelevant media), позволяющие моделировать поведение, растворение и абсорбцию ЛС в ЖКТ [6].

Биорелевантные среды - это среды растворения, максимально приближенные к внутренним жидкостям человеческого организма (кишечный, желудочный сок) по химическому составу и по физико-химическим свойствам (рН, осмолярность, буферная ёмкость, поверхностное натяжение).

Использование данных сред позволяет расширить спектр исследований, включающих в себя растворение препаратов.

При проведении СТКР, в отличие от традиционных буферных растворов, с помощью биорелевантных сред возможно смоделировать влияние приёма пищи на скорость и полноту растворения препаратов. Более того, применение данных сред для препаратов, относящихся ко 2 и 4 классам БКС, наглядно продемонстрировало корреляцию профилей растворения in vitro и фармакокинетических кривых in vivo, а также позволило предсказать поведение липофильных, малорастворимых веществ и абсорбцию ЛВ, относящихся к 3 классу БКС [116, 117, 121]. Так, при исследовании глибенклами-да было показано, что использование FaSSIF позволяет предсказывать всасывание препарата с использованием АСАТ модели [95].

Впервые о биорелевантных средах упоминается на 11 ежегодном собрании ассоциации учёных-фармацевтов в Сиэтле, США в 1996 году [67]. Вышедшая на основании данного выступления в 1998 г. публикация [58] впервые предлагает состав «физиологических сред» для моделирования ки-

шечного сока натощак и после еды (fasted state simulation intestinal fluid, FaS-SIF and fed state simulation intestinal fluid, FeSSIF) (Таблица 1).

Таблица 1

Первый состав бирелевантных сред (1998 г)

FaSSIF FeSSIF

Натрия таурохолат 3 мМоль/л Натрия таурохолат 15мМоль/л

Лецитин 0,75 мМоль/л Лецитин 3,75 мМоль/л

КН2РО4 3,9 г Кислота уксусная 8,65 г

кс1 7,7 г КС1 15,2 г

NaOH q.s. pH 6,5 №ОН q.s. рН 5,0

Вода деминерализованная q.s. 1 л Вода деминерализованная q.s. 1 л

осмоляльность 270±10 мОсмоль осмоляльность 635±10 мОсмоль

рН 6,5 рН 5,0

В исследовании, опубликованном в 1998 г, изучались профили растворения ацетоаминофена (1 класс БКС), метопролола (1 класс БКС), даназола (2 класс БКС), мефенаминовой кислоты (2 класс БКС) и кетоконазола (2 класс БКС) в различных средах: вода, FaSSIF, FeSSIF, средах, имитирующих желудочный и кишечный сок, приготовленных согласно Фармакопее США (USP-NF) [113] (Simulated Intestinal Fluid sine pancreatin SIFsp, Simulated Gastric Fluid with/without pepsin SGF/SGFsp), и молоко. Во всех случаях использовался аппарат «Лопастная мешалка», рекомендованный USP. Согласно результатам эксперимента, использование сложных комплексных биорелевантных сред при проведении теста «Растворение» для препаратов 1 класса БКС является неоправданным, поскольку препараты обладают высокой растворимостью и проницаемостью; профили их растворения одинаковы при использовании как FaSSIF, FeSSIF, так и более простых сред - SGFsp. Однако для препаратов 2 класса БКС существенную

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волкова, Екатерина Алексеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты. // Ведомости НЦЭСМП. - М., 2007. - №1. - С. 27-35.

2. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств. // под редакцией В.В. Береговых. - М.: Литтерра, 2008. - 132 с.

3. Василенко Г.Ф., Раменская Г.В., Шохин И.Е., Малашенко Е.А. Оценка возможности замены исследований биоэквивалентности in vivo на изучение сравнительной кинетики эквивалентности in vitro (процедура «Биовейвер») при определении взаимозаменяемости лекарственных средств («Дженериков»). //Химико-фармацевтический журнал, 2011. -.№ 2. - с.46-48.

4. Ватанская О.А. Критерии оптимальности тестов "Растворение" дженериков антигипертензивных, антимикробных и нестероидных противовоспалительных средств.: Дис. ...канд. фарм. наук: 15.00.01. - М., 2005. -169с.

