Стандартизация и биофармацевтическое исследование противоопухолевого лекарственного препарата ингибитора тирозинкиназы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Поскедова Яна Алексеевна

• Поскедова Яна Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Поскедова Яна Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Лапатиниб - высокоселективный ингибитор тирозинкиназы

1.1.1 Структура и физико-химические свойства лапатиниба и лапатиниба

дитозилата моногидрата

1.1.2 Методы количественного определения лапатиниба дитозилата моногидрата

1.1.2.1 В лекарственном препарате

1.1.2.2 В исследованиях доклинической фармакокинетики

1.1.2.3 В фармакокинетических исследованиях у пациентов

1.1.3 Фармакодинамика и фармакокинетические параметры, влияющие на

биодоступность лапатиниба дитозилата моногидрата

1.1.4 Перспективные лекарственные формы лапатиниба

1.2 Биофармацевтическая классификационная система и особенности препаратов

II и IV класса

1.3 Современные подходы к проведению испытания на растворение

1.4 Влияние вспомогательных веществ на растворение лекарственных препаратов

1.5 Тест сравнительной кинетики растворения для подтверждения эквивалентности

лекарственных препаратов

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.2 Реактивы

2.3 Методики приготовления растворов

2.4 Методики расчета

2.5 Методы анализа таблеток лапатиниба

2.6. Разработка и валидация методик анализа таблеток лапатиниба

2.6.1 Подлинность

2.6.1.1 Определение подлинности таблеток лапатиниба методом спектрофотометрии

2.6.1.2 Определение подлинности таблеток лапатиниба методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.6.2 Испытание на растворение

2.6.2.1 Подбор оптимальных условий проведения испытания на растворение

2.6.2.2 Валидация аналитической методики количественного определения лапатиниба при

проведении испытания на растворение

2.6.2.3 Проведение испытания на растворение

2.6.3 Родственные примеси

2.6.4 Однородность дозированных единиц

2.6.4.1 Разработка методики количественного определения лапатиниба дитозилата моногидрата в таблетках

2.6.4.2 Валидация аналитической методики количественного определения лапатиниба дитозилата моногидрата в таблетках

2.6.4.3 Испытание на однородность дозированных единиц

2.7 Статистическая обработка данных

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ЛАПАТИНИБА

3.1 Оценка рисков для качества таблеток лапатиниба

3.2 Изучение биофармацевтических свойств субстанции лапатиниба

дитозилата моногидрата

3.3 Изучение технологических свойств субстанции лапатиниба дитозилата моногидрата

3.4 Разработка метода получения таблеток лапатиниба

3.4.1 Метод прямого прессования в производстве таблеток лапатиниба

3.4.2 Метод влажного гранулирования в производстве таблеток лапатиниба

3.5 Разработка технологии получения таблеток лапатиниба, покрытых

пленочной оболочкой

3.6 Разработка нормативного документа по качеству для таблеток лапатиниба

3.7 Изучение стабильности таблеток лапатиниба

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ ТАБЛЕТОК ЛАПАТИНИБА В КАЧЕСТВЕ ДОПОЛНЕНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЯМ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

4.1 Валидация аналитических методик количественного определения лапатиниба дитозилата моногидрата при проведении теста сравнительной кинетики растворения

4.2 Изучение профилей растворения в среде контроля качества

4.3 Изучение профилей растворения в средах с различным значением рН

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизация и биофармацевтическое исследование противоопухолевого лекарственного препарата ингибитора тирозинкиназы»

Актуальность темы исследования

Онкологические заболевания вносят большой вклад в структуру глобального бремени болезней, оказывая негативное влияние на социальную и экономическую сферы жизни человека [97]. В 2018 году в мире было диагностировано около 18 миллионов новых случаев, причем вторым по частоте встречаемости был рак молочной железы (РМЖ) (2,09 миллиона случаев) [20,115,142]. В 2022 году, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, количество впервые выявленных случаев РМЖ возросло до 2,3 миллионов, таким образом, РМЖ занял лидирующую позицию среди наиболее распространенных видов рака.

При РМЖ наблюдается гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR - epidermal growth factor receptor, ErbBl), особенно рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2/neu - human epidermal growth factor, ErbB2). На долю HER2-положительного РМЖ приходится около 20-30% всех подтипов РМЖ.

Основными стратегиями таргетной терапии пациентов с НЕЯ^-положительным РМЖ являются, с одной стороны, использование моноклональных антител (например, трастузумаб, пертузумаб), а с другой - ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) (например, лапатиниб, нератиниб) [98, 106].

Лапатиниб (#-[3-Хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5-[[[2-(метил-сульфонил)

этил]амино]метил]-2-фурил]хиназолин-4 амин) - обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR и HER2/neu рецепторами. Лапатиниб отличается от других быстрообратимых ИТК более медленной диссоциацией с ErbB 1 - и с ErbB2-рецепторами, что обусловливает более выраженный и длительный терапевтический эффект препарата. В состав лекарственного препарата (ЛП) входит в форме соли - лапатиниба дитозилата моногидрата (лапатиниба ДТМ) [3].

Срок патентной защиты оригинального ЛП (Новартис Фарма АГ, Швейцария) истек в 2023 году. В соответствии со Стратегией развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года для реализации задачи по импортозамещению оригинального препарата необходима фармацевтическая разработка эффективного и безопасного воспроизведенного препарата. Кроме того, для вывода ЛП на рынок необходима не только его стандартизация по фармакопейным показателям качества, но и подтверждение его биоэквивалентности (БЭ) референтному (оригинальному) препарату. Для подтверждения эквивалентности используются как методики in vivo, так и методики in vitro. Одним из самых распространенных на сегодняшний день биоаналитическим исследованием in vitro является тест

сравнительной кинетики растворения (ТСКР), который служит связующим звеном между разработкой лекарственной формы (ЛФ) и доказательством ее БЭ.

Степень разработанности темы исследования

Ингибиторы тирозинкиназы - это обширная группа ЛП, назначаемых при различных видах онкологических заболеваний: хроническом миелоидном лейкозе, раке желудка, кишечника, поджелудочной железы, легких, молочной железы. Лапатиниб применяется в клинической практике для лечения НБК2-положительного рецидивного и метастатического РМЖ в качестве препарата I линии терапии в комбинации с капецитабином и трастузумабом.

Большинство научных работ посвящено изучению доклинической фармакокинетики in vivo и фармакокинетическим исследованиям у пациентов. В связи с выходом на фармацевтический рынок воспроизведенного ЛП необходима разработка методик анализа лапатиниба ДТМ не только в биологических жидкостях при проведении доклинических и клинических исследований, но и в ЛП для целей контроля качества.

Биофармацевтические факторы в значительной степени влияют на фармакотерапевтический эффект ЛС, что важно учитывать при подборе оптимальной технологии производства. Проблеме изучения эквивалентности ЛП в разные периоды времени были посвящены научные работы член-корреспондента РАМН, профессора Тенцовой А.И., докторов фармацевтических наук Деминой Н.Б., Шохина И.Е., Гильдеевой Г.Н., Смеховой И.Е. и других. Фундаментальный вклад в становление БКС, как ключевого вектора разработки ЛП, внесли профессор Amidon и соавт.

Цели и задачи

Цель исследования - провести фармацевтическую разработку отечественного противоопухолевого воспроизведенного лекарственного препарата ингибитора тирозинкиназы.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Разработать и валидировать аналитические методики количественного определения лапатиниба ДТМ в лекарственной форме таблетки при определении показателей качества (количественное содержание, родственные примеси) и проведении фармацевтико-технологических (однородность дозированных единиц, растворение) и биофармацевтических (биофармацевтическая растворимость, ТСКР) испытаний.

2. Изучить биофармацевтические свойства лапатиниба ДТМ, подтвердить его принадлежность к классу и определить принадлежность к подклассу по биофармацевтической классификационной системе (БКС).

