Изучение фармакокинетики противоопухолевых препаратов с помощью методов ВЭЖХ-МС и ГХ-МС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Комаров, Тимофей Николаевич

• Комаров, Тимофей Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Комаров, Тимофей Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

введение

глава 1. обзор литературы

1.1 Противоопухолевые лекарственные средства. Общая характеристика группы, современное состояние в сфере обращения и регистрации

1.2 Основные аспекты проведения клинических и биоаналитических исследований противоопухолевых лекарственных средств в Российской Федерации и за рубежом

1.3 Оценка подходов к валидации биоаналитических методик согласно российской и зарубежной нормативной документации

1.4 Характеристика изучаемых препаратов и обзор методик их определения в биожидкостях

выводы к разделу обзор литературы

глава 2. разработка и валидация методик определена капецитабина, темозоломида и иматиниба в плазме с помощью метода вэжх с уф-спектрофотометрическим

детектированием

глава 3. разработка и валидация методики определения анастрозола в плазме с помощью метода гх с масс-спектрометрическим

детектированием

глава 4. разработка и валидация методик определения капецитабина, темозоломида,

ИМАТИНИБА И АНАСТРОЗОЛА В ПЛАЗМЕ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДА ВЭЖХ С МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИМ

ДЕТЕКТИРОВАНИЕМ

ГЛАВА 5. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РАЗРАБОТАННЫХ

МЕТОДИК

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ИЗУЧАЕМЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПОМОЩЬЮ РАЗРАБОТАННЫХ МЕТОДИК ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение фармакокинетики противоопухолевых препаратов с помощью методов ВЭЖХ-МС и ГХ-МС»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Онкологические заболевания занимают второе место по распространённости в мире среди заболеваний по статистике смертности (в т.ч. и в Российской Федерации) после сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Опухоли - патологические заболевания, возникающие вследствие нарушения механизмов контроля деления, роста и дифференциации клеток организма. Противоопухолевыми препаратами называют лекарственные средства, используемые для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований (опухолей). В настоящее время онкологические заболевания при правильной своевременной диагностике, а также грамотно подобранной схеме лекарственной терапии поддаются излечению с хорошим результатом [2]. Противоопухолевые химиотерапевтические препараты занимают значительное место на рынке. Вместе с тем, значительная часть современных противоопухолевых препаратов на российском рынке - это оригинальные препараты, разработанные за рубежом, срок действия патентной защиты на которые истёк недавно или истекает в ближайшее время, что говорит о повышенном интересе к данным препаратам у отечественных и зарубежных производителей, и, как следствие, появлению новых воспроизведённых лекарственных средств на рынке, что делает необходимым разработку правильного подхода к проведению биоаналитических исследований данных препаратов с целью проведения клинических исследований в рамках процедуры оценки качества и регистрации лекарственных средств данной группы.

Разработка и валидация качественных биоаналитических методик для количественного определения противоопухолевых препаратов, относящихся к различным фармакологическим и химическим группам, в биологических жидкостях позволит разработать грамотные современные подходы к

ч

проведению клинических исследований как уже существующих препаратов данной фармакотерапевтической группы (в рамках проведения исследований сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности лекарственных средств, в том числе на фоне проведения химиотерапии злокачественных новообразований данными препаратами, а также терапевтического мониторинга у онкобольных), а также исследования фармакокинетики инновационных препаратов, схожих с изучаемыми по химической структуре.

Все вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования - провести фармакокинетические исследования препаратов из группы противоопухолевых лекарственных средств.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку особенностей проведения исследований фармакокинетики для противоопухолевых препаратов в России и за рубежом, обосновать актуальность выбора объектов исследования, рассмотреть подходы к количественному определению изучаемых препаратов в биологических жидкостях.

2. Разработать и валидировать методики количественного определения капецитабина и 5-фторурацила, темозоломида и иматиниба в плазме крови человека с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-спектрофотометрическим (диодноматричным) детектированием (ВЭЖХ-УФ).

3. Разработать и валидировать методики количественного определения анастрозола в плазме крови с помощью метода газовой хроматографии с масс-селективным детектированием (ГХ-МС).

4. Разработать и валидировать методики количественного определения

капецитабина и 5-фторурацила, темозоломида, иматиниба и

анастрозола в плазме крови человека с помощью метода

5

высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС).

5. Провести сравнительный статистический анализ валидационных характеристик разработанных методик, дать им оценку и обосновать выбор методик для дальнейшего исследования.

6. Изучить фармакокинетику исследуемых препаратов с применением разработанных методик.

Научная новизна. Впервые разработаны и валидированы методики количественного определения изучаемых препаратов в плазме крови человека. Проведён статистический сравнительный анализ биоаналитических методик для определения четырёх противоопухолевых препаратов: капецитабина и его активного метаболита 5-фторурацила, иматиниба, темозоломида и анастрозола в плазме крови человека методами ВЭЖХ-УФ, ГХ-МС и ВЭЖХ-МС. Предложены подходы к выбору разработанных биоаналитических методик для исследования фармакокинетики изучаемых препаратов.

Методология и методы исследования. В ходе выполнения работы были применены методы высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-спектрофотометрическим и масс-селективным (одноквадрупольный масс-детектор) детектированием и газовой хроматографии с масс-селективным (одноквадрупольный масс-детектор) детектированием.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования. На основании результатов исследования определён аналитический подход к проведению фармакокинетических изучаемых препаратов с помощью хроматографического анализа. Разработанные биоаналитические методики внедрены в практическую деятельность лаборатории фармакокинетики отдела разработки лекарственных средств научно-исследовательского института фармации Первого МГМУ им. И. М.

