Угрожающие преждевременные роды. Верификация диагноза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Коваленко, Анна Евгеньевна

• Коваленко, Анна Евгеньевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Коваленко, Анна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................9

1.1. Молекулярный механизм развития преждевременной родовой деятельности и ремоделирования шейки матки.........................11

1.2. Клиническая картина и диагностика......................................15

1.3. Терапия угрожающих преждевременных родов........................33

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................................................40

2.1. Краткая характеристика пациенток.......................................42

2.2. Характеристика методов, используемых в работе.......................49

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Мануальная и ультразвуковая оценка состояния шейки матки.....57

3.2. Биохимические маркеры преждевременных родов.....................87

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ................106

ВЫВОДЫ...................................................................................131

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................132

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.................................133

Сокращения:

АКТГ-РГ - кортикотропин-рилизинг гормон ИЛ - интерлейкин

ИФР - инсулиноподобный фактор роста

ИФРСБ - белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста

ММП — матриксные металлопротеиназы

ПИОВ - преждевременное излитие околоплодных вод

ПГ - простагландины

ПР - преждевременные роды

РДС - респираторный дистресс-синдром

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование

РП - рецептор прогестерона

СПРД — спонтанная преждевременная родовая деятельность ТВЦМ - трансвагинальная цервикометрия ТВЭ - трансвагинальная эхография УЗ - ультразвук

УЗИ - ультразвуковое исследование

УПР - угрожающие преждевременные роды

ФНО - фактор некроза опухолей

ФФН - фетальный фибронектин

ХГЧ - хорионический гонадотропин

ЦОГ - циклооксигеназа

FDA - food and drug administration

PAPP-A - Pregnancy-associated Plasma Protein-A

ROC - receiver operating characteristic

TLR - toll-like receptor

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Угрожающие преждевременные роды. Верификация диагноза»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Проблема преждевременных родов постоянно находится в центре внимания акушеров и педиатров [43]. Это обусловлено высокими показателями перинатальной заболеваемости и смертности среди недоношенных [38]. В структуре перинатальной смертности и заболеваемости недоношенные новорожденные составляют до 85%, а в структуре неонатальной смертности - более 55%. Несмотря на существующий арсенал лекарственных средств, направленных на пролонгирование беременности, частота преждевременных родов в разных странах в течение последних 30 лет остается стабильной и составляет от 6 до 12 % [7, 9, 48, 57, 78].

Диагностика угрожающих преждевременных родов традиционно основана на жалобах пациенток, выявлении повышенного тонуса матки при пальпации и изменений шейки матки: размягчения, укорочения, сглаживания. Однако эти критерии являются субъективными, а их точность невысока [61, 158]. Гипердиагностика угрозы преждевременных родов приводит к необоснованной длительной госпитализации и назначению^ лекарственных препаратов (токолитиков и кортикостероидов для профилактики респираторного дистресс-синдрома).

При угрожающих преждевременных родах большое значение в сохранении беременности в течение последних лет занимают препараты токолитического действия - р-адреномиметики. Однако данные препараты обладают серьезными побочными эффектами, как со стороны матери, так и со стороны плода. При использовании р-миметиков из побочных эффектов со стороны матери отмечаются тошнота, головная боль, гипокалиемия, повышение уровня глюкозы в крови пациенток, психическое возбуждение, тахикардия, боль в груди, аритмия, изменения ЭКГ, отек легких и ишемия миокарда; со стороны плода - тахикардия, гипогликемия, гипокалиемия,

гипербилирубинемия, гипотензия и, возможно, внутрижелудочковые кровоизлияния [104; 172].

Среди побочных эффектов введения кортикостероидов отмечены задержка роста плода, уменьшение площади поверхности головного мозга новорожденных по данным магнитно-резонансной томографии, надпочечниковая недостаточность, а из отдаленных последствий -ухудшение зрительной памяти у детей. У матери могут наблюдаться повышение артериального давления, тахикардия, иммуносупрессия, желудочно-кишечные кровотечения, психозы, усиление белкового обмена с отрицательным азотистым балансом [74, 85, 109,135,170, 173].

Таким образом, относительная эффективность токолитиков и кортикостероидов и, в то же время, их доказанная небезопасность, диктуют необходимость поиска новых маркеров преждевременных родов, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью.

В настоящее время преждевременные роды принято рассматривать как мультифакториальный синдром. Точные причины, приводящие к преждевременным родам, остаются до конца не изученными, однако, выделяют четыре основных патогенетических пути реализации данного синдрома: стресс матери и/или плода, воспаление в децидуальной ткани, амнионе или хорионе, плацентарное или децидуальное кровотечение и механическое перерастяжение матки [4, 21, 125]. Учитывая полиэтиологичность преждевременных родов, маловероятно, что с помощью одного теста можно достоверно выделить пациенток группы высокого риска. Соответственно, диагностический алгоритм должен быть основан на клинических показателях и биологических маркерах.

Вышеизложенное определило цель данного исследования: улучшение качества диагностики и тактики ведения беременных с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов в сроки гестации 2234 недели.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить прогностическую значимость мануальной и ультразвуковой оценки состояния шейки матки у пациенток с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов

2. Сопоставить концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИФРСБ-1) в цервикальном секрете у пациенток, родивших преждевременно и своевременно, и определить уровни маркеров, оптимально прогнозирующие преждевременные роды

3. Оценить прогностическую значимость измерения концентраций эстриола и прогестерона в слюне, а также их соотношения, у родивших своевременно и преждевременно

4. Сформировать группы пациенток высокого и низкого риска в отношении преждевременных родов у пациенток с клиническими симптомами угрозы преждевременных родов

Научная новизна

Впервые установлено, что ультразвуковая оценка состояния шейки матки является диагностически более значимой, чем мануальная, у пациенток с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов. Показано преимущественное значение укорочения шейки матки над расширением внутреннего зева в прогнозе преждевременных родов.

Впервые предложена гипотеза последовательных стадий изменения шейки матки при угрожающих преждевременных родах.

Изучена значимость биохимических маркеров (ИЛ-6, ИФРСБ-1, эстриол, прогестерон) при угрожающих преждевременных родах.

Впервые создана математическая модель, позволяющая точно рассчитать вероятность преждевременных родов на основании длины шейки матки по данным УЗИ и концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете.

Практическая значимость

Установлено, что измерение длины шейки матки УЗ методом обладает большей прогностической значимостью по сравнению с методом мануальной оценки длины шейки матки и оценки «зрелости» шейки матки по шкале M.S. Burnhill в модификации Е.А. Чернухи.

Показано, что из исследованных биохимических маркеров (ИЛ-6, ИФРСБ-1, эстриол, прогестерон) наибольшей прогностической значимостью при угрожающих преждевременных родах обладает концентрация ИЛ-6 в цервикальном секрете.

Разработана тактика ведения угрожающих преждевременных родов на основании симптомов при поступлении, длины шейки матки по данным УЗИ, концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете, что позволяет избежать длительной необоснованной госпитализации, токолитической терапии и введения глюкокортикоидов.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами высокого риска преждевременных родов у беременных с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов являются длина шейки матки менее 26 мм по данным трансвагинальной цервикометрии и содержание ИЛ-6 в цервикальном секрете более 67 пг/мл.

2. Беременные с длиной шейки матки более 40 мм и концентрацией ИЛ-6 в цервикальном секрете менее 67 пг/мл в отсутствие кровяных выделений не входят в группу высокого риска преждевременных родов.

3. Концентрации ИФРСБ-1 в цервикальном секрете, прогестерона и эстриола в слюне не являются значимыми критериями диагностики и прогнозирования преждевременных родов.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделений патологии беременности ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, родильного дома №10 ДЗ г. Москвы, а также используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины ФГОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова, кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, врачей ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

Преждевременными считаются роды, произошедшие в срок до 37

полных недель [2, 44]. Нижняя граница, отделяющая преждевременные роды от позднего самопроизвольного выкидыша, колеблется в зависимости от региона. Так, в США и некоторых Европейских странах преждевременные роды исчисляются, начиная с 20 недель беременности. В Российской Федерации, согласно приказу Минздравсоцразвития России №1687 от 27 декабря 2011 г., преждевременными считаются роды, произошедшие с 22 недель беременности.

