Изучение сравнительной кинетики по процедуре "биовейвер" воспроизведенных лекарственных средств I класса биофармацевтической классификационной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Малашенко, Евгения Александровна

• Малашенко, Евгения Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Малашенко, Евгения Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Оценка взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.

1.2 Методология проведения процедуры «био- 13 вейвер».

1.3 Тест «Растворение» для препаратов бисопролола, индапа-мида и метопролола.

ВЫВОДЫ К РАЗДЕЛУ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Оценка биофармацевтической растворимости субстанций

3.2 Оценка биофармацевтических свойств исследуемых фар- 60 мацевтических субстанций

3.3 Оценка состава вспомогательных веществ

3.4 Оценка эквивалентности профилей растворения исследуе- 67 мых лекарственных средств

3.5 Валидация и перенос методик

3.6 Оценка эквивалентности т vit.ro согласно процедуре «био- 90 вейвер» исследуемых лекарственных средств

ОБЩИЕ ВЫВ ОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение сравнительной кинетики по процедуре "биовейвер" воспроизведенных лекарственных средств I класса биофармацевтической классификационной системы»

Актуальность темы

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано к медицинскому применению большое количество воспроизведенных лекарственных средств, доля которых составляет от 80 % и более [21]. Согласно законодательству Российской Федерации (ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств») для подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного средства в сравнении с оригинальным (или другим препаратом сравнения, зарегистрированным к медицинскому применению в РФ), необходимо проведение либо сравнительных клинических исследований, либо сравнительных фармакокинетических исследований (исследований биоэквивалентности), проводимых на здоровых добровольцах [25]. Достоинством таких исследований является их высокая информативность, однако они обладают и рядом значительных недостатков: длительность, высокая стоимость, а также этические сложности, поскольку они требуют вовлечения здоровых добровольцев, а в некоторых случаях (онкологические и некоторые другие JIC) - пациентов. В связи с этим большинством ведущих регулятор-ных агентств мира по здравоохранению (FDA, 2001 г., ВОЗ, 2006 г., МЗ Украины, 2007 г., ЕМА, 2010 г.) была утверждена процедура упрощенной государственной регистрации JIC - «биовейвер», которая позволяет в некоторых случаях оценить взаимозаменяемость воспроизведенного J1C и препарата сравнения на основании их биофармацевтических свойств и профилей растворения in vitro, отражающих физиологический состав сред разных отделов ЖКТ [17,61,62,82]. При этом общепризнанными объектами исследования кинетики растворения согласно процедуре биовейвер являются JIC I класса биофармацевтической классификационной системы [17,61,62,82].

Фактически, процедура «биовейвер» является ключевым трендом биофармации последнего десятилетия. Подтверждением этому может служить тот факт, что она принята на государственном уровне в США, Европейском

Союзе и Украине, а также создание специальной группы по биофармацевтической классификационной системе и процедуре «биовейвер» Международной Фармацевтической Федерации (Б1Р) [55] и существование многочисленных публикаций в ведущих зарубежных и российских рецензируемых фармацевтических журналах. Данная процедура успешно зарекомендовала себя в реальной регуляторной практике. Так, в Украине по процедуре «биовейвер» уже зарегистрировано 8 воспроизведенных лекарственных средств (летрозол, ацетилсалициловая кислота, лоратадин, ибупрофен, парацетамол, офлокса-цин, левофлоксацин, диазепам) [3]. Высокая научно-практическая значимость процедуры «биовейвер» может сделать ее одним из важнейших инструментов для обеспечения импортозамещения лекарственных средств, что является одной из задач Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года [16].

Цель исследования - изучить сравнительную кинетику растворения воспроизведенных ЛС I класса БКС согласно процедуре «биовейвер».