3. Предложить технологию производства таблеток лапатиниба, соответствующих по показателям качества целевому профилю ЛП и получить в соответствии с разработанным лабораторным регламентом экспериментальные серии ЛП.

4. Разработать проект нормативного документа (НД) по качеству для полученных таблеток лапатиниба, покрытых пленочной оболочкой, 250 мг, и провести комплексную оценку их качества по показателям, принятым Государственной Фармакопеей Российской Федерации XV издания (ГФ РФ XV изд.) и Фармакопеей Евразийского экономического союза (Фармакопеей ЕАЭС).

5. Изучить стабильность и установить срок годности полученных таблеток лапатиниба.

6. Изучить эквивалентность профилей растворения оригинального и полученного воспроизведенного препаратов в условиях in vitro.

Научная новизна

В результате проведенного исследования

1. Разработаны и валидированы: аналитическая методика количественного определения лапатиниба ДТМ в таблетках методом спектрофотометрии, аналитическая методика количественного определения лапатиниба ДТМ в среде для проведения испытания на растворение, а также в средах с физиологическими значениями pH для проведения ТСКР; модифицирована методика определения родственных примесей методом ВЭЖХ.

2. Подтверждена принадлежность лапатиниба ДТМ ко II классу по БКС методом определения pH растворимости в термостатируемых колбах, а также получены экспериментальные данные, позволяющие отнести лапатиниб ДТМ как к подклассу IIb, так и к подклассу IIc.

3. Предложена технология производства таблеток лапатиниба, соответствующих по показателям качества целевому профилю ЛП.

4. Экспериментально доказана эквивалентность профилей растворения оригинального и воспроизведенного препаратов в среде контроля качества, а также в средах с различным значением pH физиологического диапазона в ходе проведения ТСКР.

Теоретическая и практическая значимость работы

Практическая ценность исследования заключается в разработке аналитических методик количественного определения лапатиниба ДТМ при проведении испытания на однородность дозированных единиц, а также аналитических методик количественного определения лапатиниба ДТМ в среде для проведения испытания на растворение и в средах с физиологическими значениями рН для проведения ТСКР. Модифицированная методика определения родственных примесей методом ВЭЖХ оптимальна для проведения рутинного анализа в контрольно-аналитических лабораториях.

Экспериментально подобраны и обоснованы оптимальные условия для получения таблеток лапатиниба с учетом биофармацевтических свойств субстанции и фармацевтико-технологических характеристик полупродуктов. На основе полученных данных составлен лабораторный регламент получения таблеток лапатиниба, покрытых пленочной оболочкой, 250 мг.

Подходы к разработке испытания на растворение, описанные в данном исследовании, могут быть использованы для подбора оптимальных условий растворения для препаратов из группы ИТК, а также для других препаратов, относящихся ко II и IV классам по БКС, как при проведении испытания на растворение, так и при проведении ТСКР.

По результатам проведенных исследований разработан проект НД по качеству для таблеток лапатиниба, покрытых пленочной оболочкой. Для ЛП изучена стабильность, определены оптимальные условия, срок хранения и упаковка.

Разработанные методики и результаты проведенных исследований учтены в контроле качества противоопухолевых ЛП, разрабатываемых в НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (НИИ ЭДиТО) (Приложение Б, В).

Методология и методы исследования

Настоящая работа выполнена с учетом требований ГФ РФ XV изд. и Фармакопеи ЕАЭС, а также согласно рекомендациям и правилам Совета Евразийской экономической комиссии.

Для анализа полученных таблеток использовали фармакопейные методы анализа и методики, разработанные в ходе выполнения исследования. Для контроля качества разработана методика количественного определения содержания действующего вещества в таблетках методами спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях спектра и ВЭЖХ, а также методика определения лапатиниба ДТМ, переходящего в среду при проведении испытания на

растворение, с использованием спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях спектра.

Обработку результатов, полученных в ходе исследования, осуществляли при помощи программного обеспечения: Agilent Cary WinUV software (Scan), Agilent OpenLAB CDS v.2.7.

Личный вклад автора

Вклад автора является основополагающим на всех этапах исследования: от информационного поиска до проведения исследований и представления полученных результатов в публикациях, докладах, внедрения в учебную и рабочую деятельность.

Автору принадлежит ведущая роль в выполнении экспериментальной части, сборе, обработке и обобщении полученных результатов. В рамках выполнения диссертационной работы автор самостоятельно определила цель и задачи исследования. Лично автором изучены биофармацевтические свойства субстанции лапатиниба ДТМ, проведен комплексный анализ объекта исследования (субстанция лапатиниба ДТМ) различными методами, определены фармацевтико-технологические характеристики полупродуктов. Разработана и валидирована аналитическая методика количественного определения лапатиниба ДТМ при проведении испытания на однородность дозированных единиц, а также аналитические методики количественного определения лапатиниба ДТМ в среде для проведения испытания на растворение и в средах с физиологическими значениями pH для проведения ТСКР методом спектрофотометрии. Автором модифицирована методика определения содержания родственных примесей методом ВЭЖХ. Автором разработан проект НД по качеству для таблеток лапатиниба, покрытых пленочной оболочкой, 250 мг (Приложение А).

Публикации и доклады о результатах исследований, а также написание диссертации и автореферата осуществлены непосредственно автором.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработка и валидация аналитических методик количественного определения лапатиниба ДТМ в готовой ЛФ, в среде для проведения испытания на растворение, а также в средах с физиологическими значениями pH для проведения ТСКР методом спектрофотометрии, модификация методики определения родственных примесей методом ВЭЖХ.

2. Изучение биофармацевтической растворимости субстанции лапатиниба ДТМ.

3. Изучение фармацевтико-технологических показателей качества полупродуктов для получения таблеток лапатиниба.

4. Разработка технологии получения таблеток лапатиниба, покрытых пленочной оболочкой, 250 мг;

5. Результаты оценки разработанных таблеток лапатиниба, покрытых оболочкой, 250 мг по показателям качества, принятым Государственной Фармакопеей Российской Федерации XV издания (ГФ РФ XV изд.) и Фармакопеей Евразийского экономического союза (Фармакопеей ЕАЭС).

6. Результаты определения стабильности, оптимальных условий и срока хранения таблеток лапатиниба, покрытых пленочной оболочкой, 250 мг;

7. Результаты определения эквивалентности профилей растворения оригинального и воспроизведенного ЛП лапатиниба in vitro с использованием валидированных методик.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационные научные положения соответствуют паспорту научной специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия и 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств. Полученные в ходе исследования результаты согласуются с областью исследования специальности, а именно пунктами 2 и 3 специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия и пунктами 2 и 3 специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и точность результатов обеспечена достаточным объемом проводимых исследований, а также использованием в ходе работы сертифицированного современного оборудования, прошедшего поверку. В ходе выполнения исследования были применены современные физико-химические методы анализа: спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях спектра, ВЭЖХ, испытание на растворение и однородность дозированных единиц, ТСКР. Все разработанные в ходе проведения исследования методики валидированы в соответствии с актуальными нормативными требованиями.

Основные положения диссертации доложены на Дальневосточном медицинском молодежном форуме с международным участием (г. Хабаровск, 14 октября 2022), Международной научно-практической конференции «Современное состояние фармацевтической отрасли: проблемы и перспективы» (Республика Узбекистан, г. Ташкент, 25 ноября 2022), а также на конференции «Новые перспективные противоопухолевые препараты и медицинские технологии: проблемы, достижения, перспективы» (г. Москва, 21 апреля 2023).

Апробация диссертации проведена «17» апреля 2024 г. на межкафедральной конференции кафедры фармацевтической и токсикологической химии имени А.П. Арзамасцева, кафедры фармацевтической технологии и кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Института Фармации имени А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 8 работ, из них 2 статьи изданиях, включенных в международные, индексируемые базы данных, 1 из которых обзорная; 1 статья в журнале, включенном в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/ Перечень ВАК при Минобрнауки России; 5 публикаций в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций (из них 2 зарубежных конференций).