Преждевременные роды остаются актуальной проблемой акушерства и перинатологии. В развитых странах преждевременные роды являются основной причиной перинатальной и младенческой смертности. Частота преждевременных родов варьирует от 6 до 15% и имеет слабую тенденцию к снижению [157].

Актуальность проблемы обусловлена высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности среди недоношенных детей. Так, около двух третей случаев перинатальной смертности обусловлено преждевременными родами [154]. Благодаря значительным достижениям неонатологии и интенсивной терапии последних десятилетий большинство недоношенных новорожденных выживает. Так, выживаемость новорожденных в сроки до 22 недель составляет 3,3%, возрастает до 91% в 28 недель, и достигает 97,5% в 36 недель [127]. Однако даже поздние преждевременные роды характеризуются значительно большим риском неонатальной и детской смертности и заболеваемости по сравнению с родами в срок.

Исследования как ближайших, так и отдаленных результатов развития недоношенных детей демонстрируют значительно более высокие уровни частоты повреждений различных органов и систем по сравнению с доношенными новорожденными [10, 38]. Среди нарушений, выявляемых в ближайшим периоде развития часто отмечаются: респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия, апноэ недоношенных, некротический

энтероколит, нарушения роста, гипербилирубинемия, пищевая непереносимость, внутрибольничная инфекция, иммунодефицит, внутрижелудочковые кровоизлияния, перивентрикулярная лейкомаляция, гидроцефалия, ретинопатия, функционирующий артериальный проток, а также, различные заболевания мочевыделительной, эндокринной систем, системы крови. В отдаленном периоде нередко развиваются реактивные болезни дыхательных путей, бронхиальная астма, отставание в росте, холестаз, синдром короткого кишечника, детский церебральный паралич, церебральная атрофия, задержка психомоторного развития, потеря слуха, слепота, отслойка сетчатки, легочная гипертензия [59,107,198].

Кроме того, исследования позволяют заключить, что преждевременные роды в последующем могут приводить ко многим хроническим дегенеративным заболеваниям во взрослом возрасте (так называемые «программируемые во внутриутробном состоянии болезни взрослых»), включая ишемическую болезнь сердца, инсульт, артериальную гипертензию и сахарный диабет II типа [76].

Помимо этого, преждевременные роды являются важной социально-экономической проблемой в связи с большими материальными затратами, связанными с выхаживанием новорожденных, а также значительной долей этих детей среди инвалидов и детей с хронической патологией. По оценкам экспертов, на проблемы, связанные с недоношенностью, тратится 40% всех средств, выделяемых на педиатрию, в то время как доля недоношенных новорожденных не превышает 15% [28, 95, 105, 202].

Около 6% преждевременных родов происходит в сроки до 28 недель, 10% - с 28 до 31 недели, 12,7% - с 32-33 и около 70% - приходится на поздние преждевременные роды - в сроки 34-37 недель [157].

С точки зрения предрасполагающих факторов и дальнейшей акушерской тактики целесообразно выделение следующих подгрупп в структуре преждевременных родов: ятрогенные роды, роды, связанные с преждевременным излитием околоплодных вод, и, роды, связанные со

спонтанным преждевременным развитием родовой деятельности при целом плодном пузыре. Ятрогенные роды, на долю которых приходится около 25% преждевременных родов, сопряжены с индукцией родов или кесаревым сечением по медицинским показаниям со стороны матери или плода. Чаще всего ятрогенные роды связаны с острой гипоксией плода, значительной задержкой роста плода, преэклампсией и отслойкой плаценты. В 30% случаев преждевременным родам предшествует преждевременное излитие околоплодных вод. Оставшиеся 45% связаны со спонтанной, преждевременно развившейся родовой деятельностью, которая клинически проявляется угрожающими, начинающимися или начавшимися преждевременными родами [213].

1.1. Молекулярный механизм развития пренедевременной родовой деятельности и ремоделирования шейки матки

В настоящее время преждевременные роды принято рассматривать как мультифакториальный синдром. Точные причины, приводящие к преждевременным родам, остаются до конца не изученными. Преждевременные роды могут быть ассоциированы с эндокринными нарушениями, патологией системы гемостаза, инфекционными заболеваниями [46; 58]. Однако можно выделить четыре основных патогенетических пути реализации данного синдрома: стресс матери и/или плода, воспаление в децидуальной ткани, амнионе или хорионе, плацентарное или децидуальное кровотечение и механическое перерастяжение матки.

Стресс, как со стороны матери, так и со стороны плода, может приводить к развитию преждевременной родовой деятельности [95, 112]. Механизм реализации данного биохимического пути связан с высвобождением при стрессовой активации АКТГ-РГ в гипоталамусе [91]. Установлено, что АКТГ-РГ может секретироваться клетками плаценты, хориона, амниона и децидуа. Кроме того, предполагается, что данный

механизм развития родовой деятельности реализуется и при своевременных родах.

Повышение уровня АКТГ-РГ вызывает подъем продукции АКТГ в гипофизе плода, что приводит к усиленному высвобождению кортизола надпочечниками плода. Кортизол, в свою очередь, вызывает еще больший подъем АКТГ-РГ в плаценте и репродуктивном тракте по принципу положительной обратной связи [161; 150].

Повышенный уровень АКТГ-РГ стимулирует продукцию и высвобождение простагландинов, которые приводят к экспрессии в миометрии рецепторов окситоцина, коннексина 43, способствующего формированию щелевых контактов между миоцитами, и ЦОГ-2, которая, в свою очередь продуцирует еще большие количества ПГ [176].

Постагландины активизируют ремоделирование шейки матки посредством стимуляции продукции матриксных металлопротеиназ, провоспалительных цитокинов и эластазы [222, 223].

Кроме того, высокий уровень кортизола непосредственно способствует выработке простагландинов плодными оболочками путем усиления синтеза ЦОГ-2 и ослабления синтеза фермента, метаболизирующего простагландины, - простагландин-дегидрогеназы, и ингибирования экспрессии рецепторов прогестерона [105, 156, 165, 222].

Второй путь активации СПРД связан с воспалением. И системная воспалительная реакция (например, вследствие заболеваний периодонта, пневмонии, панкреатита, острого холецистита, пиелонефрита, асимптоматической бактериурии и сепсиса), и локальная воспалительная реакция в децидуальной ткани, хорионе и внутриамниально сопряжены с повышенным риском преждевременных родов [70, 147].

Чаще всего в плодных оболочках и амниотической жидкости пациенток с воспалительно-опосредованной родовой активностью выявляются микроорганизмы, обладающие невысокой патогенностью: Ureaplasma Urealiticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, bacteroides

[17]. Следовательно, воспалительный ответ организма матери и/или плода в большей степени, чем присутствие специфических микроорганизмов, ответственен за развитие преждевременной родовой деятельности. В конечном счете, чрезмерная активация механизмов врожденного иммунитета приводит к функциональному падению прогестерона посредством снижения синтеза прогестероновых рецепторов, а также, к продукции эластаз и ММП, ферментов, играющих важную роль в ремоделировании шейки матки [94, 129, 162, 177, 189].

В частности, эндотоксины грамотрицательных бактерий взаимодействуют с toll-like рецепторами 4 типа цервикального канала и плодных оболочек, а экзотоксины грамположительных микроорганизмов с toll-like рецепторами 2 типа децидуальной ткани и лейкоцитов, что вызывает продукцию ФНО-а и ИЛ-10 [136]. ФНО-а и ИЛ-1р и бактериальные эндотоксины стимулируют синтез транскрипционного фактора NFkB, который приводит к экспрессии генов ММП-1, 3, 9 и ЦОГ-2, а также, ингибирует экспрессию генов простагландиндегидрогеназы и рецепторов прогестерона типа В в миометрии, децидуальной ткани, плодных оболочках и шейке матки. Кроме того, ФНО-а и ИЛ-ip и липополисахарид стимулируют выработку ИЛ-6 и ИЛ-8 в амнионе, хорионе и децидульной ткани, что приводит к усилению синтеза простагландинов [72, 148].