Задачи исследования:

1. провести научно-обоснованный выбор объектов исследования - воспроизведенных лекарственных средств I класса БКС из Перечня ЖНВЛП;

2. разработать методику определения биофармацевтической растворимости активных фармацевтических субстанций, входящих в состав исследуемых ЛС;

3. провести валидацию разработанных и/или перенос (трансфер) фармакопейных методик количественного определения метопролола, бисопролола и индапамида;

4. определить биофармацевтическую растворимость активных фармацевтических субстанций, входящих в состав исследуемых ЛС;

5. на основании литературных и собственных экспериментальных данных подтвердить принадлежность исследуемых ЛС к заявленному классу БКС и 5

М-ГО /i^^f^ll

BDDCS и оценить возможность установления эквивалентности данных ЛС по процедуре «биовейвер»;

6. подобрать оптимальные условия изучения сравнительной кинетики растворения согласно процедуре «биовейвер» исследуемых ЛС;

7. изучить сравнительную кинетику растворения согласно процедуре «биовейвер» исследуемых ЛС;

8. сделать заключение об эквивалентности in vitro по процедуре «биовейвер» исследуемых лекарственных средств и сравнить его с результатами изучения биоэквивалеитиости.

Научная новизна

В работе впервые получены данные по биофармацевтической растворимости субстанций бисопролола, метопролола и индапамида. Приведен порядок оценки возможности установления эквивалентности in vitro воспроизведенных лекарственных средств ЛС I класса БКС и изучена их сравнительная кинетика растворения по процедуре «биовейвер» на примере бисопролола, метопролола и индапамида. Разработана и валидировапа методика количественного определения бисопролола методом УФ-СФМ.

По результатам серии экспериментов показано, что процедура «биовейвер» может применяться для оценки взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС бисопролола, индапамида и метопролола.

Практическая значимость

Методики изучения сравнительной кинетики растворения внедрены в работу филиала «Клиническая фармакология» Научного Центра Биомедицинских Технологий РАМН и ООО «Технология лекарств» и успешно используются для установления эквивалентности in vitro ЛС бисопролола, индапамида и метопролола.

Апробация работы

Апробация работы проведена на кафедре фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (28.06.2012 г).

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция пауки, образования и производства» (Казахстан, Шымкент, 2009); научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2009); итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведен выбор объектов исследования, разработка методик определения биофармацевтической растворимости субстанций и теста сравнительной кинетики растворения исследуемых ЛС, статистическая обработка результатов. Вклад автора является определяющим па всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально - теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 - в изданиях из Перечня ВАК и 2 - в иностранных журналах.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований». Помер государственной регистрации: 01.2.006 06352. Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии «Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств»

Положения, выносимые на защиту

1. Экспериментальные результаты оценки биофармацевтических свойств субстанций бисопролола, индапамида и метопролола.

2. Методики изучения сравнительной кинетики растворения ЛС бисопролола, индапамида и метопролола.

3. Результаты оценки эквивалентности in vitro согласно процедуре «био-вейвер» JIC бисопролола, индапамида и метопролола.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена па 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), материалов и методов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), общих выводов и списка литературы. Диссертация включает 43 таблицы и 22 рисунка. Библиографический список содержит 114 источников, из них 84 на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Малашенко, Евгения Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведен научно-обоснованный выбор объектов исследования - лекарственных средств немедленного высвобождения I класса БКС, включенных в Перечень ЖНВЛП 2012 г па основании литературных данных: препараты бисопролола, метопролола и индапамида.

2. Подобраны условия определения биофармацевтической растворимости субстанций метопролола, бисопролола и индапамида методом встряхивания в термостатируемой колбе.

3. Разработанная методика количественного определения бисопролола методом УФ-СФМ была валидирована по основным характеристикам. Методики количественного определения индапамида и метопролола, приведенные в литературе, были подвергнуты процедуре переноса (трансфера) и применены в лаборатории без процедуры валидации.

4. Определена биофармацевтическая растворимость исследуемых субстанций методом встряхивания в термос! а тируемой колбе. Растворимость бисопролола, метопролола и индапамида была классифицирована как «высокая» согласно БКС

5. На основании литературных и собственных экспериментальных данных бисопролол, метопролол и индапамид были отнесены к I классу согласно БКС и BDDCS (кроме бисопролола - III класс BDDCS), что делает их rioien-циальпыми кандидатами к регистрации по процедуре «биовейвер».