Внедрение результатов в практику

Основные научные положения, выводы и рекомендации, сделанные по итогам проведенного исследования, внедрены:

1) в учебный процесс кафедры фармацевтической и токсикологической химии имени А.П. Арзамасцева Института Фармации имени А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) при изучении дисциплины «Специальная фармацевтическая химия» по направлениям подготовок (специальностей) 33.05.01 Фармация (Акт № 000191 от 26.01.2023) (Приложение Г);

2) в работу НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России при разработке и контроле качества таблеток лапатиниба (Акт № б/н от 16.01.2023) (Приложение Д).

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена согласно тематике и плану научно-исследовательских работ кафедры фармацевтической и токсикологической химии имени А.П. Арзамасцева Института Фармации имени А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (№ государственной регистрации: 01.2.011.68237), а также согласно плану научно-

исследовательских работ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, АААА-А20-120031190013-9 «Фармацевтическая разработка и доклинические исследования оригинальных инновационных лекарственных средств с улучшенным профилем безопасности для лечения злокачественных новообразований».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 171 странице, состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), экспериментальной части (Главы 2-4), общих выводов, списка сокращений (списка сокращений и условных обозначений), списка литературы и приложений (А, Б, В, Г, Д). Список литературы включает 146 источника (132 из которых - зарубежные). Работа содержит 49 рисунков и 66 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Лапатиниб - высокоселективный ингибитор тирозинкиназы

1.1.1 Структура и физико-химические свойства лапатиниба и лапатиниба дитозилата

моногидрата

Лапатиниб (Ы- [3 -Хлор-4-(3 -фторбензилокси)фенил] -6-[5- [[[2-(метил-

сульфонил)этил]амино]метил]-2-фурил]хиназолин-4-амин) (Рисунок 1.1) является низкомолекулярным гетероциклическим соединением производным хиназолина. Лапатиниб проявляет основные свойства за счет наличия в молекуле двух третичных атомов азота в конденсированной гетероциклической системе и слабые кислотные свойства благодаря вторичной аминогруппе в заместителях [67].

2

Рисунок 1 .1 - Лапатиниб (основание)

До 2023 года лапатиниб на российском фармацевтическом рынке был представлен оригинальным препаратом (Тайверб, Новартис Фарма АГ, Швейцария). В состав ЛП Тайверб лапатиниб входит в виде соли - лапатиниба дитозилата моногидрата (Рисунок 1.2).

С1

• Н20

Рисунок 1.2 - Лапатиниба дитозилат моногидрат (лапатиниб ДТМ)

Лапатиниб ДТМ практически нерастворим в воде, хорошо растворим в ацетоне, однако его растворимость в ряду ацетон - тетрагидрофуран - ацетонитрил - н-пропанол - изопропанол - бутанол-1 - этилацетат - толуол уменьшается. Анализ термодинамических свойств лапатиниба свидетельствует о том, что процесс растворения является эндотермическим [145].

Основной вклад в проявление кислотно-основных свойств лапатиниба вносят: азот в алифатической аминогруппе N1 (Рисунок 1.1 (1)), атомы азота хиназолинового гетероцикла N2, N3 (Рисунок 1.1 (2; 3) и вторичный атом азота N4 (Рисунок 1.1 (4)). Результаты исследования Огап1е I. и соавт. показали, что N1 является более основным, чем N2 и N3 при титровании в среде ДМСО-Б6 [67].

Электронные спектры поглощения (ЭСП) лапатиниба в спиртовом растворе отличаются при различных значениях рН (Рисунок 1.3). В диапазоне значения рН от 0,5 до 3,2 лапатиниб существует преимущественно в дипротонированной форме [67, 110]. При этом на ЭСП отмечают 4 ярко выраженных максимума поглощения. При повышении значения рН наблюдают гипсохромный сдвиг первого максимума (около 380 нм) и батохромный сдвиг второго максимума (около 320 нм) поглощения. Кроме того, появляется новый максимум поглощения в области 305 нм при значениях рН 3,2 и выше. Таким образом, ЭСП при нейтральных значениях рН имеют 5 мало различимых максимумов поглощения. ЭСП в щелочных (значение рН 8,4) и нейтральных растворах отличаются незначительно, несмотря на то что предполагается существование лапатиниба при высоких значениях рН в непротонированной форме [67].

Относительное поглощение

л

— рН0.5

— рН 0.9

— рН 1.7

-----рН 2.5

-----рН 3.2

-рН 4.6

рН 6.0 рН 8.4

240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460

Длина волны, нм

Рисунок 1.3 - ЭСП спиртового раствора лапатиниба при различных значениях рН [67]

Сравнение расчетных значений максимумов поглощения лапатиниба с экспериментально полученными данными позволило предположить, что при кислых значениях рН в растворе

одновременно существуют как дипротонированная форма №N2, так и Ш№. Расчеты показали, что поглощение при длине волны около 384 нм возникало в основном за счет протонирования №N2, тогда как два других максимума (около 317 нм и 269 нм) являются результатом протонирования ШШ.

Значение константы диссоциации основания фЗД) (по первой ступени pKbl = 3,80 (4,6); по второй ступени pKb2 = 7,20 (6,7)) свидетельствует о том, что лапатиниб и лапатиниб ДТМ обладают основными свойствами [65, 52, 132]. Лапатиниб проявляет выраженные липофильные свойства (коэффициент распределения (logP) составляет 5,4-6) и способен проникать через мембраны путем пассивной диффузии. Благодаря способности лапатиниба преодолевать гематоэнцефалический барьер, препарат может использоваться для лечения РМЖ с метастазами в головном мозге [34,39,110].

Одним из основных недостатков лапатиниба ДТМ можно считать его ограниченную биодоступность при пероральном введении, значительно варьирующую у разных пациентов. Основная причина низкой биодоступности - плохая растворимость, которая приводит к необходимости приема очень высоких доз лапатиниба и ограничивает создание инъекционных форм препарата. Кроме того, клиническое использование лапатиниба в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, лимитировано его высоким сродством к альбумину (связывание с белками >99%), что приводит к снижению терапевтического эффекта [76,107].

Обобщенная информация о физико-химических свойствах лапатиниба приведена в Таблице 1.1.

Таблица 1.1 - Физико-химические свойства лапатиниба ДТМ

Параметр Значение Литература

Внешний вид Негигроскопичное желтое кристаллическое твердое вещество [25]

Растворимость Легко растворим в диметилсульфоксиде (ДМСО); мало растворим в метаноле; практически нерастворим в ацетоне, спирте, дихлорметане, воде [145]

Кислотно- основные свойства Проявляет основные свойства (для первой стадии диссоциации константа диссоциации рКЫ = 3,80; для второй стадии рКЬ2 = 7,20) [132]

Изомеры Нет [25]

1.1.2 Методы количественного определения лапатиниба дитозилата моногидрата

В литературных источниках описаны различные варианты количественного определения лапатиниба ДТМ совместно с другими ИТК (например, с иматинибом, нилотинибом, сорафенибом, эрлотинибом, дазатинибом и т.д.) с использованием ВЭЖХ. Такие исследования, в основном, применяют для рутинного анализа препаратов в биологических жидкостях (плазме

крови, моче) при проведении клинических исследований (КИ), поскольку необходимо контролировать их уровень концентрации у пациентов, что связано с большой индивидуальной вариабельностью фармакокинетики [70,128,129]. С другой стороны, лапатиниб ДТМ часто используют в составе комбинированной терапии опухолей, например, совместно с моноклональными антителами (трастузумабом), цитостатиками (паклитакселом, цисплатином, темозоломидом), противоопухолевыми гормональными средствами (летрозолом) и антиметаболическими препаратами (капецитабином) [36,42,69,75,112,122,125,146].