Третий механизм развития СПРД связан с плацентарным или децидуальным кровотечением. Источником такого кровотечения являются поврежденные спиральные артерии или артериолы. Известно, что возникновение кровотечения во втором или третьем триместре, сопряжено с 50% риском преждевременных родов в дальнейшем [122]. Так как децидуальная ткань в большом количестве содержит тканевой фактор, -первичный активатор тромбообразования, - децидуальное кровотечение приводит к интенсивной локальной продукции тромбина [149,191].

Тромбин, связываясь с рецепторами децидуальных клеток, способствует экспрессии генов ММП-1 и ММП-3. Накопление фибрина

стимулирует привлечение нейтрофилов и выработку ИЛ-6, ИЛ-8, эластазы и ММП-9, что приводит к ПИОВ и сглаживанию шейки матки [151, 192].

Четвертый биохимический путь реализуется при перерастяжении матки, напрмер, при многоплодии или многоводии. При механическом перерастяжении матки усиливается синтез амниотической ЦОГ-2 и, соответственно, простагландинов, а также, синтез рецепторов окситоцина, ИЛ-8 и коннексина 43 [152].

Все четыре биохимических пути инициации СПРД проходят через общую завершающую стадию. В конечном счете, образование простагландинов и протеаз предшествует началу спонтанной родовой деятельности, как при преждевременных, так и при своевременных родах. Одновременно с повышением уровня простагландинов, отмечается активация рецепторов простагландинов. Простагландины вызывают состояние относительного падения уровня прогестерона, усиливают чувствительность миометрия к эстрогенам и повышают синтез ИЛ-6 и ИЛ-8 [80].

Немалую роль на данном этапе играют и гормональные взаимодействия. Известно, что у многих млекопитающих критическое значение для развития родовой деятельности имеет падение уровня прогестерона, однако, этого не происходит в организме человека. Предполагается, что у людей ведущую роль играют функциональные соотношения прогестерона и эстрогенов, и их рецепторов. Известно, что существует две основных изоформы рецепторов прогестерона: рецептор прогестерона типа А, и типа В. Рецепторы типа В опосредуют эффекты прогестерона на гены-мишени, в то время как рецепторы типа А блокируют их. По мере приближения срока родов изменяется соотношение типов рецепторов, с преобладанием А-рецепторов, что приводит к функциональному падению уровня прогестерона в тканях миометрия. Изменение данного соотношения приводит к экспрессии активных

рецепторов эстрогенов и синтезу проконтрактильных белков - ЦОГ-2 и коннексина43 [165; 201].

1.2 Клиническая картина и диагностика

В отечественной литературе существует классификация преждевременных родов, соответствующая стадиям прогрессирования: выделяют угрожающие, начинающиеся и начавшиеся преждевременные роды. Начавшиеся преждевременные роды сопровождаются появлением регулярных схваток, сглаживанием и раскрытием шейки матки до 4 см. Таким образом, начавшиеся преждевременные роды не представляют серьезных сложностей для диагностики. Гораздо сложнее диагностика и дифференциальная диагностика угрожающих и начинающихся преждевременных родов. Угрожающие преждевременные роды проявляются болями в нижней части живота, поясничной области. При мануальном исследовании определяется сохраненная шейка матки. Начинающиеся преждевременные роды проявляются схваткообразными болями внизу живота, шейка матки укорочена или сглажена. Кроме того, на всех стадиях преждевременных родов могут присутствовать такие симптомы, как спазмы внизу живота, менструальноподобные боли, напряжение матки, ощущение давления в области малого таза, появление кровяных выделений из половых путей, повышение температуры тела [44].

В англоязычной литературе термином, объединяющим различные стадии прогрессирования, является «спонтанная, преждевременно развившаяся родовая деятельность» - preterm labour (PTL). Кроме того, для большинства пациенток с симптомами СПРД, но интактной шейкой матки, употребляется термин «ложной СПРД» - «false PTL», в отличие от «истинной» СПРД - «true PTL».

Мануальная оценка шейки матки

Ни у кого не вызывает сомнения, что состояние шейки матки отражает готовность организма к родам и является одним из наиболее важных факторов, прогнозирующих спонтанное развитие родовой деятельности.

Чаще всего при УПР исследуются длина шейки матки и проходимость цервикального канала.

Также, для прогнозирования наступления родов, были разработаны шкалы оценки «зрелости» шейки матки.

Так, в 1964 г. E.H. Bishop был а разработана балльная шкала для оценки состояния шейки матки. В шкале учитывались раскрытие, положение шейки матки, сглаживание, консистенция, положение головки плода и оценивались в баллах от 0 до 3. Шейка считается «зрелой» при оценке 9 и более баллов [82].

Сразу же после публикации шкалы Бишопа, были предложены различные модификации. Burnett J.E. предложил модификацию с максимальной оценкой 10, по 2 балла в каждой из 5 категорий (1966). По данным разных авторов «зрелой» следует считать шейку с оценкой 5-8 баллов и более. В настоящее время, шкала Бишопа в модификации Бернетта является самой популярной в США [87].

В нашей стране наибольшее распространение получила шкала M.S. Burnhill в модификации Чернухи Е.А., учитывающая 4 параметра: консистенцию, длину, положение, проходимость цервикального канала и шкала Хечинашвили, оценивающая те же параметры, что и шкала Бишопа.

Однако мануальная оценка шейки матки сопряжена со слишком высокой вариабельностью измерений, как между разными врачами, так даже и при проведении повторных исследований одним и тем же врачом, что свидетельствует о значительной субъективности такой оценки [184]. Кроме того, мануальная оценка шейки матки не позволяет оценить область внутреннего зева, в то время как шейка начинает открываться и укорачиваться именно с области внутреннего зева [81, 158].

По мнению lams J. et al. (2009), традиционные критерии диагностики СПРД, такие как маточные сокращения и изменения шейки матки, выявляемые при мануальном исследовании, сопряжены с высокой частотой ложноположительных результатов - 40%. Точность диагностики несколько

повышается при выявлении маточных сокращений не реже, чем 1 раз в 10 мин. по данным наружной токотонометрии, открытии шейки матки более 3 см или сглаживании более 80%, а также при наличии кровяных выделений из половых путей [132].

Кроме того, по данным крупного мультицентрового исследования токолитических препаратов 70% пациенток из группы плацебо рожали своевременно, что также свидетельствует о гипердиагностике угрозы преждевременных родов, приводящей к необоснованной длительной госпитализации и назначению небезопасных лекарственных препаратов [172, 190].

Шейка матки на 80% состоит из соединительной ткани. Наиболее значительные изменения в процессе «созревания» шейки матки выражаются в уменьшении концентрации коллагена в результате коллагенолизиса, и разрыхлении молекул коллагена в результате увеличения количества воды в тканях шейки [89, 90]. Для оценки содержания коллагена в шейке Garfield R.E. (1998) предложил флуоресцентный метод [111]. Одним из важных параметров шкалы Бишопа является плотность шейки матки. Cabrol et al. (1991) разработали прибор для объективизации оценки данного критерия [88].

УЗИ шейки матки

Как следует из вышеизложенного, диагностика угрожающих преждевременных родов на основании клинической картины и пальпаторного определения тонуса матки достаточно субъективна, что нередко приводит к гипердиагностике и полипрагмазии. Это объясняет большой интерес исследователей всего мира к поиску новых объективных критериев диагностики данного состояния.

Одним из таких критериев, по мнению многих исследователей, является длина шейки матки, измеренная с помощью трансвагинальной эхографии (ТВЭ). Трансвагинальная эхография получила широкое распространение в последние 25 лет, она позволяет оценить истинную длину

шейки матки, состояние цервикального канала, внутреннего зева, особенно, когда цервикальный канал не проходим и суправагинальная порция шейки не доступна для мануального исследования [51,178].