6. Подобраны оптимальные условия изучения сравнительной кинетики растворения согласно процедуре «биовейвер» исследуемых ЛС. Количественное определение изучаемых JIC проводили методом УФ-сиектрофотометрии при помощи методик, использовавшихся при определен и биофармацевтической растворимости.

7. Изучена сравнительная кинетика растворения объектов исследования и установлено, что профили растворения препаратов метопролола и бисо

92 пролола эквивалентны в каждой из трех сред растворения, в то время как профили растворения ЛС индапамида неэквивалентны при рН 6,8.

8. Проведен анализ биофармацевтических свойств активных фармацевтических субстанций I класса БКС: метопролола, бисопролола и индапамида - и сделан вывод, что эквавлентпость их воспроизведенных ЛС может бъп ь установлена in vitro по процедуре «биовейвер». Сделано заключение об эквивалентности in vitro исследуемых ЛС бисопролола и метопролола, что совпало с результатами фармакокинетических исследований. Сделано заключение о неэквивалентности исследуемых ЛС индапамида, что характеризует процедуру «биовейвер» как более дискриминаторный тест, чем изучение биоэквивалентности, при котором данные ЛС индапамида были признаны эквивалентными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Малашенко, Евгения Александровна, 2012 год

1. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. / Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // Ведомости НЦЭСМП. 2007. № I.e.6-12.

2. Головеико М.Я., Баула О.П., Борисюк 1.10. /Биофармацевтична Класифпсацшна Система. Кшв, Украина: Авщениа, 2010.

3. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII. Часть 1. М.: Федеральное Государственное Учреждение «Научный Центр Экспертизы Средств Медицинского Применения» Росздравнадзора, 2007.

4. Государственный реестр лекарственных средств. http://g,rls.rosminzdrav.r и (проверено 02.05.2012).

5. Государственный стандарт качества лекарствеино1 о средства. ОФС 420003-04 «Растворение». М., 2004 г.

6. Давыдова К.С. /Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств // Фармация. 2011. №3. С.51-54.

7. Давыдова К.С., Шохин И.В., Раменская Г.В., Кузина В.Н. / Виды эквивалентности геиерических лекарственных средств: современный взгляд // Рецепт'. Минск, Белоруссия, 2010. - №3. - С. 61-65.

8. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Рамснская Г.В., Кукес В.Г./Оценки взаимозаменяемости лекарственных средств при их государственной регистрации // Вестник фармации. Киев, 2010. - т. 62. - № 2. - С. 61-63.

9. Давыдова К.С., Шохин И.Е, Раменская Г.В., Кукес В.Г./ Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств // Ремедиум. Москва, 2010.-№7.-С. 36-38.

10. Методические Указания Мипздравсоцразвития России «Оценка биоэкви-валептпости лекарственных средств», приложение 4. М., 2008 г.

11. Методические Указания «Проведение качественных исследований био-эквивалептпости лекарственных средств», приложение 4. -М., 2008 г.

12. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛГ1). Утвержден Распоряжением Правительства РФ N 2199-р от 7 декабря 2011 г. Москва.

13. Перова Ю.М. «Изучение возможностей процедуры биовэйвер для оценки биоэквивалентиости воспроизведенных препаратов, влияющих па сердечно-сосудистую систему» дис.канд. фарм. наук. М., 2012.

14. Приказ МЗ Украины №190 «Порядок проведения дополнительных испытаний лекарственных средств при осуществлении экспертизы регистрационных материалов». Киев, 2007.

15. Приказ «Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 г». Министерство промышленности и торговли Российской Федерации. М., 2009 г.

16. Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Шохин И.Е., Котлова М.А., Кулинич Ю.И., Василенко Г.Ф., Кукес В.Г./ Биофармацевтическая классификация жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств // Фармация. М., 2011.-№5. - С. 3-11.

17. Рамеиская Г.В., Шохин И.Е., Савченко АЛО., Кулинич Ю.И., Давыдова К.С. /Био(|)армацевтическая модель оценки взаимозаменяемости воспроизведенных J1C по их растворимости, метаболизму и элиминации (BDDCS) // Биомедицина. Москва, 2011. - №2. - С. 50-57.