1.1.2.1 В лекарственном препарате

Для определения лапатиниба ДТМ в присутствии родственных примесей в таблеточной массе и готовой ЛФ была разработана чувствительная методика ОФ-ВЭЖХ-УФ [56].

В аналогичных исследованиях [43,84,86,108], описывающих определение родственных примесей лапатиниба методом ВЭЖХ, полученные формы пиков примесей были широкими, и между ними не было четкого разделения. Поскольку примеси могут существенно влиять на качество, безопасность и эффективность ЛС, необходимо контролировать их содержание.

Метод обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием диодно-матричного детектора (ОФ-ВЭЖХ-ДМД) применяли для обнаружения и количественного определения лапатиниба в таблеточной массе в присутствии продуктов его деградации. Время удерживания (retention time - RT) лапатиниба составляло 4 мин. ПО и ПКО составили 1 и 5 мкг/л соответственно [44].

Идентификация с использованием диодной матрицы объясняется необходимостью контроля посторонних примесей. Кроме того, продукты деградации анализировали с помощью масс-спектрометрии, чтобы лучше понять возможные пути деградации. Однако, основной целью исследования [44] было не выявление продуктов деградации лапатиниба, а изучение чистоты его пиков на хроматограмме.

Разработанная методика позволяла разделить лапатиниб и продукты его деградации, поэтому ее можно использовать для анализа в исследованиях ускоренного старения для определения стабильности препарата. В ходе исследования была изучена стабильность лапатиниба под действием различных факторов: воздействие высоких температур (до 150 °С), солнечного света, изменение значения pH среды.

Было установлено, что лапатиниб нестабилен при различных значениях pH и разлагается в щелочной среде с образованием двух, а в кислой - одного продукта деградации [44]. Методика, описанная в исследовании Ivaturi и соавт. [79], позволила получить хроматограмму с пиками симметричной формы (значения фактора симметрии (As) для пиков лапатиниба и примесей находились в диапазоне от 1,14 до 1,17) и хорошим разрешением между ними. В испытуемый

образец вводили продукты принудительной деградации лапатиниба, полученные в кислой и щелочной средах. Полученные данные свидетельствовали о том, что все три примеси были спектрально чистыми, но в то же время имели достаточно широкие формы пиков. Тем не менее, анализ с использованием изократического режима элюирования требовал больших временных затрат.

Для сокращения времени анализа условия хроматографического разделения были оптимизированы. Режим элюирования был изменен на градиентный. Подвижная фаза А представляла собой 10 мМ раствор формиата аммония (рН 4,5), а подвижная фаза В — ацетонитрил. В результате общее время анализа сократилось до 35 мин. Предел обнаружения (ПО) и предел количественного определения (ПКО) лапатиниба составляли 1 и 4 мкг/л соответственно [79].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поскедова Яна Алексеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Валидация методики количественного определения лапатиниба в таблетках при проведении теста «Растворение» / Я.А. Поскедова, З.С. Шпрах, Е.В. Игнатьева, Г.В. Раменская // Фармация. - 2022. - Т. 71. - №8. - С. 28-33.

2. Государственная Фармакопея Российской Федерации XV Издание [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/ministry/61/10/gosudarstvennaya-farmakopeya-rossiyskoy-federatsii-xv-izdaniya (дата обращения: 20.08.2023).

3. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения: 21.10.2020)

4. Евразийский экономический союз. О внесении изменений в Руководство по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата : Решение от 4 октября 2022 года N 137 // Евразийская Экономическая Комиссия : офиц. сайт. URL: https://docs.eaeunion.org/ (дата обращения: 06.03.2023).

5. Евразийский экономический союз. Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза: Решение от 3 ноября 2016 года N 85 (с изменениями на 4 сентября 2020 года) // Евразийская Экономическая Комиссия : офиц. сайт. URL: https://docs.eaeunion.org/ (дата обращения: 20.01.2021).

6. Евразийский экономический союз. Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств: Решение от 17.07.2018 N 113 // Евразийская Экономическая Комиссия : офиц. сайт. URL: https://docs.eaeunion.org/ (дата обращения: 20.01.2021).

7. Евразийский экономический союз. Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций: Решение от 10 мая 2018 г. N 69 (в ред. решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 30.06.2020 N 86) // Евразийская Экономическая Комиссия : офиц. сайт. URL: https://docs.eaeunion.org/ (дата обращения: 25.01.2021).

8. Изучение возможности использования прямого прессования для получения таблеток лапатиниба / О.Л. Орлова, М.В. Дмитриева, З.С. Шпрах, Я.А. Поскедова, Г.В. Раменская // Естественные и технические науки. - 2023. - №2. - С. 79-83.

9. Министерство здравоохранения Российской федерации. Клинические рекомендации «Рак молочной железы» [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4 (дата обращения: 20.08.2023).

10. Поскедова, Я.А. Изучение профиля растворения лапатиниба дитозилата в средах с различным значением pH // Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье : материалы XXV Международной медико-биологической конференции молодых исследователей / Санкт-Петербургский государственный университет; под редакцией И. Ю. Пчелина [и др.]. - Санкт-Петербург: Сциентиа, 2022. - ^XXV. - С. 452-453.

11. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / Методические рекомендации. - Ч. 1-3 - Москва : Спорт и Культура - 2000, 2007. - 192 с. - ISBN 978-5-901682-46-4.

12. Справочник путей введения лекарственных препаратов в организм [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://portal.eaeunion.org/sites/odata/redesign/Pages/DrugAdministeringPath.aspx (дата обращения: 24.10.2023).

13. Тест «Растворение» в разработке и регистрации лекарственных средств. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. И.Е. Шохина. - Москва : Перо, 2015. - 320 c. - ISBN 978-5-00086-525-5 - Текст : непосредственный.

14. Фармакопея Евразийского экономического союза. [Электронный ресурс] // Режим доступа:

http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/LSMI/Pages/pharmacopoeia_utv.aspx (дата обращения: 27.02.2023).

15. A randomized, controlled phase II trial of neoadjuvant ado-trastuzumab emtansine, lapatinib, and nab-paclitaxel versus trastuzumab, pertuzumab, and paclitaxel in HER2-positive breast cancer (TEAL study) / T.A. Patel, J.E. Ensor, S.L. Creamer, [et al.] // Breast Cancer Research. - 2019. - Vol.21. - №1. - P. 100.

16. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells / E.R. Wood, A T. Truesdale, O.B. McDonald, [et al.] // Cancer Research. - 2004. - Vol.64. - №18. - P. 66526659.

17. ABCG2/BCRP: variants, transporter interaction profile of substrates and inhibitors / Z. Safar, E. Kis, F.Erdo, [et al.] // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology - 2019. - Vol.15 -№4. - P.313-328.

18. Abrahao-Machado, L.F. HER2 testing in gastric cancer: an update / L.F. Abrahao-Machado, C. Scapulatempo-Neto // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol.22. - №19. - P. 4619-4625.

19. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells / G. E. Konecny, M. D. Pegram, N. Venkatesan, [et al.] // Cancer research. - 2006. - Vol.66. - №3. - P. 1630-1639.

20. American Cancer Society Cancer statistics [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://www.cancer.org/cancer/all-cancer-types.html (дата обращения: 21.10.2020)

21. An automated method for the measurement of a range of tyrosine kinase inhibitors in human plasma or serum using turbulent flow liquid chromatography-tandem mass spectrometry / L. Couchman, M. Birch, R. Ireland, [et al.] // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2012. - Vol.403. - №6. - P. 1685-95.

22. An investigation into the utility of a multi-compartmental, dynamic, system of the upper gastrointestinal tract to support formulation development and establish bioequivalence of poorly soluble drugs / P.A. Dickinson, R. Abu Rmaileh, L. Ashworth, [et al.] // The AAPS journal. - 2012. - Vol.14. -№2. - P. 196-205.

23. Assessing drug and metabolite detection in liver tissue by UV-MALDI and IR-MALDESI mass spectrometry imaging coupled to FT-ICR MS / J.A. Barry, M.R. Groseclose, G. Robichaud, [et al.] // International journal of mass spectrometry. - 2015. - Vol.377. - P. 448-155.