Сеченова и лаборатории фармакокинетики и лекарственных форм ФГБУН НЦ БМТ ФМБА России. Данные о разработке и валидации методик были использованы при подготовке отчётов об исследованиях сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности отечественных препаратов, разрабатываемых в рамках государственной программы "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу", утверждённой распоряжением Правительства Российской Федерации от 1 октября 2010 г. № 1660-р. Также разработанные методики были включены в международную базу данных аналитических решений компании Agilent Technologies (5991-2996RURU - темозоломид, 5991-4225RURU - иматиниб, 5991-3524RURU -капецитабин и 5-фторурацил).

Степень достоверности результатов исследования. Первичные данные, полученные в результате проведения настоящего исследования, получены при помощи современных методов анализа, являются достоверными и точными, что подтверждено в ходе проведения процедуры валидации. Использованное в работе оборудование имело действующие свидетельства о поверке и зарегистрировано в Реестре средств измерений, что позволяет считать результаты исследования достоверными.

Апробация работы. Основные положения работы и результаты исследования доложены на научно-практической конференции с международным участием «Разработка и регистрация лекарственных средств: прикладные аспекты» (Москва, 2013 г.), V научно-практической конференции «Актуальные проблемы оценки безопасности лекарственных средств» (Москва, 2014 г.), Второй международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (г. Шымкент, Казахстан, 2014 г.). Апробация работы проведена на заседании кафедре фармацевтической и токсикологической химии

фармацевтического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (2014 г.).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведена разработка, валидация методик определения капецитабина (совместно с активным метаболитом - 5-фторурацилом), темозоломида, иматиниба в плазме крови человека методами ВЭЖХ-УФ и ВЭЖХ-МС, анастрозола - методами ГХ-МС и ВЭЖХ-МС, статистическая обработка результатов, проведен анализ фармакокинетики изучаемых препаратов. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально - теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 4 паспорта специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 - в изданиях из Перечня ВАК.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с

высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01.2.006.06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии «Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.2.009.07145).

Положения, выносимые на защиту

- Обоснование условий количественного определения капецитабина и его активного метаболита 5-фторурацила, темозоломида, иматиниба и анастрозола в плазме крови с помощью методов ВЭЖХ-МС, ВЭЖХ-УФ и ГХ-МС.

- Результаты валидации разработанных методик количественного определения капецитабина (совместно с 5-фторурацилом), темозоломида и иматиниба в плазме крови методами ВЭЖХ-УФ и ВЭЖХ-МС и анастрозола методами ГХ-МС и ВЭЖХ-МС с учётом предполагаемого терапевтического диапазона концентраций.

- Обоснование выбора методики для проведения фармакокинетических исследований изучаемых препаратов на основе результатов сравнительного статистического анализа.

- Основные фармакокинетические параметры препаратов (капецитабина и его основного метаболита 5-фторурацила, темозоломида, иматиниба, анастрозола), полученные с помощью выбранных методик. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, общих выводов и списка литературы. Диссертация включает 40 таблиц и 49 рисунков. Библиографический список содержит 115 источников, из них 78 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Противоопухолевые лекарственные средства. Общая характеристика группы, современное состояние, выбор препаратов для исследования

Онкологические заболевания занимают второе место как причина смертности от инфекционных и неинфекционных заболеваний в мире (в т.ч. и в Российской Федерации) после сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Опухоли - патологические заболевания, возникающие вследствие нарушения механизмов контроля деления, роста и дифференциации клеток организма. Противоопухолевыми препаратами называют лекарственные средства, используемые для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований (опухолей). Противоопухолевые препараты могут назначаться как в виде курса химиотерапии (инфузионно - растворы для инфузий, растворы для инъекций, порошки для приготовления растворов для внутривенного введения), так и в виде систематического лечения (внутренне -таблетки, капсулы; местно - мази, гели) [2].

Клетки опухоли обладают рядом свойств, не присущих нормальным клеткам организма: способность к бесконтрольному делению и росту, утрата специфической структуры и функции, изменение антигенного состава, агрессивный рост с разрушением окружающих тканей. Приобретение клетками вышеуказанных свойств носит название опухолевой конверсии (трансформации). Клинически опухоли представляют собой очаги роста патологической (анормальной) ткани в различных органах и структурах организма [2].

При медикаментозном лечении опухолей стараются воздействовать на одно или несколько звеньев патогенеза. По характеру воздействия препаратов на опухолевую клетку различают цитостатические препараты (цитостатики), которые вызывают некроз раковых клеток, повреждая различные части

опухолевой клетки, и цитотоксические препараты (цитотоксины), вызывающие запрограмированный апоптоз внутри самой клетки [2].