18. Рамеиская Г.В., Шохин И.Е. / Современные подходы к оценке генериче-ских лекарственных средств при их регистрации // Химико-фармацевтический журнал. 2009. №9. С.30-34.

19. Рейхарт Д.В. / Исследование биоэквивалеитности лекарственных препаратов в России // Фармация. 2010. №3. С.5-8.

20. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств (методические рекомендации). Под ред. Юргеля II.В., Младенцева A.JI. Разработано АРФП. 2007.

21. Соловьев А.И. / Первый в Украине успешный опы т применения биовеп-вера для экспертной оценки лекарственного средства (летромара) / // Журнал АМН Украши. 2006. Т. 12, №4. С.781-793.

22. Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Принят постановлением Правительства Российской Федерации от 12.04.2010.

23. Шлыков B.C. «Сравнительная оценка высвобождения in vitro/in vivo препаратов пролонгированного действия индапамида, триметазидина, цп-профлоксаципа» дис.канд. фарм. наук. М., 2011.

24. Шохин И.Е. «Изучение сравнительной кинетики растворения гепериче-ских лекарственных средств» дис.капд. фарм. паук. М., 2009.

25. Шохин И.Е., Кулинич Ю.И., Рамеиская Г.В., Кукес В.Г. Важнейшие биофармацевтические свойства JIB на стадии абсорбции в ЖКТ // Химико-фармацевтический журнал. Москва, 2011. - т. 45. -№7. - С. 37-40.

26. Шохин PI.Е., Раменская Г.В., Кулипич 10.И, Василенко Г.Ф., Давыдова К.С. Кинетика растворения и биофармацевтические свойства лекарственных средств кетопрофена // Фармация. М., 2010. - №.8. - С. 22-26.

27. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кулинич Ю.И., Василенко Г.Ф., Давыдова К.С./ Определение равновесной биофармацевтической растворимости на примере субстанции пироксикама // Биофармацевтический журнал. Москва, 2011. - т.З. - №3. с. 39-42.

28. Alvarez С., Nunez I ., Torrado J.J., Gordon J., Potthast H., Garcia-Arieta A. Investigation on the possibility of biowaivers for ibuprofen. J Pharm Sei. 2011. Vol. 100. №. 6. P. 2343-2349.

29. Amidon G.L., Lennerias H., Shah V.P., Crison J.R. A theoretical basis for abiopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product97dissolution and in vivo bioavailability// Pharmaceutical Rccearch. 1995. № 12. P. 413-420.

30. Arnal J./ Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Aciclovir// Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. Vol. 97, №12. P. 5061-5073.

31. Artursson P, Karlsson J.Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Ca-co-2) cells. Biochem Biophys Res Commun. 1991. Vol. 175, № 3. P. 880-885.

32. Avdeef A., Strafford M.A., Brownell C.R., Lyon R., Artursson P., Johansson C.A.S., Luthman K. Determination of Drug Solubility using a Potentiometrie Acid-Base Titration Method compared to the Saturation Shake-Flask Method // A APS Poster, 2011.

33. Bareggi S.R, Gambaro V, Valenti M, Benvenuti C. Absorption of oral lornox-icam in healthy volunteers using a granular formulation in comparison wilh standard tablets. Arzneimittelforschung. 1997.47(6): 755-759.

34. Becker C. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ethambutol Dihydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences.2008. Vol. 97, №4. P. 1350-1360.

35. Becker C. /Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Izoniazid // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. Vol. 96, №3. P. 522-531.

36. Becker C. /Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Pyrazinamide // Journal of Pharmaceutical Scicnces. 2008. Vol. 97, № 9. P. 3709-3720.

37. Becker C. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ranitidine Hydrochloride et al.J // Journal of Pharmaceutical Sciences.2009. Vol. 98, № 7. P. 2252-2267.

38. Becker C. / Biowaivcr Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Rifampicin // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. Vol. 98, №7. P. 2268-2281.

39. Benet L., Amidon G.L., Barends D., Lennernas FI., Polli J.E., Shah V.P., Stav-chansky S., Yu L. X. Application of BDDCS to Predict Drug Disposition // Pharmaceutical Research. 2008. Vol. 52. № 3. P. 483-488.