24. Assessment of Risks of Uncontrolled use of Drugs with Expected Effectiveness against COVID-19 by Patients with Breast and Prostate Cancer at the Pre-hospital Stage / G. Taets, A. Ribeiro, J. Cherede, [et al.] // Journal of Pharmaceutical Research International. - 2022. - Vol.34. - №61. - P. 30-65.

25. Assessment report for Tyverb. European Medicines Agency [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tyverb (дата обращения: 28.02.2023)

26. Asurvey on IVIVC/IVIVR development in the pharmaceutical industry —Past experience and current perspectives / M.A. Nguyen, T. Flanagan, M. Brewster, [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 102. - P. 1-13.

27. Attomole detection of proteins by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry with the use of picolitre vials / S. Jespersen, W.M.A. Niessen, U.R. Tjaden, [et al.] // Rapid Communications in Mass Spectrometry. - 1994. - Vol.8. - P. 581-584.

28. Behavior and anti-glioma effect of lapatinib-incorporated lipoprotein-like nanoparticles / H. Gao, Z. Yang, S. Cao, [et al.] // Nanotechnology. - 2012. - Vol.23. - №43. - P. 435101.

29. Biopharmaceutical Understanding of Excipient Variability on Drug Apparent Solubility Based on Drug Physicochemical Properties. Case Study: Superdisintegrants / P. Zarmpi, T. Flanagan, E. Meehan, [et al.] // The AAPS Journal. - 2020. - Vol.22. - №2. - P. 1-17.

30. Biswal, S. Analytical Method Validation Report for Assay of Lapatinib by UPLC / S. Biswal, S. Mondal // Pharmaceutical Methods. - 2019. - Vol.10. - №1. - P. 09-14.

31. Camenisch, G.P. Drug disposition classification systems in discovery and development: a comparative review of the BDDCS, ECCS and ECCCS concepts / G.P. Camenisch // Pharmaceutical Research. - 2016. - Vol. 33. - P.2583-2593.

32. CD44 targeting hyaluronic acid coated lapatinib nanocrystals foster the efficacy against triple-negative breast cancer / S. Agrawal, M. Dwivedi, H. Ahmad, [et al.] // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. - 2018. - Vol.14. - №2. - P. 327-337.

33. Citri, A. EGF-ERBB signalling: towards the systems level / A. Citri, Y. Yarden // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2006. - Vol.7. - №7. - P.505-516.

34. Clinical evidence for drug penetration of capecitabine and lapatinib uptake in resected brain metastases from women with metastatic breast cancer / A. Morikawa, D. M. Peereboom, Q. R. Smith, [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol.15. - №31. - P. 514.

35. Clinicopathologic and prognostic significance of human epidermal growth factor receptor in patients with gastric cancer: an updated meta-analysis / Z. Zhang, H. Tang, J. Lin, [et al.] // Oncotarget.

- 2017. - Vol.8. - №10. - P. 17202-17215.

36. Combined effects of lapatinib and cisplatin on colony formation of head and neck squamous cell carcinoma / C. Schrader, A. Boehm, A. Reiche, [et al.] // Anticancer research. - 2012. -Vol.32. - №8. - P. 3191-3199.

37. Comprehensive Evaluation of the Binding of Lipocalin-Type Prostaglandin D Synthase to Poorly Water-Soluble Drugs / Y. Teraoka, S. Kume, Y. Lin, [et al.] // Molecular Pharmaceutics. -2017. - Vol.14. - №10. - P. 3558-3567.

38. Cukierman, E. The benefits and challenges associated with the use of drug delivery systems in cancer therapy / E. Cukierman, D.R. Khan // Biochemical Pharmacology. - 2010. - Vol.80.

- P. 762-770.

39. Current challenges in the management of breast cancer brain metastases / C.C. O'Sullivan, N. N. Davarpanah, J. Abraham, [et al.] // Seminars in oncology. - 2017. - Vol.44. - №2. - P. 85-100.

40. Custodio, J.M. Predicting drug disposition, absorption/elimination/transporter interplay and the role of food on drug absorption / J. M. Custodio, C.-Y. Wu, L.Z. Benet // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - Vol.60. - №6. - P. 717-733.

41. Defining level A IVIVC dissolution specifications based on individual in vitro dissolution profiles of a controlled release formulation / I. González-García, A. García-Arieta, M. Merino-Sanjuan, [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - Vol.119. - P. 200-207.

42. Development and clinical application of a LC-MS/MS method for simultaneous determination of various tyrosine kinase inhibitors in human plasma / L. Götze, A. Hegele, S.K. Metzelder, [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2012. - Vol.413. - №1-2. - P. 143-149.

43. Development and Validation of a Rapid RP-HPLC-DAD Analysis Method for the Simultaneous Quantitation of Paclitaxel and Lapatinib in a Polymeric Micelle Formulation / E. Saadat, F. Ravar, P. Dehghankelishadi, [et al.] // Scientia pharmaceutica. - 2016. - Vol.84. - №2. - P. 333345.

44. Development and Validation of Rapid Stability-Indicating RP-HPLC-DAD Method for the Quantification of Lapatinib and Mass Spectrometry Analysis of Degraded Products / E. Saadat, P. Dehghan Kelishady, F. Ravar, [et al.] // Journal of chromatographic science. - 2015. - Vol.53. - №6. -P. 932-939.

45. Development of a stable and high loaded liposomal formulation of lapatinib with enhanced therapeutic effects for breast cancer in combination with Caelyx®: In vitro and in vivo evaluations / S. Shokooh Saremi, A.R. Nikpoor, K. Sadri, [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2021. - Vol.207- P. 112012.

46. Development of lapatinib nanosponges for enhancing bioavailability / P.P. Prabhu, Prathvi, T.V. Gujaran, [et al.] // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2021. - Vol.65. -P.102684.

47. Doxorubicin and Lapatinib Combination Nanomedicine for Treating Resistant Breast Cancer / H. Wang, F. Li, C. Du, [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2014. - Vol.11. - №8. - P. 26002611.

48. Dressman, J.B. In vitro-in vivo correlations for lipophilic, poorly watersoluble drugs / J.B. Dressman, C. Reppas // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2000. - Vol.11. - P. 7380.

49. Drug Absorption Interactions Between Oral Targeted Anticancer Agents and PPIs: Is pH-Dependent Solubility the Achilles Heel of Targeted Therapy? / N.R. Budha, A. Frymoyer, G.S. Smelick, [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - Vol.92. - №2. - P.203-213.

50. Effect of excipients on acetaminophen metabolism and its implications for prevention of liver injury / M. Ganetsky, M. Böhlke, L. Pereira, [et al.] // The Journal of Clinical Pharmacology. -2013. - Vol.53. - №4. - P. 413-420.

51. Effect of lapatinib on the outgrowth of metastatic breast cancer cells to the brain / B. Gril, D. Palmieri, J. L. Bronder, [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2008. - Vol.100. - №15. - P. 1092-1103.

52. Effect of superdisintegrants on dissolution of cationic drugs / J. Balasubramaniam, K. Bindu, V.U. Rao, [et al.] // Dissolution Technologies. - 2008. - Vol.15. - №2. - P. 18-25.

53. Effects of Esomeprazole on the Pharmacokinetics of Lapatinib in Breast Cancer Patients / K.M. Koch, Y.-H. Im, S.-B. Kim, [et al.] // Clinical Pharmacology in Drug Development - 2013. -Vol.2. -- №4 - P.336-341.

54. Effects of low-fat and high-fat meals on steady-state pharmacokinetics of lapatinib in patients with advanced solid tumours / L.A. Devriese, K.M. Koch, M. Mergui-Roelvink, [et al.] // Investigational New Drugs. - 2014. - Vol.32. - №3. - P. 481-488.