По международной анатомо-терапевтическо-химической классификации противоопухолевые препараты подразделяются на:

• Противоопухолевые препараты

о Алкилирующие препараты

I Аналоги азотистого иприта

I Алкилсульфонаты

I Производные этиленимина

I Производные нитрозомочевины

1 Прочие алкилирующие препараты

о Антиметаболиты

I Аналоги (антивитамины) фолиевой кислоты

1 Аналоги пурина

1 Аналоги пиримидина

о Алкалоиды растительного происхождения

I Алкалоиды барвинка и их аналоги

I Производные подофиллотоксина

I Алкалоиды тиса (таксаны)

I Прочие препараты растительного происхождения о Противоопухолевые антибиотики I Актиномицины I Антрациклины

I Прочие противоопухолевые антибиотики

о Другие противоопухолевые препараты I Препараты платины I Метилгидразины I Моноклональные антитела I Ингибиторы протеинкиназ I Прочие препараты

• Противоопухолевые гормональные препараты о Гормоны и их производные I Эстрогены

I Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона о Антагонисты гормонов и их аналоги I Антиэстрогены I Антиандрогены I Ингибиторы ферментов

Внутри отдельных групп препараты подразделяют в зависимости от направленности действия, способности накапливаться в различных органах и тканях, и т.п. Также в последнее время отдельно выделяют наносомальные лекарственные формы данных препаратов [2].

Для изучения фармакокинетики препаратов, а также для разработки аналитических методик для качественного и количественного определения препаратов необходимо классифицировать из в зависимости от их химического строения, а также по растворимости в воде и органических растворителях, кислотно-основным свойствам, гидрофильности, липофильности и прочим физико-химическим свойствам.

При выборе препаратов для проведения исследования учитывали

следующие факторы:

1. Выбирались препараты с истекающим или недавно истёкшим сроком патентной защиты, что особенно актуально после вступление в силу стратегии развития фармацевтической промышленности в Российской Федерации до 2020 года, утверждённой правительством РФ, которая предусматривает импортозамещение [3,4];

2. Удобство использования конкретного препарата в лабораторной практике и возможность применения методов жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим и масс-селективным детектированием, газовой хроматографии, а также сверхэффективной жидкостной хроматографии для анализа препаратов в биологических жидкостях [5-7].

3. Данные препараты относятся к различным фармакологическим и химическим группам, могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в качестве составляющего компонента комплексной терапии злокачественных новообразований. Все препараты включены в список жизненно-необходимых и важнейших лекарственных препаратов [8,9], а также входят в список стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации [10].

4. Необходимость и актуальность разработки современных методик для определения противоопухолевых препаратов, а также более подробное и тщательное исследование фармакокинетики данных противоопухолевых препаратов с помощью современных методов, обусловлена тем, что на достаточное количество оригинальных препаратов из данной фармакологической группы, разработанных за рубежом, срок патентной защиты истёк недавно, либо истекает в ближайшие годы, следовательно,

на рынке ожидается появление большого количества воспроизведённых лекарственных препаратов, как импортных, так и отечественного производства, что указывается в приказе Минпромторга «Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года», 2009 г. [11]. Более высокая рыночная доступность данных препаратов увеличивает частоту их включения в индивидуальные программы лечения для больных различными заболеваниями. Использование современных методов, обладающих высокой селективностью, точностью, чувствительностью, позволяет досконально изучить фармакокинетические особенности данных препаратов, что особенно важно при возрастающем использовании данных препаратов. Изучение фармакокинетики позволит более полно учитывать фармакокинетические свойства препаратов при использовании их как в качестве монотерапий, так и в виде комплексного лечения, предотвратить возникновения нежелательных лекарственных реакций, побочных эффектов, более правильно подбирать дозы индивидуально для каждого пациента, а также использовать разработанные биоаналитические методики для обнаружения данных препаратов в биожидкостях при решении прикладных задач, в т.ч. и для исследований биоэквивалентности [6,7].

Для проведения исследования были выбраны противоопухолевые

препараты капецитабин (группа антиметаболитов, аналог пиримидина),

темозоломид (группа алкилирующих препаратов), иматиниб (ингибитор

тирозиновой протеинкиназы), анастрозол (группа ингибиторов ароматазы).

Данные препараты являются оригинальными зарубежными разработками,

показавшими высокую эффективность в лечении различных видов

онкологических заболеваний, распространённых в Российской Федерации,

относятся к различным химическим и фармакологическим группам.

Препараты включены в списки ЖНВЛП за 2012-2014 гг., перечень

14

<

■ 4

1

стратегически значимых препаратов, а также препаратами, в отношении которых действует стратегия по импортозамещению. [8-11]

1.2 Основные аспекты проведения клинических и биоаналитических исследований противоопухолевых лекарственных средств в Российской Федерации и за рубежом

Главной особенностью для проведения клинических исследований для

противоопухолевых лекарственных препаратов является возможность

проведения исследований на людях, больных онкологическими заболеваниями

[12]. Так, в проекте руководства FDA на иматиниба мезилат (таблетки) по

исследованию биоэквивалентности лекарственнных средств, такое

исследование рекомендуется проводить на пациентах, уже принимающих

препараты иматиниба по назначению врача [13]. Исследования

биоэквивалентности препаратов темозоломида FDA рекомендует проводить

на пациентах, принимающих, либо не принимающих препараты темозоломида

(капсулы), но имеющих в анамнезе показания к их назначению [14].

Биоэквивалентность препаратов капецитабина проект руководства FDA

рекомендует также проводить на пациентах, принимающих препараты

капецитабина дважды в день с одновременным определением содержания в

плазме как нативного препарата, так и его активного метаболита (5-

фторурацила), т.к. фармакологическое действие обусловлено обеими формами

препарата [15]. В то же время, в Российской Федерации на данный момент,

согласно данным, опубликованным на портале Государственного реестра

лекарственных средств (ГРЛС), утверждено несколько протоколов проведения

клинических исследований сравнительной фармакокинетики и

биоэквивалентности препаратов иматиниба и анастрозола как с участием

здоровых добровольцев, так и с участием пациентов, имеющий в анамнезе

хронический миелобластный лейкоз - для иматиниба, а для анастрозола —

пациенток с поставленным диагнозом рак молочной железы, тогда как

исследования биоэквивалентности препаратов капецитабина и темозоломида

15

проводятся, согласно порталу ГРЛС, только на пациентах с соответствующими показаниям к применению препаратов заболеваниям в анамнезе [16].