При нормально протекающей беременности у беременных вне групп риска средняя длина шейки матки изменяется на протяжении беременности от 35 до 40 мм с 14 до 30 недели. После 30 недели начинается значительное укорочение шейки матки. Длина шейки матки не различается у первородящих и повторнородящих [67, 68].

По данным различных исследований по точности измерения длины шейки ТВЭ значительно превосходит метод мануальной оценки. Также ТВЭ, обладает большей информативностью по сравнению с измерением шейки матки трансабдоминально или трансперинеально [102, 169, 178, 182].

Приблизительно у 10% пациенток из группы низкого и 25-33% из группы высокого риска в отношении преждевременных родов по данным ТВЭ выявляется расширение внутреннего зева шейки матки. Расширение может принимать Y, V или U образную форму по мере прогрессирования изменений в шейке матки, предшествующим преждевременным родам. Примечательно, что у пациенток с нормальной длиной шейки матки, выявление расширения внутреннего зева не ассоциировалось с повышенным риском ПР [179]. Существуют различные мнения в отношении прогностической значимости выявления расширения внутреннего зева при короткой шейке матки. Данные некоторых исследований свидетельствуют о дополнительном повышении риска наступления преждевременных родов при выявлении расширения внутреннего зева, другие - опровергают эти данные [197]. Некоторые исследователи сообщают о прогностической значимости выявления сладж-феномена в нижнем полюсе плодного пузыря по данным ТВЭ [140]. Ведутся исследования относительно диагностической ценности трехмерного ультразвукового исследования [75, 128,200].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коваленко, Анна Евгеньевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Адамян Л.В., Комиссарова Л.М., Ляшко Е.С. и др. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии, 3-е издание, исправленное и дополненное / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. Москва: ГЭОТАР-медиа, 2010. 320 с.

2. Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.Е. Радзинского, В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой. Москва: "ГЭОТАР-Медиа", 2007. 1200 с.

3. Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет I типа и беременность // Фарматека. 2002. №5.

4. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Долгина E.H., Идрисова Л.С. Оценка окислительного метаболизма нейтрофилов и уровень провоспалительных цитокинов в амниотической жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2006. с. 664.

5. Бахарева И.В., Таранец А.Н., Ковальчук Л.В. и др. Функциональная активность нейтрофилов и система цитокинов у беременных с урогенитальной инфекцией // Вестник Российского государственного медицинского университета. Специальный выпуск: акушерство и гинекология. 2004 5(36):41-45.

6. Белоусов Д.М., Силантьева Е.С., Мартынов С.А. Ультразвуковой и допплерометрический мониторинг эффективности предгестационной подготовки эндометрия // АГ-инфо. 2006(2):30-34.

7. Бондарь В.И. Перинатальная смертность, её роль в младенческой и детской смертности и пути снижения в Российской Федерации // Мат. 5 съезда Росс. Ассоц. специалистов перинат. мед, 2005.

8. Бринк С. Инсулинозависимый сахарный диабет: диагностика и лечение // В кн.: Эндокринология / Под ред. Н. Лавина. Москва: Практика, 1999.

9. Выхристюк Ю.В. Преждевременные роды с экстремально низкой и низкой массой плода. Ближайшие и отдаленные результаты. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. М., 2005.

10. Габитова Н.Х. Перинатальные исходы недоношенных новорожденных // Материалы VII ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины. Москва, 2012.

11. Ганковская Л.В, Ковальчук Л.В., Бахарева И.В. и др. Экспрессия генов То11-подобных рецепторов слизистой цервикального канала при нормальной и патологически протекающей беременности // Вестник РГМУ. 2009. №4. С. 34-37.

12. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Ганковская O.A. и др. Экспрессия противомикробных пептидов клетками слизистой оболочки цервикального канала и нейтрофилами периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией // Вестник РГМУ 2008. №5 С. 26-29.

13. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с СПКЯ. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 2001.

14. Герасимова A.A. Ультразвуковые критерии состояния шейки матки при двойне. Прогнозирование преждевременных родов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. М., 2005.

15. Гершман Д. Гипертиреоз и тиреотоксикоз // В кн. Эндокринология / Под. ред. Лавин Н., 1999. 1128 с.

16. Гладкова КА. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. 2008.

17. Глазкова Л.К., Терешина Л.П. Характер урогенитального инфицирования беременных групп риска по невынашиванию беременности в зависимости от триместра беременности // Международный симпозиум "Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения гестозов". Москва, 19-20 ноября 1998 г. / Тез. докл., 1998. сс. 223-225.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. М.: Практика, 1999. 459 с. 1998.

19. Дедов И.И., Мельниченко Г. А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. Москва: Триада, 2004.

20. Дедов И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Щитовидная железа и ее заболевания. Москва, 2000.

21. Ефимов B.C., Озолиня Л. А., Кашежева А.З., Макаров О.В. Гипергомоцистеинемия в клинической практике. Москва: ГЭОТАР-медиа, 2013.

22. Зыкин Б.И., Буланова М.Н. Допплерография в гинекологии, 2000.

23. Касихина С. А., Гацоева А.Н., Милева О.И., Кашликов С.Б. Этиологическая структура внутриутробных инфекций // Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины "Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного". - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. сс. 90-91.

24. Кирющенков П.А., Белоусов Д.М. Принципы подготовки к беременности женщин с синдромом привычной потери беременности в I триместре // Consilium Medicum. 2005; 7(5):566-568.

25. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врача. - М.: Филинъ. 1997:536.

26. Кузнецов П.А. Оценка факторов врожденного иммунитета слизистой цервикального канала в прогнозировании преждевременных родов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. М., 2009.

27. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2006.

28. Кустова O.A., Черняховский О.Б., Синаташвили К.Т. Динамика показателей крови и ликвора у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени тяжести // Клиническая лабораторная диагностика. 2008(9):7.

29. Ляшко Е.С. Особенности течения беременности и родов и состояние потомства при андрогенной гиперфункции коры надпочечников. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва, 1984. 167 с.

30. Макаров О.В., Бахарева И.В., Кузнецов П.А., Романовская В.В. Современные подходы к прогнозированию преждевременных родов // Российский вестник акушера-гинеколога 2007; 7(6): 10-15.

31. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., и др. Современные методы лечения при преждевременных родах // Российский вестник акушера-гинеколога 2009(2):29-34.

32. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Козлов П.В. и др. Профилактика и ведение невынашивания беременности и преждевременных родов // Акушерство и гинекология 2008(5): 19-24.

33. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Смирнова Л.М. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. Москва: ООО "Медицинское информационное агенство", 2011.

34. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников (современные подходы к диагностике и лечению бесплодия). М.: МЕДпресс-информ. 2005. 207 с.

35. Озолиня Л.А. Значение гипергомоцистеинемии и возможности ее коррекции в акушерской практике. Здоровье Украины 2008; 10(1):63.

36. Озолиня Л.А., Мищенко А.Л., Пархоменко Т.В., Соколова К.В. Коррекция изменений в системе гемостаза у беременных группы риска тромбоэмболических осложнений // Вест.Росс. ассоц.акуш.-гин. 1998(4):93-97.

37. Петерсон Э.Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Москва: МЕДпресс-информ, 2007.

38. Плеханова Е.Р. Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. М., 2008.

39. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Кузнецова В.А. Внутриутробная инфекция как фактор риска рождения недоношенных детей // Материалы 6-го российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2007. сс. 134-135.

40. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 27 декабря 2011 г. №1687н г. Москва // Российская Газета - Федеральный выпуск №5737.-23.03.2012.

41. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. Москва: Изд-во журнала 81аШзРгаезеп8. 2011. 688 с.

42. Радьков О.В. Состояние вегетативного статуса и сократительной функции матки в диагностике и прогнозоровании преждевременных родов инфекционной и эндокринной этиологии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Тверь. 2003.

43. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А. Преждевременные роды как важнейшая проблема акушерства // Акушерство и гинекология 2012; 8(2):4-10.

44. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Сичинава Л.Г. и др. Акушерство. Москва: Гэотар-Медиа, 2010.

45. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Этиология, патогенез и терапия хронического вагинального кандидоза // Акушерство и гинекология 2001(4):49-52.