5. Верткин А.Л., О.Б.Талибов. Генерики и эквивалентность - что стоит за терминами. Неотложная терапия. - 2004, - № 1-2. - С. 16-17.

6. Волкова Е. А., Шохин И. Е., Раменская Г. В., Савченко А. Ю. Биорелевантные среды растворения - современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания ЛС // Биомедицина. - М., 2011. - № 3.

7. Герасимов В.Б., Журавлева М.В., Румянцев А.С.. Актуальность пострегистрационных исследований воспроизведенных лекарственных препаратов. // Ведомости НЦ ЭСМП. 2007. №1.С. 37-40.

8. Государственная Фармакопея Российской Федерации. XII издание. - М.: «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - Т.1. 704 с.

9. Государственная Фармакопея СССР. Вып. 1. Общие методы анализа // МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

10. Государственный реестр лекарственных средств, «Ремедиум», -М., 2008 - т.1,2.

11. Государственный стандарт качества лекарственных средств. Общая фармакопейная статья «Растворение» - М., 2004. - 20 с.

12. Давыдова К.С. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств // Фармация. 2011. №3. С. 51-54

13. Давыдова К.С., Кулинич Ю.И., Шохин И.Е. Тест «Растворение» в контроле качества лекарственных средств. // Ремедиум. - М., 2010. - № 5.

14. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств. // Ремедиум. - М., 2010. - №7.

15. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г.. Подходы к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств в современной фармацевтической практике // Вестник фармации. - Киев, 2010. -т. 63. - № 3. - С. 66-68.

16. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Эквивалентность генерических лекарственных средств // Фармация и медицина. -Алматы, Казахстан, 2010. - №5-6. - т. 51-52. - С. 16-18.

17. Дорофеев В.Л. Подходы к оценке взаимозаменяемости лекарственных средств // Ремедиум. 2011. №11. С. 51-57.

18. Кукес В.Г, Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Давыдова К.С., Шохин И.Е. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости гене-рических лекарственных средств. // Медицинский альманах. Нижний Новгород - 2011. - № 3.- с.40-42.

19. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. -12-е изд., перереб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - с. 539.

20. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по изучению сравнительной кинетики растворе-

ния генерических лекарственных средств (Утв. Росздравнадзором, 2010). М., ООО «Издательство «Ремедиум», 2010. 24 с.

21. Новикова Н.Н. // Фармацевтический Вестник. - М., 2008. - №4. -

С. 4.

22. Отраслевой стратегический документ «Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года» (Утверждён Приказом № 965 от 23.10.2009)

23. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. - М., 2004. - 34 с.

24. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. - М., 2008. - 34 с.

25. Перелш реферетних лшарських засобiв, що рекомендуються для застосування при доведенш е^валентност (взаемозамшносп) лжарських засобiв/Затверджено наказом МОЗ № 663 вщ 07.09.2009. [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.apteka.ua/wp-content/uploads/2011/06/86577.html.

26. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛП). Утвержден Распоряжением Правительства РФ N 2199-р от 7 декабря 2011 г. Москва.

27. Пиотровский В. К. Модельные и модельно-не-зависимые методы описания фармакокинети-ки: преимущества, недостатки и взаимосвязь // Антибиотики и медицинская биотехнология. — 1987. - Т. 32, № 7. - С. 492-497

28. Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Давыдова К.С. и др. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости дженерических лекарственных средств // Медицинский альманах. 2011. № 2(15). С. 40-42.

29. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Волкова Е.А. Испытание «Растворение» в средах, моделирующих физиологические условия, как способ оценки поведения лекарственных средств in vivo. // Ремедиум. -2011. - № 5. - с. 482-489.

30. Раменская Г.В., Давыдова К.С., Шохин И.Е. современные подходы к валидации методик испытания «Растворение». // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - № 3. - с. 41-44.

31. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Кулинич Ю.И., Давыдова К.С. Процедура «биовейвер»: современные подходы и общие рекомендации для оценки эквивалентности in vitro лекарственных средств немедленного высвобождения // Рецепт. - Минск, Белоруссия, 2010. - №5. - С. 3339.

32. Регистр лекарственных средств России (РЛС). Выпуск 19. // М.: изд. РЛС-Патент - 2011. - 1504 с.

33. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности (методические рекомендации) // М.: «Спорт и культура - 2000». - 2007. -192 с.

34. Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Давыдова К.С., Шохин И.Е. in vivo - in vitro корреляция [IVIVC]: современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo. // Медицинский альманах. - 2011. - № 1.- с. 222-226.

35. Свистунов А.А., Раменская Г.В., Шохин И.Е. Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты. // Ремедиум. - Москва, 2011. - №211. - С. 79-80.

36. Смехова И. Е., Перова Ю. М., Кондратьева И. А., Родыгина А. Н., Турецкова Н. Н. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов (обзор). // Разработка и регистрация Лекарственных средств. - 2013, - №1(2).

37. Титов И.В., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П.. Использование теста «растворение» для оценки препаратов-дженериков ципрофлоксацина // Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация. - 2004, - №2. - с. 270-275.

38. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 06.12.2011) "Об обращении лекарственных средств"

39. Хрустицкая Л.Б. Оригинальные лекарственные средства и джене-рики — реалии современного фармацевтического рынка // Медицинские новости. - Минск. - 2007. - №12. - С. 34-38.

40. Шохин И.Е. Изучение сравнительной кинетики растворения ге-нерических лекарственных средств: Дис. ...канд. фарм. наук: 15.00.01. - М., 2009. - 131с.

41. Шохин И.Е., Раменская Г.В.. Оценка возможности замены исследований биоэквивалентности in vivo на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro // ХФЖ. 2011. Т.45. №2. С. 46-48.

42. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Красных Л.М., Савченко А.Ю., Давыдова К.С., Кукес В.Г.. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по оценке эквивалентности in vitro генерических лекарственных средств согласно процедуре «биовейвер». Утверждены Федеральной Службой по Надзору в Сфере Здравоохранения и Социального Развития. - Москва, Ремедиум, 2010. - 16 с.

43. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Красных Л.М., Савченко А.Ю., Давыдова К.С., Кукес В.Г. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по изучению сравнительной кинетики растворения твердых дозированных лекарственных форм. Утверждены Федеральной Службой по Надзору в Сфере Здравоохранения и Социального Развития. - Москва, Ремедиум, 2010. - 28 с.

44. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кулинич Ю.И.. Анализ биофармацевтических свойств и динамики высвобождения in vitro генерических препаратов кетопрофена согласно требованиям ВОЗ // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная медицина и биобезопасность». - Москва, 2010. - С. 204-205.

45. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кулинич Ю.И., Василенко Г.Ф., Давыдова К.С.. Кинетика растворения и биофармацевтические свойства лекарственных средств кетопрофена // Фармация. - М., 2010. - №.8. - С. 22-26.

46. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Давыдова К.С.. Современные подходы к валидации методик испытания «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал. - Москва, 2011. - т. 45. - №3. - С. 92-95.

47. Юргель Н.В. Анализ состояния фармацевтического рынка России // Ремедиум. 2009. №2.С.7.

48. Aaltonen J.; Rades T. Commentary: Towards Physico-Relevant Dissolution Testing: The Importance of Solid-State Analysis in Dissolution. // Dissolution Technologies. - 2009. - № 16(2). - рр. 47-54.

49. Ambrus R, Kocbek P, Kristl J, Sibanc R, Rajko R, Szabo-Revesz P. Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-soluble meloxicam. // Int J Pharm. 2009 Nov 3;381(2)

50. Becker C., Dressman J., Amidon G. et al, Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ethambutol Dihydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2008. - Vol. 97. - pp. 1350-1360.

51. Boni J. E.; Brickl R. S.; Dressman J. B.; Pfefferle M. L. Instant FaS-SIF and FeSSIF—Biorelevance Meets Practicality. // Dissolution Technologies. -2009. - № 16(3). - рр. 41-46.

52. British Pharmacopoeia 2009. British Pharmacopoeia Commission Secretariat of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. - London, United Kingdom, 2009.

53. Burmicz J.. Technical Note: Why Is Vibration an Issue for Dissolution Testing? // Dissolution Technologies. - 2008. - Vol. 15, № 1.