В Российской Федерации основными документами, регламентирующими проведение клинических исследований, в т.ч. исследования фармакокинетики и биоэквивалентности лекарственных средств регламентируют Федеральный закон РФ от 12.04.2001 №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" и Стандарт GCP ("Надлежащая клиническая практика") ГОСТ 52379-2005. Все исследования биоэквивалентности ЛС проводятся в соответствии с Методическими указаниями МЗСР «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2008) и руководством ФГБУ НЦЭСМП «Руководство по экспертизе лекарственных средств» под ред. проф. А. Н. Миронова. Обычно, все исследования проводятся с участием здоровых добровольцев, однако для клинических исследований психотропных препаратов, препаратов для лечения ВИЧ и СПИДа разрешено проведение испытаний с участием пациентов, имеющих в анамнезе соответствующий диагноз [13,16-22]. Для исследований биоэквивалентности противоопухолевых препаратов также допускается привлечение пациентов с поставленным диагнозом «рак», и принимающих те, или иные препараты в качестве химиотерапевтического лечения [16,17]. Вместе с тем, участие пациентов в данных клинических исследованиях должно быть сугубо добровольным, пациенты должны быть информированы о возможных последствиях участия в данных испытаниях, что впервые было оговорено в кодексе Нюрнбергского трибунала (1947 г.), а затем в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (BMA) в 1964 году. Эти два документа являются основополагающими с точки зрения этических аспектов клинических исследований на людях.

1.3 Оценка подходов к валидации биоаналитическнх методик согласно российской и зарубежной нормативной документации

Важнейшим этапом изучения фармакокинетики лекарственных средств является разработка и валидация биоаналитической методики для данного вещества. Методика количественного определения лекарственного вещества в биологических жидкостях называется биоаналитической методикой. Валидация биоаналитической методики - процедура экспериментального подтверждения соответствия аналитической методики цели исследования [2325]. Разработка и валидация биоаналитической методики являются важнейшим этапом исследования фармакокинетики лекарственных веществ.

В мировой практике валидация биоаналитических методик проводится согласно нормативной документации: практического руководства по валидации биоаналитических методик национального агентства Food and drug administration (FDA, США) и European Médical Agency (EMA, Европейский Союз). Утверждённое ФГБУ «НЦЭСМП» в 2013 году "Руководство по экспертизе лекарственных средств" (Том I) является первым на сегодняшний день документом в Российской Федерации, в котором изложены требования к валидации биоаналитических методик для исследований, проводимых в Российской Федерации [26-36]. Требования Руководства близки к требованиям ЕМА, применимым к валидации биоаналитических методик, хотя и имеются характерные особенности.

Выделяют следующие виды валидации: полная валидация, частичная валидация и кросс-валидация [36-41]. Полная валидация включает в себя определение всех валидационных характеристик для каждой новой разработанной методики. Частичная валидация проводится при полной или частичной замене оборудования, условиях пробоподготовки, смене объекта исследования и включает в себя определение правильности и прецизионности. Кросс-валидация проводится для сравнения результатов, полученных на

разном оборудовании в одной лабораториии, либо в различных лабораториях [42]. При разработке методик для определения фармакокинетических параметров оригинального или воспроизведённого препарата проводится полная валидация [43-45].

Основные валидационные характеристики по которым проводится валидация биоаналитических методик включают в себя:

1. Селективность или специфичность;

2. Линейность;

3. Прецизионность;

4. Правильность;

5. Предел количественного обнаружения;

6. Стабильность проб [30-42].

Селективность (специфичность, избирательность) — это способность методики давать правильный результат определения вещества в присутствии сопутствующих компонентов [35]. В качестве сопутствующих компонентов в биоаналитических исследованиях рассматриваются эндогенные компоненты матрицы и другие компоненты образцы [30]. Для количественного определения селективность служит доказательством того, что валидируемая методика позволяет точно и правильно установить содержание или активность именно анализируемого вещества в образце [35]. Для определения селективность проводят анализ не менее 6 образцов холостой биологической жидкости (не содержащей испытуемого вещества). Параллельно проводят анализ холостой биологической жидкости с предварительно добавленным стандартным раствором анализируемого вещества и внутреннего стандарта (если необходимо). Предварительно необходимо убедиться, что на биологическую жидкость отсутствовало влияние аналита [30]. Анализируют также стандартный раствор и при необходимости раствор внутреннего

18

стандарта. На всех хроматограммах образцов холостой биологической жидкости не должно быть пиков со временем удерживания, соответствующим времени удерживания определяемого вещества и внутреннего стандарта. Согласно руководству ЕМА, максимально допустимое мешающее воздействие посторонних веществ с временами удерживания определяемого вещества не должно превышать 20% от предела количественного определения определяемого вещества [35]. В "Руководстве по экспертизе лекарственных средств" также устанавливается требование, относительно максимально допустимого влияния мешающих компонентов не более 20% от ПКО, а также отдельно оговорено данное требование для внутреннего стандарта, при его использовании (максимально допустимое влияние мешающих компонентов -не более 5% от ПКО). [30]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комаров, Тимофей Николаевич, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. URL: http://www.who.int/gho/en/ (дата обращения: 24.07.2013)

2. Fischer R., David S; Knobf, M Tish /The Cancer Chemotherapy Handbook. 2003.6th Edition. P.47.

3. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

4. Постановление Правительства РФ от 17.02.2011 №91 «О федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

5. Ю.В. Медведев, Г. В. Раменская, И.Е. Шохин, Т.А. Ярушок. ВЭЖХ и СВЭЖХ как методы для определения лекарственных веществ в крови (обзор) /Химико-фармацевтический журнал. 2013. 4. 45-51.