55. Efficacy and Determinants of Response to HER Kinase Inhibition in HER2-Mutant Metastatic Breast Cancer / L.M. Smyth, S.A. Piha-Paul, H.H. Won, [et al.] // Cancer Discovery. - 2020.

- Vol.10. - №2. - P. 198-213.

56. Elimination of metformin-croscarmellose sodium interaction by competition / W.X. Huang, M. Desai, Q. Tang, [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - Vol.311. - №12. - P. 33-39.

57. EMA. ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development 2018 [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/ichq8-r2-pharmaceutical-development (дата обращения: 15.10.2020).

58. Emami, J. In vitro-in vivo correlation: From theory to applications / J. Emami // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - Vol.9. - P. 169-189.

59. ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling / D. Graus-Porta, R R. Beerli, J.M. Daly, [et al.] // The EMBO Journal. - 1997. - Vol.16.

- №7. - P. 1647-1655.

60. Evaluation of a three compartment in vitro gastrointestinal simulator dissolution apparatus to predict in vivo dissolution / S. Takeuchi, Y. Tsume, G.E. Amidon, [et al.] // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Vol.103. - P. 3416-3422.

61. Evaluation of the effect of food and gastric pH on the single-dose pharmacokinetics of cabozantinib in healthy adult subjects / L. Nguyen, J. Holland, R. Mamelok,, [et al.] // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2015. - Vol. 55. - №11. - P. 1293-1302.

62. Evaluation of various dissolution media for predicting the in vivo performance of BCS Class II drug / M. Nagpal, P. Rakha, G. Dhingra, [et al.] // Journal of Chemical Sciences. - 2010. -Vol.8. - №2. - P. 1063-1070.

63. Evolution of Choice of Solubility and Dissolution Media After Two Decades of Biopharmaceutical Classification System / N. Bou-Chacra, K.J.C. Melo, I.A.C. Morales, [et al.] // The AAPS journal. - 2017. - Vol.19. - №4. - P. 989-1001.

64. Experimental and computational evaluation of kolliphor RH 40 as a new fluorescence enhancer in development of a micellar-based spectrofluorimetric method for determination of lapatinib

in tablets and urine / H.W. Darwish, A.H. Bakheit, N.S. Al- Shakliah, [et al.] // PloS one. - 2020. -Vol.15. - №12.

65. Fong, S.Y.K. Oral bioavailability enhancement through supersaturation: an update and meta-analysis / S.Y.K. Fong, A. Bauer-Brandl, M. Brandl // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2017. - Vol.14. - P. 403-426.

66. Formulation of Lipid-Based Nanoparticles for Simultaneous Delivery of Lapatinib and Anti-Survivin siRNA for HER2+ Breast Cancer Treatment / S. Eljack, S. David, I. Chourpa, [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2022. - Vol.15. - №12. - P. 1452.

67. Grante, I. Protonation of Tyrosine Kinase Inhibitor Lapatinib: A Theoretical and Experimental Study / I. Grante, R. Klüga, L. Orola // Key Engineering Materials - 2019. - Vol.800. -P.19-24.

68. Guevremont, C. Management of sorafenib, sunitinib, and temsirolimus toxicity in metastatic renal cell carcinoma / C. Guevremont, A. Alasker, P.I. Karakiewicz // Current Opinion in Supportive and Palliative Care. - 2009. - Vol.3. - P. 170-179.

69. High lapatinib plasma levels in breast cancer patients: risk or benefit? / M. Cizkova, K. Bouchalova, D. Friedecky, [et al.] // Tumori. - 2012. - Vol.98. - №1. - P. 162- 165.

70. High throughput routine determination of 17 tyrosine kinase inhibitors by LC-MS/MS / C. Merienne, M. Rousset, D. Ducint, [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. -2018. - Vol.50. - P. 112-120.

71. Hu, X.Y. Preparation of lapatinib ditosylate solid dispersions using solvent rotary evaporation and hot melt extrusion for solubility and dissolution enhancement / X.Y. Hu, H. Lou, M.J. Hageman // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - Vol.552. - №1- 2. - P. 154-163.

72. ICH M9 on biopharmaceutics classification system based biowaivers [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/ich-m9-biopharmaceutics-classification-system-based-biowaivers-scientific-guideline (дата обращения: 21.10.2020)

73. Identification of solubility-limited absorption of oral anticancer drugs using PBPK modeling based on rat PK and its relevance to human / C. Fink, M. Lecomte, L. Badolo, [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences - 2020. - Vol.152. - P.105431.

74. Imidazolium-based ionic liquid functionalized mesoporous silica nanoparticles as a promising nano-carrier: response surface strategy to investigate and optimize loading and release process for Lapatinib delivery / P. Peyvand, Z. Vaezi, M. Sedghi, [et al.] // Pharmaceutical Development and Technology. - 2020. - Vol.25. - №9. - P. 1150-1161.

75. In vitro Development of Chemotherapy and Targeted Therapy Drug-Resistant Cancer Cell Lines: A Practical Guide with Case Studies / M. McDermott, A.J. Eustace, S. Busschots, [et al.] // Frontiers in oncology. - 2014. - Vol. 4. - P. 1-16.

76. Incorporation of lapatinib into human serum albumin nanoparticles with enhanced antitumor effects in HER2-positive breast cancer / X. Wan, X. Zheng, X. Pang, [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015. - Vol.136. - P. 817-827.

77. International Transporter Consortium. Membrane transporters in drug development / K.M. Giacomini, S.M. Huang, D.J. Tweedie, [et al.] // Nature reviews. Drug discovery. - 2010. - Vol.9.

- P. 215-236.

78. Isotope dilution direct injection mass spectrometry method for determination of four tyrosine kinase inhibitors in human plasma / K. Micova, D. Friedecky, E. Faber, [et al.] // Talanta. -2012. - Vol.93. - P. 307-313.

79. Ivaturi, R. Development and validation of stability indicating HPLC method for the determination of lapatinib impurities in bulk and finished formulations / R. Ivaturi, M.T. Sastry, S. Satyaveni // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2017. - Vol.8. - P. 30813091.

80. Karbownik, A. The concomitant use of lapatinib and paracetamol - the risk of interaction / A. Karbownik, E. Szalek, K. Sobanska // Investigational New Drugs. - 2018. - Vol.36. - №5. - P. 819-827.

81. Kesisoglou, F. Understanding the effect of API properties on bioavailability through absorption modeling / F. Kesisoglou, Y. Wu // The AAPS journal. - 2008. - Vol.10. - P. 516-525

82. Khan, H. Analytical Method Development in Pharmaceutical Research: Steps involved in HPLC Method Development / H. Khan // Asian Journal of Pharmaceutical Research. - 2017. - Vol.7.

- №3. - P. 203-207.

83. Lancaster, E.M. Acetaminophen hepatotoxicity: an updated review / E.M. Lancaster, J R. Hiatt, A. Zarrinpar // Archives of Toxicology. - 2015- Vol.89. - №2. - P. 193-199.

84. Langer, O. Methods to assess tissue-specific distribution and metabolism of drugs / O. Langer, M. Muller // Current Drug Metabolism. - 2004. - Vol.5. - №6. - P. 463-481.

85. Lapatinib Distribution in HER2 Overexpressing Experimental Brain Metastases of Breast Cancer / K.S. Taskar, V. Rudraraju, R.K. Mittapalli, [et al.] // Pharmaceutical research - 2012. - Vol.29

- №3. - P.770-781.

86. Lapatinib in combination with paclitaxel plays synergistic antitumor effects on esophageal squamous cancer / X.F. Guo, S.S. Li, X.F. Zhu, [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2018. - Vol.82. - №3. - P. 383-394.

87. Lapatinib nano-delivery systems: a promising future for breast cancer treatment / G.V. Bonde, S.K. Yadav, S. Chauhan, [et al.] // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2018. - Vol.15. - P. 495507.