40. Benvenuti C, Gambaro V, Lodi F, Scaroni C, Bandi G, Valenti M. 1989. Single-dose pharmacokinetics of flurbiprofen granules and tablets in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 27: 334-7.

41. Bisoprolol official FDA information. httpV/www.druqs.com/bisoprolol.html. (npoBepeno 02.05.2012).

42. British Pharmacopoeia (B.P.). 2007., London, the United Kingdom: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Flealthcare products Regulatory Agency (MFTRA).

43. Chowdary C, Suresh Babu K. 1994. Dissolution, Bioavailability and Ulcerogenic Studies on Solid Dispersions of Indomethacin in Water Soluble Cellulose Polymers. Drug Dev Indust Pharm 20(5): 799-813.

44. Chuasuwan B. /Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Diclofenac Sodium and Diclofenac Potassium // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. Vol. 98, №4. P. 1206-1219.

45. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press, London: Electronic version. 2007. Pharmaceutical Press, London. Available from: http:/Avvvw.medicinescomplete.com/mc/clarke/2006/. Accessed Date: May 20, 2011.

46. Dahan A., Miller J.M., Amidon G.L. Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World's Top Oral Drugs // AAPS J. 2009. Vol. 11, № 6. P. 740-746.

47. Dissolution Technologies Questions and Answers. Edited by M. Marques, V/. Brown. Diss. Tech: Flockesin, DE, USA. 2010.

48. European Pharmacopoeia (Ph. Eur.). 2010, 7th ed. Strasbourg, France: European Directorate for the Quality of Medicines, Council of Europe.

49. Focus Group on BCS (Biopharmaceutics Classification System) and Biowaiv-er. http://rip.org/bcs. (проверено 02.05.2012).

50. Granero G.E. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Acetazolamide // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. Vol. 97, №9. P. 3691-3699.

51. Granero G.E / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Furosemide // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010. Vol. 99, №6. P. 2544-2556.

52. Grube S. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Quinidine Sulfate// Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. Vol. 98, № 7. P. 2238-2251.

53. Guidance for industry. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. FDA. CDER. 1997.

54. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP), 2010.

55. I-Ianson R., Gray V. Plandbook on Dissolution Testing. 3rd edition. Diss. Tech: Ilockessin, DE, USA. 2004.

56. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2A «Text on Validation of Analytical Procedures». ICH, Geneva, 1995.

57. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2B «Validation of Analytical Procedures: Methodology». ICH, Geneva, 1997.

58. Indapamide official FDA information. http://vvww.drugs.com/indapamide.html. (проверено 02.05.2012).

59. Jantratid E. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Cimetidine // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. Vol. 95, №5. P. 974-984.

60. Jantratid E. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Doxycycline Ilyclate // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010. Vol. 99, №4. P. 1639-1653.

61. Kalantzi E. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Acetaminophen (Paracetamol) // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. Vol. 95, №1. P. 4-14.

62. Kim J.-S., Mitchell S., Kijek P., Tsume Y., Flilfinger J., Amidon G.E. The suitability of an in situ perfusion model for permeability determinations: utility for BCS Class I biowaiver requests // Molecular Pharmaceutics. 2006. Vol. 3, № 6. P. 686-694.

63. Koeppe M.O. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Levofloxacin//Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011. Vol. 100, №5. P. 1628-1636.

64. Manzo R.H. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amitriptiline Hydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. Vol. 95, №5. P. 966-973.

65. Marzo A, Bo LD, Vergaf F, Ceppimontin N, Abbondatig G, Aleottitettamanti R, CrivellifF, Uhr MR, Ismaili S. 2000. Pharmacokinetics of diclofenac after oral administration of its potassium salt in sachet and tablet formulations. Arz-neim Forsch 50:43-47.

66. Metoprolol official FDA information. htlp://www.drugs.com/metoprolol.html, (проверено 02.05.2012).

67. Olivera M.E. /Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ciprofloxacine Hydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011. Vol. 100, №1. P. 22-33.

68. Piscitelli DA, Bigora S, Propst C, Goskonda S, Schwartz P, Lesko LJ, Augsburger L, Young D. 1998. The impact of formulation and process changes on in vitro dissolution and the bioequivalence of piroxicam capsules. Pharm Dev Technol. 3(4): 443-52.