54. Cardot J-M., Beyssac E., Alric M. In vitro-In vivo Correlation: Importance of Dissolution in IVIVC // Dissolution Technologies. - 2007. - Vol. 14, No 1.

55. Chen M., Shah V., Patnaik R. Bioavailability and Bioequivalence: An FDA Regulatory Overview // Pharmaceutical Research. - 2001. - Vol. 18, №. 12.

56. Chuasuwan B., Binjesoh V., Polli J.E.. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Diclofenac Sodium and Diclofenac

Potassium / Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2009. - Vol. 98. - pp. 12061219.

57. Cook J., Bockbrader H. An Industrial Implementation of the Bio-pharmaceutics Classification System // Dissolution Technologies - 2002. - Vol. 9, № 2.

58. Dressman J.B., Amidon G.L., Reppas C., Shah V.P. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: Immediate Release dosage forms // Pharmaceutical Research. - 1998. - Vol. 15, №1.

59. Dressman, J. B., Amidon, G. L., Reppas, C., Shah, V. P. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms. // Pharm Res. - 1998. - № 15 (1). - pp. 11-22.

60. Dressman, J. B., Reppas C. In vitro-in vivo correlations for lipophilic, poorly water-soluble drugs. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2000. - № 11 (Suppl 2). - pp. 73-80.

61. Emami J. In vitro-in vivo correlation: From theory to applications // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - Vol. 9. - pp. 169-189.

62. European Pharmacopoeia, 7th ed. European Directorate for the Quality of Medicines, Council of Europe. - Strasbourg, France, 2010.

63. Fagerberg JH, Tsinman O, Sun N, Tsinman K, Avdeef A, Bergstrom CA. Dissolution rate and apparent solubility of poorly soluble drugs in biorelevant dissolution media. // Mol Pharm. 2010 Oct 4;7(5):1419-30

64. Fang JB, Robertson VK, Rawat A, Flick T, Tang ZJ, Cauchon NS, McElvain JS. Development and application of a biorelevant dissolution method using USP apparatus 4 in early phase formulation development. // Mol Pharm. 2010 Oct 4;7(5):1466-77

65. Ferraz H. G., Carpentieri L. N., Watanabe S. P. Dissolution Profile Evaluation of Solid Pharmaceutical Forms Containing Chloramphenicol Marketed in Brazil // Brazilian Archives of Biology and Technology. - 2007. - Vol.50, №. 1 - pp.57-65.

66. Fliszar K., Forsyth R., Li Z., Martin G.. Effects of Dissolved Gases in Surfactant Dissolution Media // Dissolution Technologies. - 2005. - Vol. 12, No 3.

67. Galia E, Nicolaides E, Horter D, Lobenberg R, Reppas C, Dressman JB. Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In Vivo Performance of Class I and II Drugs. // Pharm. Res. - 1998,. - № 15(5). - pp. 698-705.

68. Garbacz G, Klein S, Weitschies W. A biorelevant dissolution stress test device - background and experiences. // Expert Opin Drug Deliv. 2010 Nov;7(11).

69. Gianotto E. A., Arantes R. P., Lara-Filho M. J. et all. Dissolution test for glibenclamide tablets // Quimica Nova. - 2007. - Vol. 30, No. 5. - pp. 12181221.

70. Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Post-approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In vivo Bioequivalence Documentation (FDA, 1995)

71. Guidance for Industry: Analytical procedures and method validation (draft). // U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2000.

72. Guidance for Industry: Waiver of In vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - FDA, 2000.

73. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products / WHO Technical Report Series, №902. WHO, 2002.

74. Hofer J., Gray V.. Examination of Selection of Immediate Release Dissolution Acceptance Criteria // Dissolution Technologies. - 2003. - Vol. 10, No 1.

75. Hussain A., Lesko L., Lo et all K.. The Biopharmaceutics Classification System: Highlights of the FDA's Draft Guidance // Dissolution Technologies. - 1999. - Vol. 6, № 2.

76. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q (R1).

- Geneva: ICH, 2002.

77. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S (R2).

- Geneva: ICH, 2002.

78. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E (R1). - Geneva: ICH, 2002.

79. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2A «Text on Validation of Analytical Procedures». - ICH, Geneva, 1995.

80. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2B «Validation of Analytical Procedures: Methodology». - ICH, Geneva, 1997.