88. Lapatinib. Small Molecules in Oncology / M. Voigtlaender, T. Schneider-Merck, M. Trepel // Recent Results in Cancer Research. - 2018. - Vol.211. - P. 19-44.

89. Lapatinib/Paclitaxel polyelectrolyte nanocapsules for overcoming multidrug resistance in ovarian cancer / D. Vergara, C. Bellomo, X. Zhang, [et al.] // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. - 2012. - Vol.8. - №6. - P. 891-899.

90. Lapatinib-loaded human serum albumin nanoparticles for the prevention and treatment of triple-negative breast cancer metastasis to the brain / X. Wan, X. Zheng, X. Pang, [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol.7. - №23. - P. 34038-34051.

91. Larsen, J. Study of interaction between croscarmellose and escitalopram during sample preparation / J. Larsen, C. Melander // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2012. - Vol.38. -№10. - P. 1195-1199.

92. Lemmon, M.A. Cell signaling by receptor tyrosine kinases / M.A. Lemmon, J. Schlessinger // Cell. - 2010. - Vol.141. - №7. - P. 1117-1134.

93. Levina, M. The influence of excipients on drug release from hydroxypropyl methylcellulose matrices / M. Levina; A.R. Rajabi-Siahboomi // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2004. - Vol.93. - №11. - P. 2746-2754.

94. Liposomal formulation for co-delivery of paclitaxel and lapatinib, preparation, characterization and optimization / F. Ravar, E. Saadat, P.D. Kelishadi, [et al.] // Journal of Liposome Research. - 2015. - Vol.26. - №3. - P. 175-187.

95. Macheras, P. A reaction limited in vivo dissolution model for the study of drug absorption: towards a new paradigm for the biopharmaceutic classification of drugs / P. Macheras, A. Iliadis, G. Melagraki // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - Vol.117. - P. 98-106.

96. Maruyama, I.N. Mechanisms of activation of receptor tyrosine kinases: monomers or dimers / I.N. Maruyama // Cells. - 2014. - Vol.3. - №2. - P. 304-330.

97. Mattiuzzi, C. Current Cancer Epidemiology / C. Mattiuzzi, G. Lippi // Journal of Epidemiology and Global Health. - 2019. - Vol.9. - №4. - P. 217-222.

98. Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer / J.C. Xuhong, X.W. Qi, Y. Zhang, [et al.] // American Journal of Cancer Research. - 2019. - Vol.9. - №10. - P. 2103-2119.

99. Mechanistic Oral Absorption Modeling and Simulation for Formulation Development and Bioequivalence Evaluation: Report of an FDA Public Workshop / X. Zhang, J. Duan, F. Kesisoglou, [et al.] // CPT: pharmacometrics & systems pharmacology. - 2017. - Vol.6- №8. - P. 492-495.

100. Medina, P.J. Lapatinib: a dual inhibitor of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinases / P.J. Medina, S. Goodin // Clinical Therapeutics. - 2008. - Vol.30. - №8. - P. 14261447.

101. Mendelsohn, J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer / J. Mendelsohn, J. Baselga // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - Vol.21. -№14. - P. 2787-2799.

102. Method development and validation for the quantification of dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, sorafenib and sunitinib in human plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry / N.A.G. Lankheet, M.J.X. Hillebrand, H. Rosing, [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2013. - Vol.27. - №4. - P. 466-476.

103. Musijowski, J. Sensitive single quadrupole LC/MS method for determination of lapatinib in human plasma / J. Musijowski, M. Filist, P.J. Rudzki // Acta poloniae pharmaceutica. - 2014. -Vol.71. - №6. - P. 1029-1036.

104. Natural history, management and pharmacokinetics of everolimus-induced-oral ulcers: insights into compliance issues / C. Ferté, A. Paci, M. Zizi,, [et al.] // The European Journal of Cancer.

- 2011. - Vol.47. - №15. - P. 2249-2255.

105. Nelson, M.H. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors / M.H. Nelson, C.R. Dolder // Annals of Pharmacotherapy. - 2006. - Vol.40. - №2. - P. 261269.

106. Oh, D.Y. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer / D.Y. Oh, Y.J. Bang // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2020. - Vol.17. - №1 - P. 33-48.

107. Oral anticancer drugs: mechanisms of low bioavailability and strategies for improvement / F.E. Stuurman, B. Nuijen, J.H. Beijnen, [et al.] // Clinical pharmacokinetics. - 2013. - Vol.52. - №6.

- P. 399-414.

108. Overcoming trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer using combination therapy / A. Derakhshani, Z. Rezaei, H. Safarpour, [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2020. -Vol.235. - №4. - P. 3142-3156.

109. Pharmacokinetic interaction after oral coadministration of clarithromycin and the tyrosine kinase inhibitor lapatinib in rats / A. Karbownik, J. Porazka, A. Luczak, [et al.] // Acta Poloniae Pharmaceutica. - 2019. - Vol.76. - №4. - P. 645-651.

110. Physicochemical Characterization and Cyclodextrin Complexation of the Anticancer Drug Lapatinib / G. Toth, A. Janoska, G. Volgyi, [et al.] // Journal of Chemistry. - 2017. - P. 1-9.

111. Physicochemical interactions between drugs and superdisintegrants / N. Fransen, M. Morin, E. Bjork, [et al.] // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2008. - Vol.60. - №12. - P. 15831589.

112. Preclinical and phase I clinical studies of KW-2450, a dual IGF-1R/IR tyrosine kinase inhibitor, in combination with lapatinib and letrozole / H. Umehara, Y. Maekawa, F. Koizumi, [et al.] // Therapeutic advances in medical oncology. - 2018. - Vol.10. - P. 1-14.

113. Preparation and characterization of lapatinib-loaded PVP nanofiber amorphous solid dispersion by electrospinning / E. Bitay, A. Gergely, I. Balint, [et al.] // Express Polymer Letters. - 2021.

- Vol.15. - P. 1041-1050.

114. Prevalence of Acid-Reducing Agents (ARA) in Cancer Populations and ARA Drug-Drug Interaction Potential for Molecular Targeted Agents in Clinical Development / G.S. Smelick, T.P. Heffron, L. Chu, [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2014. - Vol.10. - №11. - P. 4055-4062.

115. Primary and secondary prevention of breast cancer / A. Kolak, M. Kaminska, K. Sygit, [et al.] // Annals of Agricultural and Environmental Medicine. - 2017. - Vol.24. - №4. - P. 549-553.

116. Qureshi, S.A. A new crescent-shaped spindle for drug dissolution testing—but why a New Spindle? / S.A. Qureshi // Dissolution Technologies. - 2004. - Vol.11. - P.13-18.

117. Qureshi, S.A. Choice of rotation speed (rpm) for bio-relevant drug dissolution testing using a crescent-shaped spindle / S.A. Qureshi // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2004.

- Vol.23. - P.271-275.

118. Qureshi, S.A. In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC) and Determining Drug Concentrations in Blood from Dissolution Testing— A Simple and Practical Approach / S.A. Qureshi // The Open Drug Delivery Journal. - 2010. - Vol.4. - P.38-47.

119. Raja Sharin, R. Lapatinib Induced-Changes in Caco-2 Intestinal Monolayer Via ErbB1 Inhibition // R. Raja Sharin - 2023. - 119 P.

120. Ratain, M.J. The value meal: how to save $1,700 per month or more on lapatinib / M.J. Ratain, EE. Cohen // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol.25. - №23. - P. 3397-3398.

121. Risk factors associated with the incidence and time to onset of lapatinib-induced hepatotoxicity / J.Y. Moon, J.M. Han, I. Seo, [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2019.

- Vol.178. - P. 239-244.

122. Safety, pharmacokinetics and efficacy findings in an open-label, single-arm study of weekly paclitaxel plus lapatinib as first-line therapy for Japanese women with HER2-positive metastatic breast cancer / K. Inoue, K. Kuroi, S. Shimizu, [et al.] // International journal of clinical oncology. -2015. - Vol.20. - №6. - P. 1102-1109.