6. A.B. Соколов. Правила исследования биоэквивалентности лекарств // Клиническая фармакокинетика. 2004. №1. С. 5-13.

7. Рейхарт Д.В., Чистяков В.В. Анализ лекарственных средств при фармакокинетических исследованиях // Казанский медицинский журнал. 2010. Т. 91. №4. С. 532-536.

8. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2012 год. Утвержден Распоряжением Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011 г.

9. Распоряжение правительства РФ РФ №2427 от 19.12.2013 г "Об утверждении списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2014 г".

10. Перечень стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации. Утвержден Распоряжением Правительства РФ №1141-р от 6 июля 2010 г.

11. Приказ «Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года». Министерство промышленности и торговли Российской Федерации. - М., 2009 г.

12. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. E6(R1) « Guideline for good clinical practice». - ICH, Geneva, 1996.

13. URL:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInform ation/Guidances/ucml 18261.pdf (дата обращения: 17.03.2014)

14. URL:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInform ation/Guidances/ucm082273.pdf (дата обращения: 17.03.2014)

15. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInform ation/Guidances/ucm083276.pdfURL: (дата обращения: 17.03.2014)

16. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermitionReg.aspx (дата обращения: 17.03.2014)

17. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика». -М., 2005.

18. Соловьев В.Н., Фирсов А. А., Филов В. А. Фармакокинетика (руководство). М.: Медицина, 1980, 423 с.

19. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. Е8 « General considerations for clinical trials». - ICH, Geneva, 1997.

20. Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers: Exploratory IND Studies U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2006.

21. Методические Указания Минздравсоцразвития Российской Федерации «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» - М., 2008 г.

22. Методические Указания «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» - М., 2004

23. Государственный стандарт качества лекарственного средства ОФС 420113-09 «Валидация аналитических методик». - М., 2009 г.

24. Методические Указания Минздравсоцразвития Российской Федерации «Методические рекомендации по изучению биоэквивалентности» - М., 2012 г.

25. Государственный стандарт Республики Беларусь СТБ 1436-2004 «Производство лекарственных средств валидация методик испытаний». - Минск, 2004,

26. Chaigneau L, Royer В, Montange D, Nguyen T, Maurina T, Villanueva С, Demarchi M, Borg С, Fagnoni-Legat С, Kantelip JP, Pivot X. Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics: a bioequivalence study.// Ann Oncol. - 2008 - №19 - P. 1-11.

27. Garcia M, Clopes A, Bruna J, Martinez M, Fort E, Gil M. Critical appraisal of temozolomide formulations in the treatment of primary brain tumors: patient considerations. //Cancer Manag Res . - 2009 - № 1 - P. 50.

28. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products / WHO Technical Report Series. - 2002. -№ 902.

29. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP), 2010.

30. Guideline on similar biological medicinal products. EMA. Commitee for medicinal products for human use (CHMP). - 2005.

31. Руководство по экспертизе лекарственных средств под ред. проф. А. Н. Миронова. Том I. / М.: Гриф и К, 2013.

32. Руководство по экспертизе лекарственных средств под ред. проф. А. Н. Миронова.. Том II. — М.: Гриф и К, 2013. — 280 с.

33. Guidance for Industry: Bioanalytical method validation. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2001.

34. Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers: Exploratory IND Studies U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2006.

35. Guideline on validation of bioanalytical methods (draft). European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use: London, 2009.

36. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP). -2010.

37. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2B «Validation of Analytical Procedures: Methodology». - ICH, Geneva, 1997.

38. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. E9 « Statistical principles for clinical trials». - ICH, Geneva, 1998.

39. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2A «Text on Validation of Analytical Procedures». - ICH, Geneva, 1995.

40. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств (методические рекомендации). Под ред. Юргеля Н.В., Младенцева A.JI. Разработано АРФП. - 2007.

41. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств, подготовленное Федеральным Союзом Фармпроизводителей Германии (ВАН). Пер. Аладышевой Ж.И. и Спицкого O.P. / Под ред. Береговых B.B. - М.: Литерра. - 2008

42. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю. и др. Обзор требований к валидации биоаналитических методик // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2011. № 12. С. 6067.

43. Давыдова К.С. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств // Фармация. 2011. №3. С.51-54.

44. Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Давыдова К.С., Шохин И.Е., Кукес В.Г. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств.// Медицинский альманах. -Нижний Новгород, 2011. - № 3. - т. 15. - С. 40-42

45. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств // Ремедиум. - Москва, 2010. - №7. - С. 36-38.

46. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кузина В.Н. Виды эквивалентности генерических лекарственных средств: современный взгляд // Рецепт. - Минск, Белоруссия, 2010. - №3. - С. 61-65.

47. Арзамасцев А.П., Дорофеев B.JL Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП. - 2007 . - № 1.-С. 6-11.