81. Induri M, Mantripragada BR, Yejella RP, Kunda PR, Nannapaneni DT, Boddu R. Dissolution studies and quantification of meloxicam in tablet dosage form by spectrophotometry. // Pak J Pharm Sci. 2012 Jan;25(1)

82. Interchangeability of multisource drug products containing highly variable drugs. WHO/FIP Training Workshop on Dissolution, Pharmaceutical Product Interchangeability and Biopharmaceuticals Classification System (BCS) - Kiev, 2007. 2г

83. International Pharmacopoeia, 4th ed. (incl. First and Second Supplements) - WHO, Geneva - 2011.

84. Jantratid E., Prakongpan S., Dressman J.B. et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Cimetidine // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - Vol. 95. - pp. 974-984.

85. Jantratid Е; Dressman J. B. Biorelevant Dissolution Media Simulating the Proximal Human Gastrointestinal Tract: An Update. // Dissolution Technologies. - 2009.

- № 16(3). - рр. 21-25.

86. Jantratid, E.; Janssen, N.; Reppas, C.; Dressman, J. B. Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: an update. . // Pharm. Res. - 2008. - № 25 (7). - pp. 1663-1676.

87. Japanese Pharmacopoeia 16th ed. The Ministry of Health, Labor and Welfare. - 2011.

88. Jogia H.; Mehta T.; and Patel M. Evaluation of Dissolution Media Containing a Novel Synthetic Surfactant by In Vitro Testing ofBCS Class II Drugs. // Dissolution Technologies. - 2009. - № 16(3). - pp. 14-19.

89. Karalis V, Magklara E, Shah VP, Macheras P. From drug delivery systems to drug release, dissolution, IVIVC, BCS, BDDCS, bioequivalence and biowaivers. // Pharm Res. 2010 Sep;27(9):2018-29

90. Kleberg K, Jacobsen J, Müllertz A. Characterising the behaviour of poorly water soluble drugs in the intestine: application of biorelevant media for solubility, dissolution and transport studies. // J Pharm Pharmacol. 2010 Nov;62(11):1656-68.

91. Klein S. he use of biorelevant dissolution media to forecast the in vivo performance of a drug. // AAPS J. 2010 Sep;12(3):397-406.

92. Klein S. Predicting Food Effects on Drug Release from Extended-Release Oral Dosage. Forms Containing a Narrow Therapeutic. // Dissolution Technologies. - 2009. - № 16(3). - pp. 28-40.

93. Kostewicz, E. S., Brauns, U., Becker, R., Dressman, J. B. Forecasting the oral absorption behavior of poorly soluble weak bases using solubility and dissolution studies in biorelevant media. // Pharm. Res. - 2002,. - №2 19 (3). - pp. 345-349.

94. Lehto P., Aaltonen J., Tenho M., Rantanen J., Hirvonen J., Tanninen VP, Peltonen L. Solvent-mediated solid phase transformations of carbamazepine: Effects of simulated intestinal fluid and fasted state simulated intestinal fluid. // J Pharm Sci. - 2009. - № 98(3). - pp. 985-96.

95. Löbenberg R, Krämer J, Shah VP, Amidon GL, Dressman JB. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: dissolution behavior of glibenclamide. // Pharm. Res. - 2000,. - № 17 (4). - pp. 439-444.

96. Marques M. Dissolution Media Simulating Fasted and Fed States. // Dissolution Technologies. - 2004. - № 11(2). -p. 16.

97. Mitchell SA, Reynolds TD, Dasbach TP. A compaction process to enhance dissolution of poorly water-soluble drugs using hydroxypropyl methylcellu-lose. // Int J Pharm. 2003 Jan 2;250(1):3-11.

98. Nicolaides, E.; Hempenstall, J. M.; Reppas, C. Biorelevant Dissolution Tests with the Flow-Through Apparatus. // Dissolution Technologies. - 2000. -№ 7(1). - pp. 8-11.

99. Nicolaides, E.; Symillides, M.; Dressman, J. B.; Reppas, C. Biorelevant dissolution testing to predict the plasma profile of lipophilic drugs after oral administration. // Pharm. Res. - 2001. - № 18 (3). - pp. 380-388.