69. Potthast H. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ibuprofen // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2005. Vol. 94, №10. P. 2121-2131.

70. Rediguieri C.F. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Metronidazole // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011. Vol. 100, № 5. P. 1618-1627.

71. Reid JM, Mandrekar SJ, Carlson EC, Harmsen WS, Green EM, McGovern RM, Szabo E, Ames MM, Boring D, Limburg PJ. 2008. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17(3): 674-9.

72. Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E. Handbook on pharmaceutical excipients. 6th edition. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, USA, 2009.

73. Shohin I.E., Kulinich J.I., Ramenskaya G.V., Vasilenko G.F. Evaluation of in vitro equivalence for drugs containing BCS Class II compound ketoprofen // Dissolution Technologies. Hockessin, DE, USA, 2011. - Vol. 19. - No 1. -pp. 26-29.

74. Stosik A.G. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Metoclopramide Hydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. Vol. 97, № 9. P. 3700-3708.

75. Strauch S. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Lamivudine // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011. Vol. 100, № 6. P. 2054-2063.

76. Strauch S. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Mefloquine Hydrochloride // Journal of Pharmaceutical Sciences. 201 L. Vol. 100, № l.P. 11-21.

77. Teksin Z.S., Iiom K., Balakrishnan A., Polli J.E. Ion pair-mediated transport of metoprolol across a three lipid-component PAMPA system. J Control Release. 2006. Vol. 116, № l.P. 50-57.

78. The Japanese Pharmacopoeia, Fifteenth Edition (JP15). Ministry of Health, Labour and Welfare, 2006.

79. The International Pharmacopoeia (Ph.Int.). Fourth Edition. WHO, Geneva, 2008.

80. The Merck Index, 2005. 13th edition. Rahway, New Jersey: Merck Research Laboratories.

81. Therapeutic Systems Research Laboratory (TSRL Inc., Ann Arbor, Ml). Bio-pharmaceutics Classification System (BCS). URL: http://69.20.123.154/services/bcs. (проверено 10 япв 2012 г.).

82. Tubic-Grozdanis M., Bolgcr M.B., Langguth P. Application of Gastrointestinal Simulation for Extentions for Biowaivers of Highly Permeable Compounds // TheAAPS Journal. 2008.Vol. 10, №1. P.213-226.

83. United States Pharmacopeia and National Formulary USP 30-NF 25. United States Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD, 2007.

84. U.S. FDA. Inactive ingredient database. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (проверено 02.05.2012).

85. USP 33 NF 28. Monograph 1092 "The Dissolution Procedure: Development and Validation.

86. URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution. (нронерспо 02.05.2012).

87. URL: http://www.cas.org/products/sfacad/indcx html. (нронерспо 02.05.2012).

88. URL: http://www.drugbank.ca. (проверено 02.05.2012).

89. URL: hltp.7/www.mhra.gov.iik/home/groups/I-unitl/documents/websiteresources/con2025014.pdf. (проверено 02.05.2012).

90. URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. (проверено 02.05.2012).

91. URL: https://wwvv.simulationsplus.com/Products.aspx'?giplD~7&clD= 19&pIDr=20. (проверено 02.05.2012).

92. Vogelpoel II. et al. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on Biopharmaceutics Classification System (BCS) Literature Data: Verapamil Hydrochloride, Propranolol Hydrochloride, and

93. Vogt M. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Prednisolone // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. Vol. 96, № 1. P. 27-37.

94. Vogt M. / Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Prednisone// Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. Vol. 96, № 6. P. 1480-1489.

95. World Health Organization (WHO). 2007. Essential Medicines WHO Model List (EML). 15th edition, (revised version March 2007). http^/www^.who.int/medicines/publications/OS ENGLISH indexFINAL EM 1, 15.pdf. (ripoHepeno 02.05.2012).

96. Yazdanian M., Briggs K., Jankovsky C., Hawi A. The "high solubility" definition of the current FDA guidance on biopharmaceutical classification system may be too strict for acidic drugs // Pharm Res. 2004. Vol. 21 P. 293-299