48. Оценки взаимозаменяемости генерических лекарственных средств при их государственной регистрации / К.С. Давыдова, И.Е. Шохин, Г.В. Раменская и др. // Вюник Фармаци. - 2010. - № 2. - С. 61 - 63.

49. Раменская Г.В., Шохин И.Е. Современные подходы к оценке генерических лекарственных средств при их регистрации (обзор).// Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - том 43. - № 9. - С. 52 - 56.

50. Сычев К.С. Практическое руководство по жидкостной хроматографии. М.: Техносфера, 2010. 272 с.

51. J. Pastera, L. Mejstrikovâ, J. Zoulovâ, К. Macek, J. Kvëtina. Simultaneous determination of nitrendipine and one of its metabolites in plasma samples by gas chromatography with electron-capture detection // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2007. Vol. 44, Issue 3. P. 674-679.

52. Stephane Pirnay, Stephane Bouchonnet, Françoise Hervé, Danielle Libong, Nathalie Milan, Philippe d'Athis, Frédéric Baud, Ivan Ricordel. Development and validation of a gas chromatography-mass spectrometry method for the simultaneous determination of buprenorphine, flunitrazepam and their metabolites in rat plasma: application to the pharmacokinetic study // Journal of Chromatography B. 2004. Vol. 807, Issue 2. P. 335-342.

53. E. Muntoni, R. Canaparo, C. Delia Pepa, L. Serpe, F. Casale, S. Barbera, P. Romano, G.P. Zara, M. Eandi. Determination of disodium clodronate in human plasma and urine using gas-chromatography-nitrogen-phosphorous detections: validation and application in pharmacokinetic study // Journal of Chromatography B. 2004 Vol. 799, Issue 1. P. 133-139.

54. M. Depot, S. Leroux, G. Caille. High-resolution liquid chromatographic method using ultraviolet detection for determination of ondansetron in human plasma // Journal of Chromatography B. 1997. Vol. 693. P. 399-406.

55. G. Bahrami, B. Mohammadi, S. Mirzaeei et al. Determination of atorvastatin in human serum by reversed-phase high-performance liquid chromatography with UV detection // Journal of Chromatography B. 2005. Vol. 826. P. 41-45.

56. L. Goldwirt, S. Chhun, E. Rey et al. Quantification of darunavir (TMC114) in human plasma by high-performance liquid chromatography with ultra-violet detection // Journal of Chromatography B. 2007. Vol. 857. P. 327-331.

57. R. M.W. Hoetelmans, M. Essenberg, M. Profijt et al. High-performance liquid chromatographic determination of ritonavir in human plasma, cerebrospinal fluid and saliva. // Journal of Chromatography B. 1998. Vol. 705. P.l 19-126.

58. B. Fan, J. T. Stewart. Determination of zidovudine/lamivudine/nevirapine in human plasma using ion-pair HPLC // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2002. Vol. 28. P. 903-908.

59. R. F. Suckow, M. F. Zhang, E. D. Collins et al. Sensitive and selective liquid chromatographic assay of memantine in plasma with fluorescence detection after pre-column derivatization// Journal of Chromatography B. 1999. Vol. 729. P. 217-224.

60. A. Zarghi, S.M. Foroutan, A. Shafaati et al. Rapid determination of metformin in human plasma using ion-pair HPLC // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2003. Vol. 31. P. 197-200.

61. Heewon Lee. Pharmaceutical Applications of Liquid Chromatography Coupled with Mass Spectrometry (LC/MS) // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. 2005. Vol. 28. № 7-8. P. 11611202.

62. Rolf W. Sparidans, Richard M.W. Hoetelmans, Jos H. Beijnen. Liquid chromatographic assay for simultaneous determination of abacavir and mycophenolic acid in human plasma using dual spectrophotometric detection //Journal of Chromatography B. 2001. Vol. 750. P. 155-161.

63. F. N. Bazotia, E. Gikasb, A. Skoutelisc et al. Development and validation of an ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the quantification of daptomycin in human plasma // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2011. Vol. 56. P. 78- 85.

64. B. Cabovska, S. L. Cox, A. A. Vinks. Determination of risperidone and enantiomers of 9-hydroxyrisperidone in plasma by LC-MS/MS // Journal of Chromatography B. 2007. Vol. 852. P. 497-504.

65. G. Brandhorst, F. Streit, S. Goetze et al. Quantification by liquid chromatography tandem mass spectrometry of mycophenolic acid and its phenol and acyl glucuronide metabolites // Clinical Chemistry. 2006. Vol. 52, No. 10. P. 1962-1964

66. LC-MS/MS method for the determination of several drugs used in combined cardiovascular therapy in human plasma / Oskar Gonzalez et al. // Journal of Chromatography B. 2010. № 878. P. 2685-2692.

67. Rolf W. Sparidans, Richard M.W. Hoetelmans, Jos H. Beijnen. Liquid chromatographic assay for simultaneous determination of abacavir and mycophenolic acid in human plasma using dual spectrophotometric detection //Journal of Chromatography B. 2001. Vol. 750. P. 155-161.

68. Joanne E. Adaway, Brian G. Keevil. Therapeutic drug monitoring and LC-MS/MS // Journal of Chromatography B. 2012. Vol. 883-884. P. 33-49.

69. Determination of nifedipine in human plasma by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application in a

pharmacokinetic study / Dan Wang et al. // Journal of Chromatography B. № 879. 2011. P. 1827-1832.

70. Maurice Wermeille, Etienne Moreta, Jean-Pascal Siest et al. The determination of dimethindene in human serum by enzyme-linked immunosorbent assay (EIA) // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1993. Vol. 11, Issue 7. P. 619-623.