46. Серова Л.Д., Манишкина Т.В. Иммунологический HLA статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар) // Методические рекомендации №98/195 под руководством Л.Д. Серовой. Москва, 1998.

47. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. Москва: МЕДпресс-информ, 2007. 352 с.

48. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 448 с.

49. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко H.A. Внутриутробная инфекция: ведение беременности, родов и послеродового периода. Москва: МЕДпресс-информ, 2008. 160 с.

50. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л. Закономерности нарушений метаболических процессов у беременных при угрозе и преждевременных родах, их коррекция // Научные труды 8 Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». Москва, 2007. с. 569.

51. Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Герасимова A.A., Калашников С.А. Значение ультразвукового мониторинга шейки матки в прогнозировании преждевременных родов при многоплодной беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2005; 1: 11-4.

52. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Москва, 2006. 632 с.

53. Сонголова Е.Н. Состояние шейки матки в прогнозировании течения родов при перенашивании беременности. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. М., 2009.

54. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук., М. 2000.

55. Тетруашвили Н.К. Соотношение цитокинов на ранних этапах гестации у больных с привычным выкидышем в анамнезе Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума 2002:102.

56. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н., Сухих Г.Т. Роль системы цитокинов и в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1999(3):37-45.

57. Херсонская Е.Б. Преждевременные роды и перинатальные исходы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук, М. 2003.

58. Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии2013; 12(1):64-74.

59. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т. Динамика показателей функционального состояния печени у недоношенных новорожденных // Вопросы практической педиатрии 2008; 3(5):54-55.

60. Шайкова Д.А. Роль гипергомоцистеинемии в развитии осложнений второй половины беременности. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук, М. 2008.

61. Шалина Р.И, Плеханова Е.Р. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007(1):33-40.

62. Шефер К., Шпильман X., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. Москва: Логосфера, 2010. 768 с.

63. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. М. 2007.

64. Abbasi S., Hirsch D., Davis J. et al. Effect of single versus multiple courses of antenatal corticosteroids on maternal and neonatal outcome // Am J Obstet Gynecol. 2000; 182(5): 1243-9.

65. Aghajafari F., Murphy K., Willan A. et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids: a systematic review and meta-analysis // Am J Obstet Gynecol. 2001; 185(5):1073-80.

66. Akerlund M. Targeting the oxytocin receptor to relax the myometrium // Expert Opin Ther Targets. 2006; 10(3):423-7.

67. Andersen H.F. Transvaginal and transabdominal ultrasonography of the uterine cervix during pregnancy // J Clin Ultrasound. 1991; 19(2):77-83.

68. Andersen H.F., Nugent C.E., Wanty S.D., Hayashi R.H. Prediction of risk for preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length // Am J Obstet Gynecol. 1990; 163(3):859-67.

69. Andersson S., Minjarez D., Yost N.P., Word R.A. Estrogen and progesterone metabolism in the cervix during pregnancy and parturition. // J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(6):2366-74.

70. Andrews W.W., Hauth J.C., Goldenberg R.L., et al. Amniotic fluid interleukin-6: correlation with upper genital tract microbial colonization and gestational age in women delivered after spontaneous labor versus indicated delivery // Am J Obstet Gynecol. 1995; 173(2):606-12.

71. Anotayanonth S., Subhedar N.V., Garner P. et al. Betamimetics for inhibiting preterm labour // Cochrane Database Syst Rev. 2004(4):CD004352.

72. Arechavaleta-Velasco F., Ogando D., Parry S., Vadillo-Ortega F. Production of matrix metalloproteinase-9 in lipopolysaccharide-stimulated human amnion occurs through an autocrine and paracrine proinflammatory cytokine-dependent system // Biol Reprod. 2002; 67(6): 1952-8.

73. Ballard P.L., Ballard R.A. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids // Am J Obstet Gynecol. 1995; 173(l):254-62.

74. Banks B.A., Cnaan A., Morgan M.A. et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. North American Thyrotropin-Releasing Hormone Study Group // Am J Obstet Gynecol. 1999; 181(3):709-17.

75. Barber M.A., Medina M, Cabrera F, et al. Cervical length vs VOCAL cervical volume for predicting pre-term delivery in asymptomatic women at 20-22 weeks' pregnancy // J Obstet Gynaecol; 32(7):648-51.

76. Barker D.J. The fetal and infant origins of disease // Eur J Clin Invest 1995; 25(7):457-63.

77. Bastek J.A., Elovitz M.A. The role and challenges of biomarkers in spontaneous preterm birth and preeclampsia // Fertil Steril 2013; 99(4): 1117-23.

78. Beck S., Wojdyla D., Say L. et al. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity // Bull World Health Organ; 88(l):31-8.

79. Berghella V. Obstetric Evidence-Based Guidelines. London: Informa Healthcare, 2007.

80. Berghella V. Preterm Birth: prevention and management. Philadelphia: Wiley-Blackwell, 2010.

81. Berghella V., Tolosa J.E., Kuhlman K. et al Cervical ultrasonography compared with manual examination as a predictor of preterm delivery // Am J Obstet Gynecol. 1997; 177(4):723-30.

82. Bishop E.H. Pelvic Scoring for Elective Induction // Obstet Gynecol 1964; 24:266-8.

83. Bittar R.E., da Fonseca E.B., de Carvalho M.H. et al. Predicting preterm delivery in asymptomatic patients with prior preterm delivery by measurement of cervical length and phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1 // Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 29(5):562-7.

84. Blank V., Hirsch E., Challis J.R., et al. Cytokine signaling, inflammation, innate immunity and preterm labour - a workshop report // Placenta. 2008; 29 Suppl A:S 102-4.

85. Bloom S.L., Sheffield J.S., Mclntire D.D., Leveno KJ. Antenatal dexamethasone and decreased birth weight // Obstet Gynecol 2001; 97(4):485-90.

86. Bogavac M., Simin N., Ranisavljevic M., Budisic L. The role of insulin-like growth factor in prediction and prevention of preterm delivery // Vojnosanit Pregl; 67(ll):883-6.

87. Burnett J.E., Jr. Preinduction scoring: an objective approach to induction of labor// Obstet Gynecol. 1966; 28(4):479-83.

88. Cabrol D., Carbonne B., Jannet D. et al. Prognostic value of cervical distensibility index measurement in the outcome of pregnancies with threatened premature labor // Gynecol Obstet Invest. 1991; 32(l):28-32.

89. Cabrol D., Dallot E., Cedard L., Sureau C. Pregnancy-related changes in the distribution of glycosaminoglycans in the cervix and corpus of the human uterus // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1985; 20(5):289-95.

90. Carbonne B. Is it possible to improve diagnostic and prognostic criteria of preterm labour? // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 117 Suppl 1:S6-9.

91. Challis J.R., Lye S.J., Gibb W. et al. Understanding preterm labor. Ann N Y Acad Sei 2001; 943:225-34.

92. Chandra S., Crane J.M., Hutchens D., Young D.C. Transvaginal ultrasound and digital examination in predicting successful labor induction // Obstet Gynecol. 2001; 98(l):2-6.

93. Chanrachakul B., Broughton Pipkin F., Warren A.Y. et al. Progesterone enhances the tocolytic effect of ritodrine in isolated pregnant human myometrium // Am J Obstet Gynecol 2005; 192(2):458-63.

94. Clausson B., Lichtenstein P., Cnattingius S. Genetic influence on birthweight and gestational length determined by studies in offspring of twins//BJOG 2000; 107(3):375-81.

95. Copper R.L., Goldenberg R.L., Das A. et al. The preterm prediction study: maternal stress is associated with spontaneous preterm birth at less than thirty-five weeks' gestation. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network // Am J Obstet Gynecol. 1996; 175(5):1286-92.

96. Crane J.M., Van den Hof M, Armson B.A., Liston R. Transvaginal ultrasound in the prediction of preterm delivery: singleton and twin gestations//Obstet Gynecol. 1997; 90(3):357-63.