123. Satory Gampenrieder J. Pharmacokinetic drug interactions of oral anticancer drugs / J. Satory Gampenrieder // Magazine of European Medical Oncology. - 2022. - Vol.15. - P. 298-302.

124. Semi-physiologic model validation and bioequivalence trials simulation to select the best analyte for acetylsalicylic acid / A. Cuesta-Gragera, C. Navarro-Fontestad, V. Mangas-Sanjuan, [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - Vol.74. - P. 86-94.

125. Shprakh, Z.S. Modern instrumental methods for qualitative and quantitative analysis of lapatinib in biological fluids and dosage forms (review) / Z.S. Shprakh, Y.A. Poskedova, G.V. Rramenskaya // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2022. - Vol.14. - №1. - P. 7-12.

126. Shrivastava, R. Design and development of PEGylated liposomal formulation of HER2 blocker Lapatinib for enhanced anticancer activity and diminished cardiotoxicity / R. Shrivastava, S. Trivedi, P.K. Singh // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2018. - Vol.503. - №2.

- P. 677-683.

127. Simultaneous analysis of anticancer agents bortezomib, imatinib, nilotinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib and vandetanib in human plasma using LC/MS/MS / I. Andriamanana, I. Gana, B. Duretz, [et al.] // Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. - 2013. - Vol.1. - №926. - P. 83-91.

128. Simultaneous determination of nine tyrosine kinase inhibitors by 96-well solid-phase extraction and ultra performance LC/MS-MS / S. Bouchet, E. Chauzit, D. Ducint, [et al.] // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2011. - Vol.412. - №11-12. - P.1060-1067.

129. Simultaneous determination of six tyrosine kinase inhibitors in human plasma using HPLC-Q-Orbitrap mass spectrometry / M.W. Ni, J. Zhou, H. Li, [et al.] // Bioanalysis. - 2017. - Vol.9.

- №12. - P. 925-935.

130. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) and the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS): Beyond guidelines / A. Charalabidis, M. Sfouni, C. Bergstrom, [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. - 2019. - Vol. 566. - P. 264-281.

131. The Biopharmaceutics Classification System: subclasses for in vivo predictive dissolution (IPD) methodology and IVIVC / Y. Tsume, D.M. Mudie, P. Langguth, [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Vol.57. - P. 152-163

132. The Human Metabolome Database (HMDB) : база данных. Showing metabocard for Lapatinib (HMDB0015388). c2012 URL: https://hmdb.ca/metabolites/HMDB0015388 (дата обращения: 12.09.2022)

133. The role of efflux and uptake transporters in [N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine (GW572016, lapatinib) disposition and drug interactions / J.W. Polli, J.E. Humphreys, K.A. Harmon, [et al.] // Drug Metabolism and Disposition. - 2008. - Vol.36. - №4. - P. 695-701.

134. Tomas, A. EGF receptor trafficking: consequences for signaling and cancer / A. Tomas, C.E. Futter, E.R. Eden // Trends in Cell Biology. - 2014. - Vol.24. - №1. - P. 26-34.

135. Torchilin, V. Tumor delivery of macromolecular drugs based on the EPR effect / V. Torchilin // Advanced drug delivery reviews. - 2011. - Vol.63. - P. 131-135.

136. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016 // W. Xia, L.H. Liu, P. Ho, [et al.] // Oncogene. - 2004. - Vol.23. - №3. - P. 646-653.

137. Tubic-Grozdanis, M. Application of gastrointestinal simulation for extensions for biowaivers of highly permeable compounds / M. Tubic-Grozdanis, M.B. Bolger, P. Langguth // The AAPS Journal. - 2008. - Vol.10. - P. 213-226.

138. Using Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling to Evaluate the Impact of Pharmaceutical Excipients on Oral Drug Absorption: Sensitivity Analyses / E.C.Y. Chow, A. Talattof, E. Tsakalozou, [et al.] // The AAPS Journal. - 2016. - Vol.18. - P. 1500-1511.

139. Utilization of gastrointestinal simulator, an in vivo predictive dissolution methodology, coupled with computational approach to forecast oral absorption of dipyridamole / K. Matsui, Y. Tsume, S. Takeuchi, [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2017. - Vol.14. - P. 1181-1189.

140. Wee, P. Epidermal Growth Factor Receptor Cell Proliferation Signaling Pathways / Wee P., Wang Z. // Cancers (Basel). - 2017. - Vol.9 - №5. - P.52.

141. Wienkers, L.C. Predicting in vivo drug interactions from in vitro drug discovery data / L.C. Wienkers, T.G. Heath // Nature reviews. Drug discovery. - 2005. - Vol.4. - P. 825-833.

142. World Health Organization. Global Health Estimates 2016: disease burden by cause, age, sex, by country and by region, 2000-2016. Geneva: World Health Organization; 2018. [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://www.who.int/healthinfo/ global_burden_disease/estimates/en/index1.html (дата обращения: 21.10.2020)

143. World Health Organization. TRS 1019 - Annex 4: Protocol to conduct equilibrium solubility experiments for the purpose of Biopharmaceutics Classification System-based classification of active pharmaceutical ingredients for biowaiver. Annex 4, WHO Technical Report Series, No. 1019, 2019. [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://www.who.int/publications/rn/item/annex-4-trs-1019 (дата обращения: 15.09.2023)

144. Wu, C.-Y. Predicting drug disposition via application of BCS: transport/absorption/ elimination interplay and development of a biopharmaceutics drug disposition classification system / C. -Y. Wu, L.Z. Benet // Pharmaceutical research. - 2005. - Vol.22. - №1. - P. 11-23.

145. Yang, Z. Dissolution behavior and thermodynamic properties of lapatinib ditosylate in pure and mixed organic solvents from T = (283.15-323.15) K / Z. Yang, D. Shao, G. Zhou // Fluid Phase Equilibria. - 2019. - Vol.486. - P. 91-97.

146. Zardavas, D. Optimal adjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer in 2015 / D. Zardavas, T.M. Fouad, M. Piccart // Breast (Edinburgh, Scotland). - 2015. - Vol.24. - №2. - P. 143-148.

Министерство здравоохранения Российской Федерации

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ОНКОЛОГИИ ИМЕНИ H.H. БЛОХИНА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБУ «НМИЦ ОНКОЛОГИИ ИМ. H.H. БЛОХИНА» МИНЗДРАВА РОССИИ)

УТВЕРЖДАЮ Директор НИИ ЭДиТО

ОТЧЕТ

О ПРОВЕДЕНИИ ТЕСТА СРАВНИТЕЛЬНОЙ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ

ш-уггсо

В РАМКАХ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ: «КОМПЛЕКСНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ И ПОЛУЧЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА МНН ЛАПАТИНИБ, ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 250 МГ»

Москва 2022 г.

федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

имени H.H. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России)

Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» of the Ministry of Health of the Russian Federation (N.N. Blokhin NMRCO)

о внедрении результатов диссертации Поскедовой Яны Алексеевны

в работу НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава

России

Настоящий акт подтверждает, что основные научные положения, выводы и рекомендации кандидатской диссертации Поскедовой Яны Алексеевны

на тему «Стандартизация и биофармацевтическое исследование противоопухолевого

лекарственного препарата ингибитора тирозинкиназы»

внедрены в работу НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина»

Минздрава России и применяются при разработке и контроле качества таблеток

лапатиниба.

115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24; Тел. -1 [phone]; e-mail: ¡[e-mail]; http://www.ronc.ru ОГРН 1037739447525, ИНН/КПП 7724075162/77240)001, ОКПО 01897624

115478 Kashirskoe shosse, 24, Moscow, Russia Phone: [phone]; e-mail: [e-mail]; http://www.ronc.ru

№ %/*_

20 SLb г.

АКТ

Директор НИИ ЭДиТО

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Бл Минздрава России, к.б.н.

B.C. Косоруков