71. Gh. Bahrami, Sh. Mirzaeei, A. Kiani. Sensitive analytical method for Topiramate in human serum by HPLC with pre-column fluorescent derivatization and its application in human pharmacokinetic studies // Journal of Chromatography B. 2004. Vol. 813. P. 175-180.

72. Simultaneous determination of enalapril and enalaprilat in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / Qi Gu et al. // Journal of Chromatography B. 2004. № 813. P. 337-342

73. Van Heeswijk R.P.G., Hoetelmans R.M.W., Meenhorst P.L., Mulder J.W., Beijnen J.H. Rapid determination of nevirapine in human plasma by ion-pair reversed-phase high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. //J. Chromatogr. B. 1998. V. 713. P. 395-399.

74. C. Fernandez, A. Thuillier et al. Sensitive determination of tenofovir in human plasma samples using reversed-phase liquid chromatography // Journal of Chromatography B. 2003. Vol. 793. P. 317-324.

75. D. P. Patel, P. Sharma, M. Sanyal et al. Challenges in the simultaneous quantitation of sumatriptan and naproxen in human plasma: Application to a bioequivalence study // Journal of Chromatography B. 2012. Vol. 902. P. 122- 131.

76. X. Delavenne, J. Moracchini, S. Laporte et al. UPLC MS/MS assay for routine quantification of dabigatran - A direct thrombin inhibitor - In human

plasma // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2012. Vol. 58. P. 152-156.

77. Svensson J.-O., Barkholt L., SaWe J. Determination of acyclovir and its metabolite 9-carboxymethoxymethylguanine in serum and urine using solidphase extraction and high-performance liquid chromatography. // J. Chromatogr. B. 1997. V. 690. P. 363-366.

78. D. S. Patel, N. Sharma, M. C. Patel et al. Application of a rapid and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for determination of bumetanide in human plasma for a bioequivalence study // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2012. Vol. 66. P. 365- 370.

79. Jun Dai, Peter W. Carr. Role of ion pairing in anionic additive effects on the separation of cationic drugs in reversed-phase liquid chromatography // Journal of Chromatography A. 2005 V. 1072, Issue 2. P. 169-184.

80. N. Perrottet, A. Beguin, P. Meylan et al. Determination of aciclovir and ganciclovir in human plasma by liquid chromatography-spectrofluorimetric detection and stability studies in blood samples // Journal of Chromatography B. 2007. Vol. 852. P. 420-429.

81. L. Zufia, A. Aldaz, J. Giraldez /Simple determination of capecitabine and its metabolites by liquid chromatography with ultraviolet detection in a single injection. Journal of Chromatography B. 2004. 809. P.51-58.

82. Шохин И.Е.,Савченко А.Ю.., Медведев Ю.В., Шамаль JI.JI. Разработка и валидация методики определения противоопухолевого препарата -капецитабина и его метаболита - 5-фторурацила в плазме крови/ Разработка и регистрация лекарственных средств. 2012. 1. 53-56.

83. Yan Xu, Jean L. Grem /Liquid chromatography-mass spectrometry method for the analysis of the anti-cancer agent capecitabine and its nucleoside

metabolites in human plasma. Journal of Chromatography B. 2003. 783. P.273-285.

84. Mugunthu R. Dhananjeyan, Jidong Liu, Crystal Bykowski, Jill A. Trendel, Jeffrey G. Sarver, Howard Ando, Paul W. Erhardt. Rapid and simultaneous determination of capecitabine and its metabolites in mouse plasma, mouse serum, and in rabbit bile by high-performance liquid chromatography.// Journal of Chromatography A, 1138 - 2007. - P. 101-108.

85. Jayaseelan S., Bajivali Sk., Ramesh U., Sekar V., Perumal P. Bioanalytical Method Development and Validation of Capecitabine by RP-HPLC Method.// International Journal of ChemTech Research. - 2010. - Vol.2, № 4 - P. 20862090.

86. Cassidy J, Twelves C, Cameron D, Steward W, O'Byrne K, Jodrell D, Banken L, Goggin T, Jones D, Roos B, Bush E, Weidekamm E, Reigner B. Bioequivalence of two tablet formulations of capecitabine and exploration of age, gender, body surface area, and creatinine clearance as factors influencing systemic exposure in cancer patients. // Cancer Chemother Pharmacol . -1999;-№44-P. 59-62.

87. Maarten J. Deenen, Hilde Rosing, Michel J. Hillebrand. Quantitative determination of capecitabine and its six metabolites in human plasma using liquid chromatography coupled to electrospray tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B. 2013. 913- 914. P.30- 40.

88. Sylvie M. Guichard , Iain Mayer, Duncan I. Jodrell. Simultaneous determination of capecitabine and its metabolites by HPLC and mass spectrometry for preclinical and clinical studies. Journal of Chromatography B. 2005. 826. P.232-237

89. Kim, H.; Likhari, P.; Parker, D. High-performance liquid chromatographic analysis and stability of anti-tumor agent temozolomide in human plasma, J.Pharm.Biomed.Anal., 2001, 24, 461-468.

90. Diez BD, Statkevich P, Zhu Y, Abutarif MA, Xuan F, Kantesaria B, Cutler D, Cantillon M, Schwarz M, Pallotta MG, Ottaviano FH. Evaluation of the exposure equivalence of oral versus intravenous temozolomide. //Cancer Chemother Pharmacol. - 2010 - № 65 - P. 34.