97. Crowley P.A. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972 to 1994 // Am J Obstet Gynecol 1995; 173(1):322-35.

98. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour // Cochrane Database Syst. Rev. 2002(4):CD001060.

99. Cunningham G.C., Leveno K.J., Bloom S.L. et al. Williams Obstetrics: McGraw-Hill Professional, 2009.

100. Dalziel S.R., Lim V.K., Lambert A. et al. Antenatal exposure to betamethasone: psychological functioning and health related quality of life

31 years after inclusion in randomised controlled trial // BMJ 2005; 331(7518):665.

101. Dalziel S.R., Rea H.H., Walker N.K. et al. Long term effects of antenatal betamethasone on lung function: 30 year follow up of a randomised controlled trial. Thorax 2006; 61(8):678-83.

102. Davies G., Ottenhof C., Woodman M. et al. Cervix length and relaxin as predictors of preterm birth // J Obstet Gynaecol Can 2008; 30(12): 1124-31.

103. Devost D., Zingg H.H. Novel in vitro system for functional assessment of oxytocin action // Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292(l):El-6.

104. Di Renzo G.C., Roura L.C. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor//J. Perinat. Med. 2006; 34(5):359-66.

105. Di W.L., Lachelin G.C., McGarrigle H.H. et al. Oestriol and oestradiol increase cell to cell communication and connexin43 protein expression in human myometrium // Mol Hum Reprod 2001; 7(7):671-9.

106. Duric K., Skrablin S., Lesin J. et al. Second trimester total human chorionic gonadotropin, alpha-fetoprotein and unconjugated estriol in predicting pregnancy complications other than fetal aneuploidy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 110(l):12-5.

107. Eichenwald E.C., Stark A.R. Management and outcomes of very low birth weight // N Engl J Med 2008; 358(16): 1700-11.

108. Elizur S.E., Yinon Y., Epstein G.S. et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 detection in preterm labor: evaluation of a bedside test // Am J Perinatol 2005; 22(6):305-9.

109. French N.P., Hagan R., Evans S.F. et al. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development // Am J Obstet Gynecol 1999; 180(1 Ptl):l 14-21.

110. Fuchs I.B., Henrich W., Osthues K., Dudenhausen J.W. Sonographic cervical length in singleton pregnancies with intact membranes presenting with threatened preterm labor // Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24(5):554-7.

111. Garfield R.E., Chwalisz K., Shi L. et al. Instrumentation for the diagnosis of term and preterm labour // J Perinat Med 1998; 26(6):413-36.

112. Germain A.M., Carvajal J., Sanchez M. et al. Preterm labor: placental pathology and clinical correlation // Obstet Gynecol 1999; 94(2):284-9.

113. Giudice L.C., de Zegher F., Gargosky S.E. et al. Insulin-like growth factors and their binding proteins in the term and preterm human fetus and neonate with normal and extremes of intrauterine growth // J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(5):1548-55.

114. Goldenberg R.L., Andrews W.W., Mercer B.M. et al. The preterm prediction study: granulocyte colony-stimulating factor and spontaneous preterm birth. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182(3):625-30.

115. Goldenberg R.L., Culhane J.F., lams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth // Lancet. 2008; 371(9606):75-84.

116. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Johnson D.C. Maternal infection and adverse fetal and neonatal outcomes // Clin. Perinatol. 2005; 32(3):523-59.

117. Gomez R., Galasso M., Romero R. et al. Ultrasonographic examination of the uterine cervix is better than cervical digital examination as a predictor of the likelihood of premature delivery in patients with preterm labor and intact membranes//Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 171(4):956-64.

118. Goodman L.S., Gilman A., Rail T.W. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Oxford: Pergamon, 1990.

119. Goodwin T.M. A role for estriol in human labor, term and preterm // Am J Obstet Gynecol 1999; 180(1 Pt 3):S208-13.

120. Haas D.M., Imperiale T.F., Kirkpatrick P.R. et al. Tocolytic therapy: a metaanalysis and decision analysis // Obstet. Gynecol. 2009; 113(3):585-94.

121. Haghighi L. Prevention of preterm delivery: nifedipine or magnesium sulfate //Int. J. Gynaecol. Obstet. 1999; 66(3):297-8.

122. Harger J.H., Hsing A.W., Tuomala R.E. et al. Risk factors for preterm premature rupture of fetal membranes: a multicenter case-control study // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 163(1 Pt l):130-7.

123. Hasegawa I., Tanaka K., Takahashi K. et al. Transvaginal ultrasonographic cervical assessment for the prediction of preterm delivery // J. Matern. Fetal. Med 1996; 5(6):305-9.

124. Heine R.P., McGregor J.A., Goodwin T.M. et al. Serial salivary estriol to detect an increased risk of preterm birth // Obstet. Gynecol. 2000; 96(4) :490-7.

125. Hodgson E.J., Lockwood C J. Preterm birth: a complex disease. In Berghella V, ed. Preterm birth. Philadelphia: Wiley-Blackwell, 2010. pp. 8-16.

126. Honest H., Forbes C.A., Duree K.H. et al. Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modeling // Health Technol Assess 2009; 13(43): 1-627.

127. Horbar J. D. KJH, Kenny M. Very Low Birth Weight Summary. Vermont Oxford Network, 2007.

128. House M., Feltovich H., Hall T.J. et al. Three-dimensional, extended field-of-view ultrasound method for estimating large strain mechanical properties of the cervix during pregnancy // Ultrason Imaging 2012; 34(1): 1-14.

129. House M., Kaplan D.L., Socrate S. Relationships between mechanical properties and extracellular matrix constituents of the cervical stroma during pregnancy// Semin. Perinatol. 2009; 33(5):300-7.

130. Huang T., Hoffman B., Meschino W. et al. Prediction of adverse pregnancy outcomes by combinations of first and second trimester biochemistry markers used in the routine prenatal screening of Down syndrome // Prenat Diagn; 30(5):471-7.

131. Husslein P., Cabero Roura L., Dudenhausen J.W. et al. Atosiban versus usual care for the management of preterm labor // J Perinat Med 2007; 35(4):305-13.

132. lams J., Romero R., Creasy R. Preterm labor and birth. In Creasy RK, Resnik R, eds. Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. Philadelphia: W.B. Saunders, 2009. pp. 545-582.

133. lams J.D., Paraskos J., Landon M.B. et al. Cervical sonography in preterm labor. Obstet Gynecol 1994; 84(l):40-6.

134. Jenkins S.M., Kurtzman J.T., Osann K. Dynamic cervical change: is realtime sonographic cervical shortening predictive of preterm delivery in patients with symptoms of preterm labor? // Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27(4):373-6.

135. Jobe A.H., Newnham J., Willet K. et al. Fetal versus maternal and gestational age effects of repetitive antenatal glucocorticoids // Pediatrics 1998; 102(5):1116-25.

136. Kim Y.M., Romero R., Chaiworapongsa T. et al. Toll-like receptor-2 and -4 in the chorioamniotic membranes in spontaneous labor at term and in preterm parturition that are associated with chorioamnionitis // Am J Obstet Gynecol 2004; 191(4):1346-55.

137. King J., Flenady V., Cole S., Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour // Cochrane Database Syst. Rev. 2005(2):CD001992.

138. Klebanoff M.A., Meis P.J., Dombrowski M.P. et al. Salivary progesterone and estriol among pregnant women treated with 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate or placebo // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(5):506 el-7.

139. Kurkinen-Raty M., Ruokonen A., Vuopala S. et al. Combination of cervical interleukin-6 and -8, phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1 and transvaginal cervical ultrasonography in assessment of the risk of preterm birth // BJOG 2001; 108(8):875-81.

140. Kusanovic J.P., Espinoza J., Romero R. et al. Clinical significance of the presence of amniotic fluid 'sludge' in asymptomatic patients at high risk for

spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30(5):706-14.

141. Kwek K., Khi C., Ting H.S., Yeo G.S. Evaluation of a bedside test for phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 in preterm labour // Ann Acad Med Singapore 2004; 33(6):780-3.