100. Note for Guidance on the investigation of Biovailability and Bioe-quivalence / CPMP/EWP/QWP/1401/98. - EMEA, 2001.

101. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release solid oral dosage forms/ Technical Report Series, No 937, 40th Report, Annex 8 of WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO, 2006

102. Rani S., Pargal A.. Bioequivalence: An overview of statistical concepts // Indian J Pharmacol. - 2004. - Vol. 36, №4. - pp. 209-216.

103. Reppas C, Vertzoni M. Biorelevant in-vitro performance testing of orally administered dosage forms. // J Pharm Pharmacol. 2012 Jul;64(7):919-30

104. Revision/update of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products / Working document QAS/05.143/Rev.1. WHO, 2005.

105. Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E. Handbook on pharmaceutical excipients. 6th edition. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, USA, 2009.

106. Sakurai M, Naruto I, Matsuyama K. Evaluation of zero-order controlled release preparations of nifedipine tablet on dissolution test, together with cost benefit point of view. // Yakugaku Zasshi. 2008 May

107. Shah V. Dissolution: A Quality Control Test vs. A Bioequivalence Test // Dissolution Technologies. - 2001. - Vol. 8, №4.

108. Shohin I.E., Kulinich J.I., Ramenskaya G.V., Vasilenko G.F. Evaluation of in vitro equivalence for drugs containing BCS Class II compound keto-profen // Dissolution Technologies. - Hockessin, DE, USA, 2011. - Vol. 19. - No 1. - pp. 26-29.

109. Söderlind E, Karlsson E, Carlsson A, Kong R, Lenz A, Lindborg S, Sheng JJ. Simulating Fasted Human Intestinal Fluids: Understanding the Roles of Lecithin and Bile Acids. // Mol Pharm - 2010. - № 7 (5),. - pp. 1498-1507.

110. Stippler, E., Kopp, S., Dressman, J. B. Comparison of US Pharmacopeia Simulated Intestinal Fluid TS (without pancreatin) and Phosphate Standard Buffer pH 6.8,TS of the International Pharmacopoeia with Respect to Their Use in In Vitro Dissolution Testing. Dissolution Technologies 2004, 11(2), 6-10.

111. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidance / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - FDA, 2006.

112. Tömpe P, Hoffmanne FV, Barczay E. Photostability of nifedipine // Acta Pharm Hung. 1996 Jan;66(1):15-9.

113. United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 33 - NF 28). United States Pharmacopeial Convention, Inc. - Rockville, MD, USA, 2009.

114. van Hoogevest P, Liu X, Fahr A. Drug delivery strategies for poorly water-soluble drugs: the industrial perspective. // Expert Opin Drug Deliv. 2011 Nov;8(11): 1481-500.

115. Vogt L., Schwebel1 H., Klopfer B. Characterization of biorelevant media (FaSSIF and FeSSIF) produced from a standardized instantly dissolving powder. AAPS, 2009

116. Wang Q., Fotaki N., Yun Mao. Biorelevant Dissolution: Methodology and Application in Drug Development. // Dissolution Technologies. - 2009. - № 16 (3). - pp. 6-12.

117. Wei, H., Lobenberg, R. Biorelevant dissolution media as a predictive tool for glyburide a class II drug. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2006. - № 29 (1). - 45-52.

118. WHO Drug Information // WHO, 1999. Vol. 13, No. 4. - р. 83.

119. WHO Model List of Essential Medicines 15-th ed. - WHO, 2007.

120. Williams R. Bioequivalence Harmonization and International Bio-waivers. - WHO, 2008.

121. Williams R. Confidentiality, Exclusivity, and Bioavailability and Bio-equivalence in the Context of Pharmaceutical Data Protection and Registration of Medicines // International Seminar, Lima. - WHO, 2004.

122. Yu L., Amidon G., Polli J.. Biopharmaceutics Classification Sys-tem:The Scientific Basis for Biowaiver Extensions // Pharmaceutical Research. -2002. - Vol. 19, №. 7.

123. Zoeller T.; Klein S. Simplified Biorelevant Media for Screening Dissolution Performance of Poorly Soluble Drugs. // Dissolution Technologies. - 2007. - № 14 (4). - рр. 8-14.