91. Shen, F.; Decosterd, L.A.; Gander, M. Determination of temozolomide in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography after solid-phase extraction, J.Chromatogr.B, 1995, 667, 291-300.

92. Chowdhury, S.K.; Laudicina, D.; Blumenkrantz, N. A LC/MS/MS method for the quantitation of MTIC (5-(3-N-methyltriazen-l-yl)-imidazole-4-carboxamide), a bioconversion product of temozolomide, in rat and dog plasma, J.Pharm.Biomed.Anal., 1999, 19, 659-668.

93. Kim, H.K.; Lin, C.-C.; Parker, D.; Veals, J. High-performance liquid chromatographic determination and stability of 5-(3-methyltriazen-l-yl)-imidazo-4-carboximide, the biologically active product of the antitumor agent temozolomide, in human plasma, J.Chromatogr.B, 1997, 703, 225-233.

94. Tan K.L., Ankathil R., Gan S.H. Method development and validation for the simultaneous determination of imatinib mesylate and N-desmethyl imatinib using rapid resolution high performance liquid chromatography coupled with UV-detection// Journal of Chromatography В - 2011. - Vol. 879. - P. 35833591.

95. Teon M., Narayanan P., Moo Ks. HPLC determination of Imatinib in plasma and tissues after multiple oral dose administration to mice. // Рак. J. Pharm. Sci., Vol.23, № 1, - January 2010. - P. 35-41.

96. Nikolova Z, Peng B, Hubert M, Sieberling M, Keller U, Ho YY, Schran H, Capdeville R. Bioequivalence, safety, and tolerability of imatinib tablets compared with capsules. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2004 - № 53 - P. 5-8.

97. Wassmann B, Pfeifer H, Scheuring U. Therapy with imatinib mesylate (Glivec) preceding allogeneic stem cell transplantation (SCT) in relapsed or refractory Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). // Leukemia. - 2002 - № 12 - P. 65.

98. Медведев Ю.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Ярушок Т.А., Разработка и валидация методики определения противоопухолевого препарата иматиниба в плазме крови/ Разработка и регистрация лекарственных средств. 2012. 1 (2). 74-77.

99. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Медведев Ю.В., Ярушок Т.А., Шамаль JI.JI. Определение иматиниба в плазме крови пациентов методом ВЭЖХ с диодно-матричным детектором // Сорбционные и хроматографические процессы. - Воронеж, 2013. - № 13(2). - С. 220-228.

100. Widmer N., Beguin A., Rochat В., et al. Determination of imatinib (Gleevec) in human plasma by solid-phase extraction-liquid chromatography-ultraviolet absorbance detection// Journal of Chromatography B. 2004. - Vol. 803. - P. 285-292.

101. O. Roth, O. Spreux-Varoquaux, S. Bouchet. Imatinib assay by HPLC with protodiode-array UV detection in plasma from patients with chronic myeloid leukemia: Comparison with LS-MS/MS. // Clinica Chimica Acta 411 - 2010. - P.140-146

102. Titier K, Picard S, Ducint D, et al. Quantification of imatinib in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry// Ther Drug Monit. - 2005. - Vol. 27. - No. 5. - P. 634-640.

103. Duan G, Liang J, Zuo M. Rapid determination of anastrozole in plasma by gas chromatography with electron capture detection and its application to an oral pharmacokinetic study in healthy volunteers. Biomed Chromatogr. 2002 Sep;16(6):400-3

104. Mendes GD, Hamamoto D, Ilha J, Pereira Ados S, De Nucci G. Anastrozole quantification in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled to photospray tandem mass spectrometry applied to pharmacokinetic studies. J Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007 May 1;850(1-2):553-9. Epub 2007 Jan 19.];

105. URL: http://www.rellife.com/pdf/list_of_methods.pdf Дата обращения: 12.11.2013

106. URL: http://www.quintiles.com/library/brochures/validated-bioanalytical-methods-list.pdf Дата обращения: 12.11.2013

107. URL: http://www.xbl.com/services/validated_methods_ba.shtml Дата обращения: 12.11.2013

108. URL: http://www.inrextest.com/downloads/LIBM.pdf Дата обращения: 12.11.2013

109. URL: http://www.quinta.cz/list-of-validated-bioanalytical-method-46/ Дата обращения: 12.11.2013

110. Карлицкая А. А., Красных Л. М., Смирнов В. В. и др. Исследование биоэквивалентности препаратов, содержащих мемантин/ Фармакодинамика и фармакокинетика, №2, 2013, 18-24.

111. О. А. Таширова, Г. В. Раменская, А. М. Власов, М. Р. Хаитов. Разработка и валидация методики количественного определения тиамина в плазме крови методом жидкостной хроматографии с масс-детектором/ Химико-фармацевтический журнал. 2013 г., №12. 46-48.

112. A.M. Власов, Ю.Н. Башкатова, А.Ю. Савченко, М.Р. Хаитов, Г.В. Раменская. Определение перхлозона в плазме крови с использованием ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием // Биомедицина. 2011. №2. С. 73-78.

113. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermitionReg.aspx Дата обращения: 10.04.2014.

114. Y. Xu, J. Grem. Liquid chromatography-mass spectrometry method for the analysis of the anti-cancer agent capecitabine and its nucleoside metabolites in human plasma// Journal of Chromatography B, 783 (2003) 273-285

115. URL: http://bebac.at/lectures/Moscow2012Con.pdf Дата обращения: 03.02.2014