142. Lachelin G.C., McGarrigle H.H., Seed P.T. et al. Low saliva progesterone concentrations are associated with spontaneous early preterm labour (before 34 weeks of gestation) in women at increased risk of preterm delivery // BJOG 2009; 116(11): 1515-9.

143. Lange M., Chen F.K., Wessel J. et al. Elevation of interleukin-6 levels in cervical secretions as a predictor of preterm delivery // Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82(4):326-9.

144. Larsson A., Palm M., Basu S., Axelsson O. Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) during normal pregnancy // Gynecol Endocrinol; 29(2):129-32.

145. Laudanski P., Raba G., Kuc P. et al. Assessment of the selected biochemical markers in predicting preterm labour // J Matern Fetal Neonatal Med; 25(12):2696-9.

146. Leitich H., Kaider A. Fetal fibronectin~how useful is it in the prediction of preterm birth? // BJOG 2003; 110 Suppl 20:66-70.

147. Locksmith G., Duff P. Infection, antibiotics, and preterm delivery // Semin Perinatol. 2001; 25(5):295-309.

148. Lockwood C.J., Arcuri F., Toti P. et al. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-lbeta regulate interleukin-8 expression in third trimester decidual cells: implications for the genesis of chorioamnionitis // Am. J. Pathol. 2006; 169(4): 1294-302.

149. Lockwood C.J., Krikun G., Schatz F. The decidua regulates hemostasis in human endometrium // Semin. Reprod. Endocrinol. 1999; 17(1):45-51.

150. Lockwood C.J., Radunovic N., Nastic D. et al. Corticotropin-releasing hormone and related pituitaiy-adrenal axis hormones in fetal and maternal

blood during the second half of pregnancy // J. Perinat. Med. 1996; 24(3):243-51.

151. Lockwood C.J., Toti P., Arcuri F. et al. Mechanisms of abruption-induced premature rupture of the fetal membranes: thrombin-enhanced interleukin-8 expression in term decidua // Am J Pathol 2005; 167(5): 1443-9.

152. Loudon J.A., Sooranna S.R., Bennett P.R., Johnson M.R. Mechanical stretch of human uterine smooth muscle cells increases IL-8 mRNA expression and peptide synthesis // Mol Hum Reprod 2004; 10(12):895-9.

153. Lyell D.J., Pullen K., Campbell L. et al. Magnesium sulfate compared with nifedipine for acute tocolysis of preterm labor: a randomized controlled trial // Obstet Gynecol 2007; 110(l):61-7.

154. Macdorman M.F., Mathews T.J. Recent trends in infant mortality in the United States. NCHS Data Brief 2008(9): 1-8.

155. Macones G.A., Sehdev H.M., Berlin M. et al. Evidence for magnesium sulfate as a tocolytic agent // Obstet Gynecol Surv 1997; 52(10):652-8.

156. Madsen G., Zakar T., Manuelpillai U. et al. Intracrine control of estrogen action in human gestational tissues at parturition // J Soc Gynecol Investig 2004; ll(4):213-9.

157. Martin J.A., Hamilton B.E., Sutton P.D. et al. Births: final data for 2004 // Natl Vital Stat Rep 2006; 55(1): 1-101.

158. Matijevic R., Grgic O., Vasilj O. Is sonographic assessment of cervical length better than digital examination in screening for preterm delivery in a low-risk population? // Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85(11): 1342-7.

159. Mazor M., Hershkovitz R., Chaim W. et al. Human preterm birth is associated with systemic and local changes in progesterone/17 beta-estradiol ratios // Am J Obstet Gynecol 1994; 171(l):231-6.

160. McGregor J.A., Hastings C., Roberts T., Barrett J. Diurnal variation in saliva estriol level during pregnancy: a pilot study // Am J Obstet Gynecol 1999; 180(1 Pt 3):S223-5.

161. McLean M., Bisits A., Davies J. et al A placental clock controlling the length of human pregnancy //Nat Med 1995; l(5):460-3.

162. Meis P.J., Goldenberg R.L., Mercer B. et al. The preterm prediction study: significance of vaginal infections. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network // Am J Obstet Gynecol 1995; 173(4):1231-5.

163. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E. et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate // N Engl J Med 2003; 348(24):2379-85.

164. Mella M.T., Berghella V. Prediction of preterm birth: cervical sonography // Semin Perinatol 2009; 33(5):317-24.

165. Mesiano S., Chan E.C., Fitter J.T. et al. Progesterone withdrawal and estrogen activation in human parturition are coordinated by progesterone receptor A expression in the myometrium // J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(6):2924-30.

166. Mitchell B.F., Taggart M.J. Are animal models relevant to key aspects of human parturition? // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009; 297(3):R525-45.

167. Modi N., Lewis H., Al-Naqeeb N. et al. The effects of repeated antenatal glucocorticoid therapy on the developing brain // Pediatr Res 2001; 50(5):581-5.

168. Moore S., Ide M., Randhawa M. et al. An investigation into the association among preterm birth, cytokine gene polymorphisms and periodontal disease // BJOG 2004; lll(2):125-32.

169. Moshiri M., Dubinsky T.J. Is transabdominal ultrasound imaging enough to evaluate the gravid cervix? // Ultrasound Q 2011; 27(4):281-2.

170. Murphy K.E. Promotion of fetal maturation. In Berghella V, ed. Preterm Birth. Philadelphia: Wiley-Blackwell, 2010. pp. 323-241.

171. Nakai A., Taniuchi Y., Miyake H. et al. Increased level of granulocyte elastase in cervical secretion is an independent predictive factor for preterm delivery // Gynecol Obstet Invest 2005; 60(2):87-91.

172. Ness A. Prevention of preterm birth based on short cervix: symptomatic women with preterm labor or premature prelabor rupture of membranes // Semin Perinatol 2009; 33(5):343-51.

173. Newnham J.P., Evans S.F., Godfrey M., et al. Maternal, but not fetal, administration of corticosteroids restricts fetal growth // J Matern Fetal Med 1999; 8(3):81-7.

174. Noblot G., Audra P., Dargent D. et al. The use of micronized progesterone in the treatment of menace of preterm delivery // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 40(3):203-9.

175. Odibo A.O., Stamilio D.M., Macones G.A., Polsky D. 17alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm delivery: A cost-effectiveness analysis // Obstet Gynecol 2006; 108(3 Pt l):492-9.

176. Olson D.M. The role of prostaglandins in the initiation of parturition // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17(5):717-30.

177. Oner C., Schatz F., Kizilay G. et al. Progestin-inflammatory cytokine interactions affect matrix metalloproteinase-1 and -3 expression in term decidual cells: implications for treatment of chorioamnionitis-induced preterm delivery // J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(l):252-9.

178. Owen J., Neely C., Northen A. Transperineal versus endovaginal ultrasonographic examination of the cervix in the midtrimester: a blinded comparison // Am J Obstet Gynecol 1999; 181(4):780-3.

179. Owen J., Yost N., Berghella V. et al. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth // JAMA 2001; 286(11):1340-8.

180. Paidas M.J., Ku D.H., Arkel Y.S. Screening and management of inherited thrombophilias in the setting of adverse pregnancy outcome // Clin Perinatol 2004; 31(4):783-805, vii.

181. Papatsonis D., Flenady V., Cole S., Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour // Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD004452.

182. Parikh R., Patel A., Stack T. et al. How the cervix shortens: an anatomic study using 3-dimensional transperineal sonography and image registration in singletons and twins. J Ultrasound Med 2011; 30(9): 1197-204.

183. Peaceman A.M., Andrews W.W., Thorp J.M. et al. Fetal fibronectin as a predictor of preterm birth in patients with symptoms: a multicenter trial // Am J Obstet Gynecol 1997; 177(l):13-8.

184. Phelps J.Y., Higby K., Smyth M.H. et al. Accuracy and intraobserver variability of simulated cervical dilatation measurements // Am J Obstet Gynecol 1995; 173(3 Pt l):942-5.

185. Pitiphat W., Gillman M.W., Joshipura K.J. et al. Plasma C-reactive protein in early pregnancy and preterm delivery // Am J Epidemiol 2005; 162(11):1108-13.

186. Pryde P.G., Besinger R.E., Gianopoulos J.G., Mittendorf R. Adverse and beneficial effects of tocolytic therapy // Semin Perinatol 2001; 25(5):316-40.

187. Rahkonen L., Rutanen E.M., Nuutila M. et al. Elevated levels of decidual insulin-like growth factor binding protein-1 in cervical fluid in early and mid-pregnancy are associated with an increased risk of spontaneous preterm delivery//B JOG; 117(6):701-10.

188. Rizzo G., Capponi A., Arduini D. et al. The value of fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions and of ultrasonographic examination of the uterine cervix in predicting premature delivery for patients with preterm labor and intact membranes // Am J Obstet Gynecol 1996; 175(5): 1146-51.

189. Romero R, Oyarzun E., Mazor M. et al. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight // Obstet Gynecol 1989; 73(4):576-82.

190. Romero R., Sibai B.M., Sanchez-Ramos L. et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized,

double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue // Am J Obstet Gynecol 2000; 182(5):1173-83.

191. Roque H., Paidas M.J., Funai E.F. et al. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss // Thromb Haemost 2004; 91(2):290-5.

192. Rosen T., Schatz F., Kuczynski E. et al. Thrombin-enhanced matrix metalloproteinase-1 expression: a mechanism linking placental abruption with premature rupture of the membranes // J Matern Fetal Neonatal Med 2002; ll(l):ll-7.

193. Rouget C., Bardou M., Breuiller-Fouche M. et al. Beta3-adrenoceptor is the predominant beta-adrenoceptor subtype in human myometrium and its expression is up-regulated in pregnancy // J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(3): 1644-50.

194. Rouse D.J., Hirtz D.G., Thom E. et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy // N Engl J Med 2008; 359(9):895-905.

195. Rozenberg P., Goffinet F., Malagrida L. et al. Evaluating the risk of preterm delivery: a comparison of fetal fibronectin and transvaginal ultrasonographic measurement of cervical length // Am J Obstet Gynecol 1997; 176(1 Pt l):196-9.

196. Russell R.B., Green N.S., Steiner C.A. et al. Cost of hospitalization for preterm and low birth weight infants in the United States // Pediatrics 2007; 120(l):el-9.

197. Rust O.A., Atlas R.O., Kimmel S. et al. Does the presence of a funnel increase the risk of adverse perinatal outcome in a patient with a short cervix? // Am J Obstet Gynecol 2005; 192(4): 1060-6.

198. Saigal S., Doyle L.W. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood // Lancet 2008; 371(9608):261-9.

199. Sakai M., Sasaki Y., Yoneda S. et al. Elevated interleukin-8 in cervical mucus as an indicator for treatment to prevent premature birth and preterm,

pre-labor rupture of membranes: a prospective study // Am J Reprod Immunol 2004; 51(3):220-5.

200. Severi F.M., Bocchi C., Florio P. et al. Comparison of two-dimensional and three-dimensional ultrasound in the assessment of the cervix to predict preterm delivery // Ultrasound Med Biol 2003; 29(9): 1261-5.

201. Smith R., Smith J.I., Shen X. et al. Patterns of plasma corticotropin-releasing hormone, progesterone, estradiol, and estriol change and the onset of human labor // J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(6):2066-74.

202. St John E.B., Nelson K.G., Cliver S.P. et al. Cost of neonatal care according to gestational age at birth and survival status // Am J Obstet Gynecol 2000; 182(1 Pt l):170-5.

203. Stamatelou F., Deligeoroglou E., Farmakides G., Creatsas G. Abnormal progesterone and corticotropin releasing hormone levels are associated with preterm labour // Ann Acad Med Singapore 2009; 38(11):1011-6.

204. Sunagawa S., Takagi K., Ono K. et al. Comparison of biochemical markers and cervical length for predicting preterm delivery // J Obstet Gynaecol Res 2008; 34(5):812-9.

205. Tekesin I., Hellmeyer L., Heller G. et al. Evaluation of quantitative ultrasound tissue characterization of the cervix and cervical length in the prediction of premature delivery for patients with spontaneous preterm labor // Am J Obstet Gynecol 2003; 189(2):532-9.

206. Timor-Tritsch I.E., Boozarjomehri F., Masakowski Y. et al. Can a "snapshot" sagittal view of the cervix by transvaginal ultrasonography predict active preterm labor? // Am J Obstet Gynecol 1996; 174(3):990-5.

207. Ting H.S., Chin P.S., Yeo G.S., Kwek K. Comparison of bedside test kits for prediction of preterm delivery: phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 (pIGFBP-1) test and fetal fibronectin test // Ann Acad Med Singapore 2007; 36(6):399-402.

208. Tornblom S.A., Klimaviciute A., Bystrom B. et al. Non-infected preterm parturition is related to increased concentrations of IL-6, IL-8 and MCP-1 in human cervix // Reprod Biol Endocrinol 2005; 3:39.

209. Torricelli M., Voltolini C., Galleri L. et al. Amniotic fluid urocortin, CRF, oestriol, dehydroepiandrosterone sulfate and Cortisol concentrations at mid-trimester: putative relationship with preterm delivery // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 146(2):169-73.

210. Tsoi E., Akmal S., Geerts L. et al. Sonographic measurement of cervical length and fetal fibronectin testing in threatened preterm labor // Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27(4):368-72.

211. Tsoi E., Akmal S., Rane S. et al. Ultrasound assessment of cervical length in threatened preterm labor. // Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21(6):552-5.

212. Tsoi E., Fuchs I.B., Rane S. et al. Sonographic measurement of cervical length in threatened preterm labor in singleton pregnancies with intact membranes // Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25(4):353-6.

213. Tucker J.M., Goldenberg R.L., Davis R.O. et al. Etiologies of preterm birth in an indigent population: is prevention a logical expectation? // Obstet Gynecol 1991; 77(3):343-7.

214. Vendittelli F., Mamelle N., Munoz F., Janky E. Transvaginal ultrasonography of the uterine cervix in hospitalized women with preterm labor // Int J Gynaecol Obstet 2001; 72(2):117-25.

215. Vermillion S.T., Soper D.E., Newman R.B. Neonatal sepsis and death after multiple courses of antenatal betamethasone therapy // Am J Obstet Gynecol 2000; 183(4):810-4.

216. Vogel I., Thorsen P., Curry A. et al. Biomarkers for the prediction of preterm Delivery // Acta Obstet Gynecol Scand 2005: 84: 516-525

217. Waller D.K., Lustig L.S., Cunningham G.C. et al. The association between maternal serum alpha-fetoprotein and preterm birth, small for gestational age infants, preeclampsia, and placental complications // Obstet Gynecol 1996; 88(5):816-22.

218. Wang H.S., Lee C.L., Chard T. Levels of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor-binding protein-1 in pregnancy with preterm delivery//Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(5):472-5.

219. Warren W.B., Patrick S.L., Goland R.S. Elevated maternal plasma corticotropin-releasing hormone levels in pregnancies complicated by preterm labor // Am J Obstet Gynecol 1992; 166(4): 1198-204; discussion 1204-7.

220. Wennerholm U.B., Holm B., Mattsby-Baltzer I. et al. Interleukin-1 alpha, interleukin-6 and interleukin-8 in cervico/vaginal secretion for screening of preterm birth in twin gestation // Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77(5):508-14.

221. Word R.A., Li X.H., Hnat M., Carrick K. Dynamics of cervical remodeling during pregnancy and parturition: mechanisms and current concepts. // Semin Reprod Med 2007; 25(l):69-79.

222. Yoshida M., Sagawa N., Itoh H. et al. Prostaglandin F(2alpha), cytokines and cyclic mechanical stretch augment matrix metalloproteinase-1 secretion from cultured human uterine cervical fibroblast cells. // Mol Hum Reprod 2002; 8(7):681-7.

223. Zakar T., Hirst J.J., Mijovic J.E., Olson D.M. Glucocorticoids stimulate the expression of prostaglandin endoperoxide H synthase-2 in amnion cells // Endocrinology 1995; 136(4):1